DK162986B - 4-substituerede 2-amino-5-hydroxypyrimidin-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents

4-substituerede 2-amino-5-hydroxypyrimidin-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDF

Info

Publication number
DK162986B
DK162986B DK349486A DK349486A DK162986B DK 162986 B DK162986 B DK 162986B DK 349486 A DK349486 A DK 349486A DK 349486 A DK349486 A DK 349486A DK 162986 B DK162986 B DK 162986B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
compounds
hydroxypyrimidine
alkyl
dimethyl
phenyl
Prior art date
Application number
DK349486A
Other languages
English (en)
Other versions
DK349486D0 (da
DK162986C (da
DK349486A (da
Inventor
John Lawrence Lamattina
Frederick Judson Walker
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of DK349486D0 publication Critical patent/DK349486D0/da
Publication of DK349486A publication Critical patent/DK349486A/da
Publication of DK162986B publication Critical patent/DK162986B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK162986C publication Critical patent/DK162986C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

DK 162986 B
Opfindelsen angår 4-substituerede 2-amino-5-hydroxypy-nmidin-forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende sådanne forbindelser som aktive ingredienser.
Disse forbindelser og præparater kan anvendes til be-5 handling af lungesygdomme, astma, allergier eller in flammation .
Bray et al., Biochem. J., 1951, 4J3, 400, beskriver 2-ami-no-4,6-dimethy1-5-hydroxypyrimidin og dets fremstilling uden at angive nogen farmaceutisk eller anden anven-10 delighed.
GB offentliggørelsesskrift nr. 2 045 756 angiver 2-iso-propylamino-5-hydroxypyrimidin til behandling af muskulær dystrofi. Denne tidligere offentliggjorte ansøgning angiver ingen substitution af den nævnte forbindelse 15 i 4- og 6-stillingerne på pyrimidingruppen.
Chemical Abstracts, 94: 121446z (1981) beskriver 2-di-methylamino-4,6-dipheny1-5-hydroxypyrimidin uden at angive nogen farmaceutiske eller andre egenskaber for denne forbindelse. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Dansk patentansøgning nr. 4721/84 angiver 2-amino-4-meth- 2 y1-5-hydroxypyrimidiner med lignende farmaceutiske an 3 vendeligheder som forbindelserne ifølge opfindelsen.
4
Imidlertid adskiller disse sidstnævnte sig fra forbin 5 delserne ifølge ansøgning nr. 4721/84 ved at have en 6 alkyl- eller phenylalkylsubstituent på OH-gruppen i 7 5-stillingen og/eller en substituent i 6-stillingen, 8 som kan være (C^-Cg)alkyl, eventuelt substitueret phe 9 nyl eller furyl eller thienyl. Derved opnås en stærkt 10 forbedret plasmakoncentration af forbindelserne ifølge 11 opfindelsen i forhold til de kendte forbindelser ved indgivnmg til pattedyr.
DK 162986 B
2
Den for tiden anvendte behandling af astma fokuserer på lettelsen af akut bronchospasme ved anvendelsen af bronchodilatorer. Det antages, at akut bronchospasme kun er et åbenbart udslag af kronisk inflammation. Leu-5 kotriener kan spille en rolle både i bronchospasmen og den kroniske inflammation. De vides at være kraftige vasodilatorer og kemotaktiske midler. De produceres også ved allergiske reaktioner og medfører langsom kontraktion af lungevæv in vitro. En inhibitor for leuko-10 triensyntese skulle derfor være anvendelig til behand ling af asthma og andre lungesygdomme.
Kroniske gastriske og duodenale ulcera, tilsammen kendt som peptiske ulcera, er genstand for en række forskellige behandlinger, herunder specialdiæter, lægemiddel-15 terapi og kirurgi, afhængigt af tilstandens alvor. Sær lig værdifulde terapeutiske midler, som er nyttige til behandling af gastrisk hyperaciditet og peptiske ulcera, er histamin-H^-receptor-antagonisterne, som blokerer virkningen af den fysiologisk aktive forbindelse histamin 20 ved l^-receptor-centrene i dyrekroppen og derved inhibe- rer sekretionen af mavesyre.
Ifølge opfindelsen tilvejebringes 4-substituerede 2-amino- 5-hydroxypyrimidin-forbindelser med den almene formel R4 0Rq .-γ i
R1R2N
hvori Rj betyder hydrogen eller (C^-C)alkyl, betyder 25 hydrogen, )alkyl eller phenyl eller (Ο^-Ο20)phe- nylalkyl, som eventuelt er substitueret i phenyldelen med 1 eller 2 substituenter valgt blandt fluor, chlor og ()alkyl, R^ betyder (C^-C^) alkyl, phenyl, som
DK 162986 B
3 eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt fluor, chlor, (C^-C^)alkyl, (C^-C^)alkoxy og CF^, eller furyl eller thienyl, R^ betyder hydrogen, (Ci~Cg)alky 1 eller phenyl, som eventuelt er substitueret 5 med 1 eller 2 substituenter valgt blandt fluor og chlor, og R,. betyder hydrogen, (Cj-Cg)alkyl eller (C7~C20)phe-nylalkyl, idet (1) Rj og ikke begge er hydrogen, når R^ og R^ begge er methyl, og R,. er hydrogen, (2) R^ og R2 10 ikke begge er methyl, når R^ og R^ begge er phenyl, og R,. er hydrogen, og (3) ikke er hydrogen, når R^ er (C)alky 1, og R^ er hydrogen, og syreadditionssalte deraf og baseadditionssalte af de forbindelser, hvori R,. er hydrogen.
13 Specifikke forbindelser ifølge opfindelsen er de med formlen I, hvori R^ og R<- har den ovenstående betydning, R2 er hydrogen, (C^-C^)alkyl eller phenyl eller (C^-C^)-phenylalkyl, som eventuelt er substitueret i phenyIgruppen med 1 eller 2 substituenter valgt blandt chlor og (C^-C^)-20 alkyl, RT er (C,-C.) alky 1, phenyl som eventuelt er sub- stitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt fluor, chlor, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy og CF^, eller furyl eller thienyl, og R^ er hydrogen, (C^-Cg)alkyl eller phenyl, og farmaceutisk acceptable syreadditions-25 salte deraf.
I almindelighed er fortrinsvis (Cg-C^) alky1, (C^ -C12)-phenylalkyl, (C9~C12)p-chlorphenylalkyl eller p-methylphenylalkyl, R^ og R^ fortrinsvis begge methyl og R^ fortrinvis (C^-C^) alky 1. 1
Specifikke forbindelser ifølge opfindelsen er: 2-(p-chlor- phenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin,
DK 162986 B
4 2-(p-methylphenylpropylamino)-4,6-dimethy1-5-hydroxy-pyrimidin, 2-(n-nonylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyri-midin, 2-phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimi-din, 2-dimethylamino-4-p-fluorphenyl-5-hydroxypyrimidin, 5 2-phenylhexylamino-4-methyl-5-methoxypyrimidin, 2-dimeth- ylamino-4-(3,4-dichlorpheny1)-5-methoxypyrimidin, 2-di-methylamino-4-(3,4-dichlorphenyl)-5-ethoxypyrimidin, 2-(p-chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethy1-5-methoxypyramid in , 2-phenylhexylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyri-10 midin og 2-phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypy- rimidin.
Opfindelsen inkluderer farmaceutiske præparater, som omfatter en forbindelse med formlen I eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf i blanding med en farma-15 ceutisk acceptabel bærer i en mængde, som er effektiv til behandling af pulmonære, asthmatiske, allergiske, inflammatoriske eller gastrointestinale sygdomme.
Specifikke præparater ifølge opfindelsen indeholder de ovennævnte specifikke forbindelser, og foretrukne 20 præparater indeholder forbindelserne med de ovennævnte almindeligvis foretrukne betydninger af R^, R^, R^ og
V
Betegnelsen "alkyl" i definitionerne af grupperne R^, R£, R-j, R4 og R^ betegner mættede monovalente ligekædede 25 eller forgrenede alifatiske carbonhydridgrupper, såsom methyl, ethyl, propyl, butyl, t-butyl, hexyl, octyl, 2-ethylhexyl osv.
Betegnelsen "phenylalkyl" i definitionerne af grupperne R 2» R^j R4 og R,- betegner en phenylgruppe knyttet til 30 mættede divalente ligekædede eller forgrenede alifatiske carbonhydridgrupper. Eksempler på sådanne phenylalkyl-grupper er benzyl, phenylethyl, phenylpropy1, phenyl-
DK 162986 B
5 butyl, phenylpenty1, phenylhexyl, phenyloctyl, 1,1-di-methyl-7-phenylheptyl osv.
Disclaimeren i forbindelse med formlen I udelukker den ovennævnte Bray et al. forbindelse og den ovennævnte 5 Chemical Abstracts forbindelse såvel som forbindelserne ifølge dansk patentansøgning nr. 4721/84.
Det efterfølgende reaktionsskema angiver den fremgangsmåde, hvorved forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I kan fremstilles.
DK 162986B
6
Reaktionsskema R_ NEL· R~ \ X AcylO 1“ C=0 HN=C \n
AcylO / | ' - · I
c - + N iv X
/\ / \ r;\nxn-r H C=0 R- R~ i / R4
II III IV
i/ R- R.^
AcylO J. AcylO
R,-C-X
I j I i—> rX^N-^NH- R.^N NH-C-R£ 4 2 4 ii 6
O
V VI
R3 H0^ R. NHCH.R, 4 2 6
VII
DK 162986 B
7
Forbindelserne med formlen I kan fremstilles ued kondensation af en diketoacyloxyforbindelse med formlen II, hvori R^ og har den ovenstående betydning, og "Acyl" kan være enhver acylgruppe, såsom acetyl eller 5 benzoyl, med et 1,1-(R^,R£ )-guanidinsa11 med formlen III, hvori og R2 hver for sig er hydrogen eller (C^-Cg)alkyl. Kondensationen udføres i nærvær af et alkalisk reagens, såsom natriumacetat, natriumhydroxid eller natriumethoxid, og et aprotisk polært opløsningsmiddel, 10 såsom dimethylformamid, dimethylsulfoxid eller vandig alkohol, ved en temperatur på 80-140 °C, sædvanligvis 100 °C, i et tidsrum på fra omkring 2 til omkring 24 timer, sædvanligvis 3-5 timer.
De dannede forbindelser med formlen IV behandles med 15 et hydrid-reduktionsmiddel til dannelse af de tilsva rende 5-hydroxypyrimidiner med formlen I. Specifikke hydrid-reduktionsmidler er f.eks. diisobutylaluminium-hydrid ("Dibal'®) og natrium-bis(2-methoxyethoxy)alumi-niumhydrid. Reaktionen udføres almindeligvis ved fra 20 -78 til -10 °C, sædvanligvis ved omkring -23 °C, i et tørt inert opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, ether, toluen eller benzen.
Alternativt kan forbindelserne (IV) hydrolyseres til forbindelserne (I) ved sædvanlig teknik, såsom omsætning 25 med vandig eller alkoholisk alkali, f.eks. under omgivende betingelser.
De forbindelser med formlen I, hvori R^ er hydrogen, og R£ er (C-^-C^QJphenylalkyl, kan fremstilles ved omsætning af en forbindelse (II) som defineret ovenfor med 30 guanidin til dannelse af en forbindelse med formlen V, hvori og R^ har den tidligere angivne betydning. Reaktionsbetingelserne er som skitseret ovenfor med hensyn til kondensation af forbindelser (II) med forbindelser (III).
DK 162986 B
8
Den dannede forbindelse (V) omsættes derpå med et phenyl-alkansyrehalogenid med formlen R--C-X, hvori X betyder
® II
0 halogen, fortrinsvis chlor, og er (C6~C19)phenylal-kyl, som kan være substitueret i phenyIgruppen med 1 -5 3 substituenter valgt blandt fluor, chlor og (C,-C )alkyl.
Denne reaktion til dannelse af forbindelsen (VI) udføres i almindelighed ved fra -20 °C til stuetemperatur, sædvanligvis ved omkring 0 °C, i mindst 15 minutter, f.eks. omkring 1/2 time, afhængigt af reaktionstemperatur· 10 Reaktionen kan fremskyndes ved opvarmning af reaktions- blandingen til fra omkring 20 til omkring 30 °C, f.eks.
25 °C, i mindst ca. 15 minutter, sædvanligvis 1/2 time, efter tilsætningen af alt halogenidet.
Den tilsvarende forbindelse med formlen VII dannes ved 15 omsætning af forbindelsen (VI) med et hydrid-reduktions- middel, såsom diisobutylaluminiumhydrid eller natrium-bis ( 2-methoxyethoxy ) aluminiumhydrid . Reaktionen udføres almindeligvis ved fra -78 til -10 °C, f.eks. ved omkring -23 °C, i et tørt inert opløsningsmiddel, såsom tetra-20 hydrofuran, ether, toluen eller benzen.
Alternativt kan forbindelsen (V) omsættes med et middel med formlen R^X eller R2XJ hvor R^ og R2 har den ovenstående betydning, og X er mesylat eller halogen, såsom chlor, brom eller iod. Reaktionen foregår hensigtsmæssigt 25 i nærvær af en base, såsom natriumhydroxid, t-butoxid, natriumhydrid eller tertiære aminer, såsom triethylamin.
De forbindelser med formlen I, hvori R^ er forskellig fra hydrogen, dannes ved omsætning af den tilsvarende forbindelse, hvori R,. er hydrogen (VIII) med en forbindel-30 se med formlen R^X, hvori X er en gruppe, som let rea gerer med hydroxygruppen i forbindelsen (VIII), f.eks.
DK 162986 B
9 halogen, såsom chlor, tosyl eller mesyl. Når er methyl, kan ligeledes anvendes methylenngsnudler, såsom dimethyl-sulfat.
Reaktionen udføres almindeligvis under vandfrie betin-5 gelser i et aprotisk polært opløsningsmiddel, såsom tetrahydrofuran, dimethylformamid eller dimethylsulfoxid. Egnede reaktionstemperaturer ligger i området fra omkring 0 til omkring 100 °C, sædvanligvis 25 - 30 °C. Reaktionen lettes ved dannelse af phenolatsaltet af forbin- 10 delsen (VIII) ved udførelse af reaktionen i nærvær af en base, herunder en organisk base, såsom triethylamin, og en uorganisk base, såsom natriumhydroxid eller kaliumhydroxid. I det tilfælde gennemføres reaktionen i en inert atmosfære, såsom nitrogen, for at undgå oxida-15 tion af phenolat-anionen.
Diketo-acyloxy-forbindelserne med formlen II kan fremstilles ved acylering af en tilsvarende diketo-halogen-for-bindelse som beskrevet af Barillier, D., et a., Bull.
Soc. Chim., 1976, 444-448. Således omsættes 1,3-disub-20 statueret 2-halogenpropandion-l,3 med et natriumacylat 1 et opløsningsmiddel, såsom dimethylsulfoxid. Halogenet i diketoforbindelsen er chlor eller brom. Acylatet kan være ethvert egnet acylat, såsom et acetat eller benzoat.
Diketo-halogen-forbindelserne kan fremstilles ved halo-25 genering af de tilsvarende diketoner, medens disse dike toner kan fremstilles ved kendte metoder, som f.eks. beskrevet af Levine, R., et al., J. Am. Chem. Soc., 67, 1510-1512 ( 1945), Således dannes β-diketoner ved acylering af ketoner med estere ved hjælp af natrium-30 amid.
Guanidinsaltene med formlen III, som anvendes til fremstilling af forbindelser med formlen I, er kommercielt
DK 162986 B
10 tilgængelige, når og R^ er enten hydrogen eller methyl.
Syreadditonssaltene af forbindelserne med formlen I fremstilles på konventionel måde ved behandling af en opløsning eller suspension af den frie base (I) med 5 omkring 1 kemisk ækvivalent af en farmaceutisk accepta bel syre. Konventionel koncentrations- og omkrystallisationsteknik anvendes til isolering af saltene. Belysende for egnede syrer er eddikesyre, mælkesyre, rav-syre, maleinsyre, vinsyre, citronsyre, gluconsyre, as-10 corbinsyre, benzoesyre, kanelsyre, fumarsyre, svovlsyre, phosphorsyre, saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogen-iodidsyre, sulfamidsyre, sulfonsyrer, såsom methansulfon-syre og benzensulfonsyre, og beslægtede syrer. Fortrinsvis er syren phosphorsyre.
15 Baseadditionssaltene af forbindelser (I), hvori R^ er hydrogen, kan fremstilles på konventionel måde ved omsætning af hydroxypyrimidinen (I) med omkring 1 kemisk ækvivalent af en uorganisk base, såsom et alkalimetal-hydroxid eller jordalkalimetalhydroxid.
20 Forbindelserne med formlen I og deres farmaceutisk ac ceptable syreadditionssalte og baseadditionssalte er inhibitorer for leukotriensyntese og midler til behandling af forskellige pulmonære, gastrointestinale, inflammatoriske, dermatologiske og cardiovasculære til-25 stande. Især har forbindelserne anvendelighed, både som eneste aktive middel og også i kombination med andre aktive midler, til behandling af astma, bronchitis, lungesygdomme, såsom pulmonære hypertension og hypoxia, peptiske ulcera, psoriasis, arthritis, inflammatorisk 30 tarmsygdom eller cardiovasculær spasme, såsom akutte myocardiale infarkter.
Til behandling af de forskellige tilstande beskrevet
DK 162986 B
11 ovenfor kan forbindelserne med formlen I indgives til et individ, som har behov for behandling, ad en række forskellige konventionelle indgivningsveje, herunder oralt, ved injektion, topisk og i en aerosolbæresam-5 mensætning til indgivning ved indånding.
I almindelighed vil en terapeutisk effektiv dosis for de aktive forbindelser med formlen I ligge i området fra 0,01 til 100 mg/kg legemsvægt af det behandlede individ pr. dag, fortrinsvis 0,1 - 50 mg/kg pr. dag.
10 Selv om forbindelserne med formlen I kan indgives alene, vil de almindeligvis blive indgivet i blanding med en farmaceutisk bærer udvalgt under hensyntagen til den påtænkte indgivningsvej og farmaceutisk standardpraksis. F.eks. kan oral indgivning ske i form af tabletter mde-15 holdende sådanne excipienter som stivelse eller lactose eller i kapsler enten alene eller i blanding med excipienter eller i form af elixirer eller suspensioner indeholdende aromatiserende eller farvende midler. I tilfælde af dyr, indeholdes de med fordel i et dyrefoder 20 eller drikkevand. Til parenteral injektion kan de anven des i form af en steril vandig opløsning, som kan indeholde andre opløste stoffer, f.eks. tilstrækkeligt salt eller glucose til at gøre opløsningen isotonisk.
Aktiviteten af forbindelserne med formlen I til behand-25 ling af pulmonære, asthmatiske, allergiske og inflammato riske sygdomme kan bestemmes ved en standardprøvning, som måler et middels evne til at inhibere cyclooxygenase-og lypoxygenase-enzymaktivitet hos rotte-basophil-leu-kæmia (RBL-1) celler. Ifølge denne prøvning, som beskre-30 vet af Jakschick et al., Prostaglandins JL6, 733-747 (1978), dyrkes et monolag af RBL-1 celler i 1 eller 2 dage i spinnerkultur i "Eagle's minimum essential medium", 15 % varmeinaktiveret føtalt kalveserum og
DK 162986 B
12 en antibioticum/antimycoticum-blanding. Cellerne vaskes efter centrifugering og inkuberes i en puffer. Et volumen på 0,5 ml cellesuspension præinkuberes ved 30 °C i 10 minutter med en 1 ^ul dimethylsulfoxid (DMSO)-opløsning 5 af midlet, som skal prøves. Inkubationen startes ved 14 samtidig tilsætning af 5 ^ul ( C)-arachidonsyre i ethanol og 2./ul calciumionophor (A-21387) i DMSO til slut-koncentrationer på henholdsvis 5 og 7,6 y.uM. 5 Minutter senere afsluttes inkubationen ved tilsætning af 0,27 10 ml acetonitril/eddikesyre (100:3). Tyndtlagschromatografi gennemføres under anvendelse af acetonitril/vand/eddi-kesyre som opløsningsmiddel.
De følgende eksempler tjener til nærmere belysning af opfindelsen.
DK 162986 B
13 EKSEMPEL 1 2-(p-Chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypy-rimidin (R^=R^=H; R2=p-chlorphenylpropyl; R^-R^=methy1) 5-Acetoxy-4,6-dimethyl-2-(p-chlorphenylpropylamido)pyri-5 midin (0,27 g, 0,78 mmol) blev behandlet med 3,5 ml (3,5 mmol) af en 1 molær opløsning af diisobutylalumi-niumhydrid i hexan ved -23 °C i tørt tetrahydrofuran (5 ml) under nitrogen i 3 timer. Reaktionsblandingen blev udslukt med 15 ml vandig ammoniumchloridopløsning, 10 og blandingen blev omrørt ved stuetemperatur natten over.
Reaktionsblandingen blev derpå filtreret, og filtratet ekstraheret med ialt 40 ml ethylacetat. Ekstrakterne blev tørret, koncentreret og chromatograferet med hexan 15 og ethylacetat (1:1), hvilket gav 0,1 g (37 ?ό) af den i overskriften angivne forbindelse som et krystallinsk stof, smp. 124 - 126 °C.
EKSEMPEL 2 2-(p-Methylphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxy-20 pyrimidin(R^=H,R^=p-methylphenylpropylj R^=R^=methy1; R^=hydrogen) 5-Acetoxy-4,6-dimethy1-2-(p-methylphenylpropylamido)-pyrimidin (7,7 g, 24 mmol) blev behandlet med en 1 molær opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i hexan (94 ml, 25 94 mmol) i en tør opløsning af tetrahydrofuran (150 ml) ved -35 °C under nitrogen. Efter 3,5 timer blev reaktionsblandingen udslukt med mættet vandig ammoniumchloridopløsning (100 ml), bragt til stuetemperatur og omrørt i 1 time. Filtrering gav en klar opløsning, 30 som blev fortyndet med 100 ml vand og ekstraheret med
DK 162986 B
14 250 ml ethylacetat. De tørrede ekstrakter blev koncentreret og chromatograferet på silicagel (1:1, hexan og ethylacetat), hvilket gav 2,0 g (31 %) af den i overskriften angivne forbindelse, smp. 103 - 104 °C.
5 EKSEMPEL 3 På lignende måde som i eksempel 1 fremstilledes de følgende forbindelser: 2-(n-nonylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin; NMR(CDC13): 0,8-1,6 (m, 17H), 2,25 (s, 6H), 3,1-3,4 10 (m, 2H); 4,6-dimethyl-5-hydroxy-2-phenylhexylaminopyrimidin; smp. 43 - 45 °C.
4-isopropyl-5-hydroxy-6-methyl-2-p-chlorphenylpropyl-aminopyrimidin; NMRiCDCl^): 7,10 (m, 4H), 4,20 (b s, 15 IH), 3,30 (m, 3H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 1,80 (m, 2H), 1,2 (d, 6H); og 4-isopropyl-5-hydroxy-6-methyl-2-nonylaminopyrimidin; NMR(CDC13): 6,30 (b s, IH), 4,75 (b s, IH), 3,55-3,10 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,60-0,90 (m, 23H).
20 EKSEMPEL 4 A. En blanding af 3-acetoxy-5-methy1-2,4-hexandion (5 g, 27 mmol) og guanidinacetat (6,4 g, 54 mmol) i 100 ml dimethylformamid (DMF) blev opvarmet til 100 °C i 3 timer. Efter afkøling blev den koncentrerede 25 reaktionsblanding filtreret igennem en pude af silicagel under anvendelse af et elueringsmiddel bestående af lige store volumendele hexan og ethylacetat. Filtratet blev koncentreret, og remanensen behandlet med overskud
DK 162986B
15 af eddikesyreanhydrid i nærvær af triethylamin. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og remanensen blev krystalliseret fra kogende hexan, hvilket gav 1,7 g (31 ?ί) 5-acetoxy-2-amino-4-isopropyl-6-methylpyrimidin, smp.
5 141 - 142 °C.
B. 5-Acetoxy-2-amino-4-isopropyl-6-methylpyrimidin (0,5 g, 2,4 mmol) i pyridin blev behandlet med 6-phenyl-hexansyrechlorid (3,6 mmol) ved 0 "C i 0,5 time. Reaktionsblandingen blev opvarmet til 25 °C og holdt ved 10 den temperatur i 0,5 time. Reaktionsblandingen blev koncentreret, og remanensen chromatograferet på silica-gel i et elueringsmiddel bestående af hexan og ethyl-acetat (3:1), hvilket gav 0,66 g (72 ?ό) 5-acetoxy-4-iso-propyl-6-methyl-2-phenylhexylamidopyrimidin.
15 NMR(CDC13): 8,28 (b s, IH), 7,20 (s, 5H), 3,20-2,50 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,90-1,40 (m, 6H), 1,08 (d, 6H).
C. Den under B fremstillede forbindelse blev omsat ved fremgangsmåden ifølge eksempel 3 til dannelse af 20 4-i sopropyl-5-hydroxy-6-methyl-2-phenylhexylaminopyri- midin, smp. 60 - 61 °C.
EKSEMPEL 5 2-Dimethylamino-4-isopropyl-6-methyl-5-hydroxypyrimidin (Rl=R2=methyl; R3=isopropyl, R^=methyl) 1 2 3 4 5 6 A. 3-Acetoxy-5-methy1-2,4-hexandion (3 g, 16 mmol), 2 1,1-dimethylguanidinsulfat (4,4 g, 16 mmol) og natrium 3 acetat (2,6 g, 32 mmol) blev kombineret i dimethyl formamid 4 og opvarmet i nitrogenatmosfære til 100 °C i 4 timer.
5
Reaktionsblandingen blev afkølet og koncentreret. Chroma- 6 tografi på silicagel (hexan/ethylacetat, 9:1) gav 0,4 g
DK 162986 B
16 af en brun olie, 5-acetoxy-2-dimethylamino-4-isopropy1- 6-methylpyrimidin.
NMR(CDC13): 3,2 (s, 6H), 3,0-2,5 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 1,1 (d, 6H).
5 B. Den under A ovenfor fremstillede forbindelse (0,3 g, 1,3 mmol) blev opløst i tørt tetrahydrofuran, afkølet til -35 °C i en nitrogenatmosfære og behandlet med en 1 molær opløsning af diisobutylaluminiumhydrid (2,6 ml, 2,6 mmol) i hexan. Efter 1 time blev reaktionstem-10 peraturen hævet til 0 °C i løbet af 1 time, og reaktionen blev udslukt med 10 ml vandig ammoniumchloridopløsning.
Blandingen blev filtreret, ekstraheret med 25 ml ethyl-acetat, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret, hvilket gav 0,24 g af den i overskriften angivne for- 15 bindelse, smp. 82 - 83 °C.
EKSEMPEL 6
Ifølge fremgangsmåden fra eksempel 5B blev der fremstillet 2-dimethylamino-4-methyl-6-phenyl-5-hydroxypyrimidin, smp. 125,5 - 127,5 °C, ud fra 2-dimethylamino-4-methyl-20 6-phenyl-5-acetoxypyrimidin, NMfUCDCl^): 8,3-7,3 (m, 5H), 3,3 (s, 6H), 2,3 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 5A.
EKSEMPEL 7 På lignende måde som i eksempel 4B fremstilledes de 25 følgende mellemproduktforbindelser: 5-acetoxy-2-p-chlorphenylpropylamino-4-isopropyl-6-methyl-pyrimidin; NMRiCDCl^): 7,20 (s, 4H), 3,3-2,7 (m, 5H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,21 (d, 6H); og k
DK 162986 B
17 5-acetoxy-2-n-nonylamino-4-isopropyl-6-methylpyrimidin; NMR (CDC13): 3,5-2,8 (m, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,5-0,8 (m, 21H).
EKSEMPEL 8 5 2-(p-Chlorphenylpropylamlno)-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin 2-Amino-5-benzoyloxazol (3,0 g, 16 mmol) blev kombineret med p-chlorphenylpropylamin (2,7 g, 16 mmol) i 15 ml vand og t-butanol (2:1) og opvarmet under tilbagesvaling i nitrogen i 16 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet 10 i vakuum, og remanensen blev behandlet med varmt aceto-nitril og filtreret. Efter koncentrering i vakuum blev filtratet chromatograferet på silicagel under anvendelse af hexan og ethylacetat (1:1) som elueringsmiddel, hvilket gav 0,24 mg (4,4 %) af den i overskriften angivne 15 forbindelse som en olie. NMR (CDCl^): 1,8-2,0 (m, 2H) 2,4-2,7 (m, 2H) , 3,1-3,4 (m, 2H), 5,0 (b s, IH), 7,0-7,5 (m, 7H), 7,8 (s, IH), 7,9-8,0 (m, 2H).
EKSEMPEL 9 På lignende måde som i eksempel 8 fremstilledes de følgen-20 de forbindelser: R4
Λ7 OH
Λ J
R1R2N
DK 162986 B
18
Rn R R. Smeltepunkt 12 4 (°c) CH3 CH3 phenyl 143-144 CH3 CH3 4-methoxyphenyl 153-154 CH3 CH3 2,4-dichlorphenyl 143-144 Η H phenyl 186-187 K (CH^) ^phenyl 2-fluorphenyl 1 CH3 CH3 2-fluorphenyl 108-109 CH3 CH3 4-methylphenyl 183-184 H (CH2) 8CH3 4-chlorphenyl 154-155 CH3 CH3 4-chlorphenyl 163-164 CH3 CH3 3-CF3-phenyl 146-147 H (CH3)gCH3 4-methylphenyl 77-78 CH3 CH3 3-bromphenyl 134-135 H (CH2)gCH3 3-CF3-phenyl 48-50 CH3 CH3 4-ethylpheny1 135-136 H (CH2)gCHg 3,4-dichlorphenyl 69-70 H (CH2)gCH3 4-chlorphenyl 84-85 CH3 CH3 2-thienyl 171-172 CH3 CH3 2-furyl . 169-171 CH3 CH3 3-thienyl 167-169 NMR (CDC13): 7,75 (s, IH), 7,0 (m, 9H), 5,8 (b s, IH), 4,8 (b s, IH), 3,2 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 1,5 (m, 8H).
EKSEMPEL 10 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-dimethylamino-5-hydroxypyrimidin 5 2-Amino-5-(3',4'-dichlorbenzoyl)oxazol (2 g, 7,8 mmol) blev kombineret med vandigt dimethylamin (100 ml) i t-butylalkohol og omrørt ved stuetemperatur i 4 timer. Opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, og remanensen blev chromatograferet på silicagel med hexan og ethyl-10 acetat (3:1) som elueringsmiddel, hvilket gav 1,5 g
DK 162986 B
19 af den 1 overskriften angivne forbindelse som et krystallinsk stof, smp. 188 - 189 °C.
EKSEMPEL 11 På lignende måde som i eksempel 8 fremstilledes de føl-5 gende forbindelser: 2-(n-nonylamino)-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (CDCl-j): 0,9-1,7 (m, 17H), 3,1-3,6 (m, 2H), 7,35-7,55 (m, 3H), 7.8 (s, IH), 8,0-8,25 (m, 2H); 2-dimethylamino-4-(4-fluorphenyl)-5-hydroxypyrimidin; 10 smp. 159 - 160 °C; 2-phenylhexylamino-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR (C DC 13): 1,4 (m, 8H), 2,5 (m, 2H), 3,38 (b s, IH), 4,8 (b s, IH), 6,95-7,4 (m, 8H), 7,8 (s, IH), 7,9-8,1 (m, 2H); og 15 2-(n-hexylamino)-4-phenyl-5-hydroxypyrimidin; NMR(CDCl^): 8,2-8 (m, 2H), 7,8 (s, IH), 7,4-7,2 (m, 3H), 5,0 (b s, IH), 3,3 (m, 2H), 1,5-0,9 (m, 11H).
EKSEMPEL 12 4.6- Dimethyl-5-methoxy-2-phenylpentylaminopyrimidin 20 (R^ = H; R2 = 2-phenylpentyl; R^ = R^ = R,. = CH^) 4.6- Dimethyl-5-hydroxy-2-phenylpentylaminopyrimidin (0,5 g, 1,8 mmol), fremstillet ved fremgangsmåden ifølge eksempel 1, blev opløst i tørt THF (20 ml) under nitrogen og behandlet med natriumhydrid (0,07 g, 1,8 mmol, 60 % 25 oliedispersion)..Reaktionsblandingen blev omrørt ved 0 °C i 2 timer. Der tilsattes dimethylsulfat (0,11 ml, 1.8 mmol) med en kanyle, og reaktionsblandingen blev
DK 162986 B
20 omrørt i yderligere 1 time. Efter udslukning med mættet vandig ammoniumchloridopløsning (20 ml) blev reaktions-blandingen ekstraheret med ethylacetat (75 ml). Ekstrakterne blev vasket med 50 ml vand og 50 ml saltvand, 5 tørret over MgSO^ og koncentreret. Chromatografi på
silicagel med ethylacetat/hexan (1:1) som elueringsmid-del gav 0,15 g af den i overskriften angivne forbindelse som en gul olie, smp.: 31 - 33 °C
NMR(CDC13): 7,2 (s, 5H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 2H), 2,6 10 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,6-1,4 (m, 6H).
EKSEMPEL 13
Ved fremgangsmåden fra eksempel 12 fremstilledes 4,6-di-methyl-5-methoxy-2-phenylhexylaminopyrimidin.
NMR(CDC13): 7,14 (bs, 5H), 4,9 (b s, IH), 3,63 (s, 3H), 15 3,4 (m, 2H), 2,6 (m, 2H), 2,3 (s, 6H), 1,3-1,4 (m, 8H).
EKSEMPEL 14 5-Methoxy-4-methy1-2-phenylhexylaminopyrimidin (R^ = H; = 2-phenylhexyl; R3 = H; R^ = R,- = CH3)
Natriumhydrid (60 % oliedispersion, 58 mg, 1,45 mmol) 20 blev vasket 2 gange med pentan i en tør kolbe fyldt med nitrogen. Remanensen blev opslæmmet i 4 ml tørt THF, og der tilsattes portionsvis 320 mg (1,1 mmol) 5-methoxy4-methyl-2-phenylhexylaminopyrimidin ved 0 °C.
Efterfomrøring i 1/2 time tilsattes dimethylsulfat.
25 Reaktionsblandingen blev afkølet til stuetemperatur i løbet af 1 time og derpå fortyndet med 10 ml mættet ammoniumchloridopløsning og ekstraheret 4 gange, hver gang med 25 ml ethylacetat. Ekstrakterne blev kombineret, tørret over magnesiumsulfat og koncentreret til 374 mg
DK 162986 B
21 af en olie. Chromatografi på silicagel med ethylace-tat/hexan (1:1) gav 130 mg af en olie, som krystalliserede ved henstand. Den krystalliserede i overskriften angivne forbindelse havde et smeltepunkt på 39 - 40 °C.
5 EKSEMPEL 15 På lignende måde som i eksempel 14 fremstilledes 4-(3,4-dichlorphenyl)-2-dimethylamino-5-methoxypyrimidin, smp.
72 - 73 °C; 4-(3,4-dichlorphenyl)-2-dimethylamino-5-ethoxypyrimidin, smp. 69 - 70 °C; og 2-(p-chlorphenyl-10 propylamino)-4,6-dimethy1-5-methoxypyrimidin, smp. 84 - 85 °C.
EKSEMPEL 16 2-Dimethylamino-4-methyl-5-benzyloxypyrimidin (Ri = R2 = % = ^3’ = H; R5 = benzyl) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11
Kaliumhydroxid (85 %, 2,64 g, 40 mmol) blev pulverise 2 ret og sat til 20 ml DMS0 ved stuetemperatur. Der tilsat 3 tes 2-dimethylamino-4-methy1-5-hydroxypyrimidin (1,53 g, 4 10 mmol), og reaktionsblandingen blev omrørt i 5 minut 5 ter ved stuetemperatur. Derefter tilsattes benzylbromid 6 (1,2 ml, 10 mmol), og reaktionsblandingen blev efter 7 omrøring i 1/2 time ved stuetemperatur hældt ud i 50 ml 8 vand. Reaktionsblandingen blev ekstraheret fire gange 9 med portioner på 50 ml hexan. De kombinerede hexanekstrak- 10 ter blev tørret over Na^SO^, filtreret og inddampet.
11
Omkrystallisation af det dannede faste stof fra hexan gav 1,8 g (75 % udbytte) af den i overskriften angivne forbindelse som bleggule krystaller, smp. 73 - 74 °C.
DK 162986 B
22 EKSEMPEL 17 På lignende måde som i eksempel 16 fremstilledes 2-di-methylamino-4-methy1-5-methoxypyrimidin, smp. 189 -190 °C (hydrochloridsalt).
5 EKSEMPEL 18 2-Phenylhexylamino-4-amino-5-hydroxypyrimidin-natrium-salt_
Natriumhydrid (50 % oliedispersion, 337 mg) blev vasket med hexan for at fjerne olien, „tørret under vakuum og 10 omrørt i tetrahydrofuran. Den dannede opslæmning blev afkølet i is og behandlet med 2-phenylhexylamino-4-me-r thyl-5-hydroxypyrimidin (2 g) i tetrahydrofuran. Den kolde blanding blev omrørt i kulden ved 0 °C i 30 minutter og koncentreret til et grønligt skum. Der tilsattes 15 ethylalkohol, og blandingen blev koncentreret. Der til sattes toluen, og blandingen blev koncentreret til et fast stof under vakuum. Odbytte 2,01 g; smp. 128-131 °C.
EKSEMPEL 19 2-Phenylpentylamino-4,6-dimethy1-5-methoxypyrimidinphos-20 phat_ 1,09 g 2-phenylpentylamino-4,6-dimethyl-5-methoxypyrimidin blev opløst i 15 ml isopropylalkohol og afkølet til 0 °C. Der tilsattes phosphorsyre (85 %, 9 g), og blandingen blev omrørt ved 0 °C i 30 minutter. Der udfældedes 25 et hvidt fast stof, som blev opsamlet efter fjernelse af isopropylalkoholen, vaskning med pentan og tørring 1 vakuum ved 45 °C. Smp. 107 - 108 °C.
DK 162986 B
23 EKSEMPEL 20 På lignende måde som i eksempel 19 fremstilledes de følgende forbindelser: CH- JL ORj- 5 I II * H3p04 // \ ^ R3
// —(CH„) -N J
w R3 R5 n Smeltepunkt (°C) CH3 CH3 6 97-98 CH3 CH3 4 96-97 CH3 CH3 3 99-100 CH3 H 6 171-172 CH3 H 5 167-168
Biologiske data 5 Den gennemsnitlige plasmakoncentration i uM/ml blev bestemt for forbindelserne a til e, som er anført i den nedenstående tabel. Forbindelsen a er angivet i dansk patentansøgning nr. 4721/84, mens b-e er forbindelser ifølge den foreliggende opfindelse. Forbindelser-10 ne blev indgivet til rotter i en dosis på 32 mg/kg, og den maximale plasmakoncentration eller gennemsnittet heraf, idet n er antallet af rotter, som blev anvendt ved prøvningen, blev bestemt for hver forbindelse ved de i tabellen anførte intervaller.
DK 162986 B
24
Tabel
0RC
'‘yV"1 γ nhr2
Afprøvede forbindelser:
a: R5 = H b: R$ = H
R4 = H R4 = CH3 R2 = phenylhexyl R2 = phenylhexyl c: R5 = H d: = CH3
R4 = isopropyl R4 = H
R2 = phenylhexyl R2 = phenylhexyl e: R5 = CH3 r4 = ch3 R2 = phenylhexyl
Maximal plasmakoncentration
Forbindelse 0,5 h 1 h 2 h 4 h 6 h 8 h a (n=l) <0,01 <0,01 <0,01 <0,01 - b (n=2) 0,05 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 <0,03 c (n=2) 0,12 0,13 0,071 0,031 - d (n=1) 0,65 0,19 0,30 ikke - detekterbar e (n=l) 1,3 0,62 0,25 0,22 - n = l

Claims (8)

  1. 2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R2 er hydrogen, (C^-C^ )a 1 ky 1 eller (C^-C^)-phenylalkyl, som eventuelt er substitueret i phenyl- DK 162986 B gruppen med 1 eller 2 substituenter valgt blandt chlor og (C^Cj)alkyl, R^ betyder (C) alky1 eller phenyl, som eventuelt er substitueret med 1 eller 2 substituenter valgt blandt fluor, chlor, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy 5 og CF^, og betyder hydrogen, (C-^-Cg)alkyl eller phenyl.
  2. 3. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at er (Cg-C^)alkyl, (C^-C^Jphenyl-alkyl, (C^-C^2)p-chlorphenylalkyl eller )p-methyl- phenylalky1.
  3. 4. Forbindelser ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at R^ og R2 begge er (C^-C6)alkyl.
  4. 5. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-4, kendetegnet ved, at og R^ begge er methyl.
  5. 6. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-5, k e n- 15. e t e g n.et ved, at R,. er (C^-C^)alkyl.
  6. 7. Forbindelser ifølge ethvert af kravene 1-6, kendetegnet ved, at syreadditionssaltene er phos-phatadditionssalte. 20
  7. 8. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at de er 2-(p-chlorphenylpropylamino)-4,6-dimethyl-5-hydroxypyrimidin, 2-(p-methylphenylpropylamino)-4,6-dimethy1-5-hydroxypyrimidin, 2-(n-nonylamino)-4,6-di-methy1-5-hydroxypyrimidin, 2-phenylhexylamino-4,6-di-methy1-5-hydroxypyrimidin og 2-dimethylamino-4-p-fluor- 25 phenyl-5-hydroxypyrimidin.
  8. 9. Præparat til behandling af pulmonære, astmatiske, allergiske eller inflammatoriske sygdomme, kendetegnet ved, at det omfatter en forbindelse ifølge ethvert af de forudgående krav i blanding med en farma- 30 ceutisk acceptabel bærer.
DK349486A 1985-07-24 1986-07-23 4-substituerede 2-amino-5-hydroxypyrimidin-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse DK162986C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/758,199 US4711888A (en) 1985-07-24 1985-07-24 Hydroxy and alkoxy pyrimidines
US75819985 1985-07-24

Publications (4)

Publication Number Publication Date
DK349486D0 DK349486D0 (da) 1986-07-23
DK349486A DK349486A (da) 1987-01-25
DK162986B true DK162986B (da) 1992-01-06
DK162986C DK162986C (da) 1992-06-01

Family

ID=25050889

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK349486A DK162986C (da) 1985-07-24 1986-07-23 4-substituerede 2-amino-5-hydroxypyrimidin-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4711888A (da)
EP (1) EP0210044B1 (da)
JP (1) JPH0647579B2 (da)
KR (1) KR890001549B1 (da)
CN (1) CN1006792B (da)
AU (1) AU569194B2 (da)
CA (1) CA1265519A (da)
DD (1) DD248588A5 (da)
DE (1) DE3673718D1 (da)
DK (1) DK162986C (da)
EG (1) EG18181A (da)
ES (1) ES2000734A6 (da)
FI (1) FI89911C (da)
GR (1) GR861917B (da)
HU (1) HU196764B (da)
IE (1) IE63404B1 (da)
IL (1) IL79471A0 (da)
NO (1) NO173442C (da)
NZ (1) NZ216951A (da)
PH (1) PH22484A (da)
PL (2) PL150617B1 (da)
PT (1) PT83036B (da)
SU (1) SU1574171A3 (da)
YU (1) YU45020B (da)
ZA (1) ZA865489B (da)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3751742T3 (de) * 1986-01-13 2002-11-21 American Cyanamid Co., Wayne 4,5,6-Substituierte 2-Pyrimidinamine
US4959365A (en) * 1986-10-31 1990-09-25 Pfizer Inc. Topical compositions of lipophilic pharmaceuticals agents
HU199683B (en) * 1987-07-22 1990-03-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pharmaceutical compositions analgesic, antiphlogistic, antipyretic, antianginic and/or antioxidative activity
WO1989005295A1 (en) * 1987-12-02 1989-06-15 Pfizer Inc. Acyl derivatives of hydroxypyrimidines
US5071852A (en) * 1988-12-14 1991-12-10 Pfizer Inc. Derivatives of 5-hydroxy and 5-methoxy 2-amino-pyrimidines as inhibitors of interleukin-1 production
DE68910288T2 (de) * 1988-12-14 1994-02-17 Pfizer Derivate von 5-Hydroxy- und 5-Methoxy-2-amino-pyrimidin als Inhibitoren der Interleukin-1-Produktion.
US4940712A (en) * 1989-05-26 1990-07-10 Pfizer Inc. Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
JPH06505239A (ja) * 1991-01-31 1994-06-16 ワーナー−ランバート・コンパニー 抗炎症剤として有用な４，６−ジ−第三ブチル−５−ヒドロキシ−１，３−ピリミジンの置換されたヘテロアリール類似体
US5248682A (en) * 1991-01-31 1993-09-28 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5177079A (en) * 1991-01-31 1993-01-05 Warner-Lambert Company 2-substituted-4,6-di-tertiarybutyl-5-hydroxy-1,3-pyrimidines useful as antiinflammatory agents
US5270319A (en) * 1991-09-09 1993-12-14 Warner-Lambert Company 5-hydroxy-2-pyrimidinylmethylene derivatives useful as antiinflammatory agents
US5220025A (en) * 1992-02-24 1993-06-15 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-butyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US5196431A (en) * 1992-02-24 1993-03-23 Warner-Lambert Company 2-substituted amino-4, 6-di-tertiary-buthyl-5-hydroxy-1, 3-pyrimidines as antiinflammatory agents
US6087500A (en) * 1996-05-16 2000-07-11 Nissan Chemical Industries, Ltd. Methods for producing pyrimidine compounds
US5952331A (en) * 1996-05-23 1999-09-14 Syntex (Usa) Inc. Aryl pyrimidine derivatives
US5958934A (en) * 1996-05-23 1999-09-28 Syntex (U.S.A.) Inc. Aryl pyrimidine derivatives and uses thereof
TW440563B (en) * 1996-05-23 2001-06-16 Hoffmann La Roche Aryl pyrimidine derivatives and a pharmaceutical composition thereof
US7045519B2 (en) 1998-06-19 2006-05-16 Chiron Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase 3
JP4533534B2 (ja) 1998-06-19 2010-09-01 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター
AU2001280445A1 (en) * 2000-06-23 2002-01-08 Vanderbilt University Novel chain-breaking antioxidants
DE102004054080A1 (de) * 2004-11-09 2006-05-11 Wella Ag Haut- oder Haarbehandlungsmittel mit Schutzeffekt
US9133212B1 (en) 2005-06-15 2015-09-15 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
US8367669B2 (en) * 2005-06-15 2013-02-05 Vanderbilt University Inhibitors of hemeprotein-catalyzed lipid peroxidation
JP2008156048A (ja) * 2006-12-22 2008-07-10 Isamu Nakamura 車両用板材キャリア
US8877766B2 (en) 2013-02-15 2014-11-04 Peter F. Kador Neuroprotective multifunctional antioxidants and their monofunctional analogs

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN153791B (da) * 1979-03-10 1984-08-18 Soc D Etudes Prod Chimique
US4659363A (en) * 1983-07-25 1987-04-21 Ciba-Geigy Corporation N-(2-nitrophenyl)-2-aminopyrimidine derivatives, the preparation and use thereof
US4554276A (en) * 1983-10-03 1985-11-19 Pfizer Inc. 2-Amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidine derivatives
EP0164204A1 (en) * 1984-05-12 1985-12-11 FISONS plc Novel pharmaceutically useful pyrimidines

Also Published As

Publication number Publication date
IE63404B1 (en) 1995-04-19
KR870001173A (ko) 1987-03-11
YU45020B (en) 1991-06-30
NZ216951A (en) 1989-06-28
FI89911C (fi) 1993-12-10
DD248588A5 (de) 1987-08-12
PT83036B (pt) 1989-01-30
FI863029A0 (fi) 1986-07-23
IE861952L (en) 1987-01-24
ZA865489B (en) 1988-03-30
CA1265519A (en) 1990-02-06
DK349486D0 (da) 1986-07-23
PL151571B1 (en) 1990-09-28
HU196764B (en) 1989-01-30
EG18181A (en) 1992-09-30
IL79471A0 (en) 1986-10-31
PL150617B1 (en) 1990-06-30
CN1006792B (zh) 1990-02-14
AU569194B2 (en) 1988-01-21
JPH0647579B2 (ja) 1994-06-22
DE3673718D1 (de) 1990-10-04
EP0210044B1 (en) 1990-08-29
FI863029A (fi) 1987-01-25
PL260784A1 (en) 1988-08-18
NO862956L (no) 1987-01-26
CN86104539A (zh) 1987-01-21
NO173442B (no) 1993-09-06
JPS6226276A (ja) 1987-02-04
US4711888A (en) 1987-12-08
PH22484A (en) 1988-09-12
SU1574171A3 (ru) 1990-06-23
YU132186A (en) 1988-04-30
DK162986C (da) 1992-06-01
KR890001549B1 (ko) 1989-05-08
ES2000734A6 (es) 1988-03-16
AU6044786A (en) 1987-04-30
EP0210044A3 (en) 1987-10-21
HUT41745A (en) 1987-05-28
FI89911B (fi) 1993-08-31
PL271856A1 (en) 1988-09-29
GR861917B (en) 1986-11-24
NO173442C (no) 1993-12-15
EP0210044A2 (en) 1987-01-28
DK349486A (da) 1987-01-25
NO862956D0 (no) 1986-07-23
PT83036A (en) 1986-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK162986B (da) 4-substituerede 2-amino-5-hydroxypyrimidin-forbindelser og farmaceutiske praeparater indeholdende disse
RU2129549C1 (ru) Производные пиримидина и способы их получения
KR100572534B1 (ko) 피페라진 화합물 및 그 의약으로서의 용도
US5498612A (en) 4-phenethylaminopyrimidine derivative, and agricultural and horticultural chemical for controlling noxious organisms containing the same
US4698344A (en) 1-Heteroaryl-4-aryl-pyrazolin-5-ones for use as medicaments
DK162222B (da) 2-amino-5-hydroxy-4-methylpyrimidin-derivater og farmeceutiske praeparater indeholdende disse
US4940712A (en) Derivatives of hydroxyprimidines as leukotriene synthesis inhibitors
US4666915A (en) 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidine-carboxylic acid derivatives, process for the preparation thereof, and antiallergic agent containing the same
US3987158A (en) Serotonin antagonists
SU1138025A3 (ru) Способ получени производных бензоксазин-2-она
CA1336516C (en) Acyl derivatives of 2-amino-4-substituted-5-hydroxy pyrimidines
KR100497896B1 (ko) 플라본유도체및이를함유하는의약
US10266520B2 (en) Bisamidinium-based inhibitors for the treatment of myotonic dystrophy
US5112841A (en) Imidazole derivatives and antiepileptics comprising said imidazole derivatives as effective ingredients
US4833144A (en) 2-Alkylsulfinyl-4(3H)-quinazolinone derivatives and pharmaceutical compositions
EP0303348B1 (en) 2-amino-5-hydroxy-4-pyrimidones
US5932765A (en) Nitromethyl ketones, process for preparing them and compositions containing them
HU212611B (en) Process for the preparation of 2-substituted 4,6-dialkoxy-pyrimidine derivatives
EP0304057B1 (en) Pyridinone derivatives, and agricultural and horticultural fungicidal compositions containing the same
JPH08225537A (ja) イミダゾール誘導体及びそれらの薬剤として許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれらを有効成分とする抗潰瘍剤
JPS6163665A (ja) ２−〔（３−フエノキシ）プロピルアミノ〕−４（１ｈ）−ピリミジノン誘導体
CZ20012945A3 (cs) Způsob přípravy 6-(perfluoralkyl)uracilových sloučenin z karbamátových sloučenin
DK154834B (da) 1,5-diphenylpyrazolin-derivater