DK154834B - 1,5-diphenylpyrazolin-derivater - Google Patents

Description

λ DK 154834 Β

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 1,5-diphenylpyrazolin-derivater, der er mellemprodukter ved fremstillingen af de hidtil ukendte 2-piperazinoalkyl-l,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser og deres syreaddi-5 ' tionssalte.

Opfindelsen tilvejebringer således mellemprodukter til fremstilling af de nævnte 2-piperazinoalkyl 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-on-forbindelser.

Det ha nu vist sig, at de omhandlede 1,5-diphenylpyrazo-10 lin-derivater er værdifulde mellemprodukter ved fremstillingen af de nævnte 2-piperazinoalkyl-l,5-diphenylpyra-zolin-3-on-forbindelser, der udviser værdifulde farmakologiske egenskaber, specielt udprægede antiallergiske egenskaber samt herudover også blodtrykssænkende egen-15 skaber, og forbindelserne er i besiddelse af en fordelagtig virkningsprofil med god terapeutisk bredde og ringe toxicitet. Disse 2-piperazinoalkyl-l,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser og deres fremstilling ud fra de omhandlede mellemprodukter er beskrevet i dansk patentansøg-20 ning nr. 3723/82 (DK fremlæggelsesskrift nr. 149 947).

Den foreliggende opfindelse angår således 1,5-diphenylpy razolinderivater med de almene isomere formler II og III.

2 DK 154834 B

R1 R1 "'~p „ m R3 R5 der er ejendommelig ved, at betegner hydrogen.eller halogen, R£ betegner hydrogen eller halogen, R-j betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydrogen eller halogen, Z betegner en alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, og Y be-5 tegner halogen.

Som halogensubstituenter i phenylringene kan specielt nævnes fluor, dhl'or eller brom·

Gruppen Z betegner en lige eller forgrenet alkylenkæde . med 2-4 carbonatomer.

10 Forbindelserne med formel II eller III eller blandinger heraf, kan på i og for sig kendt måde omsættes med en forbindelse med formel IV

/ Λ

HN^_/N-R5 IV

hvori R,. betegner en eventuelt med alkyl med 1-4 carbonatomer substitueret pyridylgruppe eller en eventuelt med 15 p-fluorsubstitueret phenylgruppe, til fremstilling af de 3

DK 154834 B

farmakologisk aktive forbindelser med formel I

/~\ \ / \

\-— , / \ il *-· *» <i < *»C

^ u 5 \0 ' 1 R3 hvori R^, R£, R-j, R^ og R^ og Z har ovennævnte betydning.

Omsætningen af forbindelserne med formel II eller III eller blandinger heraf med forbindelser med formel IV kan 5 udføres ved almindelige metoder til alkylering af aminer.

De omhandlede forbindelser med formel II og II kan fås på i og for sig kendt måde ved at man omsætter alkalimetalsalte af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser med formel V

,R3

10 hvori R^, R2> R-j og R^ har ovennævnte betydning, med forbindelser med formel VI

Y-Z-Y VI

hvori Z og Y har ovennævnte betydning, og isolerer de fremstillede forbindelser med formlen II og III som en blanding heraf eller som de enkelte forbindelser for bian-

4 DK 154834 B

dingen, Y er fortrinsvis chlor eller brom.

Omsætningen foretages hensigtsmæssigt i et ved reaktions-betingelserne inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 °C og opløsningsmidlets kogepunktstemperatur.

5 Sædvanligvis er temperaturerne fortrinsvis mellem 0 °C

og 100 °C. Som opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller tert,-butanol velegnede, men også aromatiske carbonhydrider som benzen eller toluen, dimethylformamid, sulfolan, hexame-10 thylphosphortriamin, tetramethylurinstof eller cycliske ethere f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran velegnede.

Som alkalimetalsalte af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-for-bindelserne kan nævnes lithium-, natrium- eller kaliumsaltene, fortrinsvis natriumsaltene, der fås in situ ved 15 omsætningen af forbindelserne med formel \l med alkali-metalalkoholater eller alkalimetalhydrider.

Der opnås ved'omsætningen ud over de åbne alkyleringsprodukter med formel II også cycliske alkyleringsprodukter med formel III. Forbindelserne II og III forekommer i vekslende 20 mængdeforhold i reaktionsblandingen afhængig af de anvendte opløsningsmidler og alkalimetalforbindelser, af reaktionstiden og af de enkelte substituenters betydning. Således dannes der f.eks. ved anvendelsen af en lavere alkohol og det tilsvarende alkalimetalalkoholat og længere reaktions-25 tider, f.eks. 12-35 timer, overvejende de cycliske forbindelser III, medens der ved anvendelsen af dimethylformamid og alkalimetalhydrider og reaktionstider på f.eks. 1-5-timer overvejende opstår forbindelserne II. Da begge forbindelser II og III eller blandinger heraf kan anvendes i den efter-50 følgende reaktion, er en adskillelse af forbindelserne ikke nødvendig for den videre omsætning. Men naturligvis

DK 154834B

5 kan de cycliske forbindelser III adskilles på i og for sig kendt måde fra forbindelserne med den åbne kæde. Således kan cycliske immoniumsalte III f.eks. let udkrystalliseres ved hjælp af aromatiske og/eller halogenerede car-5 bonhydrider som benzen, toluen eller chloroform.

Ved alkyleringen af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindel-serne med formel V med forbindelserne med formel VI fås sædvanligvis blandinger af den ønskede N-alkylerede forbindelse og herudover den isomere O-alkylerede forbindel-10 se. Fra denne blanding kan den N-alkylerede forbindelse fraskilles chromatografisk eller ved krystallisation.

De O-alkylerede biprodukter kan omlejres ved simpel opvarmning til de N-alkylerede forbindelser II og de cycliske immoniumsalte III. Omlejringstemperaturen ligger hen-15 sigtsmæssigt mellem 60 °C og 200 °C. Eventuelt kan omlejringen foretages i nærværelse af et inert opløsningsmiddel hensigtsmæssigt ved opløsningsmidlets kogepuriktstem-peratur. Velegnede opløsningsmidler til dette formål er lavere kogende alkoholer som methanol, butanol eller iso-20 pentanol, eller aromatiske carbonhydrider som beirzen toluen eller xylen. Til den termiske omlejringsreaktion kan også anvendes de ved alkyleringen fremkomne blandinger af cycliske immoniumforbindelser III, den N-alkylerede forbindelse II og den hertil svarende isomere 0-alkylerede 25 forbindelse direkte uden forudgående adskillelse.

1,5-Diphenylpyrazolin-3-onerne med formel V er valkendte og kan fås ved velkendte metoder, f.eks. fremstillet ved de metoder, der er beskrevet af Michaelis og Rassmann (Ann. 352, (1907) 158) og af Michaelis og Willert (Ann.

30 358, (1908) 159), idet der f.eks. gås ud fr'a de tilsva rende substituerede benzoyleddikesyreestere og tilsvarende substituerede β-acetylphenylhydraziner.

6

DK 154834 B

Efterfølgende eksempler belyser fremstillingen af de omhandlede forbindelser,

Opbygningen af de omhandlede forbindelser bestemtes ved 5 hjælp af spektroskopiske undersøgelser, specielt ved en nøje analyse af IR- og NMR-spektrene.

IR-spektrene af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelserne udviser ved ca. 1630-1680 cm- carbonyl absorptionsbånd af pyrazolin-3-on-ringen og fri for -C=N-bånd, der kan ses 10 i pyrazolderivater.

EKSEMPEL 1 ‘ l15-Diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on.

47,2 g 1,5-diphenylpyrazolin-3-on (300 mmol) opløses i 350 ml dimethylformamid. Opløsningen tilsættes under om-15 røring portionsvis ved 80 °C 6,6 g natriumhydrid (80 %'ig, 220 mmol). Man lader den fremstillede suspension afkøle til 60 °C og tildrypper en opløsning af 34,7 g (220 mmol) l-brom-3-chlorpropan i 150 ml dimethylformamid. Temperaturen synker herved til ca. 40 °C. Ved denne temperatur 20 omrøres yderligere 12 timer. Herefter fjernes så meget som muligt af dimethylformamidet under reduceret tryk (oliepumpe), hvorved også uomsat bromchlorpropan fjernes fra reaktionsblandingen. Remanensen optages i methylenchlorid og omrøres. Herved udfælder natriumbromid og uomsat d-i-25 phenylpyrazolinon, der kan frasuges. Methylenchloridopløs- ningen vaskes med vand, tørres over natriumsulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk.

Der fås 60 g af en sej, lysegul olie, der indeholder en blanding af de isomere 1,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-30 pyrazolin-3-on og l,5-diphenyl-3-(3-chlorpropoxy)-pyra-

7 DK 154834B

zol. Sidstnævnte forbindelse omlejres ved en times opvarmning af blandingen til 170 °C ligeledes til 1,5-di-phenyl-2-(3-chlorpropy1)-pyrazolin-3-on. Den fremstillede forbindelse kan anvendes til videreforarbejdning uden 5 yderligere rensning.

EKSEMPEL 2 1,5-Diphenyl-pyrazolo-[2,3-b]-dihydro-1,3-oxaziniumchlorid 118 g 1,5-diphenylpyrazolin~3-on suspenderes ill methanol, og under omrøring tilsættes en opløsning af 99 g 10 natriummethy lat i methanol (30 f i g opløsning). Til den fremstillede klare opløsning sættes efter 15 minutters forløb dråbevis 54 ml l-brom-3-chlorpropan, og opløsningen opvarmes 48 timer med tilbagesvaling. Herfter af-destilleres størstedelen af opløsningsmidlet under for-15 mindsket tryk, remanensen opløses ill dichlormethan og den organiske opløsning vaskes to gange med 250 ml vand pr. gang. Vaskevandet ekstraheres atter en gang med 300 ml methylenchlorid, og de organiske faser slås sammen, tørres over natriumsulfat og filtreres. Efter at 20 opløsningsmidlet er fjernet under formindsket tryk fås 150 g rå l,5-diphenylpyrazolo-[2,3-b]-dihydro-l,3— oxaziniumchlorid som en gul krystallinsk remanens. Denne remanens opslæmmes i 200 ml acetone, suspensionen opvarmes 5 minutter med tilbagesvaling, og der afkøles under 25 omrøring. Krystallerne frafiltreres og vaskes atter en gang på samme måde med 250 ml ethylacetat. Herfter tørres krystallerne i tørreskab 5 timer ved 60 °C. Smeltepunkt 208-210 °C, udbytte 102 g.

8

DK 154834 B

EKSEMPEL 3

Videre forarbejdning af 1,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyra2olin-3-on til l,5-diphenyl-2-[3-(4-phenylpiperazin-1-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on1_____ 5 31,3 g 1,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on (frem stillet analogt med eksempel 1) opløses i 300 ml toluen, og opløsningen tilsættes 18,6 g N-phenylpiperazin og 13,9 g kaliumcarbonat. Under omrøring opvarmes den fremstillede suspension 20 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af 10 reaktionsblandingen udrystes med vand, den organiske fase fraskilles, og der inddampes mest muligt under formindsket tryk. Remanensen tilsættes fortyndet saltsyre, og den herved opståede suspension ekstraheres med methylenchlorid.

Den klare vandige fase tilsættes fortyndet natronlud ind-15 til alkalisk reaktion, og der ekstraheres med ethylacetat.

Den organiske ekstrakt fraskilles, der tørres over natrium-sulfat og filtreres og inddampes under formindsket tryk.

Den rå 1,5-diphenyl-2-[3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-propyl7-pyrazolin-3-on bliver tilbage som en lysegul olie (41,2 g).

20 Denne remanens opløses for at omdannes til dihydrochloridet i isopropanol, og opløsningen tilsættes dråbevis en mættet opløsning af hydrogenchloridgas i diethylether. Det krystallinsk udfældede dihydrochlorid frasuges, og der vaskes med isopropanol og ether. Smeltepunkt 227-230 °C, udbytte 25 38,7 g.

Claims (1)

1. DK 154834 B Patentkrav : 1,5-Diphenylpyrazolinderivater med de almene isomere formler R-, V r " JT I® R4—L·) R4“Cj r' ii 111 H r3 kendetegnet ved, at R^ betegner hydrogen 5 eller halogen, R2 betegner hydrogen eller halogen, be tegner hydrogen eller halogen, og R^ betegner hydrogen eller halogen; Z betegner en alkylengruppe med 2-4 car-bonatomer; og Y betegner halogen. 10