DK149947B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf - Google Patents

Description

i 149947

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte 2-piperazinoalky1-1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte heraf.

5 Det har vist sig, at de omhandlede 1, 5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser udviser farmakologiske egenskaber, specielt udprægede anti-allergiske egenskaber samt herudover også blodtrykssænkende egenskaber, og forbindelserne er i besiddelse af en fordelagtig virkningsprofil med god 10 terapeutisk bredde og ringe toxicitet. De omhandlede forbindelser kan derfor anvendes som lægemidler ved behandling af allergiske sygdomme som f.eks. allergisk betinget astma og høfeber.

Den foreliggende opfindelse angår således en analogifrem-15 gangsmåde til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser med den almene formel I

r w 5

Rs~%) 1 R3 hvori R^ betegner hydrogen eller halogen, R2 betegner hydrogen eller halogen, 20 betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydrogen eller halogen, 149947 2 Z betegner en alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, betegner pyridyl, der er usubstitueret eller monosubstitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer eller en eventuelt med p-fluor-substitueret phenylgruppe, 5 eller syreadditionssalte heraf.

Dersom i forbindelserne med formlen I gruppen R^ indeholder en alkylgruppe, kan denne være lige eller forgrenet og indeholde 1-4 carbonatomer. Således kan nævnes methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl, specielt methyl, ethyl, n-propyl og isopropyl.

Som halogensubstituenter i phenylringene kan specielt nævnes fluor, chlor eller brom.

Gruppen Z betegner en lige eller forgrenet alkylenkæde med 2-4 carbonatomer.

Dersom R^ betegner en pyridylgruppe, kan denne i 2-, 3-eller 4-stillingen, specielt i 2-stillingen være forbundet med restmolekylet. Pyridylgruppen kan være usubstitueret eller substitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, fortrinsvis methyl.

Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, der er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del angivne, fremstilles de omhandlede 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindel-ser med formel I eller syreadditionssaltene heraf ved, at man på i og for sig kendt måde omsætter forbindelser med formel II eller III

3 t4 9947 '4hd,, R3 R3

hvori R^, R2, 0g R^ har ovennævnte betydninger, Z betegner det ovenfor angivne, og Y betegner en aminolytisk fraspaltelig gruppe, 2' betegner en alkylengruppe med 2-4 carbonato-mer og Y' betegner halogen, eller blandinger heraf, med en forbindelse med formlen IV

/~\

HN N-R. IV

\_V

5 hvori R^ har ovennævnte betydning, og at man eventuelt overfører de frie forbindelser med formlen I til deres syreadditionssalte, eller at man overfører syreadditionssaltene til de frie forbindelser med formlen I.

Omsætningen af forbindelserne med formel II eller III el-10 ler blandinger heraf med forbindelser med formel IV kan udføres ved almindelige metoder til alkylering af aminer.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i et ved reaktions-betingelserne inert organisk opløsningsmiddel under basiske betingelser. Som aminolytisk fraspaltelige grupper i for-15 bindeiserne med formel II kan specielt nævnes halogener som chlor, brom eller iod, fortrinsvis chlor eller brom.

Som eksempler på velegnede opløsningsmidler kan nævnes aromatiske carbonhydrider som benzen, toluen eller xylen, cycliske ethere som dioxan, dimethylformamid, 1,3-dimethy1-20 2-imidazolidinon, hexamethylphosphortriamid, sulfolan, di- 4 149947 methylsulfoxid , tetramethylurinstof eller lavere alkoholer som f.eks. isopentanol. Temperaturen kan være mellem stuetemperatur og 150 °C, idet temperaturerne ved anvendelsen af forbindelserne med formel II hensigtsmæssigt er for-5 højet f.eks. temperaturer mellem 50 og 150 °C, specielt 90 og 150 °C, medens temperaturerne ved anvendelsen af forbindelserne med formel III kan være mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets kogepunktstemperatur. Eventuelt kan omsætningen af forbindelserne med formel II eller III 10 med forbindelserne med formel IV dog også udføres uden opløsningsmiddel i smelte. Hensigtsmæssigt kan omsætningen gennemføres under tilsætning af en organisk eller uorganisk base. Der kan dog også anvendes et overskud af forbindelsen med formel IV, og dette kan benyttes som intern 15 base. Velegnede uorganiske baser er specielt alkalimetal-carbonater eller -bicarbonater som natriumcarbonat, na-triumbicarbonat eller kaliumcarbonat. Tertiære organiske aminer er velegnede som organiske baser, specielt tertiære lavere alkylaminer som triethylamin, n-tripropylamin, n-20 tributylamin, 1,4-dimethylpiperazin eller pyridin.

Forbindelserne med formel I kan på i og for sig kendt måde isoleres fra reaktionsblandingen og renses. Syreadditionssaltene kan overføres til de frie baser på sædvanlig måde, og disse kan eventuelt på i og for sig kendt 25 måde omdannes til farmakologisk acceptable syreadditionssalte .

Som farmakologisk acceptable syreadditionssalte af forbindelserne med formel I egner sig f.eks. saltene med saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, phosphorsyre, 30 methansulfonsyre, ethansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, citronsyre, eddikesyre, mælkesyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, æblesyre, vinsyre, benzoesyre, phenyleddikesyre eller mandelsyre.

149947 5

Forbindelserne med formel I indeholder 2 eller, dersom R,. betegner en eventuelt substitueret pyridylgruppe, også 3 basiske centre og kan derfor danne syreadditionssalte med 1, 2 eller også 3 ækvivalenter syre. Til fremstilling 5 af farmaceutiske præparater er specielt monosure salte velegnede. Salte, der indeholder flere ækvivalenter syre, kan eventuelt på i og for sig kendt måde overføres til monosure salte f.eks. ved overførsel til den frie base og efterfølgende omsætning af basen med en ækvivalent mængde 10 syre.

Forbindelserne med formel I, hvori Z betegner en forgrenet alkylenkæde, kan ved fremstillingen opnås i form af racemater. Inden for den foreliggende opfindelses rammer falder også de racemiske blandinger 0g også de optisk 13 aktive former af disse forbindelser. De optisk aktive for bindelser kan opnås ud fra de racemiske blandinger på i og for sig kendt måde ved omsætning med egnede optisk aktive syrer som f.eks. vinsyre, 0,0'-dibenzoylvinsyre, mandelsyre, di-O-isopropyliden-2-oxo-L-gulonsyre, og her-20 efter kan de udvundne salte skilles i deres optisk aktive antipoder ved fraktioneret krystallisation (Tetrahedron 33, (1977) 2723-2736).

Forbindelserne med formel II og III er endnu ikke beskrevet i litteraturen, og de er derfor hidtil ukendte, værdi-25 fulde mellemprodukter ved fremstillingen af de farmakolo gisk aktive forbindelser med formel I.

Forbindelserne med formel II og III kan fås på i og for sig kendte måder. Således kan man specielt få forbindelserne med formel II, hvori Y betegner halogen, og forbin-30 delserne III, ved at man omsætter in situ fremstillede

alkalimetalsalte af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindel-ser med formel V

6 149947 R^é-c^ i ?--y H '

hvori Rp R2, R^ og R^ har ovennævnte betydning, med forbindelser med formel VI

Y-Z-Y' VI

hvori Z og Y har ovennævnte betydning, og Y' betegner halogen. Y' er fortrinsvis chlor eller brom.

5 Omsætningen foretages hensigtsmæssigt i et ved reaktions-betingelserne inert opløsningsmiddel ved temperaturer mellem 0 °C og opløsningsmidlets kogepunktstemperatur. Sædvanligvis er temperaturerne fortrinsvis mellem 0 °C og 100 °C. Som opløsningsmidler er f.eks. lavere alkoholer, 10 såsom methanol, ethanol, isopropanol, butanol eller tert.-butanol velegnede, men også aromatiske carbonhydrider som benzen eller toluen, dimethyl formamid, sulfolan, hexamethyl-phosphortriamin, tetramethylurinstof eller cycliske ethere f.eks. dioxan eller tetrahydrofuran velegnede.

15 Som alkalimetalsalte af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-for-bindelserne kan nævnes lithium-, natrium- eller kaliumsaltene, fortrinsvis natriumsaltene, der fås in situ ved omsætningen af forbindelserne med formel V med alkali-metalalkoholater eller alkalimetalhydrider.

20 Dersom Z i forbindelserne med formel VI betegner en 7 149947 alkylenkæde med 2-4 carbonatomer, opnås der ved omsætningen udover de åbne acyleringsprodukter med formel II også cycliske alkyleringsprodukter med formel III. Forbindelserne II og III forekommer i vekslende mængdeforhold i re-5 aktionsblandingen afhængig af de anvendte opløsningsmidler og alkalimetalforbindelser, af reaktionstiden og af de enkelte substituenters betydning. Således dannes der f.eks. ved anvendelsen af en lavere alkohol og det tilsvarende alkalimetalalkoholat og længere reaktionstider, 10 f.eks. 12-35 timer, overvejende de cycliske forbindelser III, medens der ved anvendelsen af dimethylformamid og alkalimetalhydrider og reaktionstider på f.eks. 1-5 ti- _ mer overvejende opstår forbindelserne II. Da begge forbindelser II og III eller blandinger heraf kan anvendes 15 i den efterfølgende reaktion, er en adskillelse af forbindelserne ikke nødvendig for den videre omsætning. Men naturligvis kan de cycliske forbindelser III adskilles på i og for sig kendt måde fra forbindelserne med den åbne kæde. Således kan cycliske immoniumsalte III f.eks.

20 let udkrystalliseres ved hjælp af aromatiske og/eller halogenerede carbonhydrider som benzen, toluen eller chloroform.

Ved alkyleringen af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbin-delserne med formel V med forbindelserne med formel 25 VI fås sædvanligvis blandinger af den ønskede N-alkyle-rede forbindelse og herudover den isomere 0-alkylerede forbindelse. Fra denne blanding kan den N-alkylerede forbindelse fraskilles chromatografisk eller ved krystallisation .

30 De 0-alkylerede biprodukter kan omlejres ved simpel opvarmning til de N-alkylerede forbindelser II og de cycliske immoniumsalte III. Omlejringstemperaturen ligger hensigtsmæssigt mellem 60 °C og 200 °C. Eventuelt kan om-lejringen foretages i nærværelse af et inert opløsnings 8 149947 middel hensigtsmæssigt ued opløsningsmidlets kogepunkts-temperatur. Velegnede opløsningsmidler til dette formål er lavere kogende alkoholer som methanol, butanol eller isopentanol, eller aromatiske carbonhydrider som benzen toluen eller xylen. Til den termiske omlejringsreaktion kan også anvendes de ved alkyleringen fremkomne blandinger af cycliske immoniumforbindelser III, den N-alkylerede forbindelse II og den hertil svarende isomere O-alkylerede forbindelse direkte uden forudgående adskillelse.

10 1,5-Diphenylpyrazolin-3-onerne med formel V er vel kendte og kan fås ved velkendte metoder, f.eks. fremstillet ved de metoder, der er beskrevet af Michaelis og Rassmann (Ann. 352, (1907) 158) og af Michaelis og Willert (Ann. 358, (1908) 159), idet der f.eks. gås ud .15 fra de tilsvarende substituerede benzoyleddikesyreestere og tilsvarende substituerede Ø-acetylphenylhydraziner.

Forbindelser med formel IV er kendte eller kan fremstilles på i og for sig kendt måde f.eks. ved omsætning af aminer med formel VII

h2n-r5 VII

20 hvori har ovennævnte betydning, med tilsvarende rfi(halo-genalkyl)aminer under sædvanlige betingelser for alkylering af aminer.

Forbindelserne med formel I og deres farmakologisk akcep-table syreadditionssalte udviser interessante farmakologis-25 ke egenskaber og udviser specielt antiallergiske virkninger. Herudover udviser forbindelserne god fordragelighed med kun ringe toxicitet og udviser specielt en stor afstand mellem terapeutisk virksomme og toxiske doser.

På grund af deres antiallergiske virkninger er forbindel-30 serne med formel I og deres farmakologisk akceptable salte velegnede som antiallergika ved behandlingen af allergiske US947 9 sygdomme som f.eks. bronchialastma eller allergisk rhinitis .

De antiallergiske egenskaber ved forbindelserne med formel I kan efterprøves ved farmakologiske standardforsøg på små 25 dyr. F.eks. udviser forbindelserne hæmmende virkning over for allergiske reaktioner, der skyldes frigørelse af endogene mediatorer fra mastceller eller basophile leukocyter.

De doser, der skal anvendes, afhænger naturligvis af arten af den anvendte forbindelse, af indgiftsmåden og af patientens tilstand. Sædvanligvis opnås imidlertid tilfredsstillende resultater i dyreforsøg med doser på mellem 0,05 og 75 mg pr. kg legemsvægt. De omhandlede forbindelser udviser også en specifik hæmmende virkning i det nedenfor beskrevne PCA-forsøg (passiv cutan anaphylaxi) på rotter.

35

Beskrivelsen af forsøgsmetoderne til bestemmelse af hæmningen ved det passive cutane anaphylaxiforsøg (PCA-forsøg se Arch.int. pharmacology 252 (1981) 316-326).

For at fremstille det i forsøget anvendte IgE-antiovoal-5 buminserum efter fremgangsmåden beskrevet af Mota (Immunology _7, (1964) 681) og J. Goose (Immunology 1_6 (1969) 749) sensibiliseredes han Wistar-rotter, der vejede 200-250 g, ved subcutan injektion af 1 mg ovoalbumin og 1 ml bordetella-pertussis-suspension (Vaxicoq ^ Merieux 10 3^101 organismer/ml). Efter 14 dages forløb afblødtes dyrene, og blodet centrifugeredes. Det fremstillede antiserum lagredes ved 20 °C.

På fire forskellige steder af den barberede rygdel af ikke-15 sensibiliserede rotter indsprøjtedes 0,1 ml antiserum i huden på hvert sted. 72 timer herefter tilførtes en opløsning af forsøgsforbindelsen og til sammenligning kun opløsningsmidlet peroralt, og 10 minutter senere indgaves 5 mg ovoalbumin og 5 mg blåt farvestof (Evans blåt) i 0,9 20 % NaCl-opløsning intraperitonialt. 30 minutter herefter af- ίο 149947 livedes dyrene, og diameteren af de med antiserum indsprøjtede steder^ hvor der var opstået blå pletter, måltes. Hæmningseffekten af forsøgsforbindelsen bestemtes ud fra størrelsen af de fremkaldte blå pletter.

5 Følgende tabel viser resultaterne af det ovenfor beskrevne forsøg. De angivne eksempelnumre for forbindelserne med formel I henviser til de efterfølgende fremstillingseksempler .

Forsøgsforbindelse P.C.A. hæmning med formel I ^50 m9/kg P*° eksempel nr.

1 0,8 4 8,5 6 9,8 7 8,2

Bestemmelsen af den minimaltoxiske dosis foretoges på mus.

10 Ved peroral indgift af de ovennævnte forbindelser i doser på indtil 300 mg/kg kunne ikke observeres toxiske symptomer .

Som lægemidler kan forbindelserne med formel I og deres farmakologisk akceptable salte tilberedes sammen med sæd-15 vanlige farmaceutiske hjælpestoffer til præparater som f.

eks. tabletter, kapsler, suppositorier eller opløsninger.

De galeniske præparater kan fremstilles på i og for sig kendte måder under anvendelse af sædvanlige faste bærestoffer som f.eks. talkum, mælkesukker eller stivelse eller 20 flydende fortyndingsmidler som f.eks. vand, fede olier eller flydende paraffiner.

Forbindelserne med formel I kan indarbejdes i farmaceutiske præparatformer, der indeholder ca. 0,5 til 100 mg, fortrinsvis 0,5-25 mg aktiv forbindelse pr. enkeltdosis. De 149947 11 anvendte doser er naturligvis afhængige af arten, der skal behandles, og de individuelle krav. Parenterale præparater indeholder sædvanligvis mindre aktiv forbindelse end præparater til peroral indgift.

5 Efterfølgende eksempler belyser fremstillingen af de omhand lede forbindelser med formel I samt mellemprodukter herfor.

Opbygningen af de omhandlede forbindelser bestemtes ved hjælp af spektroskopiske undersøgelser, specielt ved en nøje analyse af IR- og NMR-spektrene.

10 IR-spektrene af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelserne udviser ved ca. 1630-1680 cm ^ carbonyl absorptionsbånd af pyrazolin-3-on-ringen og er fri for -C=N-bånd, der kan ses i pyrazolderivater.

Eksempel 1 15 l,5-Diphenyl-2-{3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-propyl}~ pyrazolin-3-on.

A) 47,2 g 1,5-diphenylpyrazolin-3-on (200 mmol) opløses i 350 ml dimethylformamid. Opløsningen tilsættes under omrøring portionsvis ved 80 °C 6,6 g natriumhydrid (80 Siig, 20 220 mmol). Man lader den fremstillede suspension afkøle til 60 °C og tildrypper en opløsning af 34,7 g (220 mmol) l-brom-3-chlorpropan i 150 ml dimethylformamid. Temperaturen synker herved til ca. 40 °C. Ved denne temperatur omrøres yderligere 12 timer. Herefter fjernes så meget 25 som muligt af dimethylformamidet under reduceret tryk (oliepumpe), hvorved også uomsat bromchlorpropan fjernes fra reaktionsblandingen. Remanensen optages i me-thylenchlorid og omrøres. Herved udfælder natriumbromid og uomsat diphenylpyrazolin, der kan frasuges. Methylen-3ø chloridopløsningen vaskes med vand, tørres over natrium- sulfat, filtreres, og opløsningsmidlet fjernes under formindsket tryk.

149947 12

Der fås 60 g af en sej, lysegul olie, der indeholder en blanding af de isomere l,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on og 1,5-diphenyl-3-(3-chlorpropoxy)-pyra-zol. Sidstnævnte forbindelse omlejr.es ved en times op-5 varmning af blandingen til 170 °C ligeledes til 1,5-di- phenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on. Den fremstillede forbindelse kan anvendes i efterfølgende reaktions-trin uden yderligere rensning.

B) 31,3 g l-5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on 10 opløses i 300 ml toluen, og opløsningen tilsættes 16,3 g N-(2-pyridyl)-piperazin og 15,9 g kaliumcarbonat. Under omrøring opvarmes suspensionen 20 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af reaktionsblandingen udrystes med vand, den organsiske fase inddampes under formindsket 15 tryk så meget som muligt, og remanensen optages i for tyndet saltsyre, hvorefter den fremstillede suspension ekstraheres med methylenchlorid. Den klare vandige fase indstilles til alkalisk reaktion med fortyndet natron-lud og ekstraheres med ethylacetat. Det organiske eks-20 trakt tørres over natriumsulfat, filtreres og inddampes under formindsket tryk. Som remanens fås 42,4 g af titelforbindelsen som en lysegul olie.

Denne remanens opløses for at danne trihydrochloridet af titelforbindelsen i isopropanol, og opløsningen til-25 sættes dråbevis under omrøring en mættet opløsning af hydrogenchlorid i diethylether. De udfældede trihydro-chloridkrystaller frasuges og vaskes med isopropanol og ether. Udbyttet: 41,6 g med smeltepunkt 196-198 °C.

Eksempel 2 30 l,5-Diphenyl-2-i3-[4-(2-pyridyl)-piperazin-l-yl]-propyl} - pyrazolin-3-on.

A) 118 g 1,5-diphenylpyrazolin-3-on suspenderes ill methanol, og under omrøring tilsættes en opløsning af 99 g 149947 13 natriummethylat i methanol (30 ?oig opløsning). Til den fremstillede klare opløsning sættes efter 15 minutters forløb dråbevis 54'ml l-brom-3-chlorpropan, og opløsningen opvarmes 48 timer med tilbagesvaling. Herefter af-5 destilleres størstedelen af opløsningsmidlet under for mindsket tryk, remanensen opløses ill dichlormethan, og den organiske opløsning vaskes 2 gange med 250 ml vand pr. gang. Vaskevandet ekstraheres atter en gang med 300 ml methylenchlorid, og de organiske faser slås 10 sammen, tørres over natriumsulfat og filtreres. Efter opløsningsmidlet er fjernet under formindsket tryk fås 150 g af rå 1,5-diphenylpyrzolo-[2,3-b]-dihydro-l,3-oxaziniumchlorid som en gul krystallinsk remanens. Denne remanens opslæmmes i 200 ml acetone, suspensionen opvar-15 mes 5 minutter med tilbagesvaling, og der afkøles under omrøring. Krystallerne frafiltreres og vaskes atter en gang på samme måde med 250 ml ethylacetat. Herefter tørres krystallerne i tørreskab 5 timer ved 60 °C. Smeltepunkt 208-210 °C, udbytte 102 g.

20 B) 156,3 g 1,5-diphenylpyrazolo-[2,3-b]-dihydro-l,3-oxa-ziniumchlorid opslæmmes i 1,5 1 toluen, der tilsættes 165 g kaliumcarbonat, og opslæmningen opvarmes til 50 °C.

Under omrøring tilsættes i løbet af 10 minutter 77 ml 1-(2-pyridyl)-piperazin, og reaktionsblandingen opvarmes 25 herefter 5 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling syr- nes med 650 ml 15 %ig vandig saltsyre, den vandige fase skilles fra den organiske fase, og der vaskes med 300 ml ethylacetat. Den organiske fase bortkastes. Til den vandige fase sættes en opløsning af 175 g natriumhydroxid i 30 175 ml vand, og blandingen ekstraheres tre gange med 250 ml methylenchlorid pr. gang. De forenede methylen-chloridfaser tørres over natriumsulfat og filtreres.

Efter afdampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk fås 225 g af den rå 1,5-diphenyl-2-{.3-[4-(2-py ri-35 dyl )-piperazin-l-yl]-propyl"l·-pyrazolin-3-on som en gul 149947 14 olie. Denne opløses i 4,5 1 isopropanol. Herefter tilledes under omrøring et overskud af hydrogenchloridgas, og der omrøres 1 time. Det dannede krystallinske bundfald frafiltreres, vaskes to gange med 250 ml isopro-5 panol pr. gang og tørres i tørreskab ved 60 °C i 12 timer. Der fås 212 g af trihydrochloridet af titelforbindelsen med smeltepunkt 196-198 °C.

C) Overførsel af trihydrochloridet af titelforbindelsen til monohydrochloridet: 212 g af trihydrochloridet opløses 10 i 500 ml vand, der tilsættes en opløsning af 55 g natri umhydroxid i 55 ml vand, og der ekstraheres 3 gange med 250 ml methylenchlorid pr. gang. Den organiske fase tørres over natriumsulfat og filtreres. Efter fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk bliver basen 15 tilbage som en farveløs olieagtig remanens. Denne oplø ses i 2,5 ml isopropanol. Opløsningen slås under omrøring sammen med en forud fremstillet opløsning af 9 g gasformigt hydrogenchlorid i 500 ml isopropanol. Herved dannes et bundfald, der består af monohydrochloridet af 20 titelforbindelsen. Der omrøres yderligere 1 time, hvor efter krystallerne frafiltreres, og der vaskes 3 gange med 200 ml isopropanol pr. gang, hvorefter der tørres i tørreskab i 12 timer ved 60 °C. Smeltepunkt 206-208 °C, udbytte 164 g.

25 Eksempel 3 l,5-Diphenyl-2-[3-(4-phenylpiperazin-l-yl)-propyl]-pyrazolin-3-on.

31,3 g 1,5-diphenyl-2-(3-chlorpropyl)-pyrazolin-3-on (fremstillet analogt med eksempel 1A) opløses i 300 ml toluen, 50 0g opløsningen tilsættes 18,6 g N-phenyIpiperazin og 15,9 g kaliumcarbonat. Under omrøring opvarmes den fremstillede suspension 20 timer med tilbagesvaling. Efter afkøling af 149947 15 reaktionsblandingen udrystes med vand, den organiske fase fraskilles, og der inddampes mest muligt under formindsket tryk. Remanensen tilsættes fortyndet saltsyre, og den herved opståede suspension ekstraheres med methylenchlorid.

5 Den klare vandige fase tilsættes fortyndet natronlud indtil alkalisk reaktion, og der ekstraheres med ethylacetat.

Den organiske ekstrakt fraskilles, der tørres over natrium-sulfat og filtreres og inddampes under formindsket tryk.

Den rå 1,5-diphenyl-2-[3-(4-phenylpiperazin-l-yl]-propyl-10 pyrazolin-3-on bliver tilbage som en lysegul olie (41,2 g).

Denne remanens opløses for at omdannes til dihydrochlori-det i isopropanol, og opløsningen tilsættes dråbevis en mættet opløsning af hydrogenchloridgas i diethylether. Det krystallinsk udfældede dihydrochlorid frasuges, og der vas-15 kes med isopropanol og ether. Smeltepunkt 227-230 °C, udbytte 38,7 g.

16 U9947 s

CJ CM O O ιΛ ιΛ <J- O O

α 0\ CT\ Ch ΙΌ O —' ΓΛ (T\ CM

i—( i—i i—) i—i N 3 i—! H pH

• i i i i i iii

Q. O ΙΛ ιΛΛ ΜΙΛ N in (O

E σχοοοοίΛα-ςΓΓΛαοΉ CΠ ι-H pH pH '—I CM pH H H pH H-l

>w "U

S

—— ——-—————“^J

x o n (Μ ω x >

P. H

Η Ή HU -° u x ω ro +j x i ta h to ii H h h i *h to u ro to uu-h u cd x cd 3 CD X X O I—____

IH IH

X CL.

C I I

CD CM CM

X I I

IH p CL ΙΛ ΙΛ h h ΙΛ >s >. I X X >. >>

X XXL. U O X X

III I III

N CM 4 <t <l· <t CM

\0 „ \o Ό CO vo ^0

X X° X X XXX X

Μ ΙΛ -i ID ΙΛ <f m ΙΛ -H

UUU U UUU P

iii i rit o ro C C C C CCC H 03 x ro __ o -ro o IH -1-1 QC XXX X XXX >>

X

II

-- II

CD

H ro o ro

p X CD

CO

ΓΛ I

X XXX X X X CM

CM

X XXX X XXX

____ H

>>

Η Η X

U >> H

Hl C P

X <t X X X XXX CD >·

X X

-- x

p II II

C

. c

(/) CD P

^ λ CO γ~» coono x >.

Ιι I Η X X

Claims (2)

149947 Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1,5-diphenyl-pyrazolin-3-on-forbindelser med den almene formel I »r-P R3 hvori

3 R^ betegner hydrogen eller halogen, R2 betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydrogen eller halogen, R^ betegner hydrogen eller halogen, Z betegner en alkylengruppe med 2-4 carbonatomer, 10 betegner pyridyl, der er usubstitueret eller monosub stitueret med alkyl med 1-4 carbonatomer, eller en eventuelt med p-fluor substitueret phenylgruppe eller syreadditionssalte heraf, kendetegnet ved, at man omsætter forbindelser med formel II eller III p I yc R„—Π h) ii / m t/ R3 ^