FI91752C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI91752C FI91752C FI880716A FI880716A FI91752C FI 91752 C FI91752 C FI 91752C FI 880716 A FI880716 A FI 880716A FI 880716 A FI880716 A FI 880716A FI 91752 C FI91752 C FI 91752C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mmol
- phenyl
- ethyl acetate
- added
- evaporated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
Description
91752
Menetelma terapeuttisesti kayttbkelpoisten aryylipiper-atsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi 5 Keksintb koskee menetelmaa aryylipiperatsinyylial- kyleenifenyyli-p-heterosyklisten yhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyvaksyttavia happoadditiosuolojen val-mistamiseksi.
Aryylipiperatsinyylietyylifenyyliyhdisteita ja 10 niiden kayttda psyykkisten håiridJtilojen hoidossa on ku-vattu US-patenttijulkaisussa 2 927 924 ja 3 170 926. Nama ennestaan tunnetut yhdisteet voivat olla substituoituja fenyyliryhmastaan, mutta heterosyklista substituutiota ei ole esitetty.
15 Esilia oleva keksintb koskee menetelmaa aryylipi- peratsiinialkyleenifenyyli-p-heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava * 20 r
j-\ /-\ ^-S
Ar-N^_^N- ( CH2 ) / \ ^ΖΓΓ" Y ( 1 } 25 jossa
Ar on fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 3-syaa-nipyridyyli, naftyyli, bentsotiatsoli, bentsoisotiatsoli tai kinolyyli, jolloin naftyyli, bentsotiatsoli, bentso-30 isotiatsoli tai kinolyyli on mahdollisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla, joka substituentti on naftyylin tai bentsoheterosyklisen renkaan ollessa kysymyksessa liittyneena renkaaseen, joka ei ole liittynyt piperatsi-nyy1iryhmaan; 35 n on 2, 3 tai 4; 2 91752 R on vety tai Cj_g-alkyyli; ja Z-Y on C-H, C-OH, C-SH, C-NH2, C-Cjg-alkyyli, C-Cj_g-alkyyliami.no tai N, tai sen farmaseuttisesti hy-véksyttSvSn happoadditiosuolan valmistamiseksi, jolloin 5 menetelmaile on tunnusomaista, etta piperatsiini, jolla on kaava / \
Ar-N NH (II) 10 ^-/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 15 r /“Λ Y-s
Hal(CH2)n-T \-([ \-Υ (III) V=/ ^ 20 joissa kaavoissa Hal on fluori, kloori, bromi tai jodi ja Ar, R, X ja Z-Y ovat edelia maaritellyt.
Erityisia kaavan I mukaisia yhdisteita ovat yhdis-teet, joissa n on 3 ja Ar on bentsoisotiatsoli.
25 Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteita ovat yhdis- teet, joissa n on 2 ja R on vety seka yhdisteet, joissa Y on amino.
Erityisia edullisia yhdisteita ovat 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-30 fenyyli)-2-aminotiatsoli, 4-(4-(4-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli, 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli, 3 91752 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli, 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)fenyyli )tiatsol -2 -oni, 5 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni, 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni, 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-10 li)butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli, 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)etyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli, 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)butyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli, 15 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy- li)butyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni/ 4-(4-(2-(3-(4-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-li)etyyli)fenyyli)tiadiatsoli, 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyy-20 li)butyyli)fenyyli)tiadiatsoli.
KeksinniJn mukaisesti valmistettuja yhdisteita voi-daan kåyttSS aktiivisena aineena farmaseuttisissa koostu-muksissa, jotka sisaitavMt kaavan I mukaista yhdistettS ja farmaseuttisesti hyvåksyttavaa kantoainetta tai lai-25 menninta. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat kMyttOkelpoi-sia hoidettaessa psykoottista håiribtå, jolloin hoidon tarpeessa olevalle kohteelle annetaan tehokas maara kaavan I mukaista yhdistetta.
Kun radikaalin R tai Y maaritelmSssS kaytetaan il-30 maisua C^_2~alkyyli, se tarkoittaa metyylia, etyylia, y propyylia tai isopropyylia.
Naftyylin tai bentsoheterosyklyylin fluori-, kloo-ri- tai trifluorimetyylisubstituentti on renkaassa, joka ei ole liittyneena piperatsinyyliryhmaan. Esimerkki tai-35 laisesta substituoidusta ryhmasta on 6-fluorinaftyyli.
4 91752
Bentsoheterosyklinen ryhmå voi olla liittyneena piperat-sinyyliin heterosyklisen renkaasta tai bentsoryhmasta, piperatsinyyli voi olla substituoti esimerkiksi 8-kino-lyylilia.
5 Kun Z-Y ei ole typpi, niin kaavan
io N
mukainen heterosyklinen ryhma kaavassa I on tiatsolyyli.
Kun Z-Y on typpi, niin ylia mainittu heterosyklinen ryhma on tiadiatsolyyli.
15 Keksinn&n mukainen liittymisreaktio saatetaan yleensa tapahtumaan polaarissa liuottimessa, kuten alem-massa alkoholissa, esimerkiksi etanolissa, dimetyyliform-amidissa tai metyyli-isobutyyliketonissa ja heikon emaksen, kuten tertiaarisen amiinin, esimerkiksi trietyy-20 liamiinin tai di-isopropyylietyyliamiinin lasna ollessa.
Edullisesti reaktiossa kaytetaan lisaksi mukana katalyyt-tinen maara natriumjodidia ja neutralointiainetta vety-kloridin neutraloimiseksi, esimerkiksi natriumkarbonaat-tia tai natriumvetykarbonaattia. Reaktio saatetaan tapah-25 tumaan kaytetyn liuottimen refluksointiiamptttilassa. Kaavan II mukaiset piperatsiinijohdannaiset voidaan valmis-taa alalla tunnetuilla menetelmilia. Kaavan III mukaisia yhdisteita, joissa Z-Y on typpi, valmistetaan saattamalla yhdiste, jolla on kaava 30 -(CH2»nC1 5 91 7 52 jossa n on 2, 3 tai 4, reagoimaan asyylikloridin kanssa, Jolla on kaava 0
Cl - C - ch2r V
5 jossa R on vety tai ^-alkyyli, niin etta muodostuu yh-diste, Jolla on kaava
10 CKCH,) -V \-C-CH,R VI
2n w 5 2 bromaamalla tama yhdiste, niin etta muodostuu yhdiste, 15 Jolla on kaava
Cl(CH_) / V C-CHBr VI1 2 n \ / ti i
\-/ O R
20 ja saattamalla tama reagoimaan (1) tiourean kanssa kaavan (III) mukaisten yhdis-teiden muodostamiseksi, joissa Z-Y on C-NH2, 25 (2) tioformamidin tai tioasetamidin kanssa kaavan (III) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Z-Y on vastaavasti C-H tai C-CHg, (3) tiosyanaatin kanssa ja hydrolysoimalla, niin ettS muodostuu kaavan (III) mukaisia yhdisteita, joissa 30 Z-Y on C-OH, (4) tiosyanaatin kanssa ja hydrosulfuroimalla ve-tysulfidilla, niin etta muodostuu kaavan (III) mukaisia yhdisteita, joissa Z-Y on C-SH, (5) N-C1_2~all<yylitiourean kanssa kaavan (III) mu-35 kaisten yhdisteiden muodostamiseksi, joissa Z-Y on C-C- alkyyliamino.
♦ 6 91 752
Kaavan III mukaisia yhdisteita, joissa Z-Y on typ-pi ja R on vety tai C^^-alkyyli, voidaan valmistaa si-ten, etta tosyylihydratsidi saatetaan reagoimaan kaavan VI mukaisen yhdisteen kanssa ja sen jaikeen suljetaan 5 rengas tionyylikloridin avulla.
Ylia mainittu reaktio kaavan VI mukaisten yhdis-teiden muodostamiseksi on Friedel-Crafts -reaktio, joka saatetaan yleensa tapahtumaan siten, etta mukana on halo-genoitua hiilivetyliuotinta, kuten etyleenikloridia, ja 10 Lewis-happoa, kuten alumiinikloridia, sinkkikloridia tai tinakloridia.
Ylia mainittu α-aseman bromaus kaavan VII mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi voidaan suorittaa bro-mausaineella, kuten bromilla etikkahapossa. Muodostunut 15 bromidi (VII) saatetaan tavallisesti eristamatta reagoi maan edelleen kaavan (II) mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi syklisoimalla. Edelia esitetyt syklisointireak-tiot (1) - (5) saatetaan yleensa tapahtumaan polaarissa liuottimessa, kuten etanolissa tai asetonissa, ja kuumen-20 tamalla refluksointiiampOtiloissa.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden farmaseuttisesti hyvaksyttåvia happoadditiosuoloja valmistetaan kasitte-lemailå kaavan I mukaisen vapaan emaksen liuosta tai sus-pensiota suunnilleen yhdelia kemiallisella ekvivalentilla . 25 farmaseuttisesti hyvaksyttavaa happoa. Suolojen eristami-sessa kaytetaan tavanomaisia konsentrointi- ja kiteytys-tekniikoita. Havainnollistavia esimerkkeja sopivista ha-poista ovat etikka-, maito-, meripihka-, maleiini-, vii-ni-, sitruuna-, glykoni-, askorbiini-, bentsoe-, kane-30 li-, fumaari-, rikki-, fosfori-, vetykloridi-, vetybromi- * di-, vetyjodidi ja sulfamiinihappo, sulfonihappo, kuten metaanisulfoni- ja bentseenisulfonihappo, seka niiden kaltaiset hapot.
Naiden yhdisteiden neuroleptinen aktiivisuus voi-35 daan osoittaa standardimenettelyihin perustuvilla mene- * · « 91752 7 telmilia. Yhdesså menetelmSsså tåysikasvuisia ulkopuoli-sia Sprague-Dawley -rottia esikasiteliaan sopivilla an-noksilla tutkittavaa yhdistetta antamalla tata ihonalai-sena injektiona. Puolen tunnin kuluttua kaikkiin rottiin 5 injektoidaan intraperitoneaalisesti 1 mg/kg apomorfiini-hydrokloridia liuotettuna 0,l-%:iseen askorbaattiliuok-seen. Rotat arvostellaan niiden kayttaytymisen perusteel-la 5, 15, 25, 35 ja 45 minuutin kuluttua apomorfiini-in-jektiosta seuraavan asteikon mukaisesti: 0 = varuillaan, 10 mutta liikkumatta, 1 liikkessa ympari hakkia, 2 = kes-keytyva nuuhkimiskayttaytyminen, 3 - jatkuva nuuhkiminen ja keskeytyvia suun liikkeita ja 4 - jatkuvia nuolemisja puremisliikkeita.
Kaavan I mukaisia yhdisteita verrattiin tunnettua 15 tekniikkaa edustavan esimerkin 3 yhdisteeseen neurolep- tisten ominaisuuksien suhteen. Vertailukokeessa maaritet-tiin ED50-arvo eli tehokas annos, jolla saadaan aikaan 50 %:n estyminen amfetamiinin aiheuttamaan hypermobiliteet-tiin. Tulokset on esitetty taulukossa I ja niista kay hy-20 vin ilmi keksinnOn mukaisesti valmistettujen yhdisteiden edullisuus.
Naiden yhdisteiden neuroleptisen aktiivisuuden vuoksi ne ovat kåyttdkelpoisia ihmiskohteiden psykoottis-ten hairiOiden hoitoon. Nama yhdisteet ovat kayttbkelpoi-.· 25 sia esimerkiksi skitsofreniatyyppisten psykoottisten hai-ribiden hoitoon ja erityisesti yhdisteet ovat kayttbkel-poisia poistettaessa tai parannettaessa sellaisia oire-yhtymia kuin tuskaisuutta, levottumuutta, liiallista aggressiivisuutta, jannitysta ja sosiaalista tai emotio-30 naalista eristyneisyytta psykoottisilla potilailla.
• · 8 91752
Taulukko I
/~\
Ar-N N-(CH„) --(/ \\- Het V_v 2n \=/
Esim. Ar n Het ED50 (mg/kg) 8 3-bentsoiso- 2 2-amino- 2,5 tiatsolyyli tiatsoli 3-bentsoiso- 4 2-amino- 2,0 tiatsolyyli tiatsoli 3-bentsoiso- 2 tiatsol- 2,5 tiatsolyyli 2-oni 3-bentsoiso- 4 tiadiatsoli 10 tiatsolyyli 3-bentsoiso- 4 2-metyyli- 2,0 tiatsolyyli tiatsoli 6-fluori- 2 2-amino- 10 naftyyli tiatsoli US-patentin 4 619 929 esimerkin 3 yhdiste 0CH3 91752 9
Kaavan I mukaista neuroleptista yhdistetta tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa voidaan antaa ihmiskohteelle joko yksin tai edullisesti yhdistettynå farmaseuttisesti hyvaksyttaviin kantoaineisiin tai lai-5 mentimiin farmaseuttisena koostumuksena farmaseuttisen vakiokaytannon mukaisesti. Yhdistetta voidaan antaa oraalisesti tai parenteraalisesti. Parenteraalinen anto kasittaa varsinkin intravendosin ja intramuskulaarisen annon. Lisaksi kaavan I mukaista yhdistetta tai sen far-10 maseuttisesti hyvåksyttåvåå suolaa sisaltavassa farma-seuttisessa koostumuksessa aktiivisen aineosan paino-suhde kantoaineeseen on normaalisti alueella 1:6 - 2:1 ja edullisesti alueella 1:4 - 1:1. Jossakin tietyssa ta-pauksessa valittava suhde riippuu kuitenkin sellaisista 15 tekijoistå kuin aktiiviaineosan liukoisuudesta, tarkoi-tetusta annostuksesta ja tarkasta antotavasta.
Kun kaavan I mukaista neuroleptista ainet-ta kåytetåån oraalisesti, niin yhdistetta voidaan antaa esimerkiksi tabletteina tai kapseleina tai vesipitoise-20 na liuoksena tai suspensiona. Kun kysymyksesså ovat oraaliseen kayttoon tarkoitetut tabletit, niin kaytto-kelpoisia kantoaineita ovat mm. laktoosi ja maissitark-kelys ja myos luistoaineita, kuten magnesiumstearaattia voidaan lisata. Oraaliseen antoon tarkoitetuissa kapse-25 leissa kayttokelpoisia laimentimia ovat laktoosi ja kui-vattu maissitårkkelys. Haluttaessa oraaliseen kayttoon sopivia vesisuspensioita aktiivinen aineosa voidaan yh-diståa emulgointi- ja suspendointiaineisiin. Haluttaessa voidaan lisåta tiettyja makeutus- ja/tai mausteaineita.
• 30 Intramuskulaarista ja intravenoosia kayttoS vårten voi daan valmistaa aktiivisen aineosan steriileja liuoksia ja liuosten pH tulisi saStaa ja puskuroida sopivasti.
Kun on kysymyksessa intravenodsi kayttd, niin liuennei-den aineiden kokonaispitoisuus tulisi saatMa sellaiseksi, 35 etta valmiste on isotoninen.
• · 917S2
Kun kaavan I mukaista neuroleptistå ainet-ta on tarkoitus kayttaa ihmiskohteelle psykoottisen hai-riotilan hoitamiseksi, niin vuorokausiannoksen maarit-taa normaalisti hoitava laakMri. Lisaksi annos vaihtelee 5 kysymyksesså olevan potilaan iån, painon ja vasteen seka potilaan oireyhtyman vaikeuden mukaan. Useimmissa tapauk-sissa tehokas maara psykoottisen hairiotilan hoitamiseksi on kuitenkin vuorokausiannos, joka on alueella 5-500 mg ja edullisesti 50-100 mg kerta-annoksena tai jaettuna 10 useimmiksi annoksiksi ja kaytettyna oraalisesti tai pa-renteraalisesti. Joissakin tapauksissa vox olla tarpeen kayttaa edellå annettujen rajojen ulkopuolella olevia an-noksia.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu pelkastaan ha-15 vainnollistamaan keksintoa edelleen.
Esimerkki 1 A. 4-(2-kloorietyyli)asetofenoni
Valmistettiin liuos lisaamalla 7,11 ml (50 mmol) asetyylikloridia suspensioon, jonka muodosti 7,34 g 20 (500 mmol) alumiiniklordia 35 ml:ssa etyleenikloridia.
Tama liuos lisåttiin huoneenlåmmosså liuokseen, jossa oli 6,58 ml (100 mmol) fenetyylikloridia 10 ml:ssa ety-leenidikloridia. Liuos alkoi tummua ja kehittaa vety-• kloridia ja sita sekoitettiin huoneen lammossa 25 mi- 25 nuuttia, minka jalkeen se kaadettiin jåån ja veden seok-seen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1-normaalisella vetykloridilla, kyllastetyllå natriumve-tykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivat-tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin, niin ettå jal-30 jelle jai oljy, jota kåytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa. NMR (CDC13): 2,16 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m, 2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H). IR (cm-1, se-koittamaton): 1680 (C=0).
u 91752 B. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli-hydrobromidi 50 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu typen sydttoputkella, lisattiin 0,91 g (5 mmol) 4-(2-kloori-5 etyyli)asetofenonia ja 5 ml etikkahappoa. Liuokseen lisattiin samalla sekoittaen 0,26 ml (5 mmol) bromia ti-poittain kahden minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin huoneen låmmosså 1 tunti, otettiin etyyliasetaattiin ja pestiin vedellå, kyllåstetylla natriumvetykarbonaatin ve-10 siliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdu-tettiin oljyksi. 01jy otettiin 25 ml:aan asetonia ja si-ta kasiteltiin 0,28 g:lla (5 mmol:11a) tioureaa ja reak-tiosestoa kuumennettiin palautusjååhdyttåen 3 tuntia. Reaktioseos jåahdytettiin huoneenlåmpotilaan ja sen 15 annettiin seista 2,5 tuntia; sen jalkeen sakka otettiin talteen, pestiin pienella måarallå asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,81 g (51 %) valkoista kiinteatå ai-netta, sp. 193-195 °C.
C. 4-(4-(2-(4 - (1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-20 fenyyli)-2-aminotiatsoli 35 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pysty jaahdyttimella ja typen syottoputkella, lisattiin 3,19 g (10 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-amino-tiatsolihydrobromidia, 2,12 g (10 mmol) N-(1-naftyyli)-25 piperatsiinia, 2,79 ml (20 mmol) trietyyliamiinia, 1,06 g (10 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 25 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin viisi vuoro-kautta palautusjaåhdyttaen, jåahdytettiin ja sakka suo-datettiin ja pestiin etanolilla ja vedellå. Oranssi kiin-' 30 teå aine kromatografoitiin silikageelillå kåyttåen elu- enttina etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seosta, jolloin saatiin valkoinen kiintå aine. Kiinteå aine otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, lisåttiin HCl:llå kyllåstettyå eetteriå, sakka suodatettiin, pestiin eet-35 terillå ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiinteå aine, 1,6 g (31 %) , sp. 274-277 °C.
12 91 752
Esimerkki 2 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyvli)-2-aminotiatsoli 35 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu 5 pystyjåahdyttajalla ja typen syottoputkella, lisattiin 0,81 g (2,55 nunol) 4-(4-(2-kloorietyyli) fenyyli)-2-amino-tiatsolihydrobromidia, 0,68 g (2,55 mmol) N-(3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, 1,06 ml (7,64 mmol) trietyyliamiinia, 0,27 g (2,55 mmol) natriumkarbo-10 naattia, 2 mg natriumjodidia ja 10 ml etanolia. Reaktio-seosta kuumennettiin 8 vuorokautta palautusjaahdyttSen, jååhdytettiin, sakka suodatettiin ja reaktioseos otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Kerrokset erotettiin, etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin 15 ja haihdutettiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, jota trituroitiin etyyliasetaatilla. Kiintea aine otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, lisatiin HCl:llå kyllastettya eetteria, sakka suodatettiin, pestiin eet-terillå ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea 20 aine, 0,255 g (18 %) , sp. 274-277 °C.
Esimerkki 3 A. 4-(2-kloorietyyli)propiofenoni
Valmistettiin liuos lisaamalla 8,69 ml (50 mmol) propionyylikloridia suspensioon, jossa oli 7,34 g (55 25 mmol) alumiinikloridia 35 ml:ssa etyleenikloridia. Tåma liuos lisattiin huoneenlampotilassa liuokseen, jonka muo-dosti 6,58 ml (100 mmol) fenetyylikloridia 10 mlrssa etyleenidikloridia. Liuos alkoi tummua ja kehittåa vety-kloridia ja sita sekoitettiin huoneen låmmosså 25 minuut-30 tia, sitten se kaadettiin jaa/vesi-seokseen. Kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1-normaalisella vetykloridilla, kyllastetylla natriumvetykarbonaatin ve-siliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin oljyksi, jota kMytettiin suo-35 raan seuraavassa reaktiossa. NMR (CDCl^): 1,16 (t, 3H), ·; 2,6-3,1 (m, 4H) , 3,68 (m, 2H) , 7,2 (d, 2H) , 7,9 (d, 2H) .
-1 IR (cm , sekoittamaton): 1690 (C=0).
13 91752 B. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsolihydrobromidi 50 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu typen syottoputkella, lisåttiin 0,98 g (5 mmol) 4-(2-kloo-5 rietyyli)propiofenonia ja 5 ml etikkahappoa. Liuokseen lisattiin samalla sekoittaen 0,26 ml (5 mmol) bromia ti-poittain 2 minuutin kuluessa. Liuosta sekoitettiin huoneen låmmSsså tunnin ajan, otettiin etyyliasetaattiin ja pes-tiin vedella, kyllastetylla natriumvetykarbonaatin vesi-10 liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin oljyksi. 01jy otettiin 25 mltaan asetonia ja sitå kåsi-teltiin 0,38 g:11a (5 mmol) tioureaa ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 3 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin huoneen lampotilaan ja sen annettiin seis-15 tå 2,5 tuntia, minkå jålkeen sakka otettiin talteen, pes-tiin pienellå måårållå asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,75 g (52 %) valkoista kiinteåtå ainetta, sp. 209-211 °C.
Esimerkki 4 20 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)- fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli 35 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjååhdyttimellå ja typpisyotolla, lisattiin 0,81 g (2,80 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-amino-5-25 metyylitiatsolihydrobromidia, 0,59 g (2,80 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 0,78 ml (5,60 mmol) trietyyli-amiinia, 0,30 g (2,80 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 10 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 5 vuorokautta, jaahdytettiin 30 ja reaktioseos otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin oljyksi. 01jy kromatografoitiin sili-kageelillå kåyttåen eluenttina etyyliasetaatti/metyyli-kloridi-seosta, jolloin saatiin valkoinen kiinteå aine.
35 Kiinteå aine otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, ·; lisåttiin HClrllå kyllåstettyå eetteriå, sakka suoda- 14 91 752 tettiin, pestiin eetterilla ja kuivattiin, jolloin saa-tiin valkoinen kiintea aine, 0,82 g (54 %), sp. 160-165 °C.
Esimerkki 5 5 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)-2-amino-5-metyylitiatsoli 35 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjååhdyttimella ja typpisyOtollå, lisattiin 0,75 g (2,59 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiat-10 solihydrobromidia, 0,69 g (2,59 mmol) N-(3-trifluori-metyylifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, 1,08 ml (7,78 mmol) trietyyliamiinia, 0,27 g (2,59 mmol) nat-riumkarbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 9,5 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjååhdyttaen, jaahdy-15 tettiin ja se otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Kerrokset erotettiin, etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin oljy. Oljy kromatografoitiin silikageelilla kayttaen eluenttina etyvliasetaattia, jolloin saatiin 20 oljy. Oljy otettiin etyyliasetaatti/metanoli-seokseen, lisattiin HCl:lla kyllåstettyå eetteriå, sakka suoda-tettiin, pestiin eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, 0,72 g (50 %), sp. 110-1 15 °C.
25 Esimerkki 6 A. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 125 ml:n pyorSpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyotdlia, lisattiin 9,1 g (50 mmol) 4-(2-kloorietyyli) asetofenonia ja 25 ml etikkahappoa. Liuokseen 30 lisåttiin sekoittaen 2,58 ml (50 mmol) bromia tipoit-tain 2 minuutin kuluessa. Reaktioseosta sekoitettiin huoneen lampotilassa 30 minuuttia, se otettiin etyyli-asetaattiin, pestiin vedellå, kyllastetylla natriumvety-karbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivat-35 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin oljyksi. Oljy •j otettiin 250 ml:aan asetonia, kasiteltiin 4,9 g:lla 15 91752 (50 mmol) kaliumtiosyanaattia ja sekoitettiin huoneen låmpotilassa 3 tuntia. Sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jaannos otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-5 la ja haihdutettiin kiinteaksi aineeksi. Kiintea aine otettiin 100 ml:aan kiehuvaa etanolia ja siihen lisat-tiin hitaasti 83 ml 1-normaalista HCl:aa, rninka jalkeen sita refluksoitiin 14 tuntia. Reaktioseos jaahdytettiin ja sakka suodatettiin, pestiin vedella ja kuivattiin, 10 jolloin saatiin 8,2 g (68 %) valkoista kiinteata ai-netta, sp. 226-229 °C.
B. 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsinyyli)etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 35 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu 15 pystyjaahdyttimellå ja typpisyotollå, lisattiin 1,89 g (7,89 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-onia, 2,10 g (7,89 mmol) N-(3-trifluorimetyylifenyyli) -piperatsiinihydrokloridia, 2,20 ml (15,8 mmol) tri-etyyliamiinia, 0,84 g (7,89 mmol) natriumkarbonaattia, 20 2 mg natriumjodidia ja 20 ml metyyli-isobutyyliketonia.
Reaktioseosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen 6 vuoro-kautta, jaahdytettiin ja haihdutettiin. Jaannos otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen, kerrokset erotettiin ja 'etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, kuivat- 25 tiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jaannds kroma-tografoitiin silikageelilla kayttaen eluenttina etyyli-asetaatti/metyleenikloridi-seosta. Tuotefraktiot haihdutettiin ja jaannosta trituroitiin eetterillS, otettiin kuumaan etyyliasetaattiin, lisattiin vetykloridilla kyl-30 lastettya etyyliasetaattia, saostettiin eetterilla, suodatettiin ja pestiin eetterilla, jolloin saatiin 0,787 g (20 %) valkoista kiinteata ainetta, sp. 285-287°C.
Esimerkki 7 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)fenyy-35 li)tiatsol-2-oni • 35 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu i* 91752 pystyjååhdyttimellå ja typpisyotollå, lisåttiin 1,40 g (5,84 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-onia, 1,24 g (5,84 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 0,81 ml (5,84 mmol) trietyyliamiinia, 0,62 g (5,84 mmol) natrium-5 karbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 12 metyyli-isobutyy-liketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjååhdyttå-en 5 vuorokautta, jååhdytettiin ja haihdutettiin. Jåannos otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen, kerrokset erotet-tiin ja etyyliasetaattikerros pestiin suolaliuoksella, 10 kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jåannos kromatografoitiin silikageelillå kåyttåen eluenttina etyyliasetaatti/metyleenikloridi-seosta. Tuotefraktiot haihdutettiin ja jåånnbs otettiin kuumaan metyleeniklo-ridi/metanoli-seokseen, lisattiin vetykloridilla kyllås-15 tettyå etvyliasetaattia, saostettiin eetterillå, suodatet-tiin, pestiin eetterillå ja kuivattiin, jolloin saatiin 0,523 g (18 %) valkoista kiinteåtå ainetta, sp. 307-309°C.
Esimerkki 8 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)-20 etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 50 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pysty jååhdyttimellå ja typpisyotollå, lisåttiin 2,4 g (7,53 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli-hydrokloridia, 1,65 g (7,53 mmol) N-(3-bentsoisotiatsolyy- • 25 li)piperatsiinia (valmistettu US-patenttijulkaisussa 4 411 901 kuvatun menetelmån mukaisesti), 1,3 ml (7,53 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,6 g (15,1 mmol) nat-riumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 25 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-30 jååhdyttåen 5 vuorokautta, jååhdytettiin, haihdutettiin ja otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Etyyliasetaattikerros erotettiin, pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. JåånnQs kromatografoitiin silikageelillå kåyttåen eluenttina 35 etyyliasetaattia, jolloin saatiin kiinteå aine. Kiinteå • • · 17 91 752 aine otettiin kuumaan etyyliasetaattiin, saostettiin li-saåmålla vetykloridikaasua, sakka suodatettiin, pestiin eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin beige kiinteå aine, 1,536 g (38 %), sp. > 300 °C (hajoaminen). NMR 5 (DMS0-d6): 3,2-3,8 (m, 10H), 4,1 (ra, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 2H).
Esimerkki 9 4- (4-(2-(4-(8-kinolyyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-2-aminotiatsoli 10 35 ml:n py5r6pohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaahdyttimella ja typpisyotQlla, lisattiin 0,746 g (2,34 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli-2-aminotiatsoli-hydrokloridia, 0,50 g (2,34 mmol) N-(8-kinolyyli)piperat-siinia (valmistettu 8-aminokinoliinista reaktiolla di-15 etanoliamiinin kanssa vetybromidissa 200 °C:ssa), 0,621 g (5,86 mmol) natriumkarbonaattia, 50 mg natrium-jodidia ja 10 ml etanolia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjaahdyttaen 25 tuntia, jåahdytettiin ja reaktio-seos otettiin etyyliasetaatti/vesi-seokseen. Kerrokset 20 erotettiin, etyyliasetaattikerros kuivattiin ja haihdu-tettiin. Jaannos kromatografoitiin silikageelilla kayt-tåen eluenttina kloroformi/metanoli-seosta, tuotefraktiot yhdistettiin metanoliin ja saostettiin vetykloridin eette-riliuoksella. Sakkaa sekoitettiin eetteri/metanoli-seok-25 sessa, jolloin saatiin kiteinen kiinteM aine, sp. > 225 °C, 277 mg (27 %). NMR (vapaa emas DCCl^tssa): 2,8 (m, 8H), 3,5 (m, 4H), 7,0-8,2 (m, 11H).
Esimerkki 10 A. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metyyliamino-30 tiatsolihydrobromidi 500 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu typpisydtdlla ja pystyjaahdyttimella, lisattiin 32,7 g (0,125 mol) bromimetyyli-(p-kloorietyyli)fenyyliketonia, 11,3 g (0,125 mol) N-metyylitioureaa, 250 ml asetonia ja 35 5 ml metanolia. Reaktioseosta refluksoitiin 14 tuntia, .: jaahdytettiin ja haihdutettiin kumimaiseksi aineeksi.
18 91 752
Kumimaista ainetta uutettiin kiehuvalla asetonilla ja uutteet jååhdytettiin, jolloin muodostui kiinteå aine, joka suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jååhdytet-tiin edelleen, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, 5 sp. 103-107 °C, 6,6 g (16 %). NMR (DMSO-d6): 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3.93 (t, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,3-7,8 (m, 4H).
B. 4- (4- (2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-2-metyyliaminotiatsoli 10 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaåhdyttimella ja typpisyotollS, lisattiin 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli-2-metyyliamino-tiatsolihydrobromidia, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naftyyli)-piperatsiinia, 1,31 ml (7,5 mmol) di-isopropyvlietyyli-15 amiinia, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 4 vuoro-kautta, jååhdytettiin, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jaannos otettiin metyleenikloridiin ja kroma-20 tografoitiin silikageelilla kåyttaen eluenttina metylee-nikloridi/etyyliasetaatti-seosta, jolloin saatiin oljy.
01jy otettiin metyleenikloridiin, saostettiin lisååmål-la vetykloridilla kyllåstettyå metyleenikloridia ja sakka suodatettiin, pestiin eetterilla ja kuivattiin, jolloin 25 saatiin valkoinen kiintea aine, sp. 272-273 °C, 2,37 g (63 %).
Esimerkki 11 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsinyyli) etyyli)fenyyli)-2-metyyliaminotiatsoli 30 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaåhdyttimella ja typpisyotollå, lisattiin 2,50 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metvyli-• aminotiatsolihydrobromidia, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-tri- fluorimetyylifenyyli)piperatsiinihydrokloridia, 2,62 ml 35 (15,0 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15,0 mmol) natriumkarbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml „ 91752 metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjåahdyttåen 3,5 vuorokautta, jaahdytettiin, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jaånnos kromatografoitiin silikageelillå kåyttåen eluentteina 5 metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta ja etyyliase-taattia. Tuotefraktiot vakevoitiin, otettiin metyleeni-kloridi/metanoli-seokseen, saostettiin lisååmallå vety-kloridilla kyllastettyå etyyliasetaattia ja sakka suodatettiin, pestiin asetoni/eetteri-seoksella ja kuivat-10 tiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, sp. 190-195 °C. Reaktiossa muodostuneesta sakasta saatu lisama-teriaali antoi kokonaissaannoksi 1,16 g (30 %).
Esimerkki 12 A. 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metyyli- 15 atsolihydrobromidi 500 ml:n pyordpohjakolviin, joka oli varustettu typpisyotolla ja pystyjåahdyttimella, lisattiin 32,7 g (0,125 mol) bromimetyyli-(p-kloorietyyli)fenyyliketonia, 9,39 g (0,125 mol) tioasetamidia ja 250 ml asetonia.
20 Reaktioseosta refluksoitiin 16 tuntia, jaahdytettiin ja jaahdytettaessa muodostunut sakka suodatettiin, pestiin asetonilla ja eetterilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, sp. 85-89 °C, 13,25 g (33 %) .
, B. 4-(4-(2-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)etyyli)- * 25 fenyyli)-2-metyylitiatsoli 125 ml:n pyQropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjåcihdyttimellS ja typpisyotolla, lisattiin 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-metyylitiat-solihydrobromidia, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naftyyli)-30 piperatsiinia, 1,31 ml (7,5 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonaattia, 5 mg nat-riumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-• seosta kuumennettiin palautusjaahtyttaen 5 vuorokautta, jaahdytettiin ja sakka suodatettiin. Kiintea aine otet-35 tiin metyleenikloridiin, pestiin natriumvetykarbonaatil- -·· la, kuivattiin natriumsulfaatilla, kasiteltiin vetyklori- . , ·· 20 91 752 dilla kyllåstetylla metyleenikloridilla, haihdutettiin ja jåånndsta trituroitiin eetterillå, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, sp. 305-307 °C, 1,76 g (48 %).
Esimerkki 13 5 4-(4-(2-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaahdyttimella ja typpisyotolla, lisåttiin 2,39 g (7,5 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli-2-metyylitiatsoli-10 hydrobromidia, 2,0 g (7,5 minol) N- (3-trifluorimetyylifenyyli) piperatsiinihydrokloridia, 2,62 ml (15,0 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15,0 mmol) natrium-karbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-15 jaahdyttaen 4,5 vuorokautta, suodatettiin kuumana epa-orgaanisen materiaalin poistamiseksi, jaahdytettiin ja sakka suodatettiin ja pestiin eetterillå ja etyyliasetaa-tilla. Kiintea aine otettiin metyleenikloridiin, sen lapi kuplitettiin vetykloridikaasua suolan saostamiseksi 20 ja muodostunut kiintea aine suodatettiin, pestiin metyleenikloridilla ja kuivattiin, jolloin saatiin kiintea aine, sp. 170-175 °C, 1,93 g (51 %).
Esimerkki 14 A. 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-aminotiatso-25 lihydrobromidi 500 ml:n pyoropohjapulloon, joka oli varustettu typpisyotolla ja pystyjaahdyttimella, lisåttiin 25 g (86 mmol) bromimetyyli-(p-klooriputyyli)fenyyliketonia, 6,55 g (86 mmol) tioureaa ja 200 ml asetonia. Reaktio-30 seosta refluksoitiin 1 tunti 15 minuuttia, jaahdytettiin ja sakka suodatettiin, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, sp. 208-211 °C, 23,77 g (80 %).
• · 2i 91752 B. 4-(4-(4-(4-(3-trifluorimetyylifenyyli)-piperatsinyyli)butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaahdyttimella ja typpisyotolla, lisattiin 2,61 g 5 (7,5 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-aminotiatso- lihydrobromidia, 2,0 g (7,5 mmol) N-(3-trifluorimetyylifenyyli) piperatsiinihydrokloridia, 2,62 ml (15,0 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15,0 mmol) natrium-karbonaattia, 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-10 isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautus-jååhdyttåen 3,5 vuorokautta, jååhdytettiin, sakka suoda-tettiin ja suodos haihdutettiin. Jaånnos kromatografoi-tiin silikageelilla kayttåen eluentteina metyleeniklo-ridi/etyyliasetaatti-seosta ja etyyliasetaattia. Tuote-15 fraktiot våkevoitiin, otettiin metyleenikloridi/metano-li-seokseen, saostettiin lisaamallå vetykloridilla kvl-låstettyå etyyliasetaattia, haihdutettiin ja jaannosta trituroitiin eetteri/etyyliasetaatti-seoksella, jolloin saatiin valkoinen kiinteå aine, sp. 174-179 °C, 0,87 g 20 (23 %) .
Esimerkki 15 4-(4-(4-(4-(1-naftyyli)piperatsinyyli)butyyli)-fenyyli)-2-aminotiatsoli : 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu 25 pystyjaahdyttimella ja typpisyotolla, lisattiin 2,61 g (7,5 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-metyyli-aminotiatsolihydrobromidia, 1,59 g (7,5 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsiinia, 1,31 ml (7,5 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 1,59 g (15 mmol) natriumkarbonaattia, 30 5 mg natriumjodidia ja 50 ml metyyli-isobutyyliketonia.
Reaktioseosta kuumennettiin palautusjaahdyttåen 4,5 vuorokautta, jaåhdytettiin, sakka suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jaånnos otettiin metyleenikloridiin ja kromatografoitiin silikageelilla kayttåen eluenttina 35 metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta, jolloin saa-tiin oljy. 01 jy otettiin etyyliasetaattiin, saostettiin 22 9 1 7 5 2 lisååmållå vetykloridilla kyllastettyå etyyliasetaattia ja sakka suodatettiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kui-vattiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, sp.
242-245 °C, 1,67 g (43 %).
5 Esimerkki 16 A. 4-(2-kloorietyyli)asetofenonin tosyylihydrat- soni 500 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaahdyttimella ja typpisyotollå, lisattiin 32 g 10 (176 mmol) 4-(2-kloorietyyli)asetofenonia, 32,7 g (176 mmol) tosyylihydratsidia ja 250 ml etanolia. Reak-tioseosta refluksoitiin 3 tuntia, jaahdytettiin ja haih-dutettiin. Kun tuotetta seisotettiin eetterisså, se ki-teytyi, niin etta saatiin kiintea aine, sp. 122-125 °C, 15 20,3 g (33 %).
B. 4-(2-kloorietyyli)fenyyli-1,2,3-tiadiatsoli 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu typpisy5tdlla, lisattiin 1,3 g (3,71 mmol) edella saa-tua tosyylihydratsonia ja 3,0 ml (41,1 mmol) tionyyli-20 kloridia. Kun reaktioseosta seisotettiin huoneenlåmmos-så 1 tunti, muodostui kiteinen sakka, joka otettiin tal-teen heksaanin avulla, jolloin saatiin kiintea aine, sp. 80-81 °C, 0,33 g (39 %). Reaktioseoksen loppuosa ; kromatografoitiin metyleenikloridin avulla, jolloin 25 saatiin viela 0,33 g tuotetta.
C. 4-(4-(2-(4-(3-bentsotiatsolyyli)piperatsi-nyyli)etyyli)fenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaåhdyttimella ja typpisyotolla, lisattiin 0,90 g 30 (4 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-1,2,3-tiadiatso- lia, 0,88 g (4 mmol) N-bentsoisotiatsolyylipiperatsii-nia, 0,84 g (8 mmol) natriumkarbonaattia, 1,39 ml (8 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 2 mg natrium-jodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-35 seosta refluksoitiin 2,5 vuorokautta, jååhdytettiin, ·: suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jaannos kromato- . · · i 23 91752 grafoitiin silikageelillå kåyttåen eluenttina etyyli-asetaatti/metyylikloridi-seosta, jolloin saatiin oljy, joka otettiin metyleenikloridiin, ja saostettiin li-sååmållå HClilla kyllåstettyå eetteriå. Kiintea aine 5 suodatettiin, pestiin eetterillå, kuivattiin typesså, pestiin asetonilla ja kuivattiin, jolloin saatiin valkea kiintea aine, sp. 257-259 °C, 1,02 g (57,4 %).
Esimerkki 17 A. 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-1,2,3-tia- 10 diatsoli 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjååhdyttimellå ja typpisyotollå, lisattiin 6,25 g (29,65 rrunol) p- (4-klooributyyli) asetofenonia, 5,57 g (29,65 mmol) tosyylihydratsiinia ja 50 ml etanolia.
15 Reaktioseosta refluksoitiin 3,5 tuntia, jåahdytettiin ja haihdutettiin. Jåannos otettiin 23,4 ml:aan (326 mmol) tionyylikloridia ja sekoitettiin huoneenlåmmosså 3 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin ja jaånnos kromato-grafoitiin silikageelilla kåyttåen eluenttina heksaani/ 20 metyleenikloridi-seosta, jolloin saatiin oljy, 6,1 g (81,5 %) . NMR (CDC13): 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 ja 7,95 (m, 4H), 8,59 (s, 1H).
B. 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperat- ; sinyyli)butyyli)fenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli 25 65 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaåhdyttimellå ja typpisyotollå, lisåttiin 1,43 g (5,66 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli-1,2,3-tiadiat-solia, 0,90 g (4,11 mmol) N-bentsoisotiatsolyylipiperat-siinia, 1,43 ml (8,22 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 30 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium- jodidia ja 30 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jååhdytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jåånnos kromatografoitiin sili-kageelillå kåyttåen eluenttina etyyliasetaatti/mety-35 leenikloridi-seosta, jolloin saatiin oljy, joka otettiin ji' etyyliasetaattiin ja saostettiin lisååmållå HClrllå 24 91 752 kyllastettyå etyyliasetaattia. Kiinteå aine suodatet-tiin, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1,70 g (87,6 %) valkoista kiinteaa ainetta, sp. 246-247 °C.
5 Esimerkki 18 A. 6-fluori-1-naftoehappo 1 litran pybropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjåahdyttimella ja typpisyot611å, lisåttiin 345 ml (3,68 mol) fluoribentseeniå ja 48 g (0,428 mol) furaa-10 nikarboksyylihappoa. Suspensiota sekoitettiin ja siihen lisåttiin annoksittain 120 g (0,899 mmol) alumiiniklori-dia. Reaktioseosta sekoitettiin 95 °C:ssa 16 tuntia ja reaktio pysåytettiin kaatamalla seos jåån, veden ja 1-normaalisen HCl:n seokseen. Sekoitettiin tunnin ajan, 15 sen jalkeen vesikerros dekantoitiin ja lisåttiin bentsee-nia ja natriumvetykarbonaatin kyllastettyå vesiliuosta. Sekoitettiin tunnin ajan, kerrokset erotettiin, vesikerros pestiin bentseenillå, tehtiin happameksi ja uutet-tiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattikerros pestiin 20 vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-la ja haihdutettiin, niin etta saatiin kiintea aine.
Tata kiinteaa ainetta trituroitiin isopropyylieetterillå, jolloin saatiin 5,0 g (6,1 %) valkoista kiinteaa ainet-ta, NMR (DMSO-dr): 7,0-8,0 (m, 5H) , 8,6 (m, 1H) .
» Ό 25 B. 6-fluori-1-aminonaftaleeni 125 ml:n pySropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaahdyttimella, tiputussuppilolla ja typpisyotollM, lisattiin 5,0 g (26,3 mmol) 6-fluori-1-naftoehappoa ja 50 ml asetonia. Suspensiota sekoitettiin ja siihen li-30 sattiin tipoittain 6,25 ml (28,9 mmol) difenyylifosfo-ryyliatsidia ja 4 ml (28,9 mmol) trietyyliamiinia. Reak-tioseosta refluksoitiin 1 tunti, se kaadettiin vesi/ etyyliasetaatti-seokseen ja suodatettiin. Suodos pestiin vedella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil-35 la ja haihdutettiin. Jåånnostå kasiteltiin edelleen HCl:llå hydrokloridisuolan muodostamiseksi ja sen jalkeen „ 91752 vapautettiin natriumhydroksidilla vapaa emas oljynå, 1,0 g (24 %).
C. 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiini 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu 5 pystyjååhdyttimella ja typpisyotollå, lisåttiin 1,0 g (6,21 iranol) 6-fluori-1-aminonaftaleenia, 1,8 g (7,76 mmol) N-bentsyyli-bis-(2-kloorietyyli)amiinia, 3,3 ml (19,2 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja 50 ml iso-propanolia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, 10 jååhdytettiin ja haihdutettiin oljyksi. 01jy otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin dljyksi.
01jy kromatografoitiin silikageelilla kayttaen eluent-tina metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,5 g (75,5 %) 15 oljyna.
D. N-(1-(6-fluori)naftyyli)piperatsiini 125 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu typpisyotollå, lisåttiin 1,5 g (4,69 mmol) 1-bentsyyli-4-(6-fluorinaftyyli)piperatsiinia, 1,2 ml (31,3 mmol) 20 muurahaishappoa, 3,0 g 5-prosenttista palladium-hiili-katalyyttia ja 50 ml etanolia. Reaktioseosta sekoitet-tiin huoneenlammossa 16 tuntia, katalyytti suodatettiin pois typesså ja liuotin haihdutettiin. Oljyå (0,420 g, 39 %) kaytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.
25 E. 4-(4-(2-(4-6-fluorinaft-1-yyli)piperatsi- nyyli)etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjååhdyttimella ja typpisyotollå, lisåttiin 500 mg (2,17 mmol) N-(1-(6-fluori)naftyyli)piperatsiinia, 30 700 mg (2,17 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2- aminotiatsolihydrobromidia, 460 mg (4,35 mmol) natrium-karbonaattia, 0,37 ml (2,17 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja 25 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jååhdytettiin ja haih-35 dutettiin. Jåånnos otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatil- 26 91 752 la ja haihdutettiin. Jåånnos kromatografoitiin silika-geelilla kåyttåen eluenttina metyylikloridi/etyyli-asetaatti-seosta. Tuotefraktiot yhdistettiin, liuotet-tiin metyleenikloridi/metanoli-seokseen, kåsiteltiin 5 HCl:lla kyllastetylla etyyliasetaatilla ja sakka otet-tiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, sp. 220-225 °C, 297 mg (25,3 %). NMR (DMSO-d^): 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H) , 7,2-8,3
C
(m, 11H), 11,6 (bs, 2H).
10 Esimerkki 19 4-(4-(2-(4-(6-fluorinaft-1-yyli)piperatsinyyli)-etyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaahdyttimella ja typpisyotdllå, lisattiin 750 mg 15 (3,27 mmol) N-(1 -(6-fluori)naftyyli)piperatsiinia, 1,05 g (3,27 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiat-sol-2-onihydrobromidia, 700 mg (6,52 mmol) natrium-karbonaattia, 0,60 ml (3,27 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia, 2 mg natriumjodidia ja 35 ml metyyli-isobutyy-20 liketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jaåh-dytettiin ja haihdutettiin. Jåannos otettiin etyyli-asetaattiin, pestiin vedellå ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin. Jåannos : kromatografoitiin silikageelillå kayttåen eluenttina 25 metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta. Tuotefraktiot otettiin talteen, jolloin saatiin kiinteå aine, 281 mg (19 %), sp. 228-270 °C. NMR (DMSO-dg): 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, 1H), 7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, 1H).
Esimerkki 20 30 4-(4-(2-(4-(6-kloorinaft-1-yyli)piperatsinyyli)- etyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjååhdyttimellå ja typpisyotollå, lisåttiin 440 mg (1,55 mmol) N-(1-(6-kloori)naftyyli)piperatsiinia (val-35 mistettu analogisesti esimerkisså 19D kuvatun fluori-yhdisteen valmistuksen kanssa), 500 mg (1,55 mmol) 27 9 1 7 5 2 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-2-aminotiatsolihydrobromi-dia, 500 mg (4,66 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natri umjodidia ja 30 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-seosta refluksoitiin 24 tuntia, jaahdytettiin ja haih-5 dutettiin. Jåannos otettiin etyyliasetaattiin, pestiin vedella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaa-tilla ja haihdutettiin. Jåannos otettiin eetteri/mety-leenikloridi-seokseen ja saostettiin lisåamållå HCl-kaasua. Sakka suodatettiin, pestiin eetterillå ja kuivat-10 tiin, jolloin saatiin kiintea aine, 425 mg (42,5 %) , sp. 210-215 °C. NMR (DMSO-dg): 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2- 8,2 (m, 11H), 11,1 (bs, 2H).
Esimerkki 21 4- (4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyv-15 li)etyyli)tiatsol-2-oni 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjSahdyttimella ja typpisyotollå, lisattiin 1,0 g (4,57 mmol) 3-piperatsinyylibentsoisotiatsolia, 1,46 g (4,57 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)tiatsol-2-20 onihydrobromidia, 970 mg (9,13 mmol) natriumkarbonaattia, 600 mg (4,57 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 2 mg natriumjodidia ja 35 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia, jaahdytettiin ja ; haihdutettiin. Jaannos otettiin etyyliasetaattiin, pes- 25 tiin vedella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin. Jåånnos kromatografoitiin si-likageelilla kayttaen eluenttina metyleenikloridii/ etyyliasetaatti-seosta. Tuotefraktiot liuotettiin mety-leenikloridi/etyyliasetaatti-seokseen ja saostettiin 30 HCl-kaasulla. Sakka suodatettiin, jolloin saatiin kiinteS aine, sp. 190 °C, 455 mg (21,9 %).
Esimerkki 22 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinyyli)- butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 35 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaahdyttimella ja typpisyotdllå, lisattiin 1,22 g 28 91 752 (3,52 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-amino-tiatsolia, 0,90 g (3,52 mmol) 3-piperatsinyylibentsoiso-tiatsolia, 1,84 ml (10,57 mmol) di-isopropyylietyyli-amiinia, 0,75 g (7,04 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg 5 natriumjodidia ja 35 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reak-tioseosta refluksoitiin 6 vuorokautta, jååhdytettiin ja haihdutettiin. JSannos kromatografoitiin silikageelilla kayttaen eluenttina metyleenikloridi/etyyliasetaatti-seosta ja tuotefraktiot liuotettiin metyleenikloridi/ 10 metanoli-seokseen ja saostettiin lisMamallS HCl:lla kyl-låstettyå metyleenikloridia. Sakka suodatettiin ja kui-vattiin, jolloin saatiin kiintea aine, 242 mg (13 %), sp. 258-261 °C. NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (5, 2H), 3,2-3,6 (m, 8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 15 7,3-8,2 (m, 8H).
Esimerkki 23 4-(4-(2-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsinvyli)-etyyli)fenyyli-2-metyylitiatsoli 100 ml:n pydrSpohjakolviin, joka oli varustettu 20 pystyjaShdyttimellS ja typpisyotollå, lisattiin 0,95 g (4,34 mmol) 3-piperatsinyylibentsoisotiatsolia, 1,38 g (4,34 mmol) 4-(4-(2-kloorietyvli)fenyyli)tiatsol-2-onihydrobromidia, 1,51 ml (8,68 mmol) di-isopropyyli-: etyyliamiinia, 0,92 g (8,68 mmol) natriumkarbonaattia, 25 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia.
Reaktioseosta refluksoitiin 6 vuorokautta, jååhdytettiin ja haihdutettiin. JSSnnos kromatografoitiin silikageelilla. kayttSen eluenttina metyleenikloridi/etyyliasetaat-ti-seosta ja tuotefraktiot otettiin eetteri/metyleeniklo-30 ridi-seokseen ja saostettiin lisaamalla HCl:lla kyllas-tettyå eetteria. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiintea aine, sp. 135-140 °C, 1,09 g (51 %), NMR (DMSO-dg): 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,1 (d, 2H) , 7,3-8,2 (m, 9H) .
29 9 1 7 5 2
Esimerkki 24 4-(4-(2-(4-(naft-1-yyli)piperatsinyyli)etyyli)-fenyyli)-1,2,3-tiadiatsoli 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu 5 pystyjaahdyttimella ja typpisyotolla, lisattiin 0,64 g (2,83 mmol) 4-(4-(2-kloorietyyli)fenyyli)-1,2,3-tia-diatsolia, 0,60 g (2,83 mmol) N-(1-naftyyli)piperatsii-nia, 0,49 ml (2,83 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia, 0,60 g (5,66 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natrium-10 jodidia ja 20 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktio-seosta refluksoitiin 4 vuorokautta, jaahdytettiin ja haihdutettiin. JaSnnos otettiin etyyliasetaattiin, pes-tiin vedella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja haihdutettiin. Jaannds kromatografoitiin si-15 likageelillS kHyttåen eluenttina metyleenikloridi/etyyli-asetaatti-seosta ja tuotefraktiot liuotettiin etyyliasetaattiin ja saostettiin HCl:llå kyllåstetylla etyyli-asetaatilla. Sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiintea aine, 0,62 g (50 %), sp. 286-289 °C.
20 NMR (DMSO-d,. ja TFA): 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H), 4,4-4,7 b (m, 8H), 7,5-8,2 (m, 11H), 9,42 (s, 1H).
Esimerkki 25 4-(4-(4-(4-(3-syaanipyridin-2-yyli)piperatsinyyli )butyyli)fenyyli)-2-aminotiatsoli 25 100 ml:n pybrbpohjakolviin, joka oli varustettu
PystyjSåhdyttimellå ja typpisyotolla, lisattiin 2,37 g (6,81 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-aminotiat-solihydrobromidia, 1,28 g (6,81 mmol) 3-syaani-2-pipe-ratsinyylipyridiinia, 2,38 ml (13,6 mmol) di-isopropyy-30 lietyyliamiinia, 1,44 g (13,6 mmol) natriumkarbonaattia, • · 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta refluksoitiin 4 vuorokautta, jaahdytettiin * ja haihdutettiin. JaMnnosta trituroitiin etyyliasetaa- tilla ja saatu kiintea aine kromatografoitiin silika-35 geelilla kayttaen eluenttina metyleenikloridi/etyyli-asetaatti-seosta. Tuotefraktiot liuotettiin etyyliase- 30 91 7 b2 taattiin, saostettiin HClrllå kyllastetylla etyvliase-taatilla ja sakka suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin kiintea aine, 1,84 g (55 %), sp. 155-162 °C.
NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,1-4,4 5 (m, 10H), 7,34 (s, 1H), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H). Esimerkki 26 A. 4-klooributyyliasetofenoni 250 ml:n pyoropohjakolviin lisåttiin 5,0 g (29,65 mmol) 4-kloorifenyylibutaania ja 10 ml 1,2-di-10 kloorietaania. Liuokseen lisattiin samalla sekoittaen liuos, jossa oli 4,35 g (32,62 mmol) alumiinikloridia ja 4.22 ml (59,31 mmol) asetyvlikloridia 50 mlrssa 1,2-dikloorietaania. Liuos kehitti HCl:aa, kun sita sekoi-tettiin huoneenlammosså 1 tunti. Sen jålkeen se kaadet- 15 tiin veteen, kerrokset erotettiin ja orgaaninen kerros pestiin 1-normaalisella HCl:llå, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natrium-sulfaatilla ja haihdutettiin Sljyksi, 6,7 g (> 100 %).
NMR (CDC13): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m, 2H), 20 3,50 (m, 2H), 7,2 ja 7,85 (m, 4H). IR (cm sekoitta- maton): 1678 (C=0).
B. 4-(4-klooributyyli)fenyyli-2-metyylitiatsoli-hydrobromidi : Edellå saatu oljy lisattiin 100 ml:n pydropohja- 25 kolviin, joka oli varustettu typpisyotollå, samalla kun siihen lisattiin myds 15 ml etikkahappoa. Bromia (1,53 ml, 29,65 mmol) lisattiin tipoittain ja liuosta sekoitettiin huoneenlåmmosså 15 minuuttia (våri håviåå noin 7 minuu-tissa). Liuos otettiin varovaisesti etyyliasetaattiin, 30 pestiin vedellå, natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsulfaatilla ja haihdutettiin oljyksi, 8,9 g (noin 100 %:n saanto).
Oljy liuotettiin 70 ml:aan asetonia, lisattiin 2.23 g (29,65 mmol) tioasetamidia ja refluksoitiin 15 35 tunita. Reaktioseos jååhdytettiin ja haihdutettiin 10 ml:n ·· tilavuuteen sakan aikaansaamiseksi. Suodattamisen jålkeen „ SI 752 sakka pestiin 10 ml :11a asetonia, sen jalkeen pestiin pe- rusteellisesti eetterilla ja kuivattiin valkoiseksi kiin- teaksi aineeksi, sp. 128-129 °C, 6,8 g (66,2 %).
C. 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsi- 5 nyyli)butyyli)fenyyli)-2-metyylitiatsoli 100 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu pystyjaåhdyttimellå ja typpisyotolla, lisattiin 1,43 g (4,11 mmol) 4-(4-klooributyyli)fenyyli)-2-metyylitiatso- lihydroborimidia, 0,90 g (4,11 mmol) N-bentsoisotiatsolyy- 10 lipiperatsiinia, 0,72 g (4,11 mmol) di-isopropyylietvyli- amiinia, 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg natriumjodidia ja 40 ml metyvli-isobutyyliketonia. Reak- tioseosta refluksoitiin 31 tuntia, jååhdytettiin, suoda- tettiin ja suodos haihdutettiin. JåånnOs kromatografoitiin 15 silikageelilla kayttaen eluenttina etyyliasetaatti/metylee- nikloridi-seosta, jolloin saatiin oljy, joka otettiin me- tyleenikloridiin ja saostettiin lisaamSlla HClrlla kyl- lastettya eetteria. Kiintea aine suodatettiin, pestiin eetterilla, kuivattiin lyhytaikaisesti, sitten pestiin 20 mahdollisimman pienella maaralla asetonia ja kuivattiin, jolloin saatiin valkoinen kiintea aine, sp. 207-212 °C, 1,87 g (87,2 %) . NMR (DMSO-dJ : 1,6-1,8 (m, 4H) , 2,64 b (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d, 2H) , 7,2-8,1 (m, 8H) , 7,85 (s, 1H) .
25 Esimerkki 27 A. 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 500 ml:n pyoropohjakolviin, joka oli varustettu typpisyotolla, lisattiin 18 g (60 mmol) bromimetyyli-(p-klooributyyli)fenyyliketonia, 7,56 g (60 mmol) kalium-30 tiosyanaattia ja 150 ml asetonia. Saadusta reaktioseok-sesta erottui nopeasti valkoinen sakka, kun sita sekoi-tettiin huoneenlammossa 3 tuntia. Sen jalkeen se suodatettiin ja suodos haihdutettiin oljyksi. Oljy otettiin 100 ml:aan kiehuvaa etanolia ja lisattiin hyvin hitaasti 35 50 ml 1-normaalista HClraa, liuoksen sailyttSmiseksi 1,5 tunnin aikana. Sitten lisattiin 1 ml våkevåå rikki- 32 91752 happoa ja reaktioseosta refluksoitiin 24 tuntia. Reaktio-seos jååhdytettiin ja dekantoitiin pois pieni måårå mus-taa oljyå 1,2 litraan vetta. Vesiseosta sekoitettiin 20 minuuttia, sakka suodatettiin, pestiin vedella ja heksaa-5 nilla ja kuivattiin keltaiseksi kiinteaksi aineeksi, sp.
111-117 °C, 11,89 g (74,9 %). NMR (CDC13): 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H), 6,23 (d, 1H); 7,2-7,4 (m, 4H).
B. 4-(4-(4-(4-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperat-sinyyli)butyyli)fenyyli)tiatsol-2-oni 10 125 ml:n pydrdpohjakolviin, joka oli varustettu
PystyjaahdyttimellS ja typpisyotdllS, lisSttiin 1,10 g (4,11 mmol) 4-(4-(4-klooributyyli)fenyyli)tiatsol-2-onia, 0,90 g (4,11 mmol) N-(3-bentsoisotiatsolyyli)piperatsii-nia, 0,87 g (8,22 mmol) natriumkarbonaattia, 2 mg nat-15 riumjodidia ja 40 ml metyyli-isobutyyliketonia. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjååhdyttåen 44 tuntia, jåah-dytettiin, suodatettiin ja suodos haihdutettiin. Jaannds kromatografoitiin silikageelilla kayttaen eluenttina etyy-liasetaattia ja tuotefraktiot otettiin talteen ja haih-20 dutettiin. JaannSs otettiin metyleenikloridi/metanoli- seokseen, lisattiin HClrlla kyllastetty eetteria ja haihdutettiin. Saatua kiinteåa ainetta trituroitiin aseto-nilla, jolloin saatiin 1,10 g (55 %) valkoista kiinteaa ainetta, sp. 140-145 °C. NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 25 2,62 (t, 2H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, 1H), 7,2-8,1 (m, 8H).
Claims (5)
1. Menetelma terapeuttisesti kSyttOkelpoisen yh-disteen valmistamiseksi, jolla on kaava 5 R Ar_N^ \_y U) 10 jossa Ar on fenyyli, 3-trifluorimetyylifenyyli, 3-syaa-nipyridyyll, naftyyli, bentsotiatsoli, bentsoisotiatsoli 15 tai kinolyyli, jolloin naftyyli, bentsotiatsoli, bentsoisotiatsoli tai kinolyyli on mahdollisesti substituoitu fluorilla tai kloorilla, joka substituentti on naftyylin tai bentsoheterosyklisen renkaan ollessa kysymyksessa liittyneena renkaaseen, joka ei ole liittynyt piperatsi-20 nyyliryhmSSn; n on 2, 3 tai 4; R on vety tai C^^-alkyyli; ja Z-Y on C-H, C-OH, C-SH, C-NH2, C-C^g-alkyyli, C-C^_2-alkyyliamino tai N, tai sen farmaseuttisesti hy-25 vfiksyttSvan happoadditiosuolan valmistamiseksi, tun-n e t t u siita, etta piperatsiini, jolla on kaava /^\ Ar-N NH (II) 30 \-/ saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R
35 J~\ V\ Hal(CH2)n-^ J-JZ-Y (III) 91752 34 joissa kaavoissa Hal on fluori, kloori, bromi tai jodi ja Ar, R, X ja Z-Y ovat edelia maaritellyt.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukalnen menetelma, tunnettu siita, etta n on 2 ja R on vety.
3. Patenttivaatimuksen 1 tal 2 mukalnen menetelma, tunnettu siita, etta Ar on naftyyli.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 3 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta Z-Y on C-NH2.
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelma, 10 tunnettu siita, etta Ar on bentsoisotiatsolyyli. 91752 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700340 | 1987-02-17 | ||
| US8700340 | 1987-02-17 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI880716A0 FI880716A0 (fi) | 1988-02-16 |
| FI880716A FI880716A (fi) | 1988-08-18 |
| FI91752B FI91752B (fi) | 1994-04-29 |
| FI91752C true FI91752C (fi) | 1994-08-10 |
Family
ID=22202287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI880716A FI91752C (fi) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0279598B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0699405B2 (fi) |
| KR (1) | KR900004126B1 (fi) |
| CN (1) | CN1015627B (fi) |
| AP (1) | AP88A (fi) |
| AR (1) | AR245125A1 (fi) |
| AT (1) | ATE94537T1 (fi) |
| AU (1) | AU583761B2 (fi) |
| CA (1) | CA1312080C (fi) |
| CS (1) | CS272783B2 (fi) |
| DD (1) | DD272080A5 (fi) |
| DE (1) | DE3884007T2 (fi) |
| DK (1) | DK170878B1 (fi) |
| EG (1) | EG18635A (fi) |
| ES (1) | ES2058249T3 (fi) |
| FI (1) | FI91752C (fi) |
| HU (1) | HU207731B (fi) |
| IE (1) | IE61258B1 (fi) |
| IL (1) | IL85368A0 (fi) |
| IN (1) | IN171858B (fi) |
| MA (1) | MA21183A1 (fi) |
| MX (1) | MX174210B (fi) |
| MY (1) | MY103210A (fi) |
| NO (1) | NO170582C (fi) |
| NZ (1) | NZ223530A (fi) |
| PL (1) | PL157118B1 (fi) |
| PT (1) | PT86766B (fi) |
| SU (1) | SU1634136A3 (fi) |
| YU (1) | YU46624B (fi) |
| ZA (1) | ZA881064B (fi) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| DE69611783T2 (de) * | 1995-06-06 | 2001-09-20 | Aventis Pharma Inc | Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| WO1997024343A1 (en) * | 1995-12-29 | 1997-07-10 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties |
| WO1999001420A1 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Taito Co., Ltd. | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede |
| US20140206667A1 (en) | 2012-11-14 | 2014-07-24 | Michela Gallagher | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| FR1300728A (fi) * | 1959-10-20 | 1962-07-02 | ||
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| JPS5910675B2 (ja) * | 1976-03-22 | 1984-03-10 | ウェルファイド株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
-
1987
- 1987-02-17 MX MX010428A patent/MX174210B/es unknown
-
1988
- 1988-01-27 IN IN64/DEL/88A patent/IN171858B/en unknown
- 1988-02-09 IL IL85368A patent/IL85368A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 EP EP88301171A patent/EP0279598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 DE DE88301171T patent/DE3884007T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 AT AT88301171T patent/ATE94537T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 ES ES88301171T patent/ES2058249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-13 KR KR1019880001454A patent/KR900004126B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 MA MA21420A patent/MA21183A1/fr unknown
- 1988-02-15 CA CA000558900A patent/CA1312080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 CN CN88100986A patent/CN1015627B/zh not_active Expired
- 1988-02-15 PL PL1988270653A patent/PL157118B1/pl unknown
- 1988-02-15 JP JP63032593A patent/JPH0699405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 PT PT86766A patent/PT86766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 FI FI880716A patent/FI91752C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-16 AR AR88310090A patent/AR245125A1/es active
- 1988-02-16 NO NO880667A patent/NO170582C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 IE IE42088A patent/IE61258B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 YU YU30388A patent/YU46624B/sh unknown
- 1988-02-16 AP APAP/P/1988/000082A patent/AP88A/en active
- 1988-02-16 NZ NZ223530A patent/NZ223530A/xx unknown
- 1988-02-16 DK DK078888A patent/DK170878B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 CS CS96488A patent/CS272783B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88748A patent/HU207731B/hu unknown
- 1988-02-16 SU SU4355194A patent/SU1634136A3/ru active
- 1988-02-16 AU AU11740/88A patent/AU583761B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 DD DD88312959A patent/DD272080A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 MY MYPI88000161A patent/MY103210A/en unknown
- 1988-02-16 ZA ZA881064A patent/ZA881064B/xx unknown
- 1988-02-17 EG EG9388A patent/EG18635A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU644054B2 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides | |
| AU642836B1 (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| DK173065B1 (da) | Piperazinylalkylheterocykliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| FI91752C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aryylipiperatsinyylialkyleenifenyylisubstituoitujen heterosyklisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| AU648394B2 (en) | 4-aryl-thiazole or imidazole derivatives | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| KR19990008282A (ko) | 아미노티아졸 유도체, 이를 함유하는 의약 및 이 화합물의 중간체 | |
| FI75821C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-guanidino-4-heteroaryltiazoler. | |
| DK151017B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstiiling af substituerede n-(4-indolyl-piperidino-alkyl)-benzimidazoloner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US5147881A (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| IE47139B1 (en) | 4-substituted-pyrazoles | |
| CS259516B2 (en) | Method of new heterocyclic compounds production | |
| DK149947B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 1,5-diphenylpyrazolin-3-on-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| US4737501A (en) | Substituted piperazinyl oxindol compounds and cardiotonic compositions containing the same | |
| US6441175B1 (en) | 1-(N'-arylalkylaminoalkyl)aminoisoquinolines: a new class of dopamine receptor subtype | |
| DK156059B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af guanidinderivater | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| IE902551A1 (en) | Substituted 2-imino-3-alkylbenzothiazolines and their preparation and use | |
| JPH05112559A (ja) | ４−アミノ−５−ピリミジンカルボン酸誘導体 | |
| JPS6293272A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: PFIZER INC. |