HU207731B - Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components - Google Patents
Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components Download PDFInfo
- Publication number
- HU207731B HU207731B HU88748A HU74888A HU207731B HU 207731 B HU207731 B HU 207731B HU 88748 A HU88748 A HU 88748A HU 74888 A HU74888 A HU 74888A HU 207731 B HU207731 B HU 207731B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- mmol
- phenyl
- formula
- ethyl acetate
- piperazinyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
Description
A találmány tárgya eljárás aril-piperazinil-alkilén-fenil-p-heterociklusos vegyületek, gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, közelebbről neuroleptikus szerek előállítására.
Az aril-piperazinil-etil-fenil- vegyületek és pszichiátriai rendellenességek kezelésére történő alkalmazásuk leírása megtalálható a 2927 924 és 3 170926 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban. Ezek a vegyületek szubsztituálva lehetnek a fenilcsoportban, de heterociklusos szubsztitúciójuk nincs leírva.
Az új aril-piperazinil-alkilén-fenil-p-heterociklusos vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat az (I) általános képlettel jellemezhetjük - ahol Ar jelentése fenil- vagy 3-trifluormetil-fenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal vagy egy trifluormetil-csoporttal helyettesített naftilcsoport, vagy kinolil- vagy benzizotiazolil-csoport - ahol a szubsztituens nem a piperazinil gyűrűhöz kapcsolódó benzolgyűrűn van, n értéke 2, 3 vagy 4,
R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,
X jelentése kénatom, \ \ \ \ \
Z-Y jelentése C-R1, C-OH, C=O, C-NH2, C-NH/ // 7 / / (1-3 szénatomos)-alkil-csoport vagy \
N, //
R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyösek azok a vegyületek, ahol n értéke 3 és Ar jelentése benzizotiazolcsoport. Előnyösek továbbá azok a vegyületek, ahol n értéke 2, R jelentése hidrogénatom, és ahol n = 2 vagy 4, és Ar jelentése naftilcsoport vagy benzizotiazolilcsoport.
További előnyös vegyületek azok, ahol Y jelentése aminocsoport.
Külön megemlítendő előnyös vegyületek a következők:
4-{4-{2-[4-(l-naftil)-piperaziniI]-etil}-fenil}-2-aminotiazol,
4-(4-{2-[4-(3-trifluormetiI-fenil)-piperazinil]-etil }-fenil}-2-aminotiazol,
4- {4-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil}-fenil}-2-amino5- metil-tiazol,
4-{4*{2-[4-(3-trifIuormetil-fenil)-piperazinil]-etil}-fenil }-2-amino-5-metil-tiazol,
4-(4-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil}-fenil}-tiazol-2on,
4-{4-{2-[4-(3-trifluormetil-fenil)-piperazinil]-etil}-feniI}-tíazol-2-on,
4-{4- {2-(4-(2, l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-etil}fenil}-tiazol-2-on,
4-(4- (4-(4-(2,1 -benzizotiazol-3 -il)-piperazinil]-butil }fenil }-2-amino-tiazol,
4-(4- (2-(4-(2,1 -benzizotiazol-3 - il)-p iperazinil]-etil }fenil }-2-metil-tiazol,
4-(4-(4-(4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil}fenil }-2-metil-tiazol,
4-(4-(4-(4-(2, l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil)-butil}fenil)-tiazol-2-on,
4-(4-(2-(2,l-(l-benzizotiazol-4-il)-piperazinil]-etil}fenil }-tiadiazol,
4-(4-(4-(4-(2, l-benzizotiazol-3-il)-piperaziniI]-butil}fenilj-tiadiazol.
A jelen találmány kiterjed továbbá az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható hordozói vagy hígítót tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. Ezek a készítmények előnyösen a fent említett előnyös vegyületek egyikét tartalmazzák.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítménnyel pszichikai rendellenességeket kezelhetünk oly módon, hogy az (I) általános képletű vegyületet hatásos mennyiségben adagoljuk a páciensnek.
Az 1-3 szénatomos alkilcsoport fogalom R vagy Y jelentésében metil-, etil-, propil- vagy izopropilcsoportot jelent.
A fluor- vagy klóratommal vagy trifluormetilcsoporttal szubsztituált naftilgyűrű esetében a szubsztitúció a piperazinilcsoporthoz nem kapcsolódó gyűrűben található. Ilyen szubsztituált csoport a 6-fluor-naftilcsoport például.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű piperazint (IH) általános képletű vegyülettel reagáltatunk az 1. reakcióvázlat szerint, ahol Hal jelentése fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, Ar, R, X és jelentése a fenti. Ezt a kapcsolási reakciót általában poláros oldószerben, például rövidszénláncú alkoholban, például etanolban, dimetilformamidban vagy metil-izobutil-ketonban hajtjuk végre gyenge bázis, például tercier amin bázis, például trietilamin vagy diizopropil-etilamin jelenlétében. A reakciót előnyösen továbbá katalitikus mennyiségű nátrium-jodid és a hidrogénkloridot semlegesítő szer, például nátrium-karbonát vagy hidrogén-karbonát jelenlétében végezzük. A reakciót az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. A (II) általános képletű piperazin-származékokat ismert módon állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket a (ÍV) általános képletű vegyület - ahol n 2, 3 vagy 4 - (V) általános képletű acilkloriddal történő reagáltatásával állítjuk elő - ahol R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport-, és így (VI) általános képletű vegyületet kapunk, melyet brómozva (VII) általános képletű vegyület keletkezik, és ezt (1) tiokarbamiddal reagáltatjuk, hogy a (III) általános képletű vegyületeket kapjuk, ahol X jelentése kénatom, és Z-Y jelentése \
C-NH2, vagy (2) tioacetamiddal reagáltatjuk, és így // olyan (III) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X jelentése kénatom, és Z-Y C-H vagy C-CH3, vagy (3) tiocianáttal reagáltatjuk és hidrolízissel olyan (ΙΠ) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol X kén\ atom, és Z-Y C-OH, vagy (4) N-(l-3 szénatomos)
VTl· fféR/T : · alkil-tiokarbamiddal reagáltatva olyan (III) általános
HU 207 731 Β képletű vegyületeket kapunk, ahol X kénatom, és \
Z-Y C— (1-3 szénatomos) alkilaminocsoport.
//
A Z-Y helyén nitrogénatomot, X helyén kénatomot és R helyén hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy, hogy tozil-hidrazidot (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd tionil-kloriddal bezárjuk a gyűrűt.
A fenti (VI) általános képletű vegyületek ellőállítására irányuló reakció Friedel-Crafts-reakció, melyet általában klórozott szénhidrogén oldószer, például etiléndiklorid és Lewis-sav, például alumínium-klorid, cink-klorid vagy ón-klorid jelenlétében hajtunk végre.
A (VH) általános képletű vegyületek előállítására irányuló alfa-brómozást bármilyen brómozószerrel elvégezhetjük, például brómmal ecetsavban. A keletkezett (VH) általános képletű bromidot rendszerint tovább reagáltatjuk izolálás nélkül (ΙΠ) általános képletű vegyületekké ciklizálva. A fenti ciklizálási reakciókat általában poláros oldószerben, például etanolban vagy acetonban hajtjuk végre visszafolyatási hőmérsékleteken.
Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóit ismert módon állíthatjuk elő úgy, hogy az (I) általános képletű szabad bázis oldatát vagy szuszpenzióját 1 ekvivalens gyógyászatilag elfogadható savval kezeljük. Az ismert koncentrálási és átkristályosítási módszerekkel izolálhatjuk a sókat Megfelelő savak lehetnek például ecetsav, tejsav, borostyánkősav, maleinsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, benzoesav, fahéjsav, fumársav, kénsav, foszforsav, sósav, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, szulfánsav, szulfonsav, például metánszulfonsav, benzolszulfonsav stb.
Az előállított vegyületek neuroleptikus hatását standard módszerekkel mutatjuk ki. Az egyik módszer szerint felnőtt hímnemű Sprague-Dawley patkányokat kezelünk megfelelő dózisban a tesztvegyülettel szubkután injekció útján. Fél óra múlva valamennyi patkányt befecskendezzük intraperitoneálisan 1 mg/kg apomorfin-hidrokloriddal, melyet 0,1%-os aszkorbát oldatban oldunk fel. A patkányok viselkedését a következő skála szerint értékeljük ki 5,15,25,35 és 45 perccel az apomorfin injekció után: 0=élénk, de nem mozog; 1=mozog a ketrec körül; 2=szakaszos szimatolásos viselkedés; 3=folyamatos szimatolás szakaszos orális mozgásokkal; 4=folyamatos rágási és nyalási mozgások.
A találmány szerinti vegyületek neuroleptikus hatása következtében humán páciensek pszichotikus rendellenességeinek kezelésére alkalmasak. így például használhatók a vegyületek skizofrén rípusú rendellenességek kezelésére és különösen hasznosak olyan tünetek megszüntetésére vagy csökkentésére, mint például a szorongás, túlzott agresszió, feszültség, szociális vagy érzelmi visszahúzódás pszichotikus pácienseknél és erős nyugtalanság.
Az (I) általános képletű neuroleptikus vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját önmagában vagy előnyösen gyógyászatilag elfogadható hordozókkal vagy hígítókkal együtt gyógyszerkészítmény formájában adagolhatjuk az ismert gyógyászati gyakorlatnak megfelelően. Az adagolás történhet orálisan, parenterálisan. A parenterális adagolás különösen intravénásán és intramuszkulárisan történhet. Ezenkívül az (I) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sójaikat tartalmazó gyógyászati készítményben a hatóanyag és a hordozó tömegaránya rendszerint 1:6-2:1, előnyösen 1:4-1:1 között mozog. Az arány azonban olyan tényezők függvénye, mint a hatóanyag oldékonysága, a tervezett dózis és a pontos adagolási módszer.
A találmány szerint előállított neuroleptikus szer orális adagolása esetén például szóba jöhetnek olyan kiszerelési formák, mint a tabletták vagy kapszulák vagy vizes oldat szuszpenzió. Az orálisan adagolható tablettáknál hordozóként használhatunk laktózt, kukoricakeményítőt, és kenőanyagokként például magnézium-sztearátot. Az orális adagolás kapszula formájában is történhet, ilyenkor hígítószerként laktózt és szárított kukoricakeményítőt használhatunk. Ha orális adagolásnál vizes szuszpenzióra van szükség, a hatóanyagot kombinálhatjuk emulgeáló és szuszpendálószerekkel. Kívánt esetben édesítő és/vagy ízesítőszereket is adhatunk hozzá. Intramuszkuláris és intravénás felhasználásnál a hatóanyag steril oldatát állítjuk elő, és az oldat pH-ját előnyösen beállítjuk és pufferezzük. Intravénás alkalmazásnál az oldat összkoncentrációját úgy állítjuk be, hogy izotóniás készítményt kapjunk.
Ha pszichotikus rendellenességre használjuk a neuroleptikus szert, a napi dózist rendszerint a kezelőorvos állapítja meg. A dózis ezenkívül változhat a kor, a páciens tömege, reakciója, valamint a tünetek komolysága függvényében. A legtöbb esetben azonban hatásos mennyiség pszichotikus rendellenesség kezelésére naponta 5-500 mg, előnyösen 50-100 mg között változik egyszeri vagy osztott dózisokban orális vagy parenterális adagolás mellett. Bizonyos esetekben ezen határokon kívül eső dózisokat is alkalmazhatunk.
A találmány további részleteit a következő szemléltető példákban mutatjuk be.
1. példa
A) 4-(2-klór-etil)-acetofenon
7,11 ml (50 mmól) acetil-kloridot hozzáadunk 7,34 g (55 mmól) alumínium-klorid 35 ml etilén-dikloriddal készített szuszpenziójához. A kapott oldatot hozzáadjuk szobahőmérsékleten 6,58 ml (100 mmól) fenetil-klorid 10 ml etilén-dikloriddal készített oldatához. Az oldat sötétedni kezd, és hidrogén-klorid szabadul fel, majd szobahőmérsékleten 25 percig keverjük, és jég és víz elegyébe öntjük. A rétegeket elválasztjuk és a szerves réteget 1 n hidrogén-kloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk, melyet közvetlenül használunk fel a következő reakcióban.
NMR (CDCIj): 2,16 (s, 3H), 2,68 (m, 2H), 3,30 (m,
2H), 6,85 (d, 2H), 7,45 (d, 2H).
IR (cm-1, tiszta): 1680 (C=O).
B) 4-[4-(2 -klór-etil )-fenil] -2-amino-tiazol-hidrobromid
HU 207 731 Β
Egy 50 ml-es, nitrogénbevezetővel ellátott gömblombikba 0,91 g (5 mmól) 4-(2-klór-etil)-acetofenont és 5 ml ecetsavat adunk. A kevertetett oldathoz hozzáadunk 0,26 ml (5 mmól) brómot cseppenként 2 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, majd etil-acetátban felvesszük és vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Ezt az olajat 25 ml acetonban felvesszük és 0,38 g (5 mmól) tiokarbamiddal kezeljük, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 3 óra hosszat melegítjük. Lehűtjük szobahőmérsékletre, majd 2,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd a csapadékot összegyűjtjük, kevés acetonnal mossuk és szárítva 0,81 g (51%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 193-195 °C.
C) 4-{4-{2-[4-(I-nafttt)-piperazÍnil]-etil}-fenil}-2amino-tiazol
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel felszerelt 35 ml-es gömblombikba 3,19 g (10 mmól) 4-[-4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 2,12 g (10 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 2,79 ml (20 mmól) trietilamint, 1,06 g (10 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 25 ml etanolt helyezünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 5 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, és etanollal és vízzel mossuk. A narancsszínű szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etil-acetát és metanol elegyét használjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyében felvesszük, sósavval telített étert adunk hozzá és a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 1,61 g mennyiségben 31%os termeléssel, op.: 274-277 °C.
2. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazini]-etil}fenil }-2-amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 0,81 g (2,55 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 0,68 g (2,55 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 1,06 ml (7,64 mmól) trietilamint, 0,27 g (2,55 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 10 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 8 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük és a reakcióelegyet etil-acetát és víz elegyében felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, az etil-acetátot telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetáttal eldörzsölünk, A szilárd anyagot etil-acetát és metanol elegyében felvesszük, sósavval telített étert adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 0,255 g menynyiségben 18%-os termeléssel, op.: 274-277 °C.
3. példa
A) 4-(2-klór-etil)-propiofenon
Egy oldatot állítunk elő oly módon, hogy 8,69 ml (50 mmól) propionil-kloridot hozzáadunk 7,34 g (55 mmól) alumínium-klorid 35 ml etilén-dikloriddal készített szuszpenziójához. Az oldatot szobahőmérsékleten hozzáadjuk 6,58 ml (100 mmól) fenetil-kloríd 10 ml etilén-dikloriddal készített oldatához. Az oldat sötétedni kezd, és hidrogénklorid szabadul fel, majd az oldatot szobahőmérsékleten 25 percig keverjük, majd jeges vízbe öntjük. A fázisokat elkülönítjük, a szerves fázist 1 n hidrogénkloriddal, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olajat kapunk, melyet közvetlenül használunk fel a következő reakcióban.
NMR (CDC13): 1,16 (t, 3H), 2,6-3,1 (m, 4H), 3,68 (m,
2H), 7,2 (d, 2H), 7,9 (d, 2H),
IR (cm-1, tiszta): 1690 (C = O).
B) 4-[4-(2-klór-etÍl)-feni.l]-2-amlno-5-metil-tÍazolhidrobromid
Nitrogénbevezetővel ellátott 50 ml-es gömblombikba 0,98 g (5 mmól) 4-(2-klór-etil)-propiofenont és 5 ml ecetsavat adagolunk. A kevert oldathoz 0,26 ml (5 mmól) brómot csepegtetünk 2 perc alatt. Az oldatot szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, etil-acetátban felvesszük és vízzel, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat 25 ml acetonban felvesszük és 0,38 g (5 mmól) tiokarbamiddal kezeljük, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3 óra hosszat. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 2,5 óra hosszat állni hagyjuk, majd a csapadékot izoláljuk és kevés acetonnal mossuk, szárítjuk. 0,75 g (52%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 209-211 °C.
4. példa
4-{4-{2-[4-(]-naftil-pÍperaz.iml]-etil}-feml}-2-amiηο-5-metil-rlazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 0,81 g (2,80 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-5-metil-tiazol-hidrobromidot, 0,59 g (2,80 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 0,78 ml (5,60 mmól) trietilamint, 0,30 g (2,80 mmól) nátriumkarbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 10 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, lehűtjük és a reakcióelegyet etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid elegyét használjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, melyet etil-acetát és metanol elegyében felveszünk, sósavval telített étert adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk. Termelés: 0,82 g (54%), op.: 160-165 °C?
5. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor->ne!il-feml)-piperazi>iil]etil}-fenil}-2-amino-5-metil-liazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott ml-es gömblombikban 0,75 g (2,59 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-hidiObromidot, 0,69 g (2,59 mmól) N-(3-triflüor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 1,08 ml (7,78 mmól) trietilamint, 0,27 g (2,59 mmól) hátriumkarbonátot, 5 mg nátrium-jodidot
HU 207 731 Β és 9,5 ml etanolt adagolunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és etil-acetát és víz elegyében felvesszük. A fázisokat elkülönítjük, az etilacetátos fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. Olajat kapunk, melyet etil-acetát és metanol elegyében felveszünk, sósavval telített étert adunk hozzá, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk 0,72 g mennyiségben 50%-os termeléssel, op.: 110-115 ’C.
6. példa
A) 4-[4-(2-klór-etil)-fenil]-tÍazol-2-on
Nitrogén-bevezetővel ellátott 125 ml-es gömblombikba 9,1 g (50 mmól) 4-(2-klór-etil)-acetofenont és 25 ml ecetsavat adunk. A kevert oldathoz 2,58 ml (50 mmól) brómot csepegtetünk 2 perc alatt. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük, majd etil-acetátban felvesszük, vízzel, telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat 250 ml acetonban felvesszük és 4,9 g (50 mmól) kálium-tiocianáttal kezeljük és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepárolva szilárd anyagot kapunk. A szilárd anyagot felvesszük 100 ml forrásban lévő etanolban, majd lassan 83 ml 1 n sósavval kezeljük, majd 14 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 8,2 g (68%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 226-229 °C.
B) 4-{4-{2-[4-(3-trifluor-metil-feml)-piperazinil]etil}-fenil}-tiazol-2 -on
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 1,89 g (7,89 mmól) 4-(4-(2klór-etil)-fenil]-tiazol-2-ont, 2,10 g (7,89 mmól) N-(3trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 2,20 (15,8 mmól) trietilamint, 0,84 g (7,89 mmól) nátriumkarbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 20 ml metil-izobutil-ketont adagolunk, A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 6 napig, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot felvesszük etil-acetát és víz elegyében, a fázisokat elkülönítjük, az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid elegyét használjuk, A termékfrakciókat bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük, forró etil-acetátban felvesszük és hidrokloriddal telített etil-acetáttal kezeljük. Éterrel kicsapjuk, szűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. 0,787 g (20%) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 285-287 ’C.
7. példa
4-{4-{2-[4-(l-naftil)-piperazinil]-etil}-fenÍl}-tiazol2-on
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott 35 ml-es gömblombikba 1,40 (5,84 mmól) 4-(4-(2klóretil)-fenil]-tiazol-2-ont, 1,24 g (5,84 mmól) N-(lnaftil)-piperazint, 0,81 ml (5,84 mmól) trietilamint, 0,62 g (5,84 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátriumjodidot és 12 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz elegyében oldjuk, a fázisokat elkülönítjük, az etil-acetátos fázist telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát és metilén-klorid eluálószer alkalmazásával. A frakciókat bepároljuk, a maradékot forró metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, hidrogén-kloriddal telített etil-acetáttal kezeljük, éterrel kicsapjuk, leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. 0,523 g (18%) fehér szilárd terméket kapunk, amely 307-309 °C-on olvad.
8. példa
4-{4-{2-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]etil}-fenil}-2-amino-tiazol
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott 50 ml-es gömblombikba 2,4 g (7,53 mmól) 4-(-4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 1,65 g (7,53 mmól), a 4411901 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírt módszer szerint előállított N-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazmt, 1,3 ml (7,53 mmól) diizopropil-etilamint, 1,6 g (15,1 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 25 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, lehűtjük, bepároljuk és etil-acetát és víz elegyében felvesszük. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetátot használunk. A kapott szilárd anyagot forró etil-acetátban felvesszük, sósavgáz hozzáadásával kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, étemel mossuk és szárítjuk. Beige színű szilárd anyagot kapunk 1,536 g mennyiségben 38%-os termeléssel. Op.: >300 °C (bomlik).
NMR (DMSO-dg): 3,2-3,8 (m, 10H), 4,1 (m, 2H),
7,25 (s, IH), 7,4-8,2 (m, 8H), 11,5 (bs, 2H).
9. példa
4-{4-{2-[4-(8-klnolil)-piperazinil]-etil}-feml}-2amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 35 ml-es gömblombikba 0,746 g (2,34 mmól) 4-(4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 8-aminokinolinból dietilaminnal reagáltatva hidrogénbromidban 200 ’C-on előállított 0,50 g (2,34 mmól) N-(8-kinolil)-piperazint, 0,621 g (5,86 mmól) nátrium-karbonátot és 50 mg nátriumjodidot és 10 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet viszszafolyató hűtő alatt 25 óra hosszat melegítjük, hűtjiik, majd az elegyet felvesszük etil-acetát és víz elegyében. A fázisokat elválasztjuk, az etil-acetátos fázist szárítjuk, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, kloroform és metanol elegyét használjuk, eluálószerként és a frakciókat metanolban egyesítjük, és
HU 207 731 Β hidrogénklorid éteres oldatával kicsapjuk. A csapadékot éter és metanol eleggyel keverjük, így kristályos szilárd anyagot kapunk, amely 225 °C felett olvad. Termelés: 277 mg (27%).
NMR (szabad bázis CDCl3-ban); 2,8 (m, 8H), 3,5 (m,
4H), 7,0-8,2 (m, UH).
70. példa
A) 4-[4-(2-klór-etil)-fenil]-2-metil-amino-tiazolhidrobromid
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 500 ml-es gömblombikba 32,7 g (0,125 mól) brómmetil-(p-klóretil)-fenil-ketont, 11,3 g (0,125 mól) N-metil-tiokarbamidot, 250 ml acetont és 5 ml metanolt adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 14 óra hosszat, lehűtjük és bepárolva gumiszerű terméket kapunk, melyet forró acetonnal extrahálunk. Az extraktumokat lehűtjük és szilárd anyagot kapunk, melyet leszűrünk. A szűrletet bepárolva és tovább hűtve fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 103— 107 °C. Termelés: 6,6 g (16%).
(DMSO-d6): 3,10 (t, 2H), 3,10 (s, 3H), 3,93 (t, 2H),
7,20 (s, IH), 7,3-7,8 (m, 4H).
B) 4-{4-{2-[4-(I-naftil)-piperazinil]-etil}-fenÍl}-2metil-ainino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,50 g (7,5 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-amino-tiazol-hidrobromidot,
1,59 g (7,5 mmól N-(l-naftil)-piperazint, 1,31 ml (7,5 mmól) diizopropil-etil-amint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodigot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 4 napig melegítjük, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk eluálószerként. A kapott olajat metilén-kloridban felvesszük, hidrokloriddal telített metilén-klorid hozzáadásával kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amely 272-273 °C-on olvad. Termelés: 2,37 g (63%).
77. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin]-etil}fenil}-2-metil-amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,50 g 7,5 mmól 4-(4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-amino-tiazol-hidrobromidot, 2,0 g (7,5 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazinhidrokloridot, 2,62 ml (15 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 3,5 napig, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk metilén-klorid és etil-acetát elegyét és etil-acetátot használva eluálószerként. A termékfrakciókat bepároljuk, metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, hidrogén-kloriddal telített etilacetát hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, aceton és éter elegyével mossuk és szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amely 190-195 °C-on olvad. A további csapadékból keletkezett anyag révén az össztermelés 1,16 g (30%).
72. példa
A) 4-[4-(2-klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobromid
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 500 ml-es gömblombikba adagolunk 32,7 g (0,125 mól) bróm-metil-(p-klór-etil)-fenil-ketont, 9,39 (0,125 mól) tioacetamidot és 250 ml acetont. Az elegyet 16 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük. A hűtés hatására keletkezett csapadékot leszűrjük, acetonnal és éterrel mossuk, szárítjuk. Fehér szilárd anyagot kapunk, amely 85-89 °C-on olvad, 13,25 g mennyiségben 33%-os termeléssel.
B) 4-{4-{2-[4-(l -naftil)-piperazin]-etil}-fenil}-2metil-tiazol
Nitrogén-bevezetövel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,39 g (7,5 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobiOmidot, 1,59 g (7,5 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 1,31 ml (7,5 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 5 napig melegítjük, lehűtjük, és a csapadékot leszűrjük. A szilárd anyagot metilén-kloridban felveszszük, nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és hidrogén-kloriddal telített metilén-kloriddal kezeljük. Bepároljuk, a maradékot éterrel eldörzsöljük és 1,46 g (48%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 305-307 °C-on olvad.
73. példa
4-{4-{2-[4-(3-trifluor-inetil-fenÍl)-piperazinil]etil}-fenil}-2-metil-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,39 g (7,5 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobromidot, 2,0 g (7(5 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 2,62 ml (15 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet viszszafolyató hűtő alatt melegítjük, 4,5 napig, forrón leszűrjük, hogy a szervetlen anyagot eltávolítsuk, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, éterrel és etil-acetáttal mossuk. A szilárd anyagot metilén-kloridban felvesszük, és hidrogén-klorid gázt buborékoltatunk az elegyen keresztül, hogy a sót kicsapjuk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, metilén-kloriddal mossuk és szárítjuk. 1,93 g (51%) szilárd anyagot kapunk, amely 170-175 °C-on olvad.
14. példa
A) 4-[4-(4-klór-butil)-fenil]-2-amino-liazol-h!drobromid
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombikba 25 g (86 mmól) bróm-metil6
HU 207 731 Β [p-(4-klór-butil)-fenil]-ketont, 6,55 g (86 mmól) tiokarbamidot és 200 ml acetont adagolunk. Az elegyet 1 óra 15 percig visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és a csapadékot leszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. 23,77 g (80%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 208-211 ’C-on olvad.
B)4-{4-{4-[-4-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazinil]butil}-fenil}-2-amino-tiazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
125 ml-es gömblombikba 2,61 g (7,5 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 2,0 (7,5 mmól) N-(3-trifluor-metil-fenil)-piperazin-hidrokloridot, 2,62 ml (15 mmól) diizopropil-etilamint,
1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátriumjodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük
3,5 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát elegyét és etil-acetátot használunk. A frakciókat bepároljuk, metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, hidrogén-kloriddal telített etil-acetát hozzáadásával kicsapjuk, bepároljuk, és a maradékot éter és etil-acetát elegyével eldörzsöljük. Fehér szilárd anyagot kapunk. Termelés: 0,87 g (23%), op.: 174-179 ’C.
25. példa
4-{4-{4-[4-(l-naftil-piperazinil]-butil}-fenil}-2-metil-amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 2,61 g (7,5 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-2-metil-amino-tiazol-hidrobromidot,
1,59 g (7,5 mmól) N-(l-naftil)-piperazint, 1,31 ml (7,5 mmól) diizopropil-etilamint, 1,59 g (15 mmól) nátrium-karbonátot, 5 mg nátrium-jodidot és 50 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyatási hőmérsékleten melegítjük 4,5 napig, lehűtjük, a csapadékot leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban felvesszük és kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát elegyét alkalmazzuk. A kapott olajat etil-acetátban feloldjuk, sósavval telített etil-acetát hozzáadásával kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 1,67 g (43%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 242-245 ’C-on olvad.
16. példa
A) 4-(2-klór-etil)-acetofenon-tozil-hidrazon
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
500 ml-es gömblombikba 32 g (176 mmól) 4-(2-klóretil)-acetofenont, 32,7 g (176 mmól) tozil-hidrazidot és 250 ml etanolt adagolunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, leszűrjük és bepároljuk. A termék állás hatására éterben kikristályosodik. Szilár anyagot kapunk 20,3 g mennyiségben 33%-os termeléssel, op.: 122-125 ’C.
B) 4-(2-klór-etil)-fenil-l ,2,3-liadiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
100 ml-es gömblombikba 1,3 g (3,71 mmól) fenti tozil-hidrazont és 3 ml (41,1 mmól) tionil-kloridot adagolunk. A reakció során kristályos csapadék keletkezik szobahőmérsékleten 1 órás állás hatására. Ezt hexánnal izoláljuk és szilárd anyagot kapunk 0,33 g mennyiségben, 39%-os termeléssel, op.: 80-81 ’C. A reakcióelegy maradékát kromatografáljuk, eluensként metilénkloridot használunk és így további 0,33 g terméket kapunk.
C)4-{4-{2-[4-(2,]-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]etil}-fenil}-l ,2,3-tiadiazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
100 ml-es gömblombikba 0,90 g (4 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-l,2,3-tiadiazolt, 0,88 g (4 mmól) N2,l-benzizotiazol-3-il-piperazint, 0,84 g (8 mmól) nátrium-karbonátot, 1,39 ml (8 mmól) diizopropil-etilamint, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutilketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 2,5 napig, lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetátot és metilén-kloridot használunk. Olajat kapunk, melyet metilén-kloridban feloldunk és sósavval telített éter hozzáadásával kicsapunk. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, nitrogénáramban szárítjuk, acetonnal mossuk, szárítjuk és szilárd fehér anyagot kapunk 1,02 g mennyiségben 57,4%-os termeléssel, op.: 257-259 ’C.
17. példa
A) 4-[4-(4-klór-butil)-fenil]-l,2,3-tiadiazol Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott
125 ml-es gömblombikba 6,25 g (29,65 mmól) p-(4klórbutil)-acetofenont, 5,57 g (29,65 mmól) tozilhidrazint és 50 ml etanolt adagolunk. Az elegyet
3.5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot 23,4 ml (326 mmól) tionil-kloridban felvesszük és szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Hexán és metilén-klorid elegyét használjuk eluálószerként. Olajat kapunk 6,1 g mennyiségben
81.5 %-os termeléssel.
NMR (CDClj): 1,84 (m, 4H), 2,73 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 7,3 és 7,95 (m, 4H), 8,59 (s, IH).
B) 4-{4-{4-[4-(2,l -benzizotiazol-3-ll)-plperazinll]butil}-fenil}-l ,2,3-tiadiazol Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott ml-es gömblombikba 1,43 g (5,66 mmól) 4-[4-(4klórbutil)-fenil]-l,2,3-tiadiazolt, 0,90 g (4,11 mmól) N-2,l-benzizotiazol-3-il-piperazint, 1,43 ml (8,22 mmól) diizopropil-etilamint, 0,87 g (8,22 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk. Eluálószerként etil-acetát és metilén-klorid elegyét használjuk. Olajat kapunk, melyet etil-acetátban felveszünk és sósavval telített etil-acetát hozzáadásával kicsapunk. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk és szárítjuk. 1,70 g (87,6%) fehér szilárd anyagot kapunk. Op.: 246-247 ’C.
HU 207 731 Β
18. példa
A) 6-fluor-J -naftalinsav literes, nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gömblombikba 345 ml (3,68 mmól) fluor-benzolt és 48 g (0,428 mmól) furánkarbonsavat adunk. A kevert szuszpenzióhoz részletekben 120 g (0,899 mmól) alumínium-kloridot adunk.
A reakcióelegyet 95 °C-on 16 óra hosszat keverjük, majd jég, víz és 1 n sósav elegyének hozzáadásával befagyasztjuk. Egy óra hosszat keverjük, a vizes fázist dekantáljuk és hozzáadunk benzolt és nátrium-hidrogén-karbonát telített vizes oldatát. Egyórás keverés után a fázisokat elkülönítjük, a vizes fázist benzollal mossuk, megsavanyítjuk és etil-acetátba extraháljuk. Az etil-aeetátos fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva szilárd anyagot kapunk, melyet izopropiléterrel eldörzsölve 5 g (6,1%) fehér szilárd anyag keletkezik.
NMR (DMSO-d6): 7,0-8,0 (m, 5H), 8,6 (m, IH).
B) 6-fluor-I-amlno-naftalin
Kondenzálóval, adagolótölcsérrel és nitrogén-bevezetővel ellátott 125 ml-es gömblombikba 5,0 g (26,3 mmól) 6-fluor-l-naftalinsavat és 50 ml acetont adagolunk. A kevert szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 6,25 ml (28,9 mmól) difenil-foszforil-azidot és 4 ml (28,9 mmól) trietilamint. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük egy óra hosszat, víz és etil-acetát elegyébe öntjük és leszűrjük. A szűrletet vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot sósavval tovább kezelve hidrokloridsót kapunk, melyet nátriumhidroxiddal felszabadítva a szabad bázis olaj formájában keletkezik 1,0 mennyiségben 24%-os termeléssel.
C) l-benzil-4-(6-fluor-naft-I -il)-piperazin
Kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott
125 ml-es gömblombikba 1,0 g (6,21 mmól) 6-fluor-lamíno-naftalint, 1,8 g (7,76 mmól) N-benzil-bisz(2klór-etil)-amint, 3,3 ml (19,2 mmól) diizopropil-etilamint és 50 ml izopropanolt adagolunk. A reakcióelegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük és bepárolva olajat kapunk, melyet etil-acetátban felveszünk, vízzel és telített sóoldattal mosunk, nátrium-szulfát felett szárítunk és bepárolva olajat kapunk. Az olajat szilikagélen kromatografáljuk és metilén-kloridot használunk eluálószerként.
1,5 g (75,5%) olajat kapunk.
D) N-( 6-fluor-naft-I-ilftpiperazin
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott
125 ml-es gömblombikba 1,5 g (4,69 mmól) l-benzil-4(6-fluor-naft-l-il)-piperazint, 1,2 ml (31,3 mmól) hangyasavat, 3 g 5%-os palládium/csontszén katalizátort és 50 ml etanolt adagolunk. Az elegyet szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszat, a katalizátort nitrogénáramban leszűrjük, az oldószert lepároljuk. Az olajat (0,42 g 39%) közvetlenül felhasználjuk a következő lépésben.
E) 4-{4-{2-[4-(6-fluor-naft-l-il)-piperazinil]-etil}fenil}-2-amino-tiazol
100 ml-es, nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gömblombikba 500 mg (2,17 mmól) N-(6-fluor-naft-l-il)-piperazint, 700 mg (2,17 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 460 mg (4,35 mmól) nátrium-karbonátot, 0,37 ml (2,17 mmól) diizopropil-etil-amint és 25 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-kloridot és etil-acetátot használunk. A frakciókat egyesítjük, metilén-klorid és metanol elegyében feloldjuk, sósavval telített etil-acetáttal kezeljük, a csapadékot elkülönítjük és szárítjuk. 297 mg (25,3%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 220225 °C.
NMR (DMSO-d6): 3,3-3,6 (m, 10H), 3,7-3,8 (m, 2H),
7,2-8,3 (m, 11H), 11,6 (bs,2H).
19. példa
4-{4-{2-[4-(6-fluor-naft-il)-piperazinil]-etil}-fenil}tiazol-2-on
100 ml-es kondenzálóval és nitrogén-bevezetővel ellátott gömblombikba 750 mg (3,27 mmól) N-(6-fluor-naft-l-il)-piperazint, 1,05 g (3,27 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-tiazol-2-on-hidrobromidot, 700 mg (6,52 mmól) nátrium-karbonátot és 0,60 ml (3,27 mmól) diizopropil-etil-amint, 2 mg nátrium-jodidot és 35 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 24 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk eluálószerként. A frakciókat izoláljuk és szilárd anyagot kapunk 281 mg mennyiségben 19%-os termeléssel. Op.: 228-270 °C.
NMR (MDSO-d6): 2,7-3,3 (m, 12H), 6,80 (s, IH),
7,1-8,2 (10H), 11,8 (bs, IH).
20. példa
4-{4-{2-[4-(6-klór-naft-I-il)-pi.perazinil]-etil}-fenil}-2-amino-tiazol
100 ml-es nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gömblombikba 440 mg (1,55 mmól) N-(6klór-naft-l-il)-piperazint (18A-D) példa szerinti fluorvegyület analógiájára állítottuk elő), 500 mg (1,55 mmól) 4-[4-(2-klór-etiI)-feniI]-2-amino-tiazoIhidrobromidot, 500 mg (4,66 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 30 ml metil-izobutilketont adagolunk. Az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és metilén-klorid elegyében felvesszük, sósavgáz hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, éterrel mossuk, szárítjuk. 425 mg (42,5%) szilárd anyagot kapunk. Op.: 210— 215 °C.
NMR (DMSO-d6): 3,0-4,0 (m, 12H), 7,2-8,2 (m,
11H), 11,1 (bs, 2H).
HU 207 731 Β
27. példa
4-{4-{2-[4-(2,l-benzizotiazol-3-ir)-piperazinil]etil}-fenil}-tiazol-2-on
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 1,0 g (4,57 mmól) 3-piperazinil-2,l-benzizotiazolt, 1,46 g (4,57 mmól) 4-[4-(2klór-etil-fenil]-tiazol-2-on-hídrobromidot, 970 mg (9,13 mmól) nátrium-karbonátot, 600 mg (4,57 mmól) diizopropil-etil-amint, 2 mg nátrium-jodidot és 35 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt melegítjük 24 óra hosszat, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen való kromatografálással tisztítjuk, metilén-klorid és etil-acetát eluálószert alkalmazunk. A termékfrakciókat metilén-klorid és etil-acetát elegyében feloldjuk, sósavgázzal kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük, szilárd anyagog kapunk. Op.: 190 °C, termelés 455 mg (21,9%).
22. példa
4-{4-{4-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]-butil}-fenil}-2-amino-tiazol
100 ml-es nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott gőmblombikba 1,22 g (3,53 mmól) 4-[4-(4-klórbutil]-fenil-2-amino-tiazolt, 0,90 g (3,52 mmól) 3-piperazinil-2,l-benzizotiazolt, 1,84 ml (10,57 mmól) diizopropil-etilamint, 0,75 g (7,04 g) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 35 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet 6 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk eluálószerként. A termékfiakciókat metilén-klorid és metanol elegyében feloldjuk. A csapadékot sósavval telített metilén-klorid hozzáadásával kapjuk. Acsapadékot leszűrjük, szárítjuk. 242 mg (13%) szilárd terméket kapunk. Op.: 258-261 °C.
(DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,7 (t, 2H), 3,2-3,6 (m,
8H), 4,1 (m, 2H), 7,20 (s, ÍH), 7,3-8,2 (m, 8H).
23. példa
4-{4-{2-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]etll}-fenil}-2-metil-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 0,95 g (4,34 mmól) 3-piperazinil-2,l-benzizotiazolt, 1,38 g (4,34 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-2-metil-tiazol-hidrobromidot, 1,51 ml (8,68 mmól) diizopropil-etil-amint, 0,92 g (8,68 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet 6 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, leszűrjük, bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metilén-klorid és etil-acetát elegyét használjuk. A frakciókat éter és metilén-klorid elegyében vesszük fel és sósavval telített éter hozzáadásával csapjuk ki. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk és 1,09 g (51 %) szilárd anyagot kapunk, amely 135-140 °C-on olvad.
(DMSO-dg): 2,74 (s, 3H), 3,1-3,7 (m, 10H), 4,1 (d,
2H), 7,3-8,2 (m, 9H).
24. példa
4-{4-{2-[4-naft-l-il)-piperazinil]-etil}-fenil}-l,2,3tiadiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 0,64 g (2,83 mmól) 4-[4-(2klór-etil)-fenil]-l,2,3-tiadiazolt, 0,60 g (2,83 mmól) piperazint, 0,49 ml (2,83 mmól) diizopropil-etil-amint, 0,60 g (5,66 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátriumjodidot és 20 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 4 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetátban feloldjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként metil-klorid és etil-acetát elegyét használjuk. A termék frakcióit etil-acetátban feloldjuk, sósavval telített etil-acetáttal kicsapjuk. A csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 0,62 g (50%) szilárd terméket kapunk, amely 286-289 °C-on olvad.
NMR (DMSO-d6 és TFA): 3,6 (m, 2H), 3,9 (m, 2H),
4,4-4,7 (m, 8H), 7,5-8,2 (m, 11H), 9,42 (s, ÍH).
25. példa
4-{4-(4-[4-(3-ciano-piridin-2-il)-piperazinil-butil}fenil}-2 -amino-tiazol
Nitrogén-bevezetővel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gőmblombikba 2,37 g (6,81 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-2-amino-tiazol-hidrobromidot, 1,28 g (6,81 mmól) 3-ciano-2-piperazinil-piridint, 2,38 ml (13,6 mmól) diizopropil-etilamint, 1,44 g (13,6 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 4 napig melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és a kapott szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk. Metilén-klorid és etil-acetát eluálószert használunk. A frakciókat etil-acetátban feloldjuk, sósavval telített etilacetáttal kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük és szárítjuk. 1,84 g (55%) szilárd terméket kapunk. Op.: 155— 162 °C.
NMR (DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,67 (t, 2H), 3,14,4 (m, 10H), 7,34 (s, ÍH), 7,1-8,5 (m, 7H), 11,3 (bs, 2H).
26. példa
A) p-(4-klór-butll)-acetofenon
250 ml-es gömblombikba 5,0 g (29,65 mmól) 4klór-l-fenil-butánt és 10 ml 1,2-diklóretánt adagolunk. A kevert oldathoz 4,35 g (32,62 mmól) alumínium-klorid és 4,22 ml (59,31 mmól) acetil-klorid 50 ml 1,2diklóretánnal készített oldatát adjuk. Azoldat sósavat fejleszt, mialatt szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük. Ezután vízbe öntjük, a fázisokat elválasztjuk, a szerves fázist In sósavval, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk 6,7 g mennyiségben (több mint 100%),
NMR (CDClj): 1,76 (m, 4H), 2,54 (m, 3H), 2,66 (m,
2H), 3,50 (m, 2H), 7,2 és 7,85 (m, 4H),
IR (cm-1, hisztamin): 1678 (C=O).
HU 207 731 Β
B) 4-(4-kÍór-butii)-fenil-2-metil-tiazoÍ-hÍdrobromid
A fenti olajat hozzáadjuk 100 ml-es nitrogén-bevezetővel ellátott gömblombikba 15 ml ecetsavval együtt. Hozzácsepegtetiink 1,53 ml (29,65 mmól) brómot és az oldatot szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. (Kb. 7 perc alatt elszínezó'dik.) Az oldatot óvatosan feloldjuk etil-acetátban, vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített sóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva olajat kapunk 8,9 g mennyiségben kb. 100%-os termeléssel. Az olajat 70 ml acetonban feloldjuk, 2,23 g (29,65 mmól) tioacetamiddal kezeljük, és 15 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, 10 ml térfogatra bepároljuk és így csapadékot kapunk. Ezt leszűrjük, a csapadékot 10 ml acetonnal mossuk, majd éterrel alaposan átmossuk és szárítjuk. 6,8 g (66,2%) fehér szilárd anyagot kapunk, op.: 128-129 °C.
C) 4-{4-{4-[4-(2,J-benzizotíazol-3-il)-piperazinil]butil}-fenil}-2-metU-tiazol
Egy nitrogénbevezetó'vel és kondenzálóval ellátott 100 ml-es gömblombikba 1,43 g (4,11 mmól) 4-(4klórbutil)-fenil-2-metiltiazol-hidrobromidot, 0,90 g (4,11 mmól) N-2,l-benzizotiazol-3-il-piperazint, 0,72 g (4,11 mmól) diizopropil-etialamint, 0,87 g (8,22 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. Az elegyet 31 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, lehűtjük, leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk és eluálószerként etilacetát és metilén-klorid elegyét használjuk. Egy olajat kapunk, melyet metilén-kloridban feloldunk és sósavval telített éter hozzáadásával kicsapunk. A szilárd anyagot leszűrjük, éterrel mossuk, röviden szárítjuk, majd minimális mennyiségű acetonnal mossuk, szárítjuk és 1,87 g (87,2%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 207-217 °C-on olvad.
NMR (DMSO-dg): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,1-3,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0 (d,
2H), 7,2-8,1 (m, 8H), 7,85 (s, IH).
27. példa
A) 4-[4-(4-klór-butil)-fenil]-tiazol-2-on
Nitrogén-bevezetővel ellátott 500 ml-es gömblombíkba 18 g (60 mmól) bróm-metil-[para-(4-klór-butíl)fenilj-ketont, 5,76 g (60 mmól) kálium-tiocianátot és 150 ml acetont adagolunk. A kapott reakcióelegyből gyorsan kiválik egy fehér csapadék keverés közben szobahőmérsékleten 3 óra alatt. Ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és olajat kapunk. Az olajat 100 ml forrásban lévő etanolban feloldjuk és 50 ml 1 n sósavat lassan másfél óra alatt hozzáadunk úgy, hogy oldatban maradjon. Ezután 1 ml koncentrált kénsavat adunk hozzá és az elegyet 24 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Lehűtjük és kis mennyiségű fekete olajról 1,2 1 vízbe dekantáljuk. A vizes elegyet 20 percig keverjük és a csapadékot leszűrjük. Vízzel és hexánnal mossuk és szárítjuk. Sárga szilárd anyagot kapunk 11,89 g mennyiségben 74,9%-os termeléssel, op.: 111-117 PC.
NMR (CDClj): 1,79 (m, 4H), 2,64 (t, 2H), 3,53 (t, 2H),
6,23 (d, IH), 7,2-7,4 (m, 4H).
B) 4-{4-{4-[4-(2,l-benzizotiazol-3-il)-piperazinil]butÍl}-fenil}-tiazol-2-on
Nitrogén-bevezetó'vel és kondenzálóval ellátott 125 ml-es gömblombikba 1,10 g (4,11 mmól) 4-[4-(4klór-butil)-fenil]-tiazol-2-ont, 0,90 g (4,11 mmól) N2,l-benzizotíazol-3-il-piperazint, 0,87 g (8,22 mmól) nátrium-karbonátot, 2 mg nátrium-jodidot és 40 ml metil-izobutil-ketont adagolunk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alatt 44 óra hosszat melegítjük, lehűtjük, leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk.
Etil-acetát eluálószert alkalmazunk. A frakciókat összegyűjtjük, bepároljuk. A maradékot metilén-klorid és metanol elegyében felvesszük, sósavval telített éterrel kezeljük és bepároljuk. A kapott szilárd anyagot acetonnal eldörzsöljük és 1,10 g (55%) fehér szilárd anyagot kapunk, amely 140-145 °C-on olvad.
NMR (DMSO-d6): 1,6-1,8 (m, 4H), 2,62 (t, 2H), 3,13,3 (m, 4H), 3,4-3,6 (m, 4H), 4,0-4,1 (m, 2H), 6,75 (d, IH), 7,2-8,1 (m, 8H).
Farmakológiai. adatok (I) általános képletű vegyületek
| Ar | n | (1) általános képlctú csoport | ed50 (mg/kg) |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 2 | 2-amino-tiazol | 2,5 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 4 | 2-amino-tiazol | 2,0 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 2 | tiazol-2-on | 2,5 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 4 | ti ad i azol | 10 |
| 2,1-benzizotia- zol-3-il | 4 | 2-metil-tiazol | 2,0 |
| 6-fluor-naftil | 2 | 2-amino-tiazol | 10 |
ED5o az a hatásos dózis, amelynél az amfetaminnal indukált hipermobilitás 50%-ban gátolt.
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - ahol Árjelentése fenil- vagy 3-trifluormetil-fenil-csoport, adott esetben egy halogénatommal vagy egy trifluormetil-csoporttal helyettesített naftilcsoport ahol a szubsztituens nem a piperazinil gyűrűhöz kapocsolódó benzolgyűrűn van - kinolil- vagy benzizotiazolil-csoport vagy ciano-piridil-csoport, n értéke 2, 3 vagy 4,R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,X jelentése kénatom,HU 207 731 Β \ \ \ \ \Zr-Y jelentése C-R1, C-OH, C=O, C-NH2, C-NH// // / // // (1-3 szénatomos)-alkil-csoport vagy \N, //R1 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piperazint (ΠΙ) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Hal jelentése fluor-, bróm- vagy jódatom, Ar, R, X, és Z-Y jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1988. 02, 16.).
- 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik - ahol Árjelentése fenil- vagy 3-trifluormetil-fenilcsoport, adott esetben egy halogénatommal vagy egy trifluormetil-csoporttal helyettesített naftilcsoport ahol a szubsztituens nem a piperazinil gyűrűhöz kapcsolódó benzolgyűrűn van -, kinolil- vagy benzizotiazolil-csoport, n értéke 2,3 vagy 4,R jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport,X jelentése kénatomZ-Y jelentése \ \ \ \ \Z-Y jelentése C-H, C-OH, C=O, C-NH2, C-NH////// / (1-3 szénatomos)-alkilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű piperazint (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk - ahol Hal jelentése fluor-, bróm- vagy jódatom, Ar, R, és X jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1987.02.17.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás n helyén 2 értékű és R helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.16.)
- 4. Az 1. vagy 3. igénypont szerinti eljárás Z-Y helyén C-NH2-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.16.)
- 5. A 3. igénypont szerinti eljárás Ar helyén 2,1benzizotiazolil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbsége: 1988.02.16.)
- 6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját - Ar, n, R, X és Z-Y jelentése az 1. igénypontban megadott - a szokásos gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverünk és gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8700340 | 1987-02-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT50334A HUT50334A (en) | 1990-01-29 |
| HU207731B true HU207731B (en) | 1993-05-28 |
Family
ID=22202287
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU88748A HU207731B (en) | 1987-02-17 | 1988-02-16 | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0279598B1 (hu) |
| JP (1) | JPH0699405B2 (hu) |
| KR (1) | KR900004126B1 (hu) |
| CN (1) | CN1015627B (hu) |
| AP (1) | AP88A (hu) |
| AR (1) | AR245125A1 (hu) |
| AT (1) | ATE94537T1 (hu) |
| AU (1) | AU583761B2 (hu) |
| CA (1) | CA1312080C (hu) |
| CS (1) | CS272783B2 (hu) |
| DD (1) | DD272080A5 (hu) |
| DE (1) | DE3884007T2 (hu) |
| DK (1) | DK170878B1 (hu) |
| EG (1) | EG18635A (hu) |
| ES (1) | ES2058249T3 (hu) |
| FI (1) | FI91752C (hu) |
| HU (1) | HU207731B (hu) |
| IE (1) | IE61258B1 (hu) |
| IL (1) | IL85368A0 (hu) |
| IN (1) | IN171858B (hu) |
| MA (1) | MA21183A1 (hu) |
| MX (1) | MX174210B (hu) |
| MY (1) | MY103210A (hu) |
| NO (1) | NO170582C (hu) |
| NZ (1) | NZ223530A (hu) |
| PL (1) | PL157118B1 (hu) |
| PT (1) | PT86766B (hu) |
| SU (1) | SU1634136A3 (hu) |
| YU (1) | YU46624B (hu) |
| ZA (1) | ZA881064B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| MX173362B (es) * | 1987-03-02 | 1994-02-23 | Pfizer | Compuestos de piperazinil heterociclicos y procedimiento para su preparacion |
| SE8803429D0 (sv) * | 1988-09-28 | 1988-09-28 | Pharmacia Ab | Novel pyridyl- and pyrimidyl derivatives |
| US5166156A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162324A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| FR2655988B1 (fr) * | 1989-12-20 | 1994-05-20 | Adir Cie | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| US5166157A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-24 | Adir Et Compagnie | Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| US5162321A (en) * | 1989-12-20 | 1992-11-10 | Adir Et Compagnie | 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands |
| NZ307958A (en) * | 1995-06-06 | 1999-02-25 | Hoechst Marion Roussel Inc | Benzisoxazole and indazole derivatives as long acting antipsychotic agents and particularly in the treatment of schizophrenia |
| GB9517381D0 (en) * | 1995-08-24 | 1995-10-25 | Pharmacia Spa | Aryl and heteroaryl piperazine derivatives |
| EP0871619B1 (en) | 1995-12-29 | 2002-11-06 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Phenyl thiazole derivatives with anti herpes virus properties |
| US6288091B1 (en) | 1995-12-29 | 2001-09-11 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiherpes virus compounds and methods for their preparation and use |
| WO1999001420A1 (fr) * | 1997-07-03 | 1999-01-14 | Taito Co., Ltd. | Procede de preparation de derives d'acide 2-aminomalonique, et intermediaires utilises dans ce procede |
| US10154988B2 (en) | 2012-11-14 | 2018-12-18 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2927924A (en) * | 1958-04-03 | 1960-03-08 | Lilly Co Eli | Novel phenethyl-substituted piperazines |
| GB948766A (en) * | 1959-10-20 | 1964-02-05 | May & Baker Ltd | Trifluoromethylphenylpiperazine derivatives |
| DE1695410A1 (de) * | 1967-04-20 | 1971-04-08 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 1-(Thiazolyl-5-alkyl)-4-(pyridyl-2)-piperazinen |
| JPS5910675B2 (ja) * | 1976-03-22 | 1984-03-10 | ウェルファイド株式会社 | アラルキルアミン誘導体 |
| US4411901A (en) * | 1981-12-23 | 1983-10-25 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| US4619930A (en) * | 1985-01-16 | 1986-10-28 | Bristol-Myers Company | Antipsychotic cyclic imide derivatives of 2-(4-butylpiperazin-1-yl)pyridines, compositions and use |
| JPH075579B2 (ja) * | 1986-09-01 | 1995-01-25 | 吉富製薬株式会社 | アミノチアゾ−ル化合物 |
-
1987
- 1987-02-17 MX MX010428A patent/MX174210B/es unknown
-
1988
- 1988-01-27 IN IN64/DEL/88A patent/IN171858B/en unknown
- 1988-02-09 IL IL85368A patent/IL85368A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 EP EP88301171A patent/EP0279598B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-12 DE DE88301171T patent/DE3884007T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-12 AT AT88301171T patent/ATE94537T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-12 ES ES88301171T patent/ES2058249T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-02-13 KR KR1019880001454A patent/KR900004126B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 CN CN88100986A patent/CN1015627B/zh not_active Expired
- 1988-02-15 JP JP63032593A patent/JPH0699405B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 PT PT86766A patent/PT86766B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-02-15 PL PL1988270653A patent/PL157118B1/pl unknown
- 1988-02-15 CA CA000558900A patent/CA1312080C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-02-15 MA MA21420A patent/MA21183A1/fr unknown
- 1988-02-16 FI FI880716A patent/FI91752C/fi active IP Right Grant
- 1988-02-16 IE IE42088A patent/IE61258B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 YU YU30388A patent/YU46624B/sh unknown
- 1988-02-16 AU AU11740/88A patent/AU583761B2/en not_active Ceased
- 1988-02-16 AR AR88310090A patent/AR245125A1/es active
- 1988-02-16 DK DK078888A patent/DK170878B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 ZA ZA881064A patent/ZA881064B/xx unknown
- 1988-02-16 NO NO880667A patent/NO170582C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 AP APAP/P/1988/000082A patent/AP88A/en active
- 1988-02-16 CS CS96488A patent/CS272783B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1988-02-16 HU HU88748A patent/HU207731B/hu unknown
- 1988-02-16 SU SU4355194A patent/SU1634136A3/ru active
- 1988-02-16 NZ NZ223530A patent/NZ223530A/xx unknown
- 1988-02-16 MY MYPI88000161A patent/MY103210A/en unknown
- 1988-02-16 DD DD88312959A patent/DD272080A5/de not_active IP Right Cessation
- 1988-02-17 EG EG9388A patent/EG18635A/xx active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173065B1 (da) | Piperazinylalkylheterocykliske forbindelser og farmaceutiske præparater indeholdende disse | |
| US3591584A (en) | Benzothiazine dioxides | |
| AU644054B2 (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides | |
| AU642836B1 (en) | Process for preparing aryl piperazinyl-heterocyclic compounds | |
| BG60475B2 (bg) | 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат | |
| NL8502310A (nl) | Analgetisch werkzame 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivaten. | |
| EP0433149B1 (fr) | Antagonistes de la sérotonine, leur préparation et les médicaments les contenant | |
| HU207731B (en) | Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| PL180046B1 (en) | Novel thiazolydinones and therapeutic agents containing them | |
| EP0557289B1 (en) | 4-(1,2-benzisoxazolyl)piperidine antipsychotic agents | |
| US4891375A (en) | Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds | |
| WO1993002062A1 (en) | Piperazine derivative and drug containing the same | |
| JPH072850A (ja) | 新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘテロ環状 化合物 | |
| JPS6136755B2 (hu) | ||
| US4112092A (en) | 1-Naphthylmethyl-4-(thiazolyl-2)-piperazines | |
| US5498720A (en) | Certain triazole compounds and their pharmaceutical uses | |
| JPH0377191B2 (hu) | ||
| JPH0386871A (ja) | 置換２―イミノ―３―アルキルベンゾチアゾリン類 | |
| US5260297A (en) | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. | |
| CA2111440A1 (en) | Aminoalkyl-substituted 2-amino-1,3,4-thiadiazoles, the preparation and use thereof | |
| EP0753514A1 (en) | Alkylenediamine derivative | |
| JPH07278125A (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
| JPS6293272A (ja) | ピペラジン誘導体及びその製法 | |
| JPH083152A (ja) | アルキレンジアミン誘導体 | |
| JPS5948489A (ja) | ２Ｈ−ピリド〔３，２−ｂ〕−１，４−オキサジン誘導体およびそれを含有する鎮痛組成物 |