RU2105765C1 - 3-(тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолы - Google Patents

3-(тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолы Download PDF

Info

Publication number
RU2105765C1
RU2105765C1 RU93005087A RU93005087A RU2105765C1 RU 2105765 C1 RU2105765 C1 RU 2105765C1 RU 93005087 A RU93005087 A RU 93005087A RU 93005087 A RU93005087 A RU 93005087A RU 2105765 C1 RU2105765 C1 RU 2105765C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
piperazinyl
indazol
butyl
thia
compound according
Prior art date
Application number
RU93005087A
Other languages
English (en)
Other versions
RU93005087A (ru
Inventor
Дж.Хриб Николас
Т.Струпжевски Джозеф
Г.Джеркэк Джон
Бордо Кеннет
Original Assignee
Хехст Марион Рассел Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Хехст Марион Рассел Инкорпорейтед filed Critical Хехст Марион Рассел Инкорпорейтед
Publication of RU93005087A publication Critical patent/RU93005087A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2105765C1 publication Critical patent/RU2105765C1/ru

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33Heterocyclic compounds
    • A61K31/395Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к 3-/1-тиазолидинил бутил-4-пиперазинил/ 1Н-индазолам формулы I
Figure 00000001

где R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо;
R3 и R4 независимо представляют собой водород или низший алкил, или R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо;
R5 - водород или низший алкил;
X - галоген;
m - целое число 0 или 1, к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям, и когда это применимо, к оптическим, геометрическим и стереоизомерам и их рацемическим смесям.
Соединения данного изобретения являются полезными в качестве антипсихотических агентов. 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы 1
Figure 00000003

где R1 и R2 каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое или циклогептановое кольцо; R3 и R4 каждый независимо представляет собой водород или низший алкил, или R3и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое, циклогексановое или циклогептановое кольцо; R5 представляет водород, низший алкил, алконоил или ароил; X собой галоген, низший алкил или алкокси; m целое с число 0 3, к их фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и, когда это применимо, к их оптическим, геометрическим и стереоизомерам и рацемическим смесям. Указанные соединения данного изобретения являются полезными в качестве антипсихотических агентов.
Предпочтительными воплощениями изобретения являются те из соединений 1, в которых R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют пяти- или шестичленное циклоалкильное кольцо; X - представляет фтор и R5 водород.
Приведенная формула или название охватывают все геометрические, оптические и стереоизомеры соединений и рацемические смеси, когда существуют такие изомеры и смеси.
В приведенных выше определениях термин "низший" означает, что группа, которую он характеризует, содержит 1 6 атомов углерода. Термин "алкил" относится к углеводороду с прямой или разветвленной цепью, не содержащему ненасыщение, например, к метилу, этилу, изопропилу, трет-бутилу, неопентилу, н-гексилу и др. термин "алкокси" относится к одновалентному заместителю, который состоит из алкильной группы, связанной через эфирный кислород, имеющий связь своей свободной валентности от эфирного кислорода, например, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и др. термин "алконоил" относится к заместителю, имеющему формулу
Figure 00000004

где алкил имеет определенные ранее значения, например, к ацетилу и др. термин ароил относится к заместителю, имеющему формулу
Figure 00000005
например, бензоилу, нафтоилу и др. где арил представляет собой группу формулы
Figure 00000006

где
Z водород, галоген, низший алкил, низший алкокси, трифторметил, нитро и амино, и n целое число 1 3. например, фенил, о-толил, м-метоксифенили и др.
термин "галоген" относится к представителю семейства галогенов, состоящего из фтора, хлора, брома и иода.
Соединения настоящего изобретения могут быть получены следующим образом.
Соединение формулы II
Figure 00000007

вводится в реакцию с соединением формулы III
Figure 00000008

давая соединение I изобретения формулы
Figure 00000009

Указанная выше реакция обычно проводится в присутствии подходящей среды, такой как диметилформамид или ацетонитрил, акцептора кислоты, такого как карбонат калия или карбонат натрия, и каталитического количества иодистого калия или иода натрия, при температуре около 25-120oC.
Для получения соединения I, в котором R5 низший алкил, соединение I, в котором R5 представляет водород, подвергается взаимодействию с NaH и метилиодидом или другим подходящим алкилирующим агентом в подходящей среде, такой как диметилформамид или ацетонитрил, при температуре 60-85oC.
Соединение II обычно получается следующим образом. Соединение формулы
Figure 00000010

подвергается реакции с 1,4-дибромбутаном, давая соединение II. Данная реакция обычно проводится в присутствии подходящей среды, такой как диметилформамид или тетрагидрофуран, и основания, такого как гидроокись калия, гидроокись натрия или гидрид натрия, при температуре около 23-70oC.
Соединение III получается, как описано в EP-A-0417653.
Соединение формулы IV
Figure 00000011

в которой двухвалентная группа -R- плюс спироуглерод в сочетании составляет циклопентан, циклогексан или циклогептановое кольцо, может быть получено следующим образом:
3-/4-Бромбутил/4-тиазолидинон формулы II
Figure 00000012

где
R1 и R2 водород, вводится в реакцию с бис/триметилсилил/амидом лития и соединением формулы V
Hal-R6-Hal,
где
R6 низший алкил, и Hal бром или иод, в подходящей среде, такой как тетрагидрофуран, и при низкой температуре, такой как -75 -50oC, давая соединение IV.
Figure 00000013

Аналогичным образом, если использовать монобромид или моноиодид формулы R6-Hal вместо соединения V, можно получить соединение VI и/или соединение VII.
Если хотят получить соединение VI формулы
Figure 00000014

в качестве преимущественного продукта предпочтительно соблюдать молярное соотношение между R6-Hal, соединением IIa формулы
Figure 00000015

и бис/триметилсилил/ амидом лития примерно до 1:1, тогда как, если хотят получить соединение формулы VII
Figure 00000016

в качестве преимущественного продукта предпочтительно доводить указанное соотношение примерно до 1:2.
Соединения настоящего изобретения являются потенциально полезными в качестве антипсихотических агентов как это определяется по методу лазания мышей /СМА/.
Анализ лазания мышей /влезание на высоту/ описывается авторами P.Protais и др. Psychopharmacol. 50, I/1976/ и B.Costall, Eur. J.Pharmacol, 50, 39/1978/.
Самцы мышей СК-1 /весом 23-27 г/ помещаются группой в стандартные лабораторные условия. Мышей помещают индивидуально в проволочные клетки /размером 4"x4"x10"/ и дают им один час для адаптации и исследования новых условий окружающей среды. Подкожно вводится апоморфин в дозе 1,5 мг/кг дозе, вызывающей лазание всех субъектов в течение 30 мин. Соединения, испытываемые на антипсихотическую активность, инъектируются интраперитонально /и.п./ за 30 мин до введения апоморфина при скрининговой дозе 10 мг/кг.
Для оценки реакции лазания снимаются 3 показания через 10, 20 и 30 мин после введения апоморфина по следующей шкале:
Лазающее поведение мышей: Оценка
4.Перебирание лапами по дну /отсутствие лазания/ 0
2 Перебирание лапами по стене /изредка/ 1
4 Перебирание лапами по стене /полное лазание/ 2
Мышей, стойко лазающих перед инъекцией апоморфина, отбрасывали.
При полностью выработанной реакции лазания животные висят на стенках клетки довольно неподвижно, на протяжении длительных периодов времени. В противоположность этому, лазание вследствие лишь стимуляции к движению обычно длится только несколько секунд.
Оценка эффекта лазания индивидуально суммируется /максимальная оценка 6 для одной мыши при 3 снятиях показаний/, а общая оценка контрольной группы /носитель интраперитонально; апоморфин подкожно/ устанавливается до 100% Значения ЕД50 с 95% пределами уверенности, вычисленные по анализам линейной регрессии некоторых из соединений данного изобретения, представлены в таблице.
Соединение Оценка лазания мышей ED50, мг/кг
3-(4-(1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)-бутил)-5,5-диметил-4- тиазолидинон 1.3 и.п.
3-(4-(1-[1H-индазол-3-ил] -пиперазинил)-бутил)-1-тиа-3- азаспиро [4.4] нонан-4-он 1.3 и.п. 2.7 р.о.
3-(4-(1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)-бутил)-1-тиа-3- азаспиро[4.5] декан-4-он 0.65 и.п.
3-(4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил)-5-мктил- 4-тиазолидинон 0.11 и.п.
3-(4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил)-1-тиа-3- азаспиро[4.5]-декан-4-он 0.04 и.п. 0.67 р.о.
клозапин /стандарт/ 8.1 и.п.
сульпирид /стандарт/ 14.5 и.п.
Антипсихотическое действие достигается, когда соединения данного изобретения назначаются субъекту, нуждающемуся в лечении в эффективной оральной, парентеральной или внутривенозной дозе от 0,01 до 50 мг/кг веса тела в день. Особенно предпочтительной эффективной дозой является количество примерно 25 мг/кг веса тела в день. Следует понимать, что для любого конкретного субъекта должен назначаться специфический режим дозировок в соответствии с индивидуальными потребностями и профессиональным подходом лица, назначающего или руководящего за назначением указанного выше соединения. Следует также понимать, что дозировки, представленные здесь, являются только примерными, и они ни в коей мере не ограничивают объем изобретения.
Эффективные количества соединения настоящего изобретения могут назначаться субъекту с помощью любого из разнообразных методов, например, орально в виде капсул или таблеток, парэнтерально в форме стерильных растворов или суспензий, а в некоторых случаях внутривенно в форме стерильных растворов. Соединения настоящего изобретения, будучи эффективными сами по себе, могут формулироваться и назначаться в виде их фармацевтических приемлемых аддитивных солей с целью достижения стабильности, удобства или кристаллизации, повышенной растворимости и аналогичных.
Предпочтительные фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли неорганических кислот, таких как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная и перхлорная кислоты; а также органических кислот, таких как винная, лимонная, уксусная, янтарная, малеиновая, фумаровая и щавелевая кислоты.
Активные соединения настоящего изобретения могут назначаться орально, например, с инертным разбавителем или с другим съедобным носителем. Они могут заключаться в желатиновые капсулы или прессоваться в таблетки. Для цели орального терапевтического назначения соединения могут вводиться с эксципиентами и использоваться в форме таблеток, пилюль или лепешек, капсул, эликсиров, суспензий, сиропов, вафель, жевательных резинок и аналогичных. Препараты должны содержать по крайней мере 0,5% активного соединения, но количество можно варьировать в зависимости от конкретной формы и могут составлять удобным образом между 4% и примерно 75% по весу конкретной формы дозированной единицы. Количество соединения, присутствующего в таких композициях, является таким, чтобы получалась подходящая доза. Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению приготавливаются так, чтобы оральная форма дозированной единицы содержала между 1,0 300 мг активного соединения.
Таблетки, пилюли, капсулы, лепешки и аналогичные формы могут также содержать следующие ингредиенты: связующее, такое как микрокристаллическая целлюлоза, камедь трагаканта, или желатин; эксципиент, такой как крахмал или лактоза, дезинтегрирующий агент, такой как альгиновая кислота, Примогель® кукурузный крахмал и аналогичные; смазочный агент, такой как стеарат магния или Стеротекс® скользящий агент /или способствующий плавному прохождению/, такой как коллоидная двуокись кремния; и подслащивающий агент, такой как сахароза или сахарин, или вкусовой, или ароматизирующий агент, такой как мята перечная, метилсалицилат, или может добавляться апельсиновая ароматизирующая добавка. Когда формой дозированной единицы является капсула, она может содержать в дополнение к веществам указанного выше типа жидкий носитель, такой как жирное масло. Другие формы дозированных единиц могут содержать другие разнообразные материалы, которые модифицируют физическую форму дозированной единицы, например, такие как покрытия. Таким образом, таблетки или пилюли могут покрываться сахаром, шеллаком или другими энтерическими покрывающими агентами. Сироп может содержать в дополнение к активным соединениям сахарозу в качестве подслащивающего агента и некоторые предохраняющие добавки, красители и окрашивающие и ароматизирующие вещества. Материалы, используемые при приготовлении этих различных композиций, должны быть фармацевтически чистыми и нетоксичными в используемых количествах.
Для целей парэнтерального фармацевтического назначения активные соединения изобретения могут вводиться в растворы или суспензии. Эти препараты должны содержать не менее 0,1% указанного выше соединения, но количество можно варьировать между 0,5 и примерно 30% от массы препарата. Количество активного соединения в таких композициях является таким, чтобы получалась подходящая доза. Предпочтительные композиции и препараты согласно настоящему изобретению приготавливаются так, чтобы парэнтеральная дозировочная единица содержала между 0,5 и 100 мг активного соединения.
Растворы и суспензии могут также включать следующие компоненты: стерильный разбавитель, такой как вода для инъекций, солевой раствор, фиксированные масла, полиэтиленгликоли, глицерин, пропиленгликоль или другие синтетические растворители; антибактериальные агенты, такие как бензиловый спирт или метилпарабены; антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или бисульфат натрия; хелатирующие агенты, такие как этилендиаминтетрауксусная кислота; буферы, такие как ацетаты, цитраты или фосфаты, и агенты для установления тонуса, такие как хлористый натрий или декстроза. Парэнетральный препарат может заключаться в ампулы, одноразовые шприцы или сосуды с множественными дозами, сделанные из стекла или пластика.
Примеры соединений данного изобретения включают:
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2,5,5- триметил-4-тиазолидон;
3-(4-1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2,2,5,5- метил-4-тиазолидинон;
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2- метил-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нонан-4-он;
3-(4-(1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2-метил- 1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2- метил-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-(1-[6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-2,2- диметил-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-[1-ацетил-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-5-метил- 4-тиазолидинон;
3-(4-[1-(1-ацетил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил] бутил)-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
3-(4-(1-[1-ацетил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)- 5-метил-4-тиазолидинон;
3-(4-(1-[1-бензоил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил] бутил)-5-метил-4-тиазолидинон;
3-(4-(1-[1-бензоил-6-фтор-1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)- 1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он;
Примеры даются только для иллюстрации, и они не должны рассматриваться как ограничивающие данное изобретение. Все температуры даны в градусах Цельсия /oC/.
Пример 1. a. 3-(4-бромбутил)-4-тиазолидинон.
Смесь 4-оксотиазолидина /25 г/, диметилформамида /500 мл/ и KOH /27,16 г/ перемешивалась в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 1,5 ч. К получающейся в результате смеси добавлялся 1,4-дибромбутан /101 мл/, и перемешивание продолжалось при комнатной температуре в течение 44 ч. Реакционная смесь выливалась в воду /1000 мл/, и водная смесь экстрагировалась три раза 300 мл порциями этилацетата. Объединенные экстракты промывались водой /300 мл/ и солевым раствором /300 мл/, сушились над сульфатом натрия и концентрировались в вакууме до масла. HPLC аликвоты в 44,95 г давала 7,15 г масла, которое после перегонки давало светлую жидкость, т. кип. 134 - 139oC/0,12 мм рт.ст.
Вычислено, C 35,30; H 5,08; N 5,88
C7H12BrNOS.
Найдено, C 35,24; H 5,09; N 5,83
b. 3-(4-бромбутил)-5-метил-4-тиазолидинон
К -74oC раствору 3-(4-бромбутил)-4-тиазолидинона /5,20г/ и тетрагидрофурана /70 мл/ в атмосфере азота быстро добавлялся бис-/триметилсилил/амид лития /0,023 моля/ в тетрагирофуране /23 мл/ с последующим немедленным добавлением метилиодида /7,74 г/. Получающийся раствор перемешивали в течение 2- мин /охлаждался с помощью CO2/ изопропанольной бани/, оставлялся подогреваться до -40oC и подкислялся 1 н. HCl /200 мл/. Получающаяся водная смесь экстрагировалась три раза 100 мл порциями 25% бензол/эфир. Объединенные экстракты промывались солевым раствором /200 мл/, сушились сульфатом натрия и концентрировались в вакууме, давая жидкость, которая хроматографировалась на силикагеле, элюирование 45% этилацетатом в гексанах, давая 3,84 г масла. Масло перегонялось, давая 2,60 г 3-/4-бромбутил/-5-метил-4-тиазолидинон, т. кип. 123 125oC при 0,20 мм рт.ст.
Вычислено, C 38,10; H 5,60; N 5,55
C8H14BrNOS.
Найдено, C 38,12; H 5,58; N 5,48
Пример 2. a. 3-/4-бромбутил/2,5,5-триметил-4-тиазолидинон.
K 73oC раствору 3-/4-бромбутил/-5-метил-4- тиазолидинона /6,00 г/, иодистого метила /10,99 г/ и тетрагидрофурана /50 мл/ в атмосфере азота добавлялся бис/триметилсилил/амид лития /0,0500 моля/ в тетрагидрофуране /50 мл/ со скоростью, обеспечивающей поддержание внутренней температуры менее, чем -55oC. Получающийся раствор перемешивали при температуре менее -55oC в течение 10 мин, оставлялся подогреваться до -40oC, и при этой температуре добавлялся 1 н. HCl/250 мл/. Водная смесь экстрагировалась три раза 125 мл порциями 25% бензол/эфира. Объединенные экстракты промывались солевым раствором /200 мл/, сушились /сульфатом натрия/, и концентрировались до жидкости, которая хроматографировалась на силикагеле /345 г/, при элюировании 35-65% градиента этилацетата в гексанах, давая 5,07 г жидкости. Данная жидкость перегонялась, давая 3,80 г 3-/4-бромбутил/-2,5,5-триметил-4-тиазолидинона, т.кип. 109-114oC при 0,20 мм рт.ст.
C10H18BrNOS.
Вычислено, C 42,86; H 6,47; N 5,00
Найдено, C 42,93; H 6,47; N 5,00
b. 3-[4-[1-/1H-индазол-3-ил/пиперазинил]бутил]-2,5,5-триметил-4-тиазолидинон.
Смесь 3-/4-бромбутил/-2,5,5-триметил-4-тиазолидинона /4,00 г/, 1-/1H-индазол-3-ил/пиперазина /3,18 г/, карбоната калия /6,00 г/, иодистого натрия /300 г/ и ацетонитрила /200 мл/ нагревалась при 75-oC в атмосфере азота. Спустя 17 ч. анализ ТСХ показал отсутствие исходного бромида. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, фильтровалась, неорганические вещества промывались дихлорметаном, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении до жидкости. Неочищенный остаток брался в дихлорметан /220 мл/, промывался водой /130 мл/, сушился /сульфатом натрия/ и концентрировался до жидкости. Жидкость очищалась с помощью хроматографии на силикагеле. Элюирование 5% метанолом в дихлорметане давало 4,22 г твердого вещества. Перекристаллизация из смеси эфир/гексаны давала 2,22 г 3-[4-[1-/H-индазол-3-ил/пиперазинил]бутил]-2,5,5-триметил-4- тиазолидинона, т.пл. 111-112oC.
C21H31N5OS.
Вычислено, C 62,81; H 7,78; N 17,44
Найдено, C 62,88; H 7,66; N 17,47
Пример 3. a. 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро/4.5/декн-4-он.
К раствору 3-/4-бромбутил/-4-тиазолидинона /25 г/ в тетрагидрофуране /350 мл/, охлажденному до -60oC, добавлялся 1,5-дииодпентан /100 г/. Получающаяся суспензия оставлялась охлаждаться до -65oC, и по каплям на протяжении периода 30 мин при поддержании внутренней температуры равной или ниже -55oC добавлялся раствор бис/трметилсилил/амида лития /36,8 г/ в гексанах /220 мл/. Получающаяся смесь перемешивалась в течение 15 мин, и внутренней температуре давали возможность подниматься до 0oC. Добавлялась 0,5 н. HCl /500 мл/ для погашения реакции, и смесь концентрировалась в вакууме для удаления ТГФ. Водная смесь экстрагировалась дважды 250 мл порциями эфира, промывалась водой /400 мл/ и солевым раствором /400 мл/, сушилась /сульфатом натрия/ и концентрировалась до жидкости. Жидкость хроматографировалась на силикагеле /элюирование 20% ацетат/гексаном/, давая жидкость.
b. 3-/4-1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро [4.5] декан-4-он.
Смесь 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро[4,5] декан-4-она /4,06г/, 3-/1-пиперазинил/-1H-/индазола /2.95 г/, карбоната калия /5,50 г/ и ацетонитрила / 250 мл/ нагревалась при 80oC в атмосфере азота. Через 20 ч. анализ ТСХ (силикагель, 50% эфир/гексан) показал только следы исходного бромида. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, добавлялся этилацетат /150 мл/, неорганические вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток брался в дихлорметан /220 мл/, промывался водой /110 мл/, солевым раствором /130 мл/, сушился /сульфатом натрия/ и концентрировался до пены. Пена хроматографировалась на силикагеле при элюировании 10% метанолом в дихлорметане, давая 4,83 г пены, которая затвердевала при добавлении этилацетата. Твердое вещество перекристаллизовывалась из смеси этилацетат/гексаны, давая 2,76 г 3-/4-1-[1H-индазол-3-ил]-4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан- 4-она, т.пл. 159-161oC.
C23H33N5OS
Вычислено, C 64,60; H 7,78; N 16,38
Найдено, C 64,50; H 7,86; N 16,49
Пример 4. 3-/4-/4-1[1H-индазол-3-ил]пиперазинил)бутил/-5-метил-тиазолидинон.
Смесь 3-/4-бромбутил/-5-метил-4-тиазолидинона /3,9 г/, 3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /3,0 г/, карбоната калия 4,1 г/ и иодистого натрия /200 г/ в 150 мл сухого ацетонитрила нагревалась до 80oC при перемешивании в атмосфере азота. Спустя 18 ч. не оставалось никакого исходного пиперазина, о чем можно было судить по данным ТСХ. Смесь охлаждалась до комнатной температуре и фильтровалась, и фильтрат концентрировался в вакууме, Остаток хроматографировался на двуокиси кремния с использованием 5:95 смеси метанол:этилацетат в качестве элюента, давая твердое вещество. Данный продукт перекристализовывался из смеси эфир/гексан, давая 2,593 г 2-/4-(1-[1H-индазол-3-ил]-пиперазинил))-бутил/-5-метил-тиазолидинона, т.пл. 105-108oC.
C19H27N5OS
Вычислено, C 61,10; H 7,29; N 18,75
Найдено, C 61,13; H 7,21; N 18,67
Пример 5. a. 3-/4-бробутил/-1-тиа-3-азаспиро/4.4/нонан-4-он.
K -76oC раствору 3-/4-бромбутил/-4-тиазолидинона /4,75 г/ и тетрагидрофурана /120 мл/ в атмосфере азота добавлялся бис/триметилсилил/амид лития /0,0203 моля/ в тетрагидрофуране /20,3 мл/ быстро, с последующим немедленным добавлением 1,4-дииодбутана /15,51 г/. Спустя 12 мин добавлялся раствор бис/триметилсилил/амид лития /0,0620 моля/ в тетрагидрофуране /62 мл/ на протяжении периода 30 мин. Получающаяся реакционная смесь оставлялась подогреваться до -45oC, и при этой температуре добавлялась 1 н HCl /250 мл/. Получающаяся водная смесь экстрагировалась 4 раза 110 мл порциями эфира. Объединенные экстракты промывались солевым раствором /250 мл/, сушились /сульфатом натрия/ и концентрировались до жидкости. Жидкость хроматографировалась на силикагеле /элюирование 40% этилацетатом в гексанах/, давая 3,34 г жидкости. Данная жидкость перегонялась с использованием перегонного аппарата с коротким змеевиком при 0,20 мм.рт.ст. давая 2,35 г -3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нонан-4-она.
C11H18NOS
Вычислено, C45,21; H6,22; N4,79
Найдено, C45,33; H6,19 N4,18
b. 3-/4-1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.4] нонан-4-он,
Смесь 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро/4.4/нонан-4-она/4,00г/3-/1-пиперизинил/ -1H-индазола/3,05 г/, карбоната калия /6,63 г/, иодистого натрия /320 г/ и ацетонитрила/210 мл/ нагревались при 85oC в атмосфере азота. Спустя 4 ч. анализ ТСХ/силикагель, 40% этилацетат в гексанах/ показал, что исходный бромид полностью потреблялся. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, добавлялся этилацетат /100 мл/. неорганические вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток брался в дихлометан /210 мл/, промывался водой /100 мл/, соленым раствором /100 мл/, сушился /сульфатом натрия/ и концентрировался при пониженном давлении до жидкости. Жидкость очищалась с помощью хроматографии на силикагеле с элюированием 5% метанолом в дихлорметане, давая 4,75 г пены, которая затвердевала после добавления эфира. Твердое вещество перекристаллизовывалось из этилацетата, давая 3,51 г 3-/4-/1/[1H-индазол-3-ил]-4-пиперазинил/бутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.4] нонан-4-она, т.пл.166,5-168oC.
C22H31N5OS.
Вычислено, C63,89; H7,56; N16,93
Найдено, C63,61; H7,61; N16,73
Пример 6 3-/4-/1-[1H-индазол-3-ил]-пиперазинил/бутил-2-метил-1-тиа-3-азаспиро [4.4]нонан-4-он.
Смесь 3-/4-бромбутил/-2-метил-1-3-азаспиро[4.4]нонан-4-она [4,20 г] 3-/1-пиперазинил/-1H-индазола/3,0 г/, карбоната калия /5,68 г/, NaI/310 мг/, и ацетонитрила /220 мл/ нагревалась при температуре между 60 и 80oC в атмосфере азота. Спустя 18 ч. анализ ТСХ показал только следы исходного бромида. Смесь охлаждалась до температуры окружающей среды, добавлялся этилацетат /150 мл/, неорганические вещества отфильтровывались, и фильтрат концентрировался при пониженном давлении. Остаток брался в дихлометан /230 мл/, промывался водой /130 мл/, солевым раствором /130 мл/, сушился сульфатом натрия/, и концентрировался до пены. Пена хроматографировалась на силикагеле при элюировании 8% метанолом в дихлорметане, давая 5,04 г пены, которая затвердевала после добавления смеси эфир/гексаны. Твердое вещество перекристаллизовывалось из смеси этилацетат/гексаны, давая 3,72 г 3-/4-/1-[1H-индазол-3-ил]-4-пиперазинил/бутил/-2-метил-1-тиа-азаспиро [4.4]нонан-4-она, т. пл.113-115oC.
Вычислено, C64,60; H7,78; N16,38
C23H33N5OS
Найдено, С64,71; H8,08; N16,52
Пример 7. a. 6-Фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-хлоргидрат.
К перемешиваемой смеси в атмосфере азота 4-/6-фтор-1-фенил-сульфонил-1H-индазол-3-ил/-1-пиперазинкарбонила /25ю4 г/ в тетрагидрофуране /400 мл/ добавляли по каплям алюмогидрид лития в тетрагидрофуране /130 мл 1M раствора/. Реакционная смесь перемешивалась и нагревалась с обратным холодильником в течение 3 ч. охлаждалась на ледяной бане, и по каплям добавлялась вода. Реакционная смесь фильтровалась, и осадок на фильтре промывался тетрагидрофураном и два раза метанолом. Концентрирование фильтрата давало смолу, которая при растирании с эфиром давала 14,6 г твердого вещества. Твердое вещество растворялось в метаноле, и добавлялся эфирный HCl к раствору до тех пор, пока не становился кислым. Затем эфир добавлялся к раствору, который сначала давал смолу. Плавающий сверху раствор декантировался со смолы, и после добавления к раствору еще эфира собиралось 5,4 г хлористогидратной соли. Растирание смолы при дефлегмировании этилацетата давало дополнительно3,2 г соли. Более обильный образец перекристаллизовывался два раза из смеси метанол/эфир, давая 2,2 г 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-хлоридрата, т.пл. 268-270oC.
Вычислено, C51,47; H5,50; N21,82
C11H13FN4HCL
Найдено, C51.38; H5,37; N21,61
b. 3-{4-[1-(6-Фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил} -1-тиа-3-азаспиро[4.5]декан-4-он.
Смесь 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-хлоргидрата /4.0 г/, карбоната калия /6.5 г/, 3-/4-бромбутил/-1-тиа-3-азаспиро[4.5] декан-4-она /5.2 г/, иодистого калия /200 мг/ и диметилформамида /100 мл/ перемешивалась при 75oC в атмосфере азота в течение 17 ч. Охлажденная реакционная смесь выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывался водой, сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 10,3 г твердого вещества. Образец очищался с помощью препаративной жидкостной хроматографии высокой разрешающей способности /HPLC/ /силикагель, 6% метанол-дихлорметан в качестве элюента/, давая 4,1 г. Перекристаллизация соединения из изопропилового спирта давала 3.1 г 3-{4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил}-1-тиа-3-азаспиро [4.5]-декан-4-она, т.пл.163-165oC.
Вычислено, C62,00; H7,24; N15,72
C23H32FH5OS
Найдено, C61,81; H7,15; N15,62
Пример 8. 3-{4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил}-1-тиа-3-азаспиро [4.4]нонан-4-он.
Смесь хлоргидрата 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /4.0 г/, карбоната калия /6,5 г/, 3-/4-бромбутила/-1-тиа-3-азаспиро[4.4] нонан-4-она /5,0г/, диметилформамида /100 мл/ и иодистого калия /200 мл/ перемешивалась в течение 16 часов при 65oC в атмосфере азота. Охлажденная реакционная смесь затем выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 6,8 г твердого вещества. Образец очищался с помощью преперативной HPLC /силикагель, 6% метанол/дихлорметан/, давая 3,0 г. Перекристаллизация из изопропилового спирта давала 2.1 г 3-{4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)- 4-пиперазинил]бутил}-1-тиа-3-азаспиро[4.4]нонан-4-она, т.пл.132-134oC.
Вычислено, C61,23; H7,01; N16,23
C22H30FN5OS
Найдено, C61,37; H6,93; N16,21
Пример 9. 3-{4-[1-(6-Фтор-1H-индазол-3-ил)-пиперазинил]бутил}-5-метил-4-тиазолидинон.
Смесь 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазол-гидрохлорида /4.0 г/. карбоната калия /6,5 г/. 3-/4-бромбутил/5-метил-4-тиазолидинона /4,3 г/, иодистого калия /200 мг/ и диметилформамида /100 мл/ перемешивалась при 80oC в атмосфере азота в течение 7,5 ч. а затем оставлялась стоять в течение 16 ч. при комнатной температуре. Реакционная смесь выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 8,0 г жидкости. Образец очищался с помощью препаративной HPLC /силикагель, 6% метано-дихлорметан/, давая 3,6 г. Перекристаллизация из изопропилового спирта давала 2,2 г 3-{4-4-[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-пиперазинил] бутил}-5-метил-4- тиазолидина, т.пл.119-120oC.
Вычислено, C58,29; H6,69; N17,89
C19H26FN5OS
Найдено, C58,24; H6,74; N17,80
Пример 10. 3-{4-(6-Фтор--1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил}-5,5-диметил- 4-тиазолидинон.
К перемешиваемой смеси 6-фтор-3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /4,4 г/, карбоната калия /2,8 г/, 3-/4-ьромбутил/-5,5-диметил-4-тиазолидинона /6,6 г/ и диметилформамида /75 мл/ нагревалась при 75oC в течение 4 ч. Реакционная смесь выливалась в воду, и водная смесь экстрагировалась этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывался /водой/, сушился /сульфатом магния/ и растворитель концентрировался, давая масло. После стояния масло кристаллизовалось, и, когда масса растиралась с эфиром, собиралось 3,3 г твердого вещества. Соединение перекристаллизовывалось из смеси толуол-гексан, давая 2,9 г 3-{ 4[1-(6-фтор-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил}-5,5- диметил-4-тиазолидинона, т.пл.123-125oC.
Вычислено, C59,24; H6,96; N17,27
C20H28FN5OS
Найдено, C59,37; H6,99; N17,32
Пример 11. a) 3-/1-пиперазинил/-1H-индазол.
Смесь 4-/1H-индазол-3-ил/-1-пиперазинкарбонитрила /8,0 г/, и 25% серной кислоты /100 мл/ перемешивалось при температуре дефлегмации в течение 4,5 ч. Реакционная смесь охлаждалась на ледяной бане и подщелачивалась добавлением по каплям 50% гидроокиси натрия. Основной раствор экстрагировался этилацетатом. Этилацетатный экстракт промывался водой, сушился сульфатом магния и концентрировался, давая 5,2 г требуемого соединения в виде твердого вещества. Образец перекристаллизовывался два раза из толуола, давая 3,0 г незамещенного индазола, т.пл.153-155oC.
Вычислено, C65,32; H6,98; N27,70
C11H14N4
Найдено, C 65,21; H6,99; N27,80
b. 3-/4/1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил)бутил)-5,5-диметил-4-тиазолидинон.
Перемешиваемая смесь 3-/1-пиперазинил/-1H-индазола /5,0 г/, 3-/4-бромбутил/-5,5-диметил-4-тиазолидинона /6,6г/ и диметилформамида /120 мл/ нагревалась при 70-75o в течение 1,25 ч. Реакционная смесь выливалась в воде, сушилась /сульфатом магния/, и растворитель концентрировался, давая твердое вещество. Твердое вещество растиралось с гексаном и собиралось, давая 7,2 г твердого вещества. Перекристаллизация из толуола давала 5,7 г 3-/4-/1-[1H-индазол-3-ил] -4-пиперазинил/бутил/-5,5-диметил- 4-тиазолидинона, т.пл.139-142oC.
Вычислено, C61,98; H7,54; N18,07
C20H29N5OS
Найдено, C62,12; H7,51; N17,85
Пример 12. 3-{ 4-[1-Метил-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил} -5,5- диметил-4-тиазолидин.
К перемешиваемой смеси гидрата натрия /0,66 г/, в диметилформамиде /20 мл/ в атмосфере азота добавлялся4-[1-(1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил} -5,5-диметил-4-тиазолидин /4,4 г/, растворенный в горячем диметилформамиде /30 мл/. Смесь оставлялась перемешиваться при температуре окружающей среды в течение одного часа, а затем она охлаждалась до -1oC на солеледяной бане. Добавлялся по каплям иодметан /1,78 г/, растворенный в диметилформамиде /10 мл/, так, чтобы температура не превышала 1oC. После полного добавления ледяная баня удалялась, и реакционная смесь оставлялась перемешиваться в атмосфере азота при температуре окружающей среды в течение 3,5 ч. Реакционная смесь выливалась в воду, сушилась сульватом магния и концентрировалась, давая 5,0 г жидкости. Жидкость растиралась с гексаном, давая твердое вещество, которое собиралось и сушилось, давая 2,5 г. Соединение перекристаллизовывалось из гексана, давая 2,0 г 3-{4-[1-метил-1H-индазол-3-ил)-4-пиперазинил] бутил}-5,5- диметил-4-тиазолидин, т.пл.91-93oC.
Вычислено, C62,81; H7.78; N17,44
C21H31N5OS
Найдено, C62,97; H7,80; N17,423

Claims (10)

1. 3-(1-Тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1Н-индазолы общей формулы I
Figure 00000017

где R1 и R2 каждый независимо представляет водород или низший алкил или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо;
R3 и R4 каждый независимо представляет водород или низший алкил или R3 и R4, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо;
R5 водород или низший алкил;
Х галоген;
m целое число 0 или 1,
или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли.
2. Соединение по п. 1, в котором R3, R4 и R5 каждый независимо представляет водород или низший алкил, Х галоген и m 0 или 1.
3. Соединение по п.2, в котором R3 и R4 каждый независимо представляет водород или метил, R5 водород, Х фтор и m 0 или 1.
4. Соединение по п.3, в котором R1 и R2 каждый независимо представляет водород или метил или R1 и R2, взятые вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, образуют циклопентановое или циклогексановое кольцо.
5. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-1-[1Н-индазол-3-ил]-4-пиперизинил)бутил)-1-тиа-3-азаспиро [4,5]декан-4-он.
6. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-[1-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил)-5-метил-4-тиазолидион.
7. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-[1-(6-фтор-1Н-индазол-3-ил)-4-пиперазинил]бутил)-1-тиа-3-азаспиро[4,5]декан-4-он.
8. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-(1-[1Н-индазол-3-ил]-4-пиперазинилбутил)-1-тиа-3-азаспиро[4,4]-нонан-4-он.
9. Соединение по п.1, представляющее собой 3-(4-(1-[1Н-индазол-3-ил]-4-пиперазинил)бутил)-5,5-диметил-4-тиазолидинон.
10. Соединение по п.1, обладающее антипсихотической активностью.
RU93005087A 1990-05-21 1993-05-18 3-(тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолы RU2105765C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US526089 1990-05-21
US07/526,089 US5041445A (en) 1990-05-21 1990-05-21 3-[1-thiazolidinylbutyl-4-piperazinyl]-1H-indazoles

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU4895498 Division

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU93005087A RU93005087A (ru) 1996-01-27
RU2105765C1 true RU2105765C1 (ru) 1998-02-27

Family

ID=24095872

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895498A RU2038355C1 (ru) 1990-05-21 1991-05-20 Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов
RU93005087A RU2105765C1 (ru) 1990-05-21 1993-05-18 3-(тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолы

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU914895498A RU2038355C1 (ru) 1990-05-21 1991-05-20 Способ получения 3-(1-тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолов

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5041445A (ru)
EP (1) EP0458234B1 (ru)
JP (1) JP3161755B2 (ru)
KR (1) KR100215616B1 (ru)
AT (1) ATE178327T1 (ru)
AU (1) AU642243B2 (ru)
CA (1) CA2042982A1 (ru)
CZ (1) CZ280005B6 (ru)
DE (1) DE69131057T2 (ru)
DK (1) DK0458234T3 (ru)
ES (1) ES2130125T3 (ru)
FI (1) FI94757C (ru)
GR (1) GR3030233T3 (ru)
HU (1) HU215845B (ru)
IE (1) IE911708A1 (ru)
IL (1) IL98184A (ru)
MX (1) MX25858A (ru)
NO (1) NO179749C (ru)
NZ (1) NZ238184A (ru)
PL (1) PL165731B1 (ru)
PT (1) PT97720B (ru)
RU (2) RU2038355C1 (ru)
ZA (1) ZA913794B (ru)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3875073T2 (de) * 1987-11-20 1993-03-11 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
US5801186A (en) 1987-11-20 1998-09-01 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds
CA2157348A1 (en) * 1994-09-01 1996-03-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR20100053626A (ko) * 2007-08-15 2010-05-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ht6 수용체 친화성을 나타내는 3'-치환된 화합물
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
JP5760300B2 (ja) 2009-09-10 2015-08-05 株式会社リコー インクジェット用インク組成物材料及びインクジェット用インク組成物

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4100282A (en) * 1972-12-23 1978-07-11 Boehringer Ingelheim Gmbh N-Aryl-N'-(phenyl- or phenoxy-alkyl)-piperazines and salts thereof
DE3132916A1 (de) * 1981-08-20 1983-03-03 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
DE3875073T2 (de) * 1987-11-20 1993-03-11 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions

Also Published As

Publication number Publication date
GR3030233T3 (en) 1999-08-31
EP0458234B1 (en) 1999-03-31
HU215845B (hu) 1999-04-28
FI912401A (fi) 1991-11-22
FI94757C (fi) 1995-10-25
HU911697D0 (en) 1991-11-28
PT97720A (pt) 1992-02-28
US5041445A (en) 1991-08-20
KR910020007A (ko) 1991-12-19
JP3161755B2 (ja) 2001-04-25
RU2038355C1 (ru) 1995-06-27
FI912401A0 (fi) 1991-05-17
NZ238184A (en) 1993-01-27
PL165731B1 (pl) 1995-02-28
IE911708A1 (en) 1991-12-04
MX25858A (es) 1993-09-01
CZ148091A3 (en) 1993-08-11
DE69131057D1 (de) 1999-05-06
NO179749B (no) 1996-09-02
NO179749C (no) 1996-12-11
IL98184A (en) 1995-03-15
JPH04226979A (ja) 1992-08-17
EP0458234A3 (en) 1992-09-30
DK0458234T3 (da) 1999-10-11
ES2130125T3 (es) 1999-07-01
NO911921D0 (no) 1991-05-16
KR100215616B1 (ko) 1999-08-16
HUT61018A (en) 1992-11-30
IL98184A0 (en) 1992-06-21
EP0458234A2 (en) 1991-11-27
AU7618191A (en) 1991-11-21
CZ280005B6 (cs) 1995-09-13
FI94757B (fi) 1995-07-14
DE69131057T2 (de) 1999-09-09
CA2042982A1 (en) 1991-11-22
ATE178327T1 (de) 1999-04-15
NO911921L (no) 1991-11-22
AU642243B2 (en) 1993-10-14
ZA913794B (en) 1992-02-26
PT97720B (pt) 1998-09-30
PL290327A1 (en) 1992-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2656189B2 (ja) ベンゾイソチアゾールおよびベンゾイソキサゾール−3−カルボキサミド、その製法およびそれよりなる抗精神病剤
AU624092B2 (en) 3-(4(1-substituted-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments
BG98815A (bg) Производни на изатин,метод за получаването им и фармацевтични състави,които ги съдържат
US4780466A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
RU2105765C1 (ru) 3-(тиазолидинилбутил-4-пиперазинил)-1н-индазолы
US5334715A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
US5225412A (en) Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
US4137313A (en) 2,5-Dihydro-1,2-thiazino(5,6-b)indole-3-carboxamide-1,1-dioxides and salts thereof
AU636972B2 (en) 4-{3-(4-oxothiazoldinyl)}butynylamines, a process for their preparation and their use as medicaments
EP0587048B1 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4826846A (en) Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides to treat anxiety
US5194436A (en) 1-piperazinyl-2-butenes and -2-butynes
HU211583A9 (hu) 3-[1 -Tiazolidinil-butil-4-piperazinil]-1H-indazol-származékok Az átmeneti oltalom az 1-21. igénypontokra vonatkozik.
CZ9603629A3 (cs) 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril