JPH04226979A - ３−〔１−チアゾリジニルブチル−４−ピペラジニル〕−１ｈ−インダゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は式（Ｉ）

【化４】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素もしく
は低級アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はそれ
らが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタ
ン、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタン環を形成し
；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素もしくは低級
アルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結
合している炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シ
クロヘキサンもしくはシクロヘプタン環を形成し；Ｒ５
は水素、低級アルキル、アルカノイルまたはアロイルで
あり；Ｘはハロゲン、低級アルキルまたはアルコキシで
あり；ｍは０〜３の整数である）を有する化合物および
その製薬上許容し得る酸付加塩ならびに、適当な場合、
その光学、幾何および立体異性体およびラセミ混合物に
関する。本発明の化合物は抗精神病剤として有用である
。

【０００２】本発明の好ましい態様は、Ｒ１およびＲ２
がそれらが結合している炭素原子と一緒になって５〜６
員環のシクロアルキル環を形成し；Ｘがフッ素であり、
そしてＲ５が水素である式（Ｉ）の化合物である。

【０００３】本明細書全体にわたって、所定の化学式ま
たは化学名は、すべての幾何および光学異性体およびこ
のような立体異性体および混合物が存在する場合のラセ
ミ混合物を包含している。

【０００４】上述の定義において、用語「低級」は１〜
６個の炭素原子を含有する記載の基を意味する。用語「
アルキル」とは、不飽和を含有していない１〜２２個の
炭素原子の直鎖状または有枝鎖状炭化水素例えばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ネオ
ペンチル、ｎ−ヘキシル等を称し；用語「アルコキシ」
とは、エーテル酸素からのその遊離原子価結合を有する
エーテル酸素を経て結合されているアルキル基からなる
一価の置換分例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
ブトキシ、ペントキシ等を称し；用語「アルカノイル」
とは、アルキルが先に定義されたとおりである式

【化５
】 を有する置換分例えばアセチル等を称し；用語「アロイ
ル」とは、アリルが式

【化６】 チル、ニトロおよびアミノであり、そしてｎは１〜３の
整数である）の基例えばフェニル、ｏ−トリル、ｍ−メ
トキシフェニル等である式

【化７】 を有する置換分例えばベンゾイル、ナフトイル等を称し
；用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨ
ウ素からなるハロゲン族の一員を称する。

【０００５】本発明の化合物は次の方法で製造される。 式

【化８】 の化合物（ＩＩ）を式

【化９】 の化合物（ＩＩＩ）と反応させて式

【化１０】 の化合物（Ｉ）を生成させる。

【０００６】上記反応は典型的には適当な溶媒例えばジ
メチルホルムアミドまたはアセトニトリル、酸掃去剤例
えば炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムおよびヨウ化カ
リウムまたはヨウ化ナトリウムの触媒量の存在下に約２
５〜１２０℃の温度で実施される。

【０００７】Ｒ５＝低級アルキルの式（Ｉ）の化合物を
製造するには、Ｒ５が水素である化合物（Ｉ）を適当な
溶媒例えばジメチルホルムアミドまたはアセトニトリル
中６０〜８５℃の温度でＮａＨおよびＣＨ３Ｊまたは他
の適当なアルキル化剤と反応させる。

【０００８】化合物（ＩＩ）は典型的には次の如くして
製造される。式

【化１１】 の化合物を１，４−ジブロモブタンと反応させて化合物
（ＩＩ）を生成させる。この反応は典型的には適当な溶
媒例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラ
ンおよび塩基例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム
または水素化ナトリウムの存在下に約２３〜７０℃の温
度で実施される。

【０００９】化合物（ＩＩＩ）は欧州特許出願公開ＥＰ
Ａ−０４１７６５３号に記載の如くに製造される。

【００１０】式

【化１２】 （式中、二価の基−Ｒ−プラス結合しているスピロ炭素
はシクロペンタン、シクロヘキサンまたはシクロヘプタ
ン環を構成する）の化合物（ＩＶ）は次の如くして製造
することができる。

【００１１】式

【化１３】 （式中、Ｒ１およびＲ２は水素である）の３−（４−ブ
ロモブチル）−４−チアゾリジノンをリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミドおよび式 Ｈａｌ−Ｒ６−Ｈａｌ　　　　　　　　　　　　　　（
Ｖ）（式中、Ｒ６は低級アルキルであり、そしてＨａｌ
はＢｒまたはＩである）の化合物（Ｖ）と適当な溶媒例
えばテトラヒドロフラン中低温例えば−７５℃乃至−５
０℃で反応させて化合物（ＩＶ）を生成させる。

【００１２】

【化１４】

【００１３】同様に、化合物（Ｖ）の代りに式Ｒ６−Ｈ
ａｌのモノブロマイドまたはモノアイオダイドを使用す
ると、化合物（ＶＩ）および（または）化合物（ＶＩＩ
）を得ることができる。

【００１４】主要生成物として式

【化１５】 の化合物（ＶＩ）を得ることが所望されるときは、Ｒ６
−Ｈａｌ、式

【化１６】 の化合物（ＩＩａ）とリチウムビス（トリメチルシリル
）アミドとのモル比を約１：１に調節するのが好ましく
、一方主要生成物として式

【化１７】 の化合物（ＶＩＩ）を得ることが所望されるときは、モ
ル比を約１：２に調節するのが好ましい。

【００１５】本発明の化合物は、マウス登はん検定（Ｃ
ｌｉｍｂｉｎｇ　Ｍｏｕｓｅ　Ａｓｓａｙ：ＣＭＡ）で
測定される如く、抗精神病剤として有用なみこみがある
。

【００１６】マウス登はん検定はＰｒｏｔａｉｓ等、Ｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　５０巻、１頁（１
９７６年）およびＢ．　Ｃｏｓｔａｌｌ，　Ｅｕｒ．　
Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　５０巻、３９頁（１９
７８年）に記載されている。

【００１７】被検ＣＫ−１雄マウス（２３〜２７ｇ）を
標準実験室条件下に団体飼育する。マウスを個別に金網
棒ケージ（４″×４″、長さ１０″）に入れ、そして１
時間新しい環境に適応および精査のために放置する。ア
ポモルフィンを１．５ｍｇ／ｋｇで皮下注射し、この用
量は全ての動物に３０分間登はんを生じさせる。抗精神
病活性を試験する化合物を１０ｍｇ／ｋｇのスクリーニ
ング用量でアポモルフィンチャレンジ前３０分に腹腔内
（ｉ．ｐ．）に注射する。

【００１８】登はんの評価のために、次の等級に従って
、アポモルフィン投与後１０、２０および３０分に３回
読み取りをする。

【００１９】 アポモルフィンの投与前一貫して登はんしているマウス
は廃棄する。

【００２０】十分に発現したアポモルフィン登はんを伴
って、動物は長い時間にわたって、むしろ静止して、ケ
ージの壁にぶら下がっている。対照的に、単なる運動刺
激による登はんは通常僅か二、三秒続くだけである。

【００２１】登はん得点を個別に集計し（３回の読み取
りにわたって、最高得点：６／マウス）、そして比較対
照群（ビヒクル腹腔内：アポモルフィン皮下）の総得点
を１００％とする。本発明の化合物の数種の直線回帰解
析で算出した９５％信頼限界を伴うＥＤ５０値を表１に
提示する。

【００２２】

【表１】

【００２３】本発明の化合物をかかる治療を必要とする
対象者に０．０１〜５０ｍｇ／体重ｋｇ／日の有効経口
、非経口または静脈内用量で投与すると、抗精神病反応
が達成される。特に好ましい有効量は約２５ｍｇ／体重
ｋｇ／日である。しかしながら、いずれの特別な対象者
については、個々の必要性および前記化合物の投与もし
くは投与管理の担当者の専門的判断に従って特定の投与
量規制を調整すべきであることが明白である。更には、
本文に開示した投与量は例示のためのみであり、これら
投与量は本発明の範囲を全く制限するものではないこと
も明白である。

【００２４】本発明の有効量は種々の方法のいずれか一
つにより、例えばカプセル剤または錠剤として経口で、
滅菌液剤または懸濁剤の形態で非経口で、そして場合に
よっては滅菌液剤の形態で静脈内に被験者に投与するこ
とができる。本発明の化合物はそれ自体有効であるが、
安定性、結晶化の都合、溶解度の増加等のためにその製
薬上許容し得る付加塩の形態で処方し、投与することが
できる。

【００２５】好適な製薬上許容し得る付加塩には、無機
酸例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、りん酸および
過塩素酸；ならびに有機酸例えば酒石酸、クエン酸、酢
酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸およびシュウ酸の
塩が包含される。

【００２６】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または攝食可能な担体と共に経口投与することができる
。これらの化合物はゼラチンカプセル中に封入してもよ
いし、また錠剤中に圧縮してもよい。経口治療投与のた
めには、化合物は賦形剤と混和し、そして錠剤、トロー
チ剤、カプセル剤、エリキシール剤、懸濁剤、シロップ
剤、カシェ剤、チューインガム等の形態で使用すること
ができる。これらの製剤は活性化合物を少なくとも０．
５％含有していなければならないが、特別な形態によっ
て変化させることができ、そして通常単位の重量の４％
乃至約７５％であってよい。かかる組成物中に存在する
化合物の量は適当な投与量が得られるようなものである
。本発明の好適な組成物および製剤は経口単位服用量形
態が活性化合物１．０〜３００ｍｇを含有するように調
製される。

【００２７】錠剤、丸剤、カプセル剤、トローチ剤等は
また次の成分を含有していてもよい。すなわち、結合剤
例えば微細結晶セルロース、トラガントゴムまたはゼラ
チン；賦形剤例えばでんぷんまたは乳糖；崩壊剤例えば
アルギニン酸、Ｐｒｉｍｏｇｅｌ（商標）、コーンスタ
ーチ等；滑沢剤例えばステアリン酸マグネシウムまたは
Ｓｔｅｒｏｔｅｘ（登録商標）、光沢剤例えばコロイド
状二酸化ケイ素；甘味剤例えばショ糖またはサッカリン
あるいは着香剤例えばペパーミント、サリチル酸メチル
またはオレンジ着香剤を添加してもよい。単位服用形態
がカプセル剤である場合、このものは上述したタイプの
材料に加えて液体担体例えば脂肪油を含有していてもよ
い。その他の服用量単位は、服用量単位の物理的形態を
変形させるその他の種々な材料例えば被覆を含有してい
てもよい。それで、錠剤または丸剤は糖、シェラックま
たはその他の腸溶性被覆剤で被覆されていてもよい。シ
ロップ剤は、活性化合物に加えて、甘味剤としてショ糖
およびある種の保存剤、染料および着色剤ならびに着香
剤を含有していてもよい。これらの種々の組成物を調製
するのに使用される材料は使用した量で製薬上純粋でか
つ無毒性でなければならない。

【００２８】非経口治療投与の目的には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入することができる。 これらの製剤は上述の化合物を少なくとも０．１％含有
していなければならないが、その重量の０．５〜約３０
％の間で変化させることができる。かかる組成物中の活
性化合物の量は適当な投与量が得られるようなものであ
る。本発明の好適な組成物および製剤は非経口投与量単
位が活性化合物の０．５〜１００ｍｇを含有するように
調製される。

【００２９】溶液または懸濁液はまた次の成分を含有し
ていてもよい。すなわち、滅菌希釈剤例えば注射用水、
食塩水溶液、固定油、ポリエチレングリコール、グリセ
ロール、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒
；抗菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベ
ン；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナト
リウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩ならびに
等張化調節剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロー
ス。非経口製剤はアンプル、使い捨て注射器、あるいは
ガラスもしくはプラスチック製のバイアル中に封入する
ことができる。

【００３０】本発明の化合物の例には次のものが包含さ
れる。

【００３１】３−（４−（１−〔６−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル
）−２，５，５−トリメチル−４−チアゾリジノン；３
−（４−（１−〔６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−
３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−２，５，５
，５−テトラメチル−４−チアゾリジノン；３−（４−
（１−〔６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル
〕−４−ピペラジニル）ブチル）−２−メチル−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オン；３−
（４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピペラ
ジニル）ブチル）−２−メチル−１−チア−３−アザス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン；３−（４−（１−〔
６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−４−
ピペラジニル）ブチル）−２−メチル−１−チア−３−
アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン；３−（４−（
１−〔６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕
−４−ピペラジニル）ブチル）−２，２−ジメチル−１
−チア−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン；
３−（４−〔１−アセチル−１Ｈ−インダゾール−３−
イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−５−メチル−４
−チアゾリジノン；３−（４−〔１−アセチル−６−フ
ルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−４−ピペラ
ジニル）ブチル）−１−チア−３−アザスピロ〔４．５
〕デカン−４−オン；３−（４−（１−〔１−アセチル
−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−４
−ピペラジニル）ブチル）−５−メチル−４−チアゾリ
ジノン；３−（４−（１−〔１−ベンゾイル−６−フル
オロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−４−ピペラジ
ニル）ブチル）−５−メチル−４−チアゾリジノン；３
−（４−（１−〔１−ベンゾイル−６−フルオロ−１Ｈ
−インダゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチ
ル）−１−チア−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−４
−オン。

【００３２】次に、説明の目的のためにのみ実施例をあ
げる。これらの実施例は本発明を限定するものと解すべ
きではない。温度はいずれも℃で示す。

【００３３】実施例　　１ ａ．　　３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノ
ン４−オキソチアゾリジン（２５ｇ）、ジメチルホルム
アミド（５００ｍｌ）およびＫＯＨ（２７．１６ｇ）の
混合物をＮ２下室温で１．５時間かくはんした。得られ
た混合物に１，４−ジブロモブタン（１０１ｍｌ）を加
え、そして室温で４４時間かくはんを続けた。反応混合
物をＨ２Ｏ（１０００ｍｌ）に注加し、そして水性混合
物を酢酸エチル３００ｍｌ部分量で３回抽出した。合し
た抽出液をＨ２Ｏ（３００ｍｌ）および塩水（３００ｍ
ｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、そして真空濃縮
して油とした。４４．９５ｇアリコートのＨＰＬＣによ
り油７．１５ｇが得られ、このものを蒸留すると透明な
液体が得られた。沸点１３４〜１３７℃／０．１２ｍｍ
Ｈｇ分析値（Ｃ７Ｈ１２ＢｒＮＯＳに対する）：計算値
　　Ｃ％　３５．３０　　　　Ｈ％　５．０８　　　　
Ｎ％　５．８８ 実験値　　Ｃ％　３５．２４　　　　Ｈ％　５．０９　
　　　Ｎ％　５．８３

【００３４】ｂ．　　３−（４−ブロモブチル）−５−
メチル−４−チアゾリジノン 窒素下の３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノ
ン（５．２０ｇ）およびテトラヒドロフラン（７０ｍｌ
）の−７４℃溶液に急速にテトラヒドロフラン（２３ｍ
ｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０
．０２３モル）に加え、次いで直ちにヨウ化メチル（７
．７４ｇ）を加えた。得られた溶液を２０分間かくはん
し（ＣＯ２／イソプロパノール浴で冷却）、−４０℃に
加温し、そして１Ｎ　ＨＣｌ（２００ｍｌ）で酸性化し
た。 得られた水性混合物を２５％ベンゼン／エーテル　１０
０ｍｌ部分量で３回抽出した。合した抽出液を塩水（２
００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして
真空濃縮して油となし、このものをヘキサン中４５％酢
酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー
処理して油３．８４ｇを得た。この油を蒸留すると３−
（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チアゾリジノ
ン２．６０ｇが得られた。沸点１２３〜１２５℃／０．
２０ｍｍＨｇ 分析値（Ｃ８Ｈ１４ＢｒＮＯＳに対する）：計算値　　
Ｃ％　３８．１０　　　　Ｈ％　５．６０　　　　Ｎ％
　５．５５ 実験値　　Ｃ％　３８．１２　　　　Ｈ％　５．５８　
　　　Ｎ％　５．４８

【００３５】実施例　　２ ａ．　　３−（４−ブロモブチル）−２，５，５−トリ
チル−４−チアゾリジノン 窒素下に３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−
チアゾリジノン（６．００ｇ）、ヨウ化メチル（１０．
９９ｇ）およびテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）の−７
３℃の溶液にテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中のリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミド（０．０５００モ
ル）を−５５℃より低い当初温度を維持するような速度
で加えた。得られた溶液を１０分間−５５℃より低い温
度でかくはんし、−４０℃に加温し、そしてこの温度で
１Ｎ　ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を加えた。水性混合物を２
５％ベンゼン／エーテル　１２５ｍｌ部分量で３回抽出
した。合した抽出液を塩水（２００ｍｌ）で洗浄し、乾
燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して油となし、このものを
ヘキサン中酢酸エチルの３５〜６５％勾配で溶離するシ
リカゲル（３４５ｇ）でのクロマトグラフィー処理をす
ると液体５．０７ｇが得られた。この液体を蒸留すると
３−（４−ブロモブチル）−２，５，５−トリメチル−
４−チアゾリジノン３．８０ｇが得られた。沸点１０９
〜１１４℃／０．２０ｍｍＨｇ 分析値（Ｃ１０Ｈ１８ＢｒＮＯＳに対する）：計算値　
　Ｃ％　４２．８６　　　　Ｈ％　６．４７　　　　Ｎ
％　５．００ 実験値　　Ｃ％　４２．９３　　　　Ｈ％　６．４７　
　　　Ｎ％　５．００

【００３６】ｂ．　　３−〔４−〔１−（１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル）ピペラジニル〕ブチル〕−２，５，
５−トリメチル−４−チアゾリジノン ３−（４−ブロモブチル）−２，５，５−トリメチル−
４−チアゾリジノン（４．００ｇ）、１−（１Ｈ−イン
ダゾール−３−イル）ピペラジン（３．１８ｇ）、Ｋ２
ＣＯ３（６．００ｇ）、ＮａＩ（３００ｇ）およびアセ
トニトリル（２００ｍｌ）の混合物を窒素下に７５℃に
加熱した。１７時間後、ＴＬＣ分析により、出発ブロマ
イドが存在していないことが判った。混合物を周囲の温
度に冷却し、濾過し、無機物をジクロロメタンで洗い、
そして濾液を減圧濃縮して油とした。粗製残渣をジクロ
ロメタン（２２０ｍｌ）にとり、Ｈ２Ｏ（１３０ｍｌ）
、塩水（１３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、そして濃縮して液体とした。この液体をシリカゲルで
のクロマトグラフィーにより精製した。ジクロロメタン
中５％メタノールで溶離すると固体４．２２ｇが得られ
た。エーテル／ヘキサンから再結晶すると３−〔４−〔
１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）ピペラジニル〕
ブチル〕−２，５，５−トリメチル−４−チアゾリジノ
ン２．２２ｇが得られた。融点１１１〜１１２℃ 分析値（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５ＯＳに対する）：計算値　　
Ｃ％　６２．８１　　　　Ｈ％　７．７８　　　　Ｎ％
　１７．４４ 実験値　　Ｃ％　６２．８８　　　　Ｈ％　７．６６　
　　　Ｎ％　１７．４７

【００３７】実施例　　３ ａ．　　３−（４−ブロモブチル）−１−チア−３−ア
ザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン −６０℃に冷却したテトラヒドロフラン（３５０ｍｌ）
中の３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（
２５ｇ）の溶液に１，５−ジヨードペンタン（１００ｇ
）を加えた。得られたスラリーを−６５℃に冷却し、そ
してヘキサン（２２０ｍｌ）中のリチウムビス（トリメ
チルシリル）アミド（３６．８ｇ）の溶液を−５５℃あ
るいはそれ以下の当初温度を維持しながら３０分間かけ
て滴加した。得られた混合物を１５分間かくはんし、そ
して内部温度を０℃に上昇させた。０．５Ｎ　ＨＣｌ（
５００ｍｌ）を加えて反応を急冷し、そして混合物を真
空濃縮してＴＨＦを除去した。水性混合物をエーテル２
５０ｍｌ部分量で２回抽出し、水（４００ｍｌ）および
塩水（４００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）
、そして濃縮して液体とした。この液体をシリカゲルで
クロマトグラフィー処理（２０％酢酸エチル／ヘキサン
で溶離）して液体を得た。

【００３８】ｂ．　　３−（４−（１−〔１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−１
−チア−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン３
−（４−ブロモブチル）−１−チア−３−アザスピロ〔
４．５〕デカン−４−オン（４．０６ｇ）、３−（１−
ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（２．９５ｇ）、
Ｋ２ＣＯ３（５．５０ｇ）およびアセトニトリル（２５
０ｍｌ）の混合物を窒素下８０℃に加熱した。２０時間
後、ＴＬＣ分析（シリカゲル、５０％エーテル／ヘキサ
ン）ではごく微量の出発ブロマイドを示した。混合物を
周囲の温度に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え
、無機物を濾過し、そして濾液を減圧濃縮した。残渣を
ジクロロメタン（２２０ｍｌ）にとり、Ｈ２Ｏ（１１０
ｍｌ）、塩水（１３０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ２
ＳＯ４）、そして濃縮してフォーム（ｆｏａｍ）とした
。このフォームをジクロロメタン中１０％メタノールで
溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィー処理すると
フォーム４．８３ｇが得られ、このものは酢酸エチルを
添加すると固化した。この固体を酢酸エチル／ヘキサン
から再結晶すると３−（４−（１−〔１Ｈ−インダゾー
ル−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オン２．７
６ｇが得られた。融点１５９〜１６１℃ 分析値（Ｃ２３Ｈ３３Ｎ５ＯＳに対する）：計算値　　
Ｃ％　６４．６０　　　　Ｈ％　７．７８　　　　Ｎ％
　１６．３８ 実験値　　Ｃ％　６４．５０　　　　Ｈ％　７．８６　
　　　Ｎ％　１６．４９

【００３９】実施例　　４ ３−（４−（４−（１−〔１Ｈ−インダゾール−３−イ
ル〕ピペラジニル））ブチル）−５−メチル−チアゾリ
ジノン 乾燥アセトニトリル１５０ｍｌ中の３−（４−ブロモブ
チル）−５−メチル−４−チアゾリジノン（３．９ｇ）
、３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（３
．０ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（４．１ｇ）およびＮａＩ（２０
０ｍｇ）の混合物をＮ２下にかくはんしながら８０℃に
加熱した。１８時間後、ＴＬＣで判定したとおり出発ピ
ペラジンが残留していなかった。混合物を室温に冷却し
、濾過し、そして濾液を真空濃縮した。残渣を５：９５
　メタノール：酢酸エチル溶離剤を用いてシリカゲルで
クロマトグラフィー処理すると固体が得られた。この生
成物をエーテル／ヘキサンから再結晶すると２−（４−
（４−（１−〔１Ｈ−インダゾール−３−イル〕ピペラ
ジニル））ブチル）−５−メチル−チアゾリジノン２．
５９３ｇが得られた。融点１０５〜１０８℃分析値（Ｃ
１９Ｈ２７Ｎ５ＯＳに対する）：計算値　　Ｃ％　６１
．１０　　　　Ｈ％　７．２９　　　　Ｎ％　１８．７
５ 実験値　　Ｃ％　６１．１３　　　　Ｈ％　７．２１　
　　　Ｎ％　１８．６７

【００４０】実施例　　５ ａ．　　３−（４−ブロモブチル）−１−チア−３−ア
ザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オン ３−（４−ブロモブチル）−４−チアゾリジノン（４．
７５ｇ）およびテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）の−
７６℃の溶液に窒素下テトラヒドロフラン（２０．３ｍ
ｌ）中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（０
．０２０３モル）を急速に加え、次いで直ちに１，４−
ジヨードブタン（１５．５１ｇ）を加えた。１２分後、
テトラヒドロフラン（６２ｍｌ）中のリチウムビス（ト
リメチルシリル）アミド（０．０６２０モル）の溶液を
３０分間かけて加えた。得られた反応溶液を−４５℃に
加温させ、この温度で１Ｎ　ＨＣｌ（２５０ｍｌ）を加
えた。得られた水性混合物をエーテル１１０ｍｌ部分量
で４回抽出した。合した抽出液を塩水（２５０ｍｌ）で
洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして濃縮して液体
とした。この液体をシリカゲル（ヘキサン中４０％酢酸
エチルで溶離）でクロマトグラフィー処理すると液体３
．３４ｇが得られた。この液体を０．２０ｍｍＨｇで短
路蒸留装置を用いて蒸留すると３−（４−ブロモブチル
）−１−チア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−
オン２．３５ｇが得られた。

【００４１】分析値（Ｃ１１Ｈ１８ＮＯＳに対する）：
計算値　　Ｃ％　４５．２１　　　　Ｈ％　６．２１　
　　　Ｎ％　４．７９ 実験値　　Ｃ％　４５．３３　　　　Ｈ％　６．１９　
　　　Ｎ％　４．８１

【００４２】ｂ．　　３−（４−（１−〔１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−１
−チア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オン３
−（４−ブロモブチル）−１−チア−３−アザスピロ〔
４．４〕ノナン−４−オン（４．００ｇ）、３−（１−
ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（３．０５ｇ）、
Ｋ２ＣＯ３（６．６３ｇ）、ＮａＩ（３２０ｍｇ）およ
びアセトニトリル（２１０ｍｌ）の混合物を窒素下８５
℃に加熱した。４時間後、ＴＬＣ分析（シリカゲル、ヘ
キサン中４０％酢酸エチル）では出発ブロマイドが消費
されていることが判った。混合物を周囲の温度に冷却し
、酢酸エチル（１００ｍｌ）を加え、無機物を濾過し、
そして濾液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン（２
１０ｍｌ）にとり、Ｈ２Ｏ（１００ｍｌ）および塩水（
１００ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、そして
減圧濃縮して液体とした。この液体をジクロロメタン中
５％メタノールで溶離するシリカゲルでのクロマトグラ
フィーにより精製するとフォーム４．７５ｇが得られ、
このものはエーテルを添加すると固化した。この固体を
酢酸エチルから再結晶すると３−（４−（１−〔１Ｈ−
インダゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル
）−１−チア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−
オン３．５１ｇが得られた。融点１６６．５〜１６８℃ 分析値（Ｃ２２Ｈ３１Ｎ５ＯＳに対する）：計算値　　
Ｃ％　６３．８９　　　　Ｈ％　７．５６　　　　Ｎ％
　１６．９３ 実験値　　Ｃ％　６３．６１　　　　Ｈ％　７．６１　
　　　Ｎ％　１６．７３

【００４３】実施例　　６ ３−（４−（１−〔１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−
４−ピペラジニル）ブチル）−２−メチル−１−チア−
３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オン３−（４−
ブロモブチル）−２−メチル−１−チア−３−アザスピ
ロ〔４．４〕ノナン−４−オン（４．２０ｇ）、３−（
１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール（３．０ｇ）
、Ｋ２ＣＯ３（５．６８ｇ）、ＮａＩ（３１０ｍｇ）お
よびアセトニトリル（２２０ｍｌ）の混合物を窒素下に
６０〜８０℃に加熱した。１８時間後、ＴＬＣ分析では
ごく微量の出発ブロマイドを示した。混合物を周囲の温
度に冷却し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、無機物
を濾過し、そして濾液を減圧下に濃縮した。残渣をジク
ロロメタン（２３０ｍｌ）にとり、Ｈ２Ｏ（１３０ｍｌ
）および塩水（１３０ｍｌ）で洗い、乾燥し（Ｎａ２Ｓ
Ｏ４）、そして濃縮してフォームとした。このフォーム
をジクロロメタン中８％メタノールで希釈するシリカゲ
ルでのクロマトグラフィー処理するとフォーム５．０４
ｇが得られ、このものはエーテル／ヘキサンの添加で固
化した。この固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶す
ると３−（４−（１−〔１Ｈ−インダゾール−３−イル
〕−４−ピペラジニル）ブチル）−２−メチル−１−チ
ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オン３．７
２ｇが得られた。融点１１３〜１１５℃分析値（Ｃ２３
Ｈ３３Ｎ５ＯＳに対する）：計算値　　Ｃ％　６４．６
０　　　　Ｈ％　７．７８　　　　Ｎ％　１６．３８ 実験値　　Ｃ％　６４．７１　　　　Ｈ％　８．０８　
　　　Ｎ％　１６．５２

【００４４】実施例　　７ ａ．　　６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１
Ｈ−インダゾール塩酸塩 テトラヒドロフラン（４００ｍｌ）中の４−（６−フル
オロ−１−フェニルスルホニル−１Ｈ−インダゾール−
３−イル）−１−ピペラジンカルボニトリル（２５．４
ｇ）のＮ２下でのかくはん混合物にテトラヒドロフラン
中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ溶液１３０ｍｌ
）を滴加した。反応混合物を３時間かくはん、還流し、
氷浴中で冷却し、そしてＨ２Ｏを滴加した。反応混合物
を濾過し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで、
次にメタノールで２回洗浄した。濾液を濃縮するとゴム
状物が得られ、このものをエーテルで磨砕すると固体１
４．６ｇが得られた。この固体をメタノールに溶解し、
そして酸性となるまで溶液にエーテル性ＨＣｌを加えた
。次に、エーテルを溶液に加え、ここで初めてゴム状物
を沈殿させた。上清溶液をゴム状物からデカンテーショ
ンし、そして溶液に更にエーテルを加えると塩酸塩５．
４ｇを採集した。ゴム状物を還流酢酸エチルと磨砕する
と更に塩３．２ｇが得られた。多い方の試料をメタノー
ル／エーテルから２回再結晶すると６−フルオロ−３−
（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール塩酸塩２．
２ｇが得られた。融点２６８〜２７０℃分析値（Ｃ１１
Ｈ１３ＦＮ４・ＨＣｌに対する）：計算値　　Ｃ％　５
１．４７　　　　Ｈ％　５．５０　　　　Ｎ％　２１．
８２ 実験値　　Ｃ％　５１．３８　　　　Ｈ％　５．３７　
　　　Ｎ％　２１．６１

【００４５】ｂ．　　３−｛４−〔１−（６−フルオロ
−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル
〕ブチル｝−１−チア−３−アザスピロ〔４．５〕デカ
ン−４−オン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イン
ダゾール塩酸塩（４．０ｇ）、炭酸カリウム（６．５ｇ
）、３−（４−ブロモブチル）−１−チア−３−アザス
ピロ〔４．５〕デカン−４−オン（５．２ｇ）、ヨウ化
カリウム（２００ｍｇ）およびジメチルホルムアミド（
１００ｍｇ）の混合物をＮ２下に１７時間７５℃に加熱
した。冷却した反応混合物をＨ２Ｏに注加し、そして水
性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を
Ｈ２Ｏで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮して固
体１０．３ｇを得た。試料を分取高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）（シリカゲル、溶離剤として６％メ
タノール−ジクロロメタン）により精製すると４．１ｇ
が得られた。この化合物をイソプロピルアルコールから
再結晶すると３−｛４−〔１−（６−フルオロ−１Ｈ−
インダゾール−３−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル
｝−１−チア−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−４−
オン３．１ｇが得られた。融点１６３〜１６５℃分析値
（Ｃ２３Ｈ３２ＦＮ５ＯＳに対する）：計算値　　Ｃ％
　６２．００　　　　Ｈ％　７．２４　　　　Ｎ％　１
５．７２ 実験値　　Ｃ％　６１．８１　　　　Ｈ％　７．１５　
　　　Ｎ％　１５．６２

【００４６】実施例　　８ ３−｛４−〔１−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
−３−イル）−４−ピペラジニル〕ブチル｝−１−チア
−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オン６−フル
オロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾール
塩酸塩（４．０ｇ）、炭酸カリウム（６．５ｇ）、３−
（４−ブロモブチル）−１−チア−３−アザスピロ〔４
．４〕ノナン−４−オン（５．０ｇ）、ジメチルホルム
アミド（１００ｍｌ）およびヨウ化カリウム（２００ｍ
ｇ）の混合物をＮ２下に６５℃で１６時間かくはんした
。冷却した反応混合物を次にＨ２Ｏに注加し、そして水
性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液を
ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると固体６．８ｇが
生成した。試料を分取ＨＰＬＣ（シリカゲル、６％メタ
ノール−ジクロロメタン）により精製すると３．０ｇが
得られた。イソプロピルアルコールから再結晶すると３
−｛４−〔１−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−
３−イル〕−４−ピペラジニル〕ブチル｝−１−チア−
３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オン２．１ｇが
得られた。融点１３２〜１３４℃ 分析値（Ｃ２２Ｈ３０ＦＮ５ＯＳに対する）：計算値　
　Ｃ％　６１．２３　　　　Ｈ％　７．０１　　　　Ｎ
％　１６．２３ 実験値　　Ｃ％　６１．３７　　　　Ｈ％　６．９３　
　　　Ｎ％　１６．２１

【００４７】実施例　　９ ３−｛４−〔１−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
−３−イル）ピペラジニル〕ブチル｝−５−メチル−４
−チアゾリジノン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イン
ダゾール塩酸塩（４．０ｇ）、炭酸カリウム（６．５ｇ
）、３−（４−ブロモブチル）−５−メチル−４−チア
ゾリジノン（４．３ｇ）、ヨウ化カリウム（２００ｍｇ
）およびジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）の混合物
をＮ２下７．５時間８０℃でかくはんし、次に室温で１
６時間放置した。反応混合物をＨ２Ｏに注加し、そして
水性混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出液
をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮すると液体８．０ｇが生成
した。試料を分取ＨＰＬＣ（シリカゲル、６％メタノー
ル−ジクロロメタン）により精製すると３．６ｇが得ら
れた。イソプロピルアルコールから再結晶すると３−｛
４−〔１−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−
イル）−ピペラジニル〕ブチル｝−５−メチル−４−チ
アゾリジノン２．２ｇが得られた。融点１１９〜１２０
℃分析値（Ｃ１９Ｈ２６ＦＮ５ＯＳに対する）：計算値
　　Ｃ％　５８．２９　　　　Ｈ％　６．６９　　　　
Ｎ％　１７．８９ 実験値　　Ｃ％　５８．２４　　　　Ｈ％　６．７４　
　　　Ｎ％　１７．８０

【００４８】実施例　　１０ ３−（４−（１−〔６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール
−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−５，５−
ジメチル−４−チアゾリジノン ６−フルオロ−３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−イン
ダゾール（４．４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（２．８ｇ）、３−
（４−ブロモブチル）−５，５−ジメチル−４−チアゾ
リジノン（６．６ｇ）およびジメチルホルムアミド（７
５ｍｌ）のかくはん混合物を４時間７５℃に加熱した。 反応混合物をＨ２Ｏに注加し、そして水性混合物を酢酸
エチルで抽出した。酢酸エチルを洗浄し（Ｈ２Ｏ）、乾
燥し（ＭｇＳＯ４）、そして溶媒を濃縮すると油となっ
た。 放置すると、油が結晶化し、そして、塊をエーテルと磨
砕すると、固体３．３ｇを採集した。化合物をトルエン
−ヘキサンから再結晶すると３−（４−（１−〔６−フ
ルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−４−ピペラ
ジニル）ブチル）−５，５−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン２．８ｇが得られた。融点１２３〜１２５℃分析値
（Ｃ２０Ｈ２８ＦＮ５ＯＳに対する）：計算値　　Ｃ％
　５９．２４　　　　Ｈ％　６．９６　　　　Ｎ％　１
７．２７ 実験値　　Ｃ％　５９．３７　　　　Ｈ％　６．９９　
　　　Ｎ％　１７．３２

【００４９】実施例　　１１ ａ．　　３−（１−ピペラジニル）−１Ｈ−インダゾー
ル４−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−１−ピペラ
ジンカルボニトリル（８．０ｇ）および２５％Ｈ２ＳＯ
４（１００ｍｌ）の混合物を４．５時間還流下にかくは
んした。反応混合物を氷浴で冷却し、そして５０％Ｎａ
ＯＨの滴加により塩基性とした。塩基性溶液を酢酸エチ
ルで抽出した。酢酸エチル抽出液をＨ２Ｏで洗い、Ｍｇ
ＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると所望の化合物５．２
ｇが固体として得られた。試料をトルエンから２回再結
晶すると置換分を有しないインダゾール３．０ｇが得ら
れた。 融点１５３〜１５５℃ 分析値（Ｃ１１Ｈ１４Ｎ４に対する）：計算値　　Ｃ％
　６５．３２　　　　Ｈ％　６．９８　　　　Ｎ％　２
７．７０ 実験値　　Ｃ％　６５．２１　　　　Ｈ％　６．９９　
　　　Ｎ％　２７．８０

【００５０】ｂ．　　３−（４−（１−〔１Ｈ−インダ
ゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル）−ブチル）−
５，５−ジメチル−４−チアゾリジノン３−（１−ピペ
ラジニル）−１Ｈ−インダゾール（５．０ｇ）、３−（
４−ブロモブチル）−５，５−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン（６．６ｇ）およびジメチルホルムアミド（１２
０ｍｌ）のかくはん混合物を１．２５時間７０〜７５℃
に加熱した。反応混合物をＨ２Ｏに注加し、乾燥し（Ｍ
ｇＳＯ４）、そして溶媒を濃縮すると固体が得られた。 固体をヘキサンで磨砕し、採集すると固体７．２ｇが得
られた。トルエンから再結晶すると３−（４−（１−〔
１Ｈ−インダゾール−３−イル〕−４−ピペラジニル）
−ブチル）−５，５−ジメチル−４−チアゾリジノン５
．７ｇが得られた。融点１３９〜１４２℃ 分析値（Ｃ２０Ｈ２９Ｎ５ＯＳに対する）：計算値　　
Ｃ％　６１．９８　　　　Ｈ％　７．５４　　　　Ｎ％
　１８．０７ 実験値　　Ｃ％　６２．１２　　　　Ｈ％　７．５１　
　　　Ｎ％　１７．８５

【００５１】実施例　　１２ ３−｛４−〔１−（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−
３−イル）−４−ピペラジニル〕−ブチル｝−５，５−
ジメチル−４−チアゾリジン 水素化ナトリウム（０．６６ｇ）のジメチルホルムアミ
ド（２０ｍｌ）中のかくはん混合物にＮ２下に熱ジメチ
ルホルムアミド（３０ｍｌ）に溶解した３−｛４−〔１
−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピペラジニ
ル〕−ブチル｝−５，５−ジメチル−４−チアゾリジン
（４．４ｇ）を加えた。混合物を周囲の温度で１時間か
くはんし、次に氷−塩浴中−１℃に冷却した。ジメチル
ホルムアミド（１０ｍｌ）に溶解したヨードメタン（１
．７８ｇ）を滴加し、温度が１℃を超えないようにした
。 添加完了後、氷浴を除き、そして反応混合物をＮ２下に
周囲の温度で３．５時間かくはんした。反応混合物をＨ
２Ｏに注加し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮すると
液体５．０ｇが得られた。液体をヘキサンで磨砕すると
固体が生成し、このものを採集し、乾燥すると２．５ｇ
が得られた。この化合物をヘキサンから再結晶すると３
−｛４−〔１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−３
−イル）−４−ピペラジニル〕−ブチル｝−５，５−ジ
メチル−４−チアゾリジン２．０ｇが得られた。融点９
１〜９３℃ 分析値（Ｃ２１Ｈ３１Ｎ５ＯＳに対する）：計算値　　
Ｃ％　６２．８１　　　　Ｈ％　７．７８　　　　Ｎ％
　１７．４４ 実験値　　Ｃ％　６２．９７　　　　Ｈ％　７．８０　
　　　Ｎ％　１７．４２

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素もしく
   は低級アルキルであるか、またはＲ１およびＲ２はそれ
   らが結合している炭素原子と一緒になってシクロペンタ
   ン、シクロヘキサンもしくはシクロヘプタン環を形成し
   ；Ｒ３およびＲ４はそれぞれ独立して水素または低級ア
   ルキルであるか、またはＲ３およびＲ４はそれらが結合
   している炭素原子と一緒になってシクロペンタン、シク
   ロヘキサンもしくはシクロヘプタン環を形成し；Ｒ５は
   水素、低級アルキル、アルカノイルまたはアロイルであ
   り；Ｘはハロゲン、低級アルキルまたはアルコキシであ
   り；ｍは０〜３の整数である）を有する化合物、および
   その製薬上許容し得る酸付加塩ならびにそのすべての光
   学および幾何異性体およびラセミ混合物。
2. 【請求項２】　　Ｒ３、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ独立
   して水素または低級アルキルであり；Ｘがハロゲンであ
   り、そしてｍが０または１である請求項１記載の化合物
   。
3. 【請求項３】　　Ｒ３およびＲ４がそれぞれ独立して水
   素またはメチルであり；Ｒ５が水素であり；Ｘがフッ素
   であり、そしてｍが０または１である請求項２記載の化
   合物。
4. 【請求項４】　　Ｒ１およびＲ２がそれぞれ独立して水
   素もしくはメチルであるか、またはＲ１およびＲ２はそ
   れらが結合している炭素原子と一緒になってシクロペン
   タンもしくはシクロヘキサン環を形成している請求項３
   記載の化合物。
5. 【請求項５】　　３−（４−（１−〔１Ｈ−インダゾー
   ル−３−イル〕−４−ピペリジニル）−ブチル）−１−
   チア−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−４−オンであ
   る請求項１記載の化合物。
6. 【請求項６】　　３−（４−〔１−（６−フルオロ−１
   Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピペラジニル）〕
   ブチル）−５−メチル−４−チアゾリジノンである請求
   項１記載の化合物。
7. 【請求項７】　　３−（４−〔１−（６−フルオロ−１
   Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−ピペラジニル〕ブ
   チル）−１−チア−３−アザスピロ〔４．５〕デカン−
   ４−オンである請求項１記載の化合物。
8. 【請求項８】　　３−（４−（１−〔１Ｈ−インダゾー
   ル−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−１−チ
   ア−３−アザスピロ〔４．４〕ノナン−４−オンである
   請求項１記載の化合物。
9. 【請求項９】　　３−（４−（１−〔１Ｈ−インダゾー
   ル−３−イル〕−４−ピペラジニル）ブチル）−５，５
   −ジメチル−４−チアゾリジノンである請求項１記載の
   化合物。
10. 【請求項１０】　　活性成分として請求項１記載の化合
    物およびその製薬上許容し得る担体を包含する製薬組成
    物。
11. 【請求項１１】　　抗精神病活性を有する医薬を製造す
    るための請求項１記載の化合物の使用。
12. 【請求項１２】　　請求項１記載の化合物の製法におい
    て、 ａ）　　式（ＩＩ） 【化２】 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は先の定義のとお
    りである）を有する化合物を式（ＩＩＩ） 【化３】 （式中、Ｒ５は水素であり、そしてＸおよびｍは先の定
    義のとおりである）を有する化合物と反応させて式（Ｉ
    ）の化合物（Ｒ５は水素であり、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ
    ３、Ｒ４、Ｘおよびｍは先の定義のとおりである）を生
    成させ、そして ｂ）　　場合により、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物
    （Ｒ５が水素である）を適当なアルキル化剤と反応させ
    て請求項１記載の式（Ｉ）の化合物（Ｒ５が低級アルキ
    ルである）を生成させることを特徴とする上記製法。