FI104072B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -heteroaryylipiperatsiinien valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -heteroaryylipiperatsiinien valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI104072B FI104072B FI902449A FI902449A FI104072B FI 104072 B FI104072 B FI 104072B FI 902449 A FI902449 A FI 902449A FI 902449 A FI902449 A FI 902449A FI 104072 B FI104072 B FI 104072B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ethanone
- piperidinyl
- fluoro
- methoxyphenyl
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
- C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
1 104072
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksi-alkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -heteroaryylipiperat-. siinien valmistamiseksi.
, 5 Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti
käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -heteroaryylipiperatsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I
10 /itT
O Λ N-(CH2)nO_/ \ w ^ 15 r , jossa X on -O-, -S-, -NH- tai -NR ; p on 1 tai 2; Y on vety, C^g-alkyyli, -OH, Cl, F, Br, I, C^-alk-oksi, -CF3, -N02 tai -NH2, kun p on 1; 20 Y on alempi alkoksi, kun p on 2 ja X on -O-; R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli-, aryyli(alempi alkyyli)-, aryyli-, sykloalkyyli-, aroyyli-, alkanoyyli- ja fenyylisulfonyyliryhmät, jolloin · · ' , aryyli on fenyyli tai i25 · · • · · • · • · · jossa R3 on vety, alempi alkyyli, C1.6-alkoksi, hydroksi, :T: Cl, F, Br, I, C^-alkyyliamino, -N02, -CN, -CF3, -OCF3; 30 Z on -6h- tai -N-; n on 2, 3, 4 tai 5;
I I I
m on 1, 2 tai 3; • · · kukin R on muista riippumatta vety, alempi alkyyli, r i · ·.· ' C3_g—alkoksi, hydroksi, Br, amino, Cj.g-alkyyliamino, alempi • 1 k 35 alkyylitio, trifluoriasetyyli, aminokarbonyyli, • · • · • · · « · · 2 W4072
O
-C-alempi-alkyyli, bentsoyyli tai -CH (0R3)-(alempi alkyyli), jossa R3 on vety, alempi alkyyli tai asetyyli; i edellyttäen, että Z ei ole -N-, kun X on -S- ja 5 jokainen R on vety; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi,
Jakomielitautisten potilaiden terapeuttinen hoito antamalla neuroleptisiä lääkkeitä, kuten klooripromatsii-10 nia, haloperidolia, sulpiridia ja kemiallisesti läheisiä yhdisteitä, on yleistä. Vaikka jakomielitaudin oireiden kontrolli on ollut menestyksekästä, hoito näillä lääkkeillä ei paranna psykoottista potilasta, joka melkein varmasti sairastuu uudelleen, jos lääkitys keskeytetään. Tällä 15 alalla tarvitaan jatkuvasti antipsykoottisia lääkkeitä psykoosien hoitoa varten.
Lisäksi jotkut tunnetuista neurolepteistä aiheuttavat epätoivottuja sivuvaikutuksia. Monien antipsykoot-tisten lääkkeiden sivuvaikutuksia ovat esimerkiksi niin 20 kutsutut ekstrapyramidaaliset oireet, kuten jäykkyys ja vapina, jatkuva levoton kävely, irvistykset kasvoilla ja kasvojen ja raajojen tahdosta riippumattomat liikkeet. Matala verenpaine on myös yleinen. Siten alalla tarvitaan • · < ' myös antipsykoottisia lääkkeitä, jotka aiheuttavat vähem- • I· .·! 25 män tai lievempiä näiden yleisten sivuvaikutusten oireita.
Edelleen tarvitaan lääkkeitä, jotka voivat aiheut- • · !,’·· taa muita biologisia vaikutuksia. Esimerkiksi kivunlievi- :]*\* tys on ollut perinnäinen pyrkimys, mikä on johtanut luon- ;*·'· nollisten ja synteettisten analgeettien löytämiseen. Kui- 30 tenkin turvallisten ja tehokkaiden analgeettien tarve on jatkunut nykyaikaan saakka.
• · · # Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat käyttökel- * f r poisia antipsykoottisina lääkkeinä ja analgeettisina ai-v : neina. Keksinnön mukaiset yhdisteet voivat sisältää useita 35 erilaisia substituentteja ja kemiallisia ryhmiä. Tässä « • « · * ·
III
3 104072 käytettynä kun mainitaan termi "alempi" tietyn ryhmän kuvauksen yhteydessä, termi tarkoittaa, että ryhmä, jota se kuvaa, sisältää 1-6 hiiliatomia.
Termi "alkyyli" tässä käytettynä viittaa hiilive-5 tyryhmään, jolla on haarautumaton tai haarautunut ketju eikä siinä ole tyydyttymättömyyttä, esimerkiksi metyyliin, etyyliin, isopropyyliin, 2-butyyliin, neopentyyliin tai n-heksyyliin.
Termi "alkoksi" tässä käytettynä viittaa yksiarvoi-10 seen substituenttiin, joka käsittää alkyyliryhmän, joka on liittynyt eetterihapen kautta ja jolla on vapaa valenssi-sidos eetterihapesta, esimerkiksi nietoksiin, etoksiin, propoksiin, butoksiin tai pentoksiin.
Termi "sykloalkyyli" viittaa tyydyttyneeseen hiili-15 vetyryhmään, jossa on ainakin yksi karbosyklinen rengas, jossa on 3 - 10 hiiliatomia, kuten syklopropyyliin, syk-lobutyyliin, syklopentyyliin, sykloheksyyliin, syklohep-tyyliin, syklodekyyliin ja vastaavaan.
Termi "alkanoyyli" tässä käytettynä viittaa alkyy-20 likarbonyyliryhmään, jossa on 2 - 11 hiiliatomia,
O O
II M
esimerkiksi CH3-C-, CH3-CH2-C- jne.
Termi "alkaanihappo" viittaa yhdisteeseen, joka on '·’ * muodostunut siten, että karboksyyliryhmä on liittynyt ve- · · ··.; 25 tyatomiin tai alkyyliryhmään. Esimerkkejä alkaanihapoista ovat muurahaishappo, etikkahappo, propaanihappo, 2,2-dime- • · :.**i tyylietikkahappo, heksaanihappo, oktaanihappo, dekaanihap- po ja vastaavat.
·»· :’·*· Termi "alkanoyyli" viittaa radikaaliin, joka on m 30 muodostunut siten, että alkaanihaposta on poistunut hyd-roksyyliryhmä. Esimerkkejä alkanoyyliryhmistä ovat for- • * * myyli, asetyyli, propionyyli, 2,2-dimetyyliasetyyli, hek- « t t sanoyyli, oktanoyyli, dekanoyyli ja vastaavat.
I « 4 ( · >14 4 4 4 • 4 4 « 9 «44 104072 4
Termi "aryyli(alempi alkyyli)" viittaa yhdisteisiin, joissa "aryyli" ja "alempi alkyyli" ovat edellä määritellyt.
Termi "alempi alkyylitio" viittaa yksiarvoiseen 5 substituenttiin, jonka kaava on alempi-alkyyli-S.
Termi "fenyylisulfonyyli" viittaa yksiarvoiseen substituenttiin, jolla on kaava fenyyli-S02-.
Ellei toisin ole ilmoitettu, termi "halogeeni" tässä käytettynä viittaa halogeeniryhmän jäseneen, joka on 10 valittu ryhmästä, jonka muodostavat fluori, kloori, bromi j a j odi.
; Kaikkialla selityksessä ja oheisissa vaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai nimi käsittää kaikki yhdisteen geometriset isomeerit ja stereoisomeerit, mikäli sel-15 laisia isomeerejä on olemassa.
A. Keksinnön mukaiset yhdisteet Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan esittää seuraavalla kaavalla: 20 (R)m ' i m 25 « • · · • · · · • · 5,*·: Substituentti X kaavassa (I) on valittu ryhmästä, jonka muodostavat -O-, -S-, -NH- tai -N-R2. Kun substi- tuentti X on -O-, kaavan (I) mukaiset yhdisteet sisältävät 30 1,2-bentsisoksatsoliytimen, ja kun X on -S-, yhdisteet sisältävät 1,2-bentsisotiatsoliytimen. Kun X on -NH- tai « · · | j -N-R2, yhdisteet sisältävät indatsoliytimen.
! Kun p kaavassa (I) on 1, substituentti Y on valittu | : ryhmästä, jonka muodostavat vety, alempi alkyyli, hydrok- 35 syyli, halogeeni, alempi alkoksi, -CF3, -N02 ja -NH2. Sub-
I I I
__ a a a 'aa aa a · 5 104072 stituentti Y on edullisesti renkaan 5- tai 6-asemassa. Lisäksi edullisissa keksinnön toteutusmuodoissa substituent-ti Y on vety, kloori tai fluori, ja erityisen edullisissa yhdisteissä Y on fluori, erityisesti renkaan 6-asemassa.
5 Kun p kaavassa (I) on 2 ja X on -O-, kukin Y-subs- tituentti voidaan valita toisista riippumatta alemmista alkoksiryhmistä, edullisesti metoksiryhmistä.
Symbolin n arvo kaavassa (I) voi olla 2, 3, 4 tai 5 ja on edullisesti 2, 3 tai 4. Erityisen edullisissa kek-10 sinnön mukaisissa yhdisteissä n on 3.
R2 !
Kun X keksinnön mukaisissa yhdisteissä on -N-, substituentti R2 valitaan ryhmästä, jonka muodostavat alemmat alkyyli-, aryyli(alempi alkyyli)-, aryyli-, sykloal-15 kyyli-, aroyyli-, alkanoyyli- ja fenyylisulfonyyliryhmät.
Substituentti Z kaavassa (I) voi olla -CH-, jossa tapauksessa kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat hetero- aryylipiperidiinijohdannaisia, tai -N-, jossa tapauksessa yhdisteet ovat heteroaryylipiperatsiinijohdannaisia. Edul-20 liset keksinnön mukaiset yhdisteet ovat hetero-aryylipiperidiinejä.
Keksinnön mukaisissa yhdisteissä voi olla yksi, ... kaksi tai kolme R-substituenttia. Substituentti R voi olla
• « I
’·'/ vety, alkyyli, C^-Cg-alkoksi, hydroksyyli, Br, amino, Cx-Cg- • 25 alkyyliamino, alempi alkyylitio, trifluoriasetyyli • · · o o o , ·, ; n II n ·, ·: (so. -C-CF3) , aminokarbonyyli (so. -C-NH2, -C- c;·. o or3 ·· n i ? alkyyli,-C-aryyli tai -CH-alkyyli; alkyyli on alempi 30 alkyyli; aryyli on fenyyli tai n@rRl , 35 i i < » I · I ( « r < 4 4 4 « 4 104072 6 jossa R3 on vety, alempi alkyyli, Ci.g-alkoksi, hydroksi, , Cl, F, Br, I, C1.6-alkyyliamino, -N02, -CN, -CF3, -OCF3; R3 on vety, alempi alkyyli tai asetyyli; ja m on 1, 2 tai 3. Kun keksinnön mukaisissa yhdisteissä on kaksi tai kolme R-5 substituenttia, kukin R-substituenteista voidaan toisista riippumatta valita edellä mainituista substituenteista. Edullisesti kukin R-substituenteista on valittu ryhmästä, jonka muodostavat vety, C^Cj-alkyyli, C1-C3-alkoksi, OR3 10 hydroksi, Br, Ci-Cj-alkyyliamino, ja -CH-alkyyli.
Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan seuraavalla tavalla. Substituent it R, Rx, R2, R3, X, Y ja Z ja kokonaisluvut m, n ja p ovat edellä määritellyt ellei toisin ilmoiteta.
15 B. Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistus
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että
a) yhdiste, jolla on kaava II
20 /—\ NH (II)
• I
« « I
25 jossa X, Y, Z ja p ovat edellä määritellyt, saatetaan rea-goimaan alkyloivissa olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla • ·
on kaava III
a e r • · aa· • a r • · t • t i 30 /7~sV'18*!!! (III) H ..... HaI-(CH2>n0H^_^) ··· • · 9 jossa R, m ja n ovat edellä määritellyt ja Hai on kloori 35 tai bromi; r i t . , , -i i ' 1(1 7 104072 b) mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukainen
O
II
• yhdiste, jossa R on -C-alempi-alkyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on -CH(OH)-alempi-alkyyli; 5 c) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdis te, jossa R on -CH (OR3) - (alempi alkyyli) , jossa R3 on vety, reagoimaan alkaanihappoanhydridin kanssa kaavan I mukaisen
O
yhdisteen saamiseksi, jossa R on -C-alempi-alkyyli; 10 d) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdis te, jossa X on -NH-, reagoimaan Ci.g-alkanoyyli- tai aroyy-lihalogenidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa X on NR2 ja R2 on C3.6-alkanoyyli tai aroyyli.
Keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa 15 saattamalla piperidiini tai piperatsiini, jolla on kaava: /“Λ nh {ii) iY,p-jf- Ί f N—/
20 ^^^X
reagoimaan alkyloivissa olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava: • · « 25 (III)
Hai-(ch2)no—^ "y • · ' • · ··· • · · • · · • · i 30 jossa HAL on Cl, Br tai I. Menetelmät, joita voidaan käyt-tää edellä esitetyillä kaavoilla kuvattujen piperidiinien, • · · I». piperatsiinien ja alkyloivien aineiden valmistamiseksi, kuvataan nyt yksityiskohtaisesti.
• I
β 104072 1. 3- (l-substituoimaton-4-piperatsinyyli)-lH-indat-solien valmistus
Yhdisteet, joilla on kaavat 5 nh
K
10 ja j_^
N NH
(Υΐρ-ί-^Τ ^ (6) is ^ f R* ja joita käytetään keksinnön mukaisten indatsoyylisubsti-tuoitujen piperatsiinien syntetisoinnissa, voidaan valmis-20 taa seuraavasti.
Valitaan substituoitu aryyliesteri, jolla on kaava (7)
O
II
25 —ο&5 ·:· Γ li (7) mpt 1 ö • · ·
• · I
* · · 30 ^ jossa Rs on alempi alkyyli ja Hai on halogeeni, joka on • » · valittu ryhmästä, jonka muodostavat Cl, Br ja I. Kaavan V * (7) mukainen esteri saatetaan reagoimaan hydratsiinin, ;'j*; H2NNH2, kanssa tavanomaisissa hydratsidinmuodostusolosuh- 35 teissä. Reaktio toteutetaan tyypillisesti ei-reaktiivises- · • · • · · I i i • » —r « ♦ 104072 9 sa liuottimessa, esim. etanolissa, metanolissa tai toluee-nissa, lämpötilassa, joka on ympäristön lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, 4-16 tunnin ajan, jolloin muodostuu hydratsidi, jolla on kaava (8):
5 O
II
C-NH
OC ί 10 ^Hal
Kaavan (8) mukainen hydratsidi saatetaan reagoimaan fenyy-lisulfonyylihalogenidin kanssa, jolla on kaava
15 O
Q-j—“ 20 jossa Hai on halogeeni, joka on valittu ryhmästä, jonka muodostavat Cl ja Br, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava q
II
•: 25
& mpOC
;·*·. Hai (10) o*s*o
• · · I
6 ·»· • · ·
Tyypillisesti tämä reaktio toteutetaan emäksisessä liuot- timessa, kuten pyridiinissä tai kollidiinissa, lämpötilas- 35 sa, joka on 0 °C:sta 30 °C:seen, 2-16 tunnin aikana.
.· . Kaavan (10) mukainen yhdiste saatetaan puolestaan • · · ’’ * reagoimaan sopivasti tionyylikloridin kanssa lämpötilassa,
• I
r | 104072 10 joka on 50 °C:sta 79 °C:seen (palautusjäähdytyslämpötila), 2-16 tunnin aikana, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava (11)
Cl
5 ^ /C—K
r^r I
(Y)p"T^JJ NH {11) o-s-o 6
Yhdiste (11) saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla 15 on kaava (12), - 16 (12) o N N-
H
V · jossa R6 on alempi alkyyli, tavanomaisissa nukleofiilisen 25 reaktion olosuhteissa, esimerkiksi inertissä liuottimessa, ··· kuten tetrahydrofuraanissa (THFrssa) , tolueenissa tai di- • · · .’.J etyylieetterissä, lämpötilassa, joka on 5 °C - 50 °C, l - • · .···, 16 tunnin aikana, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaa- • t • · # va • · · • · · 30 f vn·— a1 O (13) s» 1~0 • 1 • Il • · · • · · • · 104072 11
Kaavan (13) mukainen yhdiste saatetaan sitten reagoimaan kondensointiaineen kanssa, kuten kuparin, kupari-pronssin tai kuparioksidin kanssa, liuottimessa, kuten dimetyyli-formamidissa, dimetyyliasetamidissa tai tetrametyyliureas-5 sa, lämpötilassa, joka on 120 °C - 177 °C, 1-16 tunnin aikana, jolloin muodostuu piperatsiini-substituoitu fenyy-lisulfonyyli-indatsoli, jolla on kaava ΟζτΟ 7 (14)
OS-O
15 l)
Sen jälkeen muodostetaan syaani-substituoitu pipe-ratsiinifenyylisulfonyyli-indatsoli kaavan (14) mukaisen 20 yhdisteen reaktiolla tavanomaisen syanointilähteen kanssa, kuten halogeenisyanidin kanssa, esim. BrCN:n tai ClCN:n kanssa, tavanomaisissa syanointiolosuhteissa, tyypillisesti inertissä liuottimessa, esim. dimetyylisulfoksidissa : · (DMSO) tai CHCl3:ssa, ympäristön lämpötilassa 2-16 tunnin !’ 25 aikana, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava * * · I 9 999 9 ···· · / \ ::: bi.4 0 \ / 30 (15)
OS-O
S o 35 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 9 9 9 9 104072 12
Sen jälkeen kaavan (15) mukaiselle yhdisteelle suoritetaan pelkistys metallihydridin, esim. litiumalumiinihydridin (LiAlH4:n) , avulla. Tyypillisesti pelkistys toteutetaan tavallisissa pelkistysolosuhteissa liuottimessa, kuten 5 tetrahydrofuraanissa tai dietyylieetterissä, lämpötilassa, joka on 35 °C - 67 °C, 6-16 tunnin aikana, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava (16): yv f \
^ N H
w (l6)
H
Kaavan (16) mukainen yhdiste voidaan muodostaa vaihtoehtoisella tavalla saattamalla ensin kaavan (14) 15 mukainen yhdiste reagoimaan vahvan emäksen, kuten metalli-alkoholaatin, esim. natriummetoksidin, natriumetoksidin tai natriumbutoksidin, kanssa tai KOH:n kanssa tetrahydrofuraanissa, jolloin muodostuu yhdiste, jolla on kaava (17) : 20 /—* —.—n Rg
v: I
25 H
,,*·* Tämä reaktio toteutetaan tyypillisesti polaarisessa liuot- timessa, kuten esimerkiksi CH3OH:ssa tai C2H5OH:ssa, läm- :***: Potilassa, joka on ympäristön lämpötilasta 50 °C:seen, l - · « 16 tunnin aikana.
i i « iti * j;j 30 Vaihtoehtoisesti kaavan (17) mukainen yhdiste voi- ,···, daan muodostaa pelkistämällä yhdiste (14) LiAlH4:n kanssa « · · edellä kuvatuissa olosuhteissa.
• · t « · · *, Kaavan (17) mukainen yhdiste voidaan puolestaan V · saattaa reagoimaan syanointireagenssin kanssa, kuten edel- 35 lä on kuvattu, jolloin muodostuu syaani-substituoitu pi- j ; peratsiini-indatsoli, jolla on kaava i ’
~ · I
« * 104072 /"Λ , . \ ιΡ" τι-N n—cn (y,ml 1 i w (18)
H
joka voidaan puolestaan pelkistää metallihydridillä, kuten edellä on kuvattu, jolloin'muodostuu kaavan (16) mukainen yhdiste.
Vaihtoehtoisessa toteutusmuodossa kaavan (18) mu-10 kainen yhdiste voidaan saattaa reagoimaan vesipitoisen mineraalihapon kanssa, esim. H2S04:n tai HCl:n kanssa, lämpötilassa, joka on 50 eC - 120 °C, 2-16 tunnin aikana, jolloin muodostuu kaavan (16) mukainen yhdiste.
2 . 3-(l-substituoimaton-4-piperatsinyyli)-1,2- 15 bentsisoksatsolien valmistus
Yhdiste, jolla on kaava:
/ NH
(y) ijjj \ — i/
20 P
voidaan valmistaa tavanomaisten menetelmien mukaisesti.
Sopivia menettelyjä on kuvattu julkaisussa J. Med. Chem.
29_ (1986) 359. Kaavan (19) mukaiset yhdisteet ovat käyttö- 25 kelpoisia syntesoitaessa keksinnön mukaisia bentsisoksat- soli-substituoituja piperatsiineja.
’·**; 3. 3-(l-substituoimaton-4-piperatsinyyli)-1,2- • «» !..* bentsisotiatsolien valmistus « « • ·
Hl Yhdiste, jolla on kaava: • · « 30 ^_
N NH
iy)pT~ il N—f (2°) I · » • < · ( a » a • i a * · 1 • I I « a ♦ > a · 104072 14 jota käytetään syntesoitaessa keksinnön mukaisia bents-isotiatsoli-substituoituja piperatsiineja, voidaan valmistaa menetelmien mukaisesti, jotka on kuvattu julkaisuissa J. Med. Chem. 29 (1986) 359 ja GB-patenttihakemus 5 2 163 432 A.
4. 3-(l-substituoimaton-4-piperidinyyli)-lH-indat-solien valmistus Yhdiste, jolla on kaava:
10 y. CH NH
(υ,ΗΡΊ-il (21) p
H
: 15 tai JH nh il^N—f (22) 20 k’ jota käytetään syntesoitaessa keksinnön mukaisia indatso-li-substituoituja piperidiinejä, voidaan valmistaa käyt-:: : täen tunnettuja menetelmiä. Sopivia menetelmiä on kuvattu 25 oleellisen yksityiskohtaisesti esimerkiksi US-patenttiha- • I » kemuksessa 4 710 573.
···· .·, : 5.3-(l-substituoimaton-4-piperidinyyli)-l,2-bents- ## S··, isoksatsolien valmistus • · II! Yhdiste, jolla on kaava: « · · ·. · · 30 S~\ ..... ^ ^ ^nh :Τ: (Ϊ)Ρ~Γ* X ί (23) ^ I f I I f · » • · · % 1 « • · « · * • · 9 · · • * » τ 9 · 9 · f · 104072 15 voidaan valmistaa useiden lähteiden mukaisilla menetelmillä. Esimerkiksi US-patenttihakemuksessa nro 4 355 037 on kaavan (23) mukaisten yhdisteiden ja niiden valmistusmenetelmien yksityiskohtainen kuvaus. Lisää kuvauksia kaavan 5 (23) mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmistä voi löytää julkaisuista US-patenttihakemus nro 4 327 103 ja
Strupczewski et ai., J. Med. Chem. 28 (1985) 761 - 769.
Kaavan (23) mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää keksinnön mukaisten bentsisoksatsoli-substituoitujen piperidiinien 10 synteesissä.
6. 3-(l-substituoimaton-4-piperidinyyli)-1,2-bents-isotiatsolien valmistus
Tiettyjä 3-(4-piperidinyyli)-1,2-bentsisotiatsole-ja voidaan käyttää keksinnön mukaisten N-(aryylioksi-15 alkyyli) heteroaryylipiperidiinien synteesissä. Erityisesti bentsisotiatsoli, jolla on kaava: /—\
vv NH
(«HKI—ii —/ (24) 20 voidaan saattaa reagoimaan edellä kuvatun alkyloivan ai- • · · ’·" ' neen kanssa, jolloin muodostuu keksinnön mukaisia N- (aryy- lioksialkyyli) heteroaryylipiperidiinejä. Kaavan (24) mu-25 kaisla yhdisteitä ja niiden valmistusmenetelmiä on kuvattu yksityiskohtaisesti US-patenttihakemuksessa 4 458 076.
7. Alkyloivien aineiden valmistus
IM
Kohdissa 1-6 edellä kuvatut yhdisteet voidaan saattaa reagoimaan alkyloivien aineiden kanssa, joilla on ... 3 0 kaava: I I I I 1 » 4;·: <R>m /TV (4) O Hai—(CH2)no—^ ^
( I I f II I I
· I • «
I
« I I
16 104072 jolloin muodostuu keksinnön mukaisia N-(aryylioksialkyy-li)heteroaryylipiperidiinejä ja -piperatsiineja. Kaavan (4) mukaisia alkyloivia aineita ja alkyloivien aineiden valmistusmenetelmiä on kuvattu US-patenttihakemuksessa nro 5 4 366 162. Lisää kuvauksia voi löytää etelä-afrikkalaises- ta julkaisusta ZA 86 14522.
8. Heteroaryylipiperidiinien ja -piperatsiinien alkylointi keksinnön mukaisten yhdisteiden muodostamiseksi 10 Kohdissa 1-6 kuvatut heteroaryylipiperidiinit ja -piperatsiinit voidaan saattaa reagoimaan alkyloivissa olosuhteissa kohdassa 7 kuvattujen alkyloivien aineiden kanssa, jolloin muodostuu tämän keksinnön mukaisia yhdisteitä. Reaktio voidaan toteuttaa liuottamalla reagenssit 15 inerttiin liuottimeen, kuten dimetyyliformamidiin, aseto-nitriiliin tai butanoliin, ja antamalla reagenssien reagoida 50 °C:n lämpötilasta liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilaan happoreseptorin, kuten emäksen, läsnä ollessa. Esimerkkejä sopivista emäksistä ovat alkalimetallikarbo-20 naatit, kuten kaliumkarbonaatti, natriumkarbonaatti ja natriumbikarbonaatti. Reaktio voidaan toteuttaa katalyyttisen määrän kanssa alkalijodidia, kuten kaliumjodidia ’ tai natriumjodidia, tai sitä ilman, riittävän pitkänä ai- * kana keksinnön kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muodosta-25 miseksi. Yleensä alkylointireaktio toteutetaan noin 4 -:\j noin 16 tunnin aikana, riippuen reagenssien reaktiivisuu- desta. Reaktiolämpötila voi vaihdella noin 50 °C:sta noin ··· 120 °C:seen. Tuotteet voidaan eristää käsittelemällä • · · reaktiotuotetta vedellä, uuttamalla tuote orgaaniseen #...e 30 liuottimeen, joka on veden kanssa sekoittumaton, pesemäl- • · · lä, kuivaamalla ja väkevöimällä orgaaninen liuotin, jol-j \ ' loin saadaan vapaa emäs, ja sen jälkeen haluttaessa muute- ! ·' taan saatu yhdiste happoadditiosuolaksi tavanomaisella tavalla.
| V;! 104072 17
Seuraavat ovat tyypillisiä esimerkkejä keksinnön mukaisista yhdisteistä, jotka voidaan valmistaa edellä kuvatuilla menetelmillä: l-[4-[3-[4-( lH-indatsol-3-yyli ) -1-piperatsinyyli] propok-5 si]-3-metoksifenyyli]etanoni, 1—[4—[3—[4—(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]-propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 1- [4- [3- [ 4— (6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperi-dinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 10 l-[4-[4-[4-(l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]- butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 1- [4- [4- [4-(6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperi-dinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, l-[4-[2-[4-(l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]-15 etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraatti, l-[4-[4-[4-( lH-indatsol-3-yyli )-1-piperatsinyyli]butoksi] - 3-metoksifenyyli]etanonifumaraatti, 1- [4- [2- [4-(6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperi-dinyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 20 4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidi- nyyli]propoksi]-3-metoksi-a-metyylibentseenimetanoli, 1—[4—[3—[4—(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli-l-piper idinyyli] -'·' propoksi] -3-metoksifenyyli] etanoni, l-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperi-25 dinyyli] propoksi]-3-hydroksifenyyli] etanoni, 1- [4- [3- [4-( 6-fluori-lH-indatsol-3-yyli ) -1-piperatsinyy-li] propoksi] -3-metoksifenyyli] etanoni, 1- [4- [4- [4-( 6-fluori-lH-indatsol-3-yyli )-1-piperatsinyyli] butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 30 1- [4 - [3-[4-( lH-indatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propoksi] - • · · 3-metoksifenyyli]etanoni, • · » 1—[4—[3—[4—(6—kloori—1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperi-
I I I
· dinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 1- [4-[4- [4—(6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperi-.·. : 35 dinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraatti, • · 104072 18 l-[4-[3-[4-( 5-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-1-piperi-dinyyli]propoksl]-3-metoksifenyyli]etanoni, 6-f luori-3-[l-[3-( 2-metokslfenoksi )propyyli] -4-piperidi-nyyli]-l,2-bentsisoksatsolifumaraatti, 5 [4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsoisoksatsol-3-yyli)-l-piperi-dinyyli)propoksi]-3-metoksifenyyli]fenyylimetanoni, 1-[4-[4-[4-(lH-indatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]butoksi]- 3- metoksifenyyli]etanoni, 1- [4- [2- [4-( 6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperi-10 dinyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, l-[3-[3-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperi-dinyyli]propoksi]fenyyli]etanonifumaraatti, 1 ~ [4-[3-[4-( 6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piper i-dinyyli]propoksi]-2-metyylifenyyli]etanoni, 15 l-[2-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperi- dinyyli]propoksi]-5-metyylifenyyli]etanoni, N- [4- [3- [4-( 6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperi-dinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]asetamidihemifumaraat-ti, 20 6-kloori-3-(l-piperatsinyyli)-lH-indatsoli, l-[4-[3-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli] - propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, ' / 1- [4- [3- [4-( 6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperi- • · · ···· dinyyli] propoksi]-3-metyylifenyyli]etanonihemifumaraatti, • 25 l-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperi-• · dinyyli ] propoksi ] f enyyli] etanoni, ϊ,,.ί l-[4-[3-[4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)-1-piper at sinyy- li]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, l-[4-[4-[4-( 1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )-l-piperatsinyyli]-30 butoksi]-3-metoksifenyyli] etanoni, 4- [3-[4-( 6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidi- • 9 9 nyyli]propoksi]-3-metoksibentsonitriili, • · 9 *.* * l-[4-[4-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]- ·...· butoksi] -3-metoksifenyyli] etanoni, m • · « • *
Ml • · 104072 19 1-[4-[3-[4-( l-bentsoyyli-6-fluori-lH-indatsol-3-yyli )-1-piperatsinyyli]propoksi] -3-metoksifenyyli]etanoniseskvi-fumaraatti, 1- [4- [4- [4-( 6-kloori-lH-indatsol-3-yyli )-l-piperatsinyy-5 li]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 1-[4-[3-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )-l-piperatsinyyli] -propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonihemifumaraatti, 1-[3,5-dibromi-4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]propoksi]fenyyli]etanoni, 10 l-[4-[2-[4-( 1,2-bentsisotiatsol-3-yyli )-l-piperatsinyyli] - etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 6-fluori-3-[1-(3-fenoksipropyyli)-4-piperidinyyli]-1,2-bentsisoksatsoli, 1-[4-[2-[4-( 6-kloori-lH-indatsol-3-yyli )-1-piperatsinyy-15 li]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 1-[4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsoisoksatsol-3-yyli)-l-pipe-ridinyyli]propoksi]-3-metyylimerkaptofenyyli]etanoni, 1- [4- [4- [4-( 1,2-bentsoisotiatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli] - # butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni, 20 l-[4-[3-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperi- dinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]fenyylimetanoni, ,· 1- [3-bromi-4- [3- [4-( 6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-
• · I
1-piperidinyyli]propoksi]fenyyli]etanoni, 3- [l-[3-[4-(l-etoksietyyli)-2-metoksifenoksi]propyyli]-4- • I < 25 piperidinyyli]-6-fluori-1,2-bentsisoksatsolivetykloridi, *·’· 3-[l-[3-[4-(l-asetoksietyyli)-2-metoksifenoksi]propyyli]- • * · 4- piperidinyyli] -6-f luori-1,2-bentsisoksatsolif umaraatti, ’·/· ί 1- [4- [3- [4- (6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperi dinyyli] propoksi-3-metoksifenyyli] pentanoni , 30 2- [3- [4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidi- nyyli]propoksi] -N-metyylibentseeniamiinihemifumaraatti, 3-( 1- [3-(4-bromi-2-metoksifenoksi )propyyli] -4-piperidinyy- • · ' li)-6-fluori-1,2-bentsisoksatsoli, '···* 1- [4- [3- [4-( 6-f luori-1,2-bentsisoksat sol-3-yyli) -1-piper i- 35 dinyyli] propoksi]-3-metoksifenyyli] propanoni, t · « · · « · • · I I · 20 104072 4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidi-nyyli]propoksi]-3-metoksibentsamidi, 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperi-dinyyli]propoksi]-3-(metyyliamino)fenyyli]etanoni ja 5 1-[4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperi- dinyyli]propoksi]-3-etoksifenyyli]etanoni.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia hoidettaessa psykooseja, koska ne pystyvät tuomaan esiin antipsykoottisen vasteen nisäkkäissä. Antipsykoottinen 10 aktiivisuus määritetään hiirten kiipeilykokeessa mene telmällä, joka on samanlainen, kuin ne, jotka on kuvattu julkaisuissa P. Protais, et ai., Psychopharmacol., 50.:1 (1976) ja B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 5Q.:39 (1978).
Kohteena käytettävät CK-1 koirashiiret (23 - 27 g) 15 ryhmitellään tavanomaisissa laboratorio-olosuhteissa. Hii ret laitetaan yksittäin metalliverkkohäkkeihin [10,2 cm x 25,4 cm (4" x 10")] ja niiden annetaan yhden tunnin ajan , sopeutua uuteen ympäristöön ja tutkia sitä. Sen jälkeen i injektoidaan apomorfiinia ihonalaisesti annostuksena 20 1,5 mg/kg, joka on annos, joka aiheuttaa kiipeilemistä kaikissa kohteissa 30 minuutin ajan. Yhdisteet, joista on tarkoitus tutkia antipsykoottinen aktiivisuus, injektoi- • · daan vatsakalvon sisään tai annetaan oraalisina annoksina ·'; erilaisina aikaväleinä, esim. 30 minuutin, 60 minuutin,
( I I
y: 25 jne. välein ennen altistusta apomorfiinille 10 I · · '· *t 60 mg/kg·.n suoja-annoksena.
Ml
Kiipeilyn arvioimiseksi otetaan 3 lukemaa 10, 2 0 ja p p p ·’.! ·* 30 minuuttia apomorfiinin antamisen jälkeen seuraavan as teikon mukaisesti: • · · # · p
P · « t P · t P P P
P
P P P
« « « • < f ( I I I t i I f I I I III f f * · • < · 2i 104072
Kiipeilykäyttäytyminen hiirillä: Pisteytys 4 tassua pohjalla (ei kiipeilyä) 0 2 tassua seinällä (koholla) 1 5 4 tassua seinällä (täysi kiipeily) 2
Hiiret, jotka kiipeilevät jatkuvasti ennen apomorfiini-injektion antamista, hylätään.
Täysin kehittyneessä apomorfiinikiipeilyssä eläimet 10 roikkuvat häkin seinissä melko liikkumattomina pidempiä aikoja. Vastakohtana kiipeily, joka johtuu pelkästään motorisesta kiihokkeesta, kestää yleensä ainoastaan muutamia sekunteja.
Kiipeilypisteet lasketaan yhteen yksilöllisesti 15 (suurin mahdollinen pistemäärä: 6 hiirtä kohti kolmella lukemalla), ja vertailuryhmän kokonaispistemäärä (väliaine vatsakalvon sisään - apomorfiini ihonalaisesti) asetetaan 100 %:ksi. ED50-arvot 95 %:n luottamusrajoissa laskettuina lineaarisella regressioanalyysillä joillekin tämän keksin-20 nön mukaisille yhdisteille sekä tavanomaiselle antipsy-koottiselle aineelle on esitetty taulukossa 1.
• · · • » f • i · « • · • · · • ·· • · • · • · • · · • · · • · · • · · « · · • · · • ♦ · • · · • » · • » » • · · • « « ♦ · · • · • · · • 1 ♦ • · · • · 22 1 0 4 0 7 2
Taulukko 1
Yhdiste Hiirten kiipeilykoe (ED50 mg/kg, i.p.) 1-[4-[3-[4-(lH-indatsol-3-yyli)-1-pipe- 0,98 5 ratsinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]- etanoni 1-[4-[3-[4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)- 0,67 1-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli] etanoni 10 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksat- 0,095 sol-3-yyli)-1-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 1-[4-[4-[4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yy- 1,6 li)-1-piperidinyyli]butoksi]-3-metoksi-15 fenyyli]etanoni 1-[4-[4-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksat- 0,68 sol-3-yyli)-1-piperidinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Klooripromatsiini (standardi) 1,3 20
Antipsykoottinen vaste saavutetaan, kun tämän keksinnön mukaiset yhdisteet annetaan tällaista hoitoa
• · I
' . tarvitsevalle kohteelle tehokkaana oraalisena, parente- "" raalisena tai suonensisäisenä annoksena, joka on 0,01 - I 1 1 Ί'· 25 50 mg/kg ruumiinpainosta vuorokaudessa. On kuitenkin ym- • · · *· '! märrettävä, että mille tahansa kyseessä olevalle kohteelle · · · spesifiset annostusohjeet tulisi säätää yksilöllisen tar- ·«· ϊ peen ja ammattimaisen arvion mukaan, jonka arvion antaa henkilö, joka antaa edellä mainitun yhdisteen tai valvoo :*·*: 30 sen antamista. On edelleen ymmärrettävä, että tässä esite- tyt annostukset ovat ainoastaan esimerkinomaisia, eivätkä ne missään määrin rajoita keksinnön piiriä tai käytäntöä.
♦ · · ’·* * Jotkut kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat myös • · · 1 käyttökelpoisia analgeetteina, koska ne pystyvät lievit- ; «' ϊ 35 tämään kipua nisäkkäissä. Analgeettista käyttökelpoisuutta j :.i * * ! i · • *«· .! 104072 23 havainnollistetaan fenyyli-p-kinoni-vääntelehtimiskokeella hiirissä, joka koe on tavanomainen analgesialle: Proc.
Soc. Exptl. Biol. Med., 95 (1957) 729. Siten esimerkiksi ihonalainen annos, joka aiheuttaa suunnilleen 50-5 prosenttisen vääntelehtimisinhibition (EDS0) tämän kokeen hiirissä, on esitetty taulukossa 2.
Taulukko 2
Yhdiste Fenyylikinoni-indu- 10 soidun vääntelehti- misen inhibitio ED50 mg/kg, s.c.
1-[4-[3-[4-(lH-indatsol-3-yyli)-1- 0,06 piperatsinyyli]propoksi]-3-metoksi-15 fenyyli]etanoni 1-[4-[3-[4-(1,2-bentsisoksatsol-3- 0,17 yyli)-1-piperidinyyli]propoksi]-31 metoksifenyyli]etanoni 1-[4-[3 - [4 - (6-fluori-l,2-bentsisok- 0,03 20 satsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]pro poksi] -3-metoksifenyyli]etanoni
Propoksif eeni (standardi) 3,9 • i '.( Pentatsosiini (standardi) 1,3
1 I I
« I I
25 Analgesia saavutetaan, kun kaavan (I) mukaisia yh- i · » *· " disteitä annetaan tällaista hoitoa tarvitsevalle kohteelle I»· tehokkaana oraalisena, parenteraalisena tai suonensisäi-
Ml ",· 1 senä annoksena, joka on 0,01 - 100 mg/kg ruumiinpainosta vuorokaudessa. On kuitenkin ymmärrettävä, että mille 30 tahansa kyseessä olevalle kohteelle tulisi säätää spesifi-:1·1· set annostusohjeet yksilöllisen tarpeen ja ammattimaisen arvion mukaan, jonka arvion antaa henkilö, joka antaa • · · edellä mainitun yhdisteen tai valvoo sen antamista. On « · '···’ edelleen ymmärrettävä, että tässä esitetyt annostukset «aa • · · • · « · • · < · «Il 104072 24 ovat ainoastaan esimerkinomaisia, eivätkä ne missään määrin rajoita keksinnön piiriä tai käytäntöä.
Tehokkaat määrät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä voidaan antaa kohteelle millä tahansa useista menetelmis-5 tä, esimerkiksi oraalisesti, kuten kapseleissa tai tableteissa, parenteraalisesti steriileinä liuoksina tai suspensioina ja joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriileinä liuoksina.
Vaikka kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat itiö sessäänkin tehokkaita, ne voidaan formuloida ja antaa farmaseuttisesti hyväksyttävinä additiosuoloinaan stabiili-suuden, kiteytyksen helppouden, suuremman liukoisuuden ja vastaavan vuoksi. Edullisia farmaseuttisesti hyväksyttäviä additiosuoloja ovat mm. mineraalihappojen suolat, esimer-15 kiksi vetykloridihapon, rikkihapon, typpihapon ja vastaavan suolat; monoemäksisten karboksyylihappojen suolat, esimerkiksi etikkahapon, propionihapon ja vastaavan suolat; diemäksisten karboksyylihappojen suolat, esimerkiksi maleiinihapon, fumaarihapon ja vastaavan suolat; ja tri-20 emäksisten karboksyylihappojen suolat, kuten karboksimeri-pihkahapon, sitruunahapon ja vastaavan suolat.
Tehokkaat määrät kaavan (I) mukaisia yhdisteitä • · 4 ' . voidaan antaa oraalisesti, esimerkiksi inertin laimentimen « tai syötäväksi kelpaavan kantajan kanssa. Ne voidaan sul- 4*1 •;,:f 25 kea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Kun
• I I
*· " keksinnön mukaisia yhdisteitä annetaan oraalisesti terä- • · · peuttisiin tarkoituksiin, ne voidaan sekoittaa täyteaineen • · · V : kanssa ja käyttää tabletteina, pillereinä, kapseleina, eliksiireinä, suspensioina, siirappeina, vohveleina, puru-30 kumeina ja vastaavina. Näiden valmisteiden tulisi sisältää vähintää 0,5 % keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä, ' ' mutta sisältö voi vaihdella riippuen kyseessä olevasta • · * I '·' ‘ muodosta ja voi sopivasti olla välillä 4 % - noin 70 % 1 yksikköpainosta. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisessa • ‘f; 35 koostumuksessa on sellainen, että aikaansaadaan sopiva I I f < 1 4 * 1 ·
« I I
25 1 0 4 0 7 2 annostus. Tämän keksinnön mukaiset edulliset koostumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että oraalinen annostus-yksikkö sisältää 1,0 - 300 milligrammaa keksinnön mukaista aktiivista yhdistettä.
5 Tabletit, palloset, kapselit, pillerit ja vastaavat voivat sisältää seuraavia aineosia: sitojaa, kuten mikro-kiteistä selluloosaa, kumitraganttia tai gelatiinia; täyteainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia; hajottavaa ainetta, kuten alginiinihappoa, Primogeliä, maissitärkke-10 lystä ja vastaavaa; voiteluainetta, kuten magnesiumstea-raattia tai Sterotesiä; luistoainetta, kuten kolloidista piidioksidia; ja makeutusainetta, kuten ruokosokeria; tai sakariinia, tai aromiainetta, kuten piparminttua, metyyli-salisylaattia tai appelsiiniaromiainetta. Kun annostusyk-15 sikkömuoto on kapseli, se voi sisältää edellä esitetyn tyyppisten aineiden lisäksi nestemäistä kantajaa, kuten rasvapitoista öljyä. Muut annostusyksikkömuodot voivat sisältää erilaisia aineita, jotka muuttavat annostusyksi-kön ulkoista muotoa, esimerkiksi päällysteinä. Siten tab-20 letit tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakal-la tai muilla suolistossa liukenevilla pinnoitteilla. Sii-rappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi ruoko- * t ' . sokeria makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väre- a jä, väriaineita ja aromiaineita. Materiaalien, joita käy- • I · ·· 25 tetään näiden erilaisten koostumusten valmistuksessa, tu- I 4 ' · « *· " lisi olla farmaseuttisesti puhtaita ja ei-toksisia käytet- tyinä määrinä.
• ·· ·.· : Kun kaavan (I) mukainen aktiivinen yhdiste on tar koitettu parenteraalisesti terapeuttisesti annettavaksi, 30 se voidaan sekoittaa liuokseen tai suspensioon. Näiden •*i*. valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista • · · . 9 yhdistettä, mutta sisältö voi vaihdella välillä 0,5 % - • « · '·’ * noin 50 % sen painosta. Aktiivisten yhdisteiden määrä täi- • * laisissa koostumuksissa on sellainen, että aikaansaadaan 35 sopiva annostus. Edulliset tämän keksinnön mukaiset koos- • · • aa « a a · • « a 104072 26 tumukset ja valmisteet valmistetaan niin, että parenteraa-linen annostusyksikkö sisältää 0,5 - 100 milligrammaa aktiivista yhdistettä.
Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-5 via aineosia: steriiliä laimenninta, kuten vettä injek- tointia varten, suolaliuosta, öljyseoksia, polyetyleeni-glykoleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; antibakteerisia aineita, kuten bent-syylialkoholia tai metyylibeeneja; antioksidantteja, kuten 10 askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelatointiai-neita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahappoa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, ja aineita, joilla säädetään tonisuutta, kuten natriumklori-dia tai dekstroosia. Parenteraalinen valmiste voidaan sul-15 kea ampulleihin, kertakäyttöruiskuihin tai moniannosviaa-leihin, jotka on tehty lasista tai muovista.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu ainoastaan havainnollistaviin tarkoituksiin, eikä niitä tule pitää keksintöä rajoittavina. Kaikki lämpötilat on annettu Celsius-20 asteina (°C) ellei toisin ole ilmoitettu.
Esimerkki 1 1-[4-[3-[4-(lH-indatsol-3-yyli)-1-piperatsinyy- • ia ' . li]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonin valmistus II· •"j (A) 2-bromibentsoehappo-2-fenyylisulfonyylihydrat- » · ··” 25 sidin synteesi • ·
Liuokseen, jonka muodosti 2-bromibentsoehappohyd-ratsidi (132 g) pyridiinissä (1,2“P) ja joka oli jäähdytti tetty noin 10 °C:seen jäähauteella, lisättiin bentseeni- . sulfonyylikloridia (78,3 ml). Kun lisäys oli suoritettu, 30 reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa neljä tuntia, ja sen jälkeen se kaadettiin jään ja vetykloridi-hapon seokseen, jolloin saostui keltaista kiinteää ainetta • · · *·* ‘ 135 g. Tämä aine uudelleenkiteytettiin isopropanolista, li· :...· jolloin saatiin 125 g 2-bromibentsoehappo-2-fenyylisulfo- .'. j 35 nyylihydratsidia, s.p. = 154 - 156 °C.
• · · · 104072 27 (B) "a-kloori-2-bromibentsaldehydi fenyy1isulfonyy-lihydratsonin synteesi
Seosta, jonka muodostivat 2-bromibentsoehappofenyy-lisulfonyylihydratsidi (125 g, 0,35 mol) ja tionyyliklori-5 di (265 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 2 tuntia. Kun seosta oli refluksoitu 15 minuuttia, kiinteä aine liukeni. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, ja sen jälkeen se kaadettiin heksaaniin. Muodostunut valkoinen kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 124 g a-kloori-2-bromi-10 bentsaldehydifenyylisulfonyylihydratsonia, s.p. = 120 - 122 eC.
(C) 1-[[(fenyylisulfonyyli)hydratsono]-(2-bromife-nyyli)metyyli]-4-metyylipiperatsiinin synteesi
Liuokseen, jonka muodosti a-kloori-2-bromibentsal-15 dehydifenyylisulfonyylihydratsoni (271,1 g; 0,72 mol) tet-rahydrofuraanissa (tetrahydrofuraani, 2 litraa) ja jota sekoitettiin käyttäen typpeä suojakaasuna, lisättiin ti-poittain N-metyylipiperatsiinia (159,7 g; 1,6 mol). Reak-tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tun-20 tia, ja sitten sen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos viilennettiin jäähauteessa, ja ... sen jälkeen suodatettiin muodostuneen piperatsiinivetyklo- • i ', ridin poistamiseksi. Suodos väkevöitiin, jolloin saatiin
Il ruskea kumimainen aine. Kumimaista ainetta trituroitiin • f i 25 kuuman asetonitriilin kanssa, seos jäähdytettiin jäähau- • · :.’*i teessä, ja kun se oli kylmä, se suodatettiin ei-toivotun • · · sivutuotteen poistamiseksi. Sen jälkeen suodos väkevöi- • · · ΐ,ί tiin, jolloin saatiin raakatuotteena 392,9 g ruskeaa kumi- maista ainetta, 1-[[(fenyylisulfonyyli)hydratsono]-(2-bro-30 mifenyyli )metyyli] -4-metyylipiperatsiinia.
(D) 3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-1-fenyylisulfo-nyyli-lH-indatsolin synteesi • · · ’·" Seosta, jonka muodostivat 1-[[(fenyylisulfonyyli)- hydratsono] -(2-bromifenyyli )metyyli] -4-metyylipiperatsiini 35 (31,0 g, 0,08 mol), kupari-pronssi (3,1 g), K2C03 (11,5 g) • · • · · 104072 28 ja dimetyyliformamidi (500 ml), sekoitettiin ja refluk-soitiin 1,5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja vesipitoista suspensiota sekoitettiin voimakkaasti etyyliasetaatin kanssa. Kaksifaasinen seos suodatettiin celiten 5 läpi, ja seuraavaksi kerrokset erotettiin. Vesipitoista annosta uutettiin toisella erällä etyyliasetaattia, ja yhdistetyt uutteet pestiin (H20) ja kuivattiin (MgS04). Uute väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteä aine, jota tri-turoitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 19,7 g kiinteää 10 ainetta. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin isopropanolis- ta, jolloin saatiin 17,7 g (60 %) tuotetta, s.p. » 158 -161 °C. Analyyttinen näyte aikaansaatiin, kun uudelleenkiteytettiin toisen kerran isopropanolista (puuhiilikäsit-telyn kanssa), jolloin saatiin värittömiä indatsolikitei-15 tä, 3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-l-fenyylisulfonyyli- ΙΗ-indatsolia, s.p. = 160 - 161 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C18H20N4O2S: 60,66 % C; 5,66 % H; 15,72 % N; 20 Todettu: 60,45 % C; 5,62 % H; 15,61 % N.
(E) 4-[1-(fenyylisulfonyyli)-lH-indatsol-3-yyli]- ... 1-plperatsiinikarbonitriilin synteesi
«VI
* , Seokseen, jonka muodostivat 3-(4-metyyli-l-piper-
III
·"[ atsinyyli)-l-fenyylisulfonyyli-lH-indatsoli (237 g, ”·: 25 0,67 mol), K2C03 (102 g, 0,74 mmol) ja dimetyylisulfoksidi *. *: (DMSO, 2 000 ml) ja jota sekoitettiin käyttäen typpeä suo- ··« ·...· jakaasuna, lisättiin syaanibromidia (72 g, 0,68 mol), joka
• M
ί#ί I oli liuotettu DMSO:iin (525 ml). Reaktioseosta sekoitet tiin ympäristön lämpötilassa 5,5 tuntia ja sen jälkeen se -j j*;*; 30 kaadettiin H20:hon (7 1). Kiinteä aine, joka saostui liuok- sesta, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin hyvin H20:lla, jolloin saatiin 168 g (68 %) tuotetta. 5,2 g:n erä • « « '·’ ‘ uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa etanolin ja H20:n seok- '... sesta, jolloin saatiin 4,0 g 4-[l-fenyylisulfonyyli)-lH- • · « • ·« «li • · • « 104072 29 indatsol-3-yyli]-1-piperatsiinikarbonitriiliä, s.p.
178 - 180 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C18H17N502S: 58,85 % C; 4,66 % H; 5 19,06 % N;
Todettu: 59,01 % C; 4,63 % H; 19,09 % N.
(F) 3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatsolin synteesi Seokseen, jonka muodosti 4-[l-(fenyylisulfonyyli)-lH-indatsol-3-yyli-[1-piperatsiinikarbonitriili (163 g, 10 0,44 mol) tetrahydrofuraanissa (2,0 1) ja jota sekoitet tiin, lisättiin tipoittain litiumalumiinihydridiä (880 ml; 0,88 mol 1 M litiumalumiinihydridin liuosta tetrahydrofuraanissa). Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoitettiin 6 tuntia, 15 sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yhden tunnin ajan ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa yli yön. Reaktio vaimennettiin lisäämällä varovasti tipoittain vettä. Kun ei enää pystytty havaitsemaan vedyn kehitystä, reaktioseos suodatettiin, ja litiumsuolasuodatuskakku pestiin hyvin 20 tetrahydrofuraanilla. Suodos yhdistettiin toisen kierroksen suodoksen kanssa (yhteensä lähtöainetta kaikkiaan ... 300 g, so. 0,82 mol) ja yhdistetyt suodokset väkevöitiin, • « i ' , jolloin saatiin 372 g keltaista kiinteää ainetta suspen- ··; doituna veteen. Yritettiin jakouuttaa tuotetta vedellä ja
• · I
25 dikloorimetaanilla, mutta tuote osoittautui vain heikosti • « ·. *: liukoiseksi dikloorimetaaniin. Sen vuoksi kaksifaasinen • · · ·...· tuotesuspensio suodatettiin karkean sintterisuodattimen • · · '/· '· läpi/ ja valkoinen tuote otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 121 g ainetta. Kaksi suodosfaasia erotet-30 tiin, ja vettä uutettiin jälleen dikloorimetaanilla. Kaik-.*:·. ki dikloorimetaanifaasit yhdistettiin, pestiin kaksi ker- taa vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöi- • « 4 ‘ tiin, jolloin saatiin 41 g ruskeaa jäännöstä. Jäännöstä • · trituroitiin dietyylieetterillä ja suodatettiin, jolloin 35 saatiin 10 g beigenväristä kiinteää ainetta, s.p. = 139 - • « « · « • f · 4 4 4 30 104072 150 °C. NMR- ja MS-spektrit vastasivat rakennetta. Uudel-leenkiteytettiin 10 g ainetta tolueenista, jolloin saatiin 7,5 g 3-(1-piperatsinyyli-lH-indatsolia, s.p. = 153 -155 °C.
5 (G) 3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-lH-indatsoli
Seokseen, jonka muodostivat 3-(4-metyyli-l-piper-atsinyyli)-l-fenyylisulfonyyli-lH-indatsoli (13,5 g, 0,038 mol), metanoli (150 ml) ja 25-prosenttinen CH30Na metanolissa (15,3 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 10 2,5 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin noin kymmenesosaan tilavuudestaan, ja seokseen lisättiin vettä, jolloin muodostui punainen liuos. Liuosta uutettiin dikloorimetaanil-la, uute pestiin (H20), kuivattiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 6,6 g ruusunväristä kiin-15 teää ainetta. Uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa tolueenin ja heksaanin seoksesta, jolloin saatiin 4,3 g (52 %) 3-(4-metyyli-l-piperatsinyyli)-lH-indatsolia luonnonvalkoisena kiinteänä aineena, s.p. = 111 - 113 °C.
Analyysi: 20 Laskettu yhdisteelle C12H16N4: 66,64 % C; 7,46 % H; 25,91 % N;
Todettu: 66,83 %C; 7,42 % H; 25,69 % N.
• * t (H) 4-(lH-indatsol-3-yyli)-1-piperatsiinikarbonit- riili • » r ”··_ 25 Seokseen, jonka muodostivat syaanibromidi (5,3 g, *· *· 0,05 mol), K2C03 (7,1 g) ja dimetyylisul f oksidi (40 ml) ja jota sekoitettiin, lisättiin tipoittain 3-(4-metyyli-l- • $ · V · piperatsinyyli)-lH-indatsolia (11,0 g, 0,051 mol), joka : oli liuotettu dimetyylisulfoksidiin (60 ml). Reaktioseosta :*·*: 30 sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti, ja sen jäi- i * keen se kaadettiin veteen. Vesipitoista suspensiota uutet-tiin etyyliasetaatilla, etyyliasetaatti pestiin (H20), kui-
• · I
‘ vattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 7,8 g ’···' (67 %) keltaista kiinteää ainetta. Tämä erä yhdistettiin 35 toisen kanssa ja uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa to- « < I f I « « • I · 104072 31 lueenista, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta 4-(lH-indatsol-3-yyli)-1-piperatsiinikarbonitriiliä valkoisena kiinteänä aineena, s.p. = 120 - 122 °C.
Analyysi: 5 Laskettu yhdisteelle C12H13N5: 63,42 % C; 5,76 % H;
Todettu: 63,04 % C; 5,84 % H.
(I) 3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatsolin synteesi Seosta, jonka muodostivat 4-(lH-indatsol-3-yyli)- 1-piperatsiinikarbonitriili (8,0 g, 0,04 mol) ja 25-pro-10 senttinen H2S04 (100 ml), sekoitettiin refluksoiden 4,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa ja tehtiin emäksiseksi lisäämällä tipoittain 50-prosenttista NaOH:a. Emäksistä liuosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin H20:lla, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöi-15 tiin, jolloin saatiin 5,2 g (73 %) haluttua yhdistettä kiinteänä aineena. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa tolueenista, jolloin saatiin 3,0 g 3-(1-piperat-sinyyli)-lH-indatsolia, s.p. = 153 - 155 °C.
Analyysi: 20 Laskettu yhdisteelle CUH14N4: 65,32 % C; 6,98 % H; 27,70 % N;
Todettu: 65,21 % C; 6,99 % H; 27,80 % N.
(J) 1-[4-[3-[4-(lH-indatsol-3-yyli)-1-piperatsi-nyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonin synteesi
« I I
25 Seosta, jonka muodostivat 3-(1-piperatsinyyli)-lH- '·" indatsoli (4,0 g, 0,02 mol), K2C03 (3,0 g, 0,022 mol), l-[4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (5,3 g,
tM
*.· * 0,022 mol), muutama kide KI:a ja dimetyyliformamidi (60 ml), sekoitettiin 90 eC:ssa 5 tuntia. Reaktioseos kaa-30 dettiin veteen, ja vesipitoista seosta uutettiin etyyli-asetaatilla. Uute pestiin (suolavedellä), kuivattiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin valkoi- « · · nen kiinteä aine, jota trituroitiin dietyylieetterillä ja *·;' otettiin talteen, jolloin saatiin 7,0 g tuotetta. Uudel- 35 leenkiteytettiin kaksi kertaa absoluuttisesta etyylialko- • · m · « » · 32 104072 hölistä, jolloin saatiin 5,3 g (64 %) analyyttisesti puhdasta 1-[4-[3-[4-(lH-indatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli]-propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia, s.p. = 155 - 157 eC. Analyysi: 5 Laskettu yhdisteelle C23H28N403: 67,62 % C; 6,91 % H; 13,72 % N;
Todettu: 67,45 % C; 6,74 % H; 13,56 % N.
Esimerkki 2 l-[4-[3-[4-(l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidi-10 nyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisoksatsolivetykloridi (4,8 g, 0,02 mol), K2C03 (5,2 g, 0,04 mol), l-[4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyy-li]etanoni (5,3 g, 0,022 mol), muutama kide KI:a ja dime-15 tyyliformamidi (60 ml), sekoitettiin 90 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin (vedellä), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin ruskea öljy. öljy kromatografoitiin Waters Prep 500:11a käyttäen sili-20 kageelipylväitä ja etyyliasetaatin ja dietyyliamiinin seosta (2 %) eluenttina. Sopivat fraktiot väkevöitiin, ,·;\ jolloin saatiin 3,9 g tuotetta luonnonvalkoisena kiinteänä aineena. Uudelleenkiteytettiin absoluuttisesta etyylialko-^ hölistä, jolloin saatiin 2,6 g (33 %) l-[4-[3-[4-(1,2- f Ί". 25 bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propoksi] -3-metok- ^ * t · sifenyyli]etanonia, s.p. = 102 - 104 eC, värittöminä neu- • 9 *···' loina.
i · · =i V ' Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H28N204: 70,56 % C; 6,91 % H; 6,86 % sTi 30 N;
Todettu: 70,73 % C; 6,93 % H; 6,85 % N.
.1. Esimerkki 3 4 9 9 l-[4-[3-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) - * * *·;·* 1-piperidinyyli] propoksi]-3-metoksifenyyli] etanoni 35 Seos, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidinyy- li)-l,2-bentsisoksatsolivetykloridi (5,1 g, 0,02 mol), * » · 104072 33 K2C03 (5,2 g, 0,04 mol), l-[4-(3-klooripropoksi)-3-metok-sifenyyli]etanoni (5,3 g, 0,022 mol) ja dimetyyliformamidi (60 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin 90 eC:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja vesipitoista 5 seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin (vedellä), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin kostea kiinteä aine. Uudelleenkiteytettiin (kaksi kertaa) etyylialkoholista, jolloin saatiin 5,0 g (58 %) 1-[4—[3—[4—(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidi-10 nyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia beigenvärisenä kiinteänä aineena, s.p. = 118 - 120 eC.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H27FN204: 67,60 % C; 6,38 % H; 6,57 % N; 15 Todettu: 67,47 % C; 6,40 % H; 6,53 % N.
Esimerkki 4 1- [4- [4-[4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidi-nyy1i]butoks i]-3-metoksifenyyli]etanoni Seosta, jonka muodostivat 3-(4-piperidinyyli)-l,2-20 bentsisoksatsolivetykloridi (4,3 g, 0,018 mol), K2C03 (5,5 g, 0,04 mol) ja l-[4-(4-bromibutoksi)-3-metoksife-nyyli] etanoni (5,5 g, 0,018 mol) ja dimetyyliformamidi * « ' (60 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 75 °C:ssa 16 tun-
« I I
”··' tia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja sitä uutettiin etyy- > « · 25 liasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin (vedellä), kuivat- • t tiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin :..,ϊ 7,2 g beigenväristä kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytet- tiin (kaksi kertaa) etyylialkoholista, jolloin saatiin 3,3 g (43 %) 1-[4-[4-[4-(1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l- 30 piperidinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia, s.p. -99 - 101 °C.
i t I
Analyysi: M* *.* * Laskettu yhdisteelle C25H30N2O4: 71,11 % C; 7,16 % H; 6,63 %
• · I
N; j 35 Todettu: 70,76 % C; 7,24 % H; 6,58 % N.
• · • i · • f • « 104072 34
Esimerkki 5 1- [4- [4- [4- (6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) - l-piperidinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-5 nyyli)-l,2-bentsisoksatsolivetykloridi (5,1 g, 0,02 mol), K2C03 (5,2 g, 0,04 mol), l-[4-(4-bromibutoksi)-3-metoksifenyyli] etanoni (6,6 g, 0,022 mol) ja dimetyyliformamidi (60 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin 75 °C:ssa 5 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja vesipitoista 10 seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pes tiin (vedellä), kuivattiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin ensin öljy, joka muuttui kiinteäksi, kun sen annettiin seistä. Kiinteää ainetta trituroitiin heksaanin kanssa ja otettiin talteen, jolloin saatiin 15 7,7 g tuotetta vahamaisena kiinteänä aineena. Yhdiste kro- matografoitiin Waters Prep 500:11a käyttäen silikageeli-pylväitä ja eluoiden dikloorimetaanin ja metanolin seoksella (5 %). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 5,1 g luonnonvalkoista kiinteää ainetta, l-[4-[4-[4-(6-20 fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]butok- si]-3-metoksifenyyli]etanonia, joka sitten uudelleenkitey-... tettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin 3,2 g (36 %) • f ' , höyhenenvalkoisia neuloja, s.p. = 88 - 90 eC.
·; Analyysi: ····' 25 Laskettu yhdisteelle C25H29FN204: 68, 16 % C; 6,64 % H; 6,36 % • · · *. *: N; O Todettu: 67,96 % C; 6,49 % H; 6,29 % N.
« ·· : :: Esimerkki 6 1- [4- [2- [4- (1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidi-30 nyyli] etoksi]-3-metoksifenyyli] etanoni f umaraatti
Seosta, jonka muodostivat 3-(4-piperidinyyli)-l,2- * ^ bentsisoksatsolivetykloridi (4,8 g, 0,02 mol), K2C03 '* (5,2 g, 0,04 mol), l-[4-(2-kloorietoksi)-3-metoksifenyy- · · · ^ li]etanoni (5,0 g, 0,022 mol) ja dimetyyliformamidi (90 : 35 ml), kuumennettiin 90 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaa- • · ' 9 * * • · • · # 104072 35 dettiin veteen, ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti pestiin (vedellä), kuivattiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin öljy. Kun öljyn annettiin seistä, se muuttui kiinteäksi beigen-5 väriseksi aineeksi. Raakatuotteena saatu kiinteä aine uu-delleenkiteytettiin kaksi kertaa etyylialkoholista, jolloin saatiin 5,9 g luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin fumaarihappoa (1,2 g, 1,1 ekv.). Seosta kuumennettiin ly-10 hyesti höyryhauteella, ja sen jälkeen sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Alunperin vihreä öljy laskeutui, ja supernatantti liuos dekantoitiin. Dekantoituun liuokseen lisättiin eetteriä ja 4,0 g valkoista fumaraat-tisuolaa otettiin talteen. Suola uudelleenkiteytettiin 15 kaksi kertaa etanolin ja eetterin seoksesta, jolloin saatiin 1,7 g (17 %) l-[4-[2-[4-(l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonifumaraat-tia, s.p. - 127 - 129 °C.
Analyysi: 20 Laskettu yhdisteelle C23H26N204 C4H404: 63,52 % C; 5,92 % H; 5,49 % N; ... Todettu: 63,00 % C; 5,87 % H; 5,42 % N.
I I I
' Esimerkki 7 < I r ·'·; 1- [4- [4- [4- (lH-indatsol-3-yyli) -1-piperatsinyyli] - 25 butoksi] -3-metoksifenyyli]etanonifumaraatti • 4 *. *5 Seosta, jonka muodostivat 3-(1-piperatsinyyli)-lH- • ♦ * indatsoli (4,0 g, 0,02 mol), K2C03 (3,0 g, 0,023 mol), 1-ί [4-(4-bromibutoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (5,3 g) ja dimetyyliformamidi (60 ml) ja jota sekoitettiin, kuumen-30 nettiin 75 eC:ssa 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen, ja valkoinen kiinteä aine saostui liuoksesta. Kiinteä aine • · · otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,2 g raa- • · · '·' ' katuotetta. Raakatuotteena saatu kiinteä aine uudelleen- kiteytettiin kaksi kertaa etyylialkoholista, jolloin saa-35 tiin 4,1 g vapaata emästä, joka muutettiin fumaraattisuo- • * · · • · • · • · · 104072 36 Iäkseen lisäämällä fumaarihappoa (1,1 g) yhdisteeseen, joka oli liuotettu refluksoituvaan asetoniin. Muodostunut fumaraattisuola (5,0 g) uudelleenkiteytettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin 3,8 g (35 %) l-[4-[4-[4-(lH-in-5 datsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]butoksi]-3-metoksifenyy-li]etanonifumaraattia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. ® 163 - 165 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H30N403 C4H404: 62,44 % C; 6,36 % H; 10 10,40 % N;
Todettu: 62,28 % C; 6,62 % H; 10,34 % N.
Esimerkki 8 l-[4-[2-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 15 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- nyyli)-l,2-bentsisoksatsolivetykloridi (5,1 g, 0,02 mol), K2C03 (5,2 g), 1-[4—(2-kloorietoksi)-3-metoksifenyyli]eta-noni (5,0 g, 1,022 mol) ja dimetyyliformamidi (90 ml), kuumennettiin 90 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin 20 veteen, ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatil la. Etyyliasetaatti pestiin (vedellä), kuivattiin (MgS04), ja väkevöitiin, jolloin saatiin 7,4 g kiinteää ainetta.
« , Kiinteä aine kromatografoltiin Waters Prep 500:11a käyt- täen dikloorimetaanin ja metanolin seosta (4 %) eluentti- '1' 25 na, ja seuraavaksi sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin • « · *· *· saatiin 4,0 g keltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine • · · f 9 • · *···* uudelleenkiteytettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin V * 3,1 g (38 %) l-[4-[2-[4-(6-fluorl-l,2-bentsisoksatsol-3- yyli)-1-piperidinyylijetoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia '•S i 30 vaaleankeltaisina hiutaleina, s.p. = 132 - 134 °C.
] :T: Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H25FN204: 66,98 % C; 6,11 % H; 6,79 %
I i I
N; i < i 1 ·:' Todettu: 66,90 % C; 6,20 % H; 6,74 % N.
I f
I I
I I -I < < < |
• I
104072 37
Esimerkki 9 4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]propoksi] -3-metoksi-"a-metyylibent-seenimetanoli 5 Seokseen, jonka muodosti 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2- bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]propoksi-3-metok-sifenyyli]etanoni (4,0 g, 0,0094 mol) metanolin ja tetra-hydrofuraanin seoksessa (60 ml, 1:1) ja jota sekoitettiin, lisättiin natriumboorihydridiä (0,4 g, 0,01 mol). Ensim-10 mäisen kaasun kehityksen jälkeen kaikki liukenematon aine liukeni liuokseen. Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3 tuntia ja tänä aikana TLC:llä todettiin hyvin pieni määrä lähtöaineena käytettyä ketonia. Sen vuoksi lisättiin vielä 0,1 g natriumboorihydridiä, ja se-15 koitusta jatkettiin vielä 0,5 tuntia. Nyt TLC osoitti lähtöaineen täydellisesti hävinneen. Reaktioseos väkevöitiin luonnonvalkoiseksi jäännökseksi, joka laimennettiin vedellä ja otettiin talteen, jolloin saatiin 3,4 g alkoholia. Tämä uudelleenkiteytettiin tolueenista (kaksi kertaa, puu-20 hiilikäsittelyn kanssa), jolloin saatiin 2,7 g (67 %) 4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidi-nyyli]-3-metoksi-“a-metyylibentseenimetanolia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. = 136 - 138 eC.
Analyysi: "1' 25 Laskettu yhdisteelle C24H29FN204: 67,27 % C; 6,82 % H; 6,54 % ' ” N; • · ·
Todettu: 67,59 % C; 6,89 % H; 6,47 % N.
• · · ·.· * Esimerkki 10 1— [4— [3— [4— (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperidi-:T: 30 nyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 3-(4-piperidinyyli)-l,2-bentsisotiatsoli (3,0 g, 0,0137 mol), kaliumkarbonaatti • · · (2,3 g, 0,0165 mol), 1-[4-(3-klooripropoksi)-3-metoksife- # · nyyli]etanoni (4,0 g, 0,0165 mol), kaliumjodidi (200 mg) 35 ja asetonitriili (100 ml), sekoitettiin refluksoiden käyt- • * · • » • * · · 38 104072 täen N2:a suojakaasuna 24 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja kakku pestiin hyvin asetonitriilillä. Suo-dos väkevöitiin öljymäiseksi jäännökseksi, jota jakouutet-tiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute 5 pestiin hyvin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,1 g beigenväristä öljyä, joka muuttui kiinteäksi, kun sen annettiin seistä. Tuotetta trituroi-tiin dietyylieetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 4,2 g beigenväristä kiinteää ainetta. Yhdiste uudel-10 leenkiteytettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin 3,5 g ainetta, ja toinen uudelleenkoteytys etyylialkoholista (käyttäen väriä poistavaa hiiltä) antoi 2,4 g (41 %) 1-[4- [3- [4- (1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]pro-poksi]-3-metoksifenyyli]etanonia, s.p. =93-95 °C.
15 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H28N203S: 67,90 % C; 6,65 % H; 6,60 % N;
Todettu: 67,89 % C; 6,61 % H; 6,59 % N.
Esimerkki 11 20 l-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)- l-piperidinyyli]propoksi]-3 -hy dr oks i f enyy 1 i ] e t anon i (A) 1-[4-(3-klooripropoksi)-3-hydroksifenyyli]eta- » nonin synteesi
Sekoitettuun liuokseen, jonka muodosti l-[4-(3-25 klooripropoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (10,0 g, • * % 0,041 mol) metyleenikloridissa (120 ml), joka oli jäähdy-*···* tetty -50 °C:seen (kuiva jää-metanoli), lisättiin tipoit- V * tain 1 M booritribromidia metyleenikloridissa (123 ml, 0,12 mol). Lämpötila pidettiin -40 °C:n ja -50 eC:n välil-: 30 lä. Kun lisäys oli suoritettu, reaktioseoksen annettiin saavuttaa -30 °C:n lämpötila, ja TLC tarkistettiin (n.
i 15 min sen jälkeen, kun viimeinen booritribromidi oli li-, sätty). Lisättiin kylläistä NaHC03:a tipoittain, eikä läm- ] pötilan annettu nousta yli 0 °C:n suurimman osan lisäyk- : 35 sestä aikana. Kun oli lisätty riittävästi NaHC03:a liuoksen • « • · t · 104072 39 tekemiseksi emäksiseksi, orgaaninen kerros otettiin talteen. Kerros pestiin suolavedellä, kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 8,1 g tummanruskeaa öljyä, joka muuttui kiinteäksi, kun sen annettiin seistä. Tämä 5 kromatografoitiin Waters Prep 500 LCrlla (2 silikapylväs-tä, 2-prosenttinen metanolin metyleenikloridiliuos eluent-tina). Kun sopivat fraktiot väkevöitiin, aikaansaatiin 5,8 g ruskeaa tahmeaa kiinteää ainetta. Tämä uudelleenki-teytettiin isopropyylieetteristä (dekantoimalla keltainen 10 isopropyylieetterisupernatantti tummanruskeasta öljymäi- sestä jäännöksestä), jolloin saatiin ensin 2,5 g keltaista kiinteää ainetta. Emäliuoksen väkevöinti antoi vielä 0,5 g ainetta, s.p. = 110 - 113 °C.
(B) 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3- 15 yyli) -l-piperidinyyli]propoksi] -3-hydroksifenyyli]etanonin synteesi
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (2,8 g, 0,013 mol), NaHC03 (1,1 g), useita kiteitä KI:a, l-[4-(3-klooripropoksi)-3-20 hydroksifenyyli]etanoni ja asetonitriili (100 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseos kaadet-tiin veteen, ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliase-taatilla. Orgaaninen uute pestiin (vedellä), kuivattiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 5,7 g '! 25 paksua keltaista öljyä, öljy kromatografoitiin Waters Prep 500 LC:lla silikageelillä eluoiden 7-prosenttisella meta- • · *··♦’ nolilla metyleenikloridissa. Sopivat fraktiot väkevöitiin • · c V * keltaiseksi öljyksi, jonka annettiin seistä, jolloin saa tiin 3,5 g yhdistettä vaaleana keltaisena kiinteänä ainee-
IM
30 na. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin etyylialkoholista, jolloin saatiin 2,7 g (50 %) 1-[4-4[3-[4— (6-fluori-l, 2- p.j.t bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propoksi] -3-hyd- • * i roksifenyyli]etanonia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, s.p. = 122 - 124 °C.
« i 104072 40
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H25FN204: 66,98 % C; 6,11 % H; 6,79 % N;
Todettu: 66,97 % C; 6,20 % H; 6,69 % N.
5 Esimerkki 12 l-[4-[3-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperat-sinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(1-piperatsi-nyyli )-lH-indatsoli (2,3 g, 0,01 mol), K2C03 (1,5 g), Ι-ΙΟ [4-(3-klooripropoksi)-3-metokslfenyyli]etanoni (2,8 g, 0,011 mol), useita kiteitä KI:a ja dimetyyliformamidi (60 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin 90 °C:ssa 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin H20:hon, ja vesipitoista suspensiota uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti 15 pestiin (H20), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 5,0 g keltaista öljyä, öljy kromatografoitiin Waters Prep 500:11a käyttäen silikageelipylväitä ja eluoi-den metyleenikloridin ja metanolin seoksella (7 %). Halutut fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 2,0 g (46 %) 20 luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Tämä erä yhdistettiin 1,0 g:n kanssa aikaisempaa erää, ja tämä uudelleenkotey-.':'. tettiin tolueenista, jolloin saatiin 2,6 g l-[4-[3-[4-(6- fluori-lH-indatsol-3-yyli )-l-piperatsinyyli]propoksi] -3-I, metoksifenyyli]etanonia valkoisena kiinteänä aineena, :. 25 s.p. = 135 - 137 °C.
• « · *,,· Analyysi: • i ‘••j* Laskettu yhdisteelle C23H27FN403: 64,77 % C; 6,38 % H; 13,14 % N;
Todettu: 64,66 % C; 6,21 % H; 13,02 % N. j ·.* · 30 Esimerkki 13 : 1-[4-[4-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperat- sinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni • · · Γ Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(l-piperatsi- nyyli)-lH-indatsolivetykloridi (5,0 g, 0,019 ml), K2C03 35 (5,8 g) ja l-[4-(4-bromibutoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni tn f »
• I
• · I
104072 41 (6,3 g, 0,021 mol) ja dimetyyliformamidi (80 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin 75 °C:ssa 6 tuntia. Reaktio-seos kaadettiin veteen ja liuokseen muodostui luonnonvalkoinen kiinteä aine. Kiinteä aine otettiin talteen ja kui-5 vattiin, jolloin saatiin 4,5 g raakatuotetta. Yhdiste uu-delleenkiteytettiin etanolista (3 kertaa), jolloin saatiin 3,0 g luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine kro-matografoitiin Waters Prep 500:11a käyttäen silikageeli-pylväitä ja eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seok-10 sella (7 %). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 2,3 g luonnonvalkoista kiinteää ainetta, joka sitten uu-delleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1,9 g (26 %) analyyttisesti puhdasta 1-[4-[4-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli )-l-piperatsinyyli)butoksi] -3-metoksifenyy-15 li]etanonia, s.p. 156 - 158 eC.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H29FN403: 65,44 % C; 6,64 % H; 12,72 % N;
Todettu: 65,38 % C; 6,49 % H; 12,60 % N.
20 Esimerkki 14 1- [4- [3- [4- (lH-indatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] -propoks i]-3-metoks i fenyy1i]etanoni Seosta, jonka muodostivat 3-(4-piperidinyyli)-lH-indatsoli (3,0 g, 0,015 mol), K2C03 (1,6 g), l-[4-(3-kloo-25 ripropoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (5,3 g, 0,022 mol), muutama kide KI:a ja asetonitriili (100 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja valkoinen kiinteä aine erotettiin liuoksesta. Kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,1 g 30 tuotetta. Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,6 g yhdistettä, joka kromatografoitiin (preparatii-vinen HPLC silikageelillä, eluoiden metyylikloridin ja metanolin seoksella, 9:1), jolloin saatiin 3,0 g (49 %) luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytettiin 35 etanolista, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta l-[4- 42 104072 [3-[4-(lH-indatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. - 171 - 173 eC.
Analyysi: 5 Laskettu yhdisteelle C24H29N303: 70 , 74 % C; 7,17 % H; 10,31 % N;
Todettu: 70,52 % C; 7,27 % H; 10,42 % N.
Esimerkki 15 1- [4- [3- [4- (6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) -10 l-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-kloori-3-(4-piperi-dinyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (4,7 g, 0,02 mol), l-[4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (4,8 g, 0,02 mol), K2C03 (2,8 g), useita kiteitä KI:a ja asetonit-15 riili (120 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteän aineen ja öljyn seos. Jäännös kroma-tografoltiin Waters Prep 500:11a käyttäen silikapylväitä ja eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksella 20 (5 %). Halutut fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 3,2 g beigenväristä kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,7 g (31 %) 1-[4-[3-[4-(6-.kloori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propok-;t si]-3-metoksifenyyli]etanonia beigenvärisenä kiinteänä 25 aineena, s.p. = 116 - 118 °C.
I 1 I
Analyysi: " 4 4 ’·’·* Laskettu yhdisteelle C24H27C1N204: 65,08 % C; 6,14 % H; v : 6,32 % N;
Todettu: 65,35 % C; 6,22 % H; 6,28 % N.
V 1 30 Esimerkki 16 : i : l-[4-[4-[4-(6-kloori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)- l-piperidinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni- r i i fumaraatti I 4 ' ’;· Seosta, jonka muodostivat 6-kloori-3-(4-piperidi- 35 nyyli)-l, 2-bentsisoksatsoli (4,7 g, 0,02 mol), l-[4-(4- I I t " I i : » i -L f I « 43 104072 bromibutoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (6,0 g, 0,02 mol), K2C03 (2,8 g) ja asetonitriili (120 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseoksen annettiin jäähtyä, se suodatettiin, ja suodos väkevöitiin 9,9 g:ksi 5 ruskeaa öljyä, öljy kromatografoitiin Waters Prep 500:11a käyttäen silikageelipylväitä ja eluoiden metyleenikloridin ja metanolin seoksella (5 %). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 2,3 g luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine liuotettiin etanoliin ja haihdutet-10 tiin, ja muodostunut ruskea kiinteä aine otettiin talteen refluksointilämpötilassa olevaan asetoniin. Jäähdytettiin, jolloin liuoksesta kiteytyi valkoista kiinteää ainetta 2,2 g (19 %), 1-[4-[4-[4-(6-kloori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli ) -1 -piperidinyyli ] butoksi ] -3-metoksif enyyli] etanoni fu-15 maraattia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. - 139 - 141 eC.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C25H29C1N204 C4H404: 60,78 % C; 5,80 % H; 4,89 % N; 20 Todettu: 60,69 % C; 5,74 % H; 4,85 % N.
Esimerkki 17 1- [4- [3- [4 - (5-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni Seosta, jonka muodostivat 5-fluori-3-(4-piperi-25 dinyyli)-1,2-bentsisoksatsoli (2,2 g, 0,01 mol), l-[4- • I» I.,' (3-klooripropoksi)-3-metoksif enyyli] etanoni (2,4 g, ”* 0,01 mol), K2C03 (1,4 g), muutama kide KI:a ja asetonit- • · » *·* riili (100 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 8 tuntia.
Reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uu-
Ml V * 30 tettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin V* (suolavedellä), kuivattiin (MgS04) ja väkevöitiin, jolloin i saatiin 4,0 g valkoista kiinteää ainetta. Kiinteä aine , « » · kromatografoitiin Waters Prep 500 HPLC:llä käyttäen sili- '1 kageelipylväitä ja eliioiden metyleenikloridin ja metanolin 35 seoksella (5 %). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin «
I I
104072 44 saatiin 2,0 g (47 %) l-[4-[3-[4-(5-fluori-l,2-bentsiso-ksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyy-li]etanonia valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena, s.p. = 103 - 105 °C.
5 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H27FN204: 67,59 % C; 6,38 % H; 6,57 % N;
Todettu: 67,50 % C; 6,47 % H; 6,53 % N.
Esimerkki 18 10 6-fluori-3-[l-[3-(2-metoksifenoksi)propyyli]-4-pi- peridinyyli]-1,2-bentsisoksatsolifumaraatti Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (2,45 g; 11,1 mmol), K2C03 (2,0 g) ja 3-(2-metoksifenoksi)propyylikloridi (3,5 g, 15 17,4 mmol) asetonitriilissä (40 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin 90 °C:ssa 4 tuntia. Reaktion lopussa liuotin poistettiin ja kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml). Liuos pestiin vedellä ja suolavedellä, sitten kuivattiin MgS04:lla. Liuoksesta raakatuotteena saatu aine 20 yhdistettiin 1,2 g: n kanssa samalla tavalla (käyttäen 0,5 g lähtöainetta) valmistettua raakatuotetta. Yhdistetty aine puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelipyl-väässä (49 g, eluoitiin seoksella, jossa oli 0,5 % dietyy- « t liamiinia, 1 % metanolia ja 98,5 % dikloorimetaania, 1“P).
— * « 25 Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja vä-kevöitiin vaaleaksi öljyksi (3,68 g). Tätä öljyä käsitel- • · *1^ tiin fumaarihapolla (1,14 g, 9,8 mmol) etanolissa (13 ml).
** Aikaansaatiin 6-fluori-3-[l-[3-(2-metoksifenoksi)propyy- ; li]-4-piperidinyyli]-l,2-bentsisoksatsolifumaraattikitei- V * 30 tä, jotka painoivat 4,01 g (60 %), s.p. · 169 - 170 °C.
• •t V * Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H25FN203 C4H404: 62,39 % C; 5,84 % H; 5,60 % N; « i 'I' Todettu: 62,37 % C; 5,88 % H; 5,60 % N.
i i t
I i I < I
« I I
• f • f I · f 45 104072
Esimerkki 19 1-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]propoksi] -4-metoksifenyyli] fenyylime-tanoni 5 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (2,01 g; 9,13 mmol), K2C03 (2,0 g) ja 1-[3-(3-klooripropoksi)-4-metoksifenyyli]fenyy-limetanoni (3,93 g; 11,3 mmol) ja asetonitriili (50 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin refluksoiden 4 tuntia. 10 Reaktion lopussa liuotin haihdutettiin ja jäännöstä jako-uutettiin vedellä (150 ml) ja dikloorimetaanilla (400 ml). Dikloorimetaaniliuos pestiin vedellä ja suolavedellä (100 ml), kuivattiin MgS04:11a, sitten väkevöitiin öljyksi. Puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelipylväässä 15 (Si02, 40 g; eluoitiin dikloorimetaanilla, 300 ml; 1-pro- senttisella metanolilla dikloorimetaanissa, 850 ml). Värittömänä öljynä näin aikaansaatu aine muuttui kiinteäksi, kun sen annettiin seistä. Uudelleenkiteytettiin etanolista (150 ml), jolloin saatiin 1-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisok-20 satsol-3-yyli)-1-piperidinyyli] propoksi] - 4-metoksifenyy li] fenyylimetanonia valkoisina kiteinä, 3,07 g (63 %), s.p. = 140 - 141 °C.
, Analyysi: ' Laskettu yhdisteelle C29H2gFN204: 71,30 % C; 5,98 % H; 5,73 % 25 N; ···!1 Todettu: 71,09 % C; 5,98 % H; 5,73 % N.
• · *. 1: Esimerkki 20 O 1- [4- [4- [4- (lH-indatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] -
• M
Jt·1 I butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 30 Seosta, jonka muodostivat 3-(4-piperidinyyli)-lH- indatsoli (3,2 g, 0,016 mol), l-[4-(4-bromibutoksi)-3-me- « toksifenyylijetanoni (5,0 g, 0,016 mol), K2C03 (2,2 g) ja asetonitriili (100 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 6 '·' ' tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja muodostunut kel- '··' 35 täinen kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin «
• 1 I
• ( I
« I
• I I
< I
104072 46 5,3 g tuotetta. Yhdiste uudelleenkiteytettiin asetonitrii-listä ja sen jälkeen etyyliasetaatista, jolloin saatiin 3,0 g (45 %) kellertävää kiinteää 1-[4-[4-[4-(lH-indatsol-3-yyli) -1 -piperidinyyli ] butoksi ] -3-metoksif enyyli ] etano-5 nia, s.p. * 133 - 135 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C25H31N303: 71,23 % C; 7,41 % H; 9,97 % N;
Todettu: 70,85 % C; 7,61 % H; 9,81 % N.
10 Esimerkki 21 1- [4- [2- [4- (6-kloori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyy1i]etoksi]-3-metoksifenyy1i]etanoni Seosta, jonka muodostivat 6-kloori-3-(4-piperidi-nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (4,6 g, 0,019 mol), K2C03 15 (2,8 g), muutama kide KI:a ja asetonitriili (120 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 8,0 g keltaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine kromatografoitiin Waters Prep 500 LC:llä (silikapylväät, eluoiden metyleeni-20 kloridin ja metanolin seoksella, 5 %). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 3,2 g vaaleankeltaista kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin etyyliasetaatista, jolloin saatiin 2,3 g (28 %) 1-[4-[2-[4-(6-kloori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]etoksi]-3-metok-25 sifenyyli]etanonia vaaleankeltaisena kiinteänä aineena, ...T s.p. = 133 - 135 °C.
• i
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H25C1N204: 64,41 % C; 5,88 % H; 6,53 % N; 30 Todettu: 64,35 % C; 5,87 % H; 6,41 % N.
Esimerkki 22
I I I
; ,···. 3-(3-bromipropoksi-4-metoksifenyyli) f enyy 1 imet anoni • « f
Liuosta, jonka muodosti 3-hydroksi-4-metoksibentso-j v f enoni (4,6 g, 20 mmol) dimetyyliformamidissa (35 ml), kä- 35 siteltiin natriumhydridillä (600 mg, 25 mmol) 0 °C:ssa « <
« I I
li <11
' I I
• I
: iti 104072 47 20 minuuttia, sitten lisättiin yhtenä annoksena 1,3-di-bromipropaania (5 g, 24,7 mmol). Seosta kuumennettiin 90 °C:ssa 1 h ja sen jälkeen sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia. Reaktion lopussa seos kaadettiin veteen 5 (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla (400 ml). Etyyli- asetaattiliuos pestiin vedellä, suolavedellä ja kuivattiin vedettömällä MgS04:lla. Liuotin poistettiin ja raakatuot-teena saatu öljy puhdistettiin flash-kromatografiällä si-likageelipylväässä (Si02, 85 g; eluoitiin heksaanin ja di-10 kloorimetaanin seoksella, 3:1, 1,6 1; heksaanin ja dikloo-rimetaanin seoksella, 3:7, 1,4 1). Näin öljynä aikaansaatu puhdas tuote painoi 4,67 g (66 %). Uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa isopropyylieetteristä (500 ml), jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta 3-(3-bromipropoksi-4-metoksi-15 fenyyli)fenyylimetanonia (2,42 g), s.p. =81-83 °C. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C17H17Br03: 58,47 % C; 4,91 % H; Todettu: 58,63 % C; 4,82 % H.
Esimerkki 23 20 l-[3-[3-[4- (6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)- l-piperidinyyli]propoksi]fenyyli]etanonifumaraatti
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperi- dinyyli)-l,2-bentsisoksatsolivetykloridi (4,53 g, 20,5 mmol), K2C03 (4,5 g), 1-[3-(3-klooripropoksi)fenyyli]- •1 25 etanoni (6,4 g, 29 mmol) asetonitriilissä (60 ml), kuumen- • · · nettiin palautus jäähdyttäen 5 tuntia. Reaktion lopussa *· *: liuotin poistettiin ja jäännös uutettiin dikloorimetaaniin • · · (300 ml). Epäorgaaninen liukenematon aine suodatettiin.
Mf V i Dikloorimetaaniliuos väkevöitiin pieneen tilavuuteen 30 (10 ml) ja puhdistettiin flash-kromatografiapylväällä ;*·*: (Si02, 75 g, eluoitiin dikloorimetaanilla, 900 ml; ja 2- prosenttisella metanolilla dikloorimetaanissa, 800 ml).
t
Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väkevöitiin öljyksi (2,87 g, 35 %). Öljy liuotettiin etano-35 liin ja käsiteltiin fumaarihappoliuoksella (841 mg). Uu- 48 104072 delleenkiteytettiin (kaksi kertaa) etanolista, jolloin aikaansaatiin 2,53 g l-[3-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisok-satsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]propoksi] fenyyli]etanonifu-maraattia valkoisina kiteinä, s.p. = 172 - 174 eC.
5 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H25FN203 C4H404: 63,27 % C; 5,70 % H; 5,47 % N;
Todettu: 63,04 % C; 5,63 % H; 5,43 % N.
Esimerkki 24 10 1- [4-[3-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) - 1-piperidinyyli]propoksi]-2-metyylitenyyli]etanoni Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-nyyli)-l,2-bentsisoksatsolivetykloridi (5,5 g, 21,6 mmol), K2C03 (3,5 g), l-[4-(3-bromipropoksi)-2-metyylifenyyli]eta-15 noni (4,83 g, 17,8 mmol) dimetyyliformamidissa (25 ml) ja asetonitriilissä (75 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin 120 °C:ssa 5 tuntia. Reaktion lopussa liuotin poistettiin ja jäännös uutettiin dikloorimetaaniin (300 ml) ja liuos pestiin vedellä ja suolavedellä. Orgaaninen liuos 20 kuivattiin ja haihdutettiin raakatuoteöljyksi. Puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelipylväässä (80 g, eluoitiin dikloorimetaanilla, 1 1; 1-prosenttisella meta-. nolilla dikloorimetaanissa, 1,2 1; 2-prosenttisella meta- nolilla dikloorimetaanissa, 1,2 1). Puhtaimmat fraktiot " 25 yhdistettiin, jolloin saatiin 2,91 g kiinteää ainetta.
• · · • ••ί Uudelleenkiteytettiin dikloorimetaanista ja etanolista, • · *.**: jolloin saatiin 1-[4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol- • · · 3-yyli )-l-piperidinyyli] propoksi] -2-metyylifenyyli]etanoli ϊ nia luonnonvalkoisina kiteinä, 2,42 g, s.p. = 113 - ; 30 114 °C.
Ί
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H27FN203: 70,22 % C; 6,63 % H; 6,82 % N; v : Todettu: 70,13 % C; 6,63 % H; 6,77 % N.
t : i 104072 49
Esimerkki 25 1- [3- [3- [4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) - l-piperidinyyli]propoksi]-5-metyylifenyyli]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperi-5 dinyyli)-1,2-bentsisoksatsolivetykloridi (2,87 g, 11,23 mmol), K2C03 (2,5 g), 1-[2-(3-bromipropoksi)-5-metyy-lifenyyli]etanoni (3,74 g, 13,8 mmol) dimetyyliformamidis-sa (10 ml) ja asetonitriilissä (50 ml), kuumennettiin 95 °C:ssa 6 h. Reaktion lopussa liuotin haihdutettiin ja 10 seos uutettiin dikloorimetaaniin (300 ml). Orgaaninen liuos pestiin vedellä ja suolavedellä, kuivattiin MgS04:lla, sitten väkevöitiin raakatuoteöljyksi. Puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelipylväässä (Si02, 60 g, eluoitiin 1-prosenttisella CH30H:lla dikloorimetaa-15 nissa, 1,2 1; 3-prosenttisella CH30H:lla dikloorimetaanis- sa, 600 ml). Näin aikaansaatu aine kiteytettiin pienestä määrästä eetteriä ja heksaania, jolloin saatiin 2,13 g (46 %) luonnonvalkoista 1—[3—[3—[4—(6-fluori-l,2-bentsis-oksatsol-3-yyli) -1 -piperidinyyli ] propoksi ] - 5-metyyl if enyy-20 li]etanonia, s.p. =92-93 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H27FN203: 70,22 % C; 6,63 % H; 6,82 % N;
Todettu: 70,21 % C; 6,69 % H; 6,81 % N.
25 Esimerkki 26 » · » N- [3- [3- [4- (6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) - • · · *· ’! 1-piperidinyyli]propoksi]-4-metoksifenyyli]asetami- ·«· *...1 dihemifumaraatti • « · V ’· Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperi- 30 dinyyli)-1,2-bentsisoksatsolivetykloridi (3,94 g, :’i‘: 15,4 mmol), K2C03 (3,67 g, 26,6 mmol), N-[3-(3-bromipropok- si)-4-metoksifenyyli]asetamidi (5,56 g, 18,6 mmol) dime- « tyyliformamidissa (75 ml) ja asetonitriili (100 ml), kuu-’ mennettiin 100 °C:ssa 3 tuntia. Reaktion lopussa liuotin '···' 35 haihdutettiin ja seos uutettiin dikloorimetaaniin « t • « « • 4 f « t · · • · • f • · « 50 104072 (500 ml). Orgaaninen liuos pestiin vedellä (500 ml) ja suolavedellä (400 ml), kuivattiin, sitten väkevöitiin raa-katuoteöljyksi. Puhdistettiin flash-kromatografialla sili-kageelipylväällä (Si02, 65 g, eluoitiin 1-prosenttisella 5 CH3OH:lla dikloorimetaanissa, 1,2 1; ja 3-prosenttisella CH3OH:lla dikloorimetaanissa, 500 ml). Öljynä näin aikaansaatu aine painoi 2,33 g (34,3 %). Tämä aine liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin fumaarihapon (661 mg) etanoli-liuoksella. N-[3-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-10 yyli)-l-piperidinyyli]propoksi]-4-metoksifenyyli]asetami- dihemifumaraatti aikaansaatiin luonnonvalkoisina kiteitä, jotka painoivat 2,17 g, s.p. = 205 - 206 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H2BFN304 0,5 C4H404: 62,50 % C; 6,05 % 15 H; 8,41 % N;
Todettu: 62,30 % C; 6,05 % H; 8,32 % N.
Esimerkki 27 6-kloori-3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatsoli
Suspensioon, jonka muodosti 4-(6-kloori-l-fenyyli-20 sulfonyyli-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperatsiinikarbonitriili (192,5 g, 0,479 mol) kuivassa tetrahydrofuraanissa (3,5 1) ja jota sekoitettiin käyttäen N2:a suojakaasuna, lisättiin tipoittain LiAlH4:ä (958 ml 1,0 M litiumalumiinihydridin i tetrahydrofuraaniliuosta; 0,958 mol). Kun lisäys oli suo-25 ritettu, reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoitettiin käyttäen N2:a suojakaasuna 4 tuntia. Reak-'· V tioseos jäähdytettiin 4 °C:seen jää-suola-hauteessa ja
• •I
·...’ ylimääräinen litiumalumiinihydridi hävitettiin lisäämällä • 1« V i varovasti tipoittain H20:a. Seosta sekoitettiin voimakkaas- j I 30 ti vielä 30 minuuttia ja sitten se suodatettiin karkean , ;*;*· lasisen sintterisuodattimen läpi. Suodatuskakku pestiin hyvin tetrahydrofuraanilla (3 x 500 ml) ja sen jälkeen metanolilla (2 x 500 ml), ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin 151,0 g beigenväristä kumimaista ainetta. Tritu-35 roitiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin kiinteä 1 f 51 104072 aine, joka otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 75,0 g (66 %) haluttua indatsolia. 4,0 g:n erä uudelleen-kiteytettiin tolueenista, jolloin saatiin 3,2 g ainetta, joka uudelleenkiteytettiin jälleen tolueenista (käyttäen 5 väriä poistavaa hiiltä), jolloin saatiin 2,1 g (35 %) bei-genväristä 6-kloori-3-(1-piperatsinyyli)-lH-indatsolia kiinteänä aineena, s.p. - 135 - 137 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle CnH13ClN4: 55,82 % C; 5,54 % H; 10 23,67 % N;
Todettu: 55,91 % C; 5,54 % H; 23,41 % N.
Esimerkki 28 1-[4-[3-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-1-piperi-dinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 15 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- nyyli )-lH-indatsoli (3,5 g, 0,016 mol), K2C03 (2,2 g), 1-[4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (3,8 g, 0,016 mol) ja asetonitriili (90 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 16 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja 20 liuoksesta saostunut valkoinen kiinteä aine otettiin talteen, jolloin saatiin 5,5 g haluttua tuotetta. Yhdiste uudelleenkiteytettiin dimetyyliformamidista (kaksi kertaa), jolloin saatiin 3,0 g (44 %) l-[4-[3-[4-(6-fluori- lH-indatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli] propoksi] -3-metoksif e- ' 25 nyyli]etanonia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. = 202 - ···' 204 eC.
• · • · « "· '* Analyysi: ...
’··/ Laskettu yhdisteelle C24H28FN303: 67,75 % C; 6,63 % H; 9,88 % • c ( V : N; 30 Todettu: 67,59 % C? 6,61 % H; 9,96 % N.
Esimerkki 29 1- [4- [3- [4 - (6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] propoksi] -3-metyylifenyyli]etanoni-hemifumaraatti 35 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- Γ nyyli)-l,2-bentsisoksatsolivetykloridi (3,0 g; 11,7 mmol), 104072 52 K2C03 (3,0 g) ja l-[4-(3-bromipropoksi)-3-metyylifenyy- li]etanoni (3,19 g) dimetyyliformamidissa (20 ml) ja asetoni triilissä (50 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin 95 eC:ssa 4 tuntia. Reaktion lopussa liuotin haihdutettiin 5 noin 30 ml:ksi, sen jälkeen jakouutettiin vedellä (200 ml) , ja dikloorimetaanilla (300 ml). Dikloorimetaaniliuos ero- i tettiin ja pestiin vedellä ja suolavedellä, sitten kuivattiin MgS04:lla. Haihdutetusta liuoksesta saatu raakatuote puhdistettiin flash-kromatografialla silikageelipylväässä 10 (Si02, 60 g, eluoitiin 1-prosenttisella metanolilla dikloo- rimetaanissa, 600 ml; 2-prosenttisella metanolilla dikloo-rimetaanissa, 600 ml). Näin aikaansaatu aine oli vaaleankeltainen öljy, joka paino! 2,07 g (43 %). Tämä öljy liuotettiin etanoliin ja käsiteltiin fumaarihapon (585 mg) 15 etanoliliuoksella. l-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksat- sol-3-yyli) -1-piperidinyyli] propoksi] -3-metyylif enyyli] -etanonihemifumaraattikiteet muodostuivat jäähdytettäessä 0 °C:ssa. Nämä otettiin talteen ja ne painoivat 1,5 g, s.p. = 185 - 187 °C.
20 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H27FN203 0,5 C4H404: 66,65 % C; 6,24 % H; 5,98 % N;
Todettu: 66,69 % C; 6,23 % H; 5,95 % N.
Esimerkki 30 25 1-[4-[3-[4-(6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)- 1-piperidinyyli ] propoksi] f enyyli ]etanoni • · · *· *! Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- • · · nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (3,27 g, 14,8 mmol), K2C03 • Il V : (3 g), l-[4-(3-bromipropoksi)fenyyli]etanoni (4,5 g, 30 17,5 mmol) asetonitriilissä (60 ml), kuumennettiin palau- tus jäähdyttäen 4 h. Liuotin poistettiin. Jäännös liuotet- i ♦ ] ;*j'. tiin dikloorimetaaniin (300 ml) ja pestiin vedellä ja suo- __| · lavedellä, sitten kuivattiin MgS04:lla. Haihdutetusta liuoksesta saatu raakatuote puhdistettiin flash-kromato- f r i '··' 35 grafialla (Si02, 60 g; eluoitiin 1-prosenttisella metano-
I I I
« · « «Il
~ « I
« « ·
• I
;_Z II· 104072 53 lilla dikloorimetaanissa, 1 litra). Puhtaimmat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin 2,8 g, 48 % 1-[4-[3-[4-(6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli )-1-piperidinyyli]propok-si)fenyyli]etanonia, s.p. * 111 - 112 °C.
5 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H25FN203: 69,68 % C; 6,36 % H; 7,07 % N;
Todettu: 69,80 % C; 6,38 % H; 7,07 % N.
Esimerkki 31 10 1- [4- [3-[4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperat- sinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni Seosta, jonka muodostivat 6-kloori[3-(1-piperatsi-nyyli)]-lH-indatsoli (3,4 g, 0,014 mol), K2C03 (2,5 g, 0,018 mol), l-[4-(3-klooripropoksi)-3-metoksifenyyli]eta-15 noni (3,8 g, 0,016 mol), KI (200 mg) ja asetonitriili (125 ml), sekoitettiin refluksoiden ja käyttäen N2:a suoja-kaasuna 30 tuntia. Reaktioseoksen annettiin seistä huoneenlämpötilassa 40 tuntia, seos suodatettiin ja suodos-kakku pestiin hyvin asetonitriilillä. Suodos väkevöitiin 20 öljymäiseksi kiinteäksi aineeksi, jota jakouutettiin vedellä ja etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saa-tiin 6,9 g tummaa öljyä, joka muuttui kiinteäksi, kun se oli 2 vuorokautta tyhjössä. Tuote puhdistettiin prepara-25 tiivisella HPLCrllä (Waters Associates Prep LC/systeemi *'*. 500 käyttäen 2 silikageelipylvästä ja 6-prosenttista meta- • · · nolia metyleenikloridissa eluenttina), jolloin saatiin 4,2 g ainetta. Aine uudelleenkiteytettiin etanolista, jol-* loin saatiin 3,4 g kimaltavia beigenvärisiä l-[4-[3-[4- 30 (6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]propoksi]- ί,ί ! 3-metoksifenyyli]etanonikiteitä, s.p. = 132 - 134 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H27C1N403: 62,37 % C; 6,14 % H; 12,65 % N; • t '*:' 35 Todettu: 62,49 % C; 6,16 % H; 12,60 % N.
<
• I i I I
• I » < « r · • • I i 54 104072
Esimerkki 32 1-[4-[4-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperat-sinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni Seosta, jonka muodostivat 3-(1-piperatsinyyli)-l,2-5 bentsitiatsoli (4,0 g, 0,0182 mol), l-[4-(4-bromibutoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (6,0 g, 0,0200 mol), K2C03 (3,0 g, t 0,0218 mol), KI (200 mg) ja asetonitriili (125 ml), sekoitettiin refluksoiden käyttäen N2:a suojakaasuna 5 tuntia. Suurin osa liuottimesta poistettiin tyhjössä ja muodostu-10 nutta kumimaista jäännöstä jakouutettiin etyyliasetaatilla , ja vedellä. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin
MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 7,8 g ainetta. Puhdistettiin preparatiivisella HPLCrllä (Waters Associates Prep LC/systeemi 500, käyttäen 2 silikageelipylvästä 15 ja 4-prosenttista metanolia metyleenikloridissa eluentti-na), jolloin saatiin 6,5 g kosteaa luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Tuote uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa tolueenista, jolloin saatiin 3,1 g (39 %) l-[4-[4-[4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperatsinyyli ]butoksi] -3-metok-20 sifenyyli]etanonia valkoisena kiinteänä aineena, s.p. = 114 - 116 °C.
, Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H29N303S: 65,58 % C; 6,65 % H; 9,56 % N; 25 Todettu: 65,74 % C; 6,66 % H; 9,54 % N.
*"·, Esimerkki 33 ’•t*· 4-[3-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1- • · piperidinyyli]propoksi]-3-metoksibentsonitriili •tr s v * Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- j 30 nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (3,0 g, 13,6 mmol), K2C03 j :ti‘i (2,8 g), 4-(3-bromipropoksi)-3-metoksibentsonitriili : (4,0 g, 14,8 mmol) asetonitriilissä (70 ml), kuumennettiin f ,! refluksoiden 3 tuntia. Reaktion lopussa liuotin poistet tiin haihduttamalla kiertohaihduttimessa. Orgaaninen aine t 35 uutettiin dikloorimetaaniin (250 ml) ja epäorgaaninen aine
« I
Z ' 55 104072 suodatettiin pois. Dikloorimetaaniliuos väkevöitiin raaka-tuoteöljyksi. Puhdistettiin flash-kromatografialla silika-geelipylväässä (Si02, 55 g; eluoitiin dikloorimetaanilla, 600 ml; 1-prosenttisella metanolilla dikloorimetaanissa, 5 600 ml). Näin aikaansaatu aine kiteytettiin pienestä mää rästä dikloorimetaania. Uudelleenkiteytettiin etanolista (25 ml), jolloin saatii 3,8 g (68 %) 4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli] propoksi] -3-metoksibentsonitriiliä valkoisina kiteinä, s.p. - 107 -10 108 eC.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H24FN303: 67,47 % C; 5,91 % H; 10,26 % N;
Todettu: 67,32 % C; 5,90 % H; 10,24 % N.
15 Esimerkki 34 1-[4-[4-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli ] butoksi]-3-metoksi fenyyli]etanoni Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-nyyli)-lH-indatsoli (1,9 g, 0,0086 mol), 1-[4-(4-bromibu-20 toksi)-3-metoksifenyyli]etanoni (2,6 g, 0,0086 mol), K2C03 (1,2 g) ja asetonitriili (75 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin 6 tuntia. Reaktioseos kaadettiin veteen ja liuoksesta saostui valkoinen kiinteä aine. Tämä otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 3,2 g tuotetta.
25 Tämä tuote uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saa-tiin 2,7 g (71 %) l-[4-[4-[4-(6-fluori-lH-indatsol-3-yy- • · f li )-l-piperidinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia • · *·“Γ kimaltavina valkoisina hiutaleina, s.p. = 158 - 160 eC.
• •r V * Analyysi: 30 Laskettu yhdisteelle C25H30FN303: 68,32 % C; 6,88 % H; 9,56 % « · · : n; ;T: Todettu: 68,00 % C; 6,93 % H; 9,51 % N.
«
f I
• f I
« I | ( <
• I « I
I I
• I
f 1 (
« I
f I < 104072 56
Esimerkki 35 1-[4-[3-[4-(l-bentsoyyli-6-fluori-lH-indatsol-3-yyli) -l-piperatsinyyli]propoksi] -3-metoksifenyyli] -etanoniseskvifumaraatti 5 Seosta, jonka muodostivat 1-[4-[3-[4-(6-fluori-lH- indatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]propoksi] -3-metoksife-nyyli]etanoni (3,2 g, 0,0075 mol) ja bentsoyylikloridi (15 ml), kuumennettiin höyryhauteella 15 min. Reaktioseok-sen annettiin jäähtyä ja lisättiin eetteriä. Liukenematon 10 luonnonvalkoinen yhdiste otettiin talteen, jolloin saatiin 4,4 g tuotetta vetykloridisuolana. Suola muutettiin vapaaksi emäkseksi vesipitoisella ammoniumhydroksidilla, uutettiin metyleenikloridillä, minkä jälkeen eristettiin 3,0 g vapaata emästä valkoisena kiinteänä aineena. Vapaa 15 emäs liuotettiin etyyliasetaattiin ja lisättiin fumaari-happoa (0,72 g, 1,1 ekv.), ja seosta kuumennettiin höyry-hauteella 15 min. Kun seoksen oli annettu seistä ympäristön lämpötilassa 4 vuorokautta, otettiin talteen 2,0 g luonnonvalkoista fumaraattisuolaa, kun taas suodoksen vä-20 kevöinnillä saatiin vielä 1,0 g suolaa. Uudelleenkiteytet-tiin ensin etyyliasetaatista ja sitten etanolista, jolloin saatiin 1,4 g (26 %) l-[4-[3-[4-(l-bentsoyyli-6-fluori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]propoksi]-3-metoksi- f fenyyli]etanoniseskvifumaraattia, s.p. = 138 - 140 °C.
· i , 25 Analyysi: ”**. Laskettu yhdisteelle C30H31FN4O4 1,5 C4H404: 61,35 % C; 5,29 % H; 7,95 % N; • ·
Todettu: 61,68 % C; 5,31 % H; 8,25 % N.
*·’ ’ Esimerkki 36 30 l-[4-[4-[4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperat- • Il ·.· · sinyyli] but oksi] -3-metoksifenyyli]etanoni ··· · Seosta, jonka muodostivat 6-kloori-[3-( 1-piperat- r, ,·«, sinyyli)]-IH-indatsoli (4,0 g, 0,017 mol), K2C03 (2,8 g, «Il 0,020 mol), l-[4-(4-bromibutoksi)-3-metoksifenyyli]etanoni j 35 (5,7 g, 0,019 mol), KI (100 mg) ja asetonitriili (125 ml), • I I • · 9 I · • · • · - 1 4 I · 104072 57 sekoitettiin refluksoiden ja käyttäen typpeä suojakaasuna 18 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin veteen ja muodostunut luonnonvalkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 7,0 g ainet-5 ta. Yhdiste uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa tolueenis-ta, jolloin saatiin 6,2 g ainetta. Puhdistettiin edelleen preparatiivisella HPLCrllä (Waters Associates Prep LC/sys-teemi 500, käyttäen 5-prosenttista metanolia metyleeniklo-ridissa eluenttina ja 2 silikageelipylvästä), jolloin saa-10 tiin 5,3 g kimaltavia beigenvärisiä kiteitä, jotka uudelleenkiteytettiin neljä kertaa tolueenista, jolloin saatiin 3,1 g valkoista kiinteää ainetta. Analyyttisesti puhdasta ainetta aikaansaatiin seuraavalla uudelleenkiteytyksellä dimetyyliformamidista, jolloin saatiin 2,5 g (32 %) l-[4-15 [4- [4-( 6-kloori-lH-indatsol-3-yyli) -1-piperatsinyylijbu- toksi]-3-metoksifenyyli]etanonia luonnonvalkoisena jauheena, s.p. = 189 - 191 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C24H29C1N403: 63,08 % C; 6,40 % H; 20 12,26 % N;
Todettu: 62,86 % C; 6,57 % H; 12,49 % N.
Esimerkki 37 l-[4-[3-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperat-sinyyli]propoksi] -3-metoksifenyyli]etanonihemifuma-25 raatti i t t
Seosta, jonka muodostivat 3-( 1-piperatsinyyli )-l, 2- • · * '· " bentsoisotiatsoli (4,0 g, 0,0182 mol), K,C0, (3,0 g, 0,0218 mol), KI (200 mg), 1-[4-(3-klooripropoksi)-3-metok- • · · · sifenyyli]etanoni (5,3 g, 0,0200 mol) ja asetonitriili 30 (125 ml), sekoitettiin refluksoiden ja käyttäen N2:a suoja- kaasuna 26 tuntia. Jäähtynyt reaktioseos suodatettiin ja * suodatuskakku pestiin hyvin asetonitriilillä, Suodos väke-vöitiin, jolloin saatiin 10,7 g öljymäistä jäännöstä, jota • Il uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin 35 vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saa- • · • Il 58 104072 tiin 8,0 g tummaa öljyä, öljy puhdistettiin preparatiivi-sella HPLC:llä (Waters Associates Prep LC/systeemi 500, käyttäen 2 silikageelipylvästä ja 3-prosenttista metanolia metyleenikloridissa eluenttina). Sopivat fraktiot väkevöi-5 tiin, jolloin saatiin 4,6 g punaista öljyä, joka muuttui kiinteäksi, kun sen annettiin seistä. 3,4 g:n erä otettiin talteen etyyliasetaattiin (100 ml) ja lisättiin fumaari-happoa (0,95 g). Seosta sekoitettiin refluksoiden varovasti 1 tunnin ajan ja sitten ympäristön lämpötilassa 1,5 10 tuntia. Muodostunut beigenvärinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 4,0 g ainetta. Tuote uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa etanolista, jolloin saatiin 2,7 g (27 %) l-[4-[3-[4-(l,2-bents-isotiatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]propoksi] -3-metoksife-15 nyyli]etanonihemifumaraattia beigenvärisenä jauheena, s.p. = 186 - 188 °C.
Analyysi: ~ Laskettu yhdisteelle C23H27N303S 0,5 C4H404: 62 , 09 % C; 6,06 % H; 8,69 % N; 20 Todettu: 62,01 % C; 6,06 % H; 8,68 % N.
Esimerkki 38 1-[3,5-dibromi-4-[3-(4-(6-fluori-1,2-bentsisoksat-sol-3-yyli) -l-piperidinyyli]propoksi] fenyyli]etano-ni 25 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- i . .
nyyli)-l, 2-bentsisoksatsoli (2,0 g, 9,0 mmol), K2C03 • · · (1,3 g) ja l-[4-(3-bromipropoksi)-3,5-dibromifenyyli]eta-noni (2,65 g, 9,0 mmol) ja asetonitriili (50 ml) ja jota • at V : sekoitettiin, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia.
] 30 Reaktion lopussa liuotin haihdutettiin ja jäännös uutet- tiin dikloorimetaaniin (150 ml). Liukenematon aine suoda-tettiin pois. Dikloorimetaaniliuos väkevöitiin öljyksi.
«
Puhdistettiin flash-kromatografiällä silikageelipylväässä (Si02, 47 g; eluoitiin dikloorimetaanilla, 300 ml; 1-pro- « 35 senttisellä metanolilla dikloorimetaanissa, 600 ml). Vä- » r • *
I I
II» • »
1 III
59 104072 rittömänä öljynä näin puhdistettu aine muuttui kiinteäksi, kun sen annettiin seistä. Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 1-[3,5-dibromi-4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli ] propoksi] f enyyli] -5 etanonia valkoisina kiteinä (2,93 g, 57 %), s.p. - 102 -103 eC.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H23Br2FN203: 49,84 % C; 4,18 % H; 5,05 % N; 10 Todettu: 49,91 % C; 4,11 % H; 4,98 % N.
Esimerkki 39 l-[4-[2-[4-(l,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperat-sinyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 3-(1-piperatsinyyli)-l,2-15 bentsisotiatsoli (4,0 g, 0,0182 mol), 1-[4-(2-kloorietok-si)-3-metoksifenyyli]etanoni (4,3 g, 0,0200 mol), K2C03 (3,0 g, 0,0218 mol), asetonitriili (125 ml) ja katalyyttinen määrä KI:a, kuumennettiin palautusjäähdyttäen ja sekoitettiin käyttäen typpeä suojakaasuna 24 tuntia. Tässä 20 vaiheessa lisättiin vielä erä K2C03:a (1,0 g, 0,0072 mol) ja alkyloivaa ainetta (0,4 g, 0,0017 mol) reaktioseokseen ja kuumentamista palautusjäähdyttäen jatkettiin 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja suoda-, tettiin. Suodatuskakku pestiin asetonitriilillä ja suodos 25 väkevöitiin, jolloin saatiin tumma öljy. Öljyä uutettiin metyleenikloridilla, ja orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 9,2 g • « öljyä. Puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (Waters · · V * Associates Prep LC/systeemi 500, käyttäen 2 silikageeli- 30 pylvästä ja 3-prosenttista metanolia metyleenkloridissa M» · eluenttina), jolloin saatiin 3,8 g pehmeätä, beigenväristä : kumimaista ainetta, joka muuttui helposti kiinteäksi. Yh- diste uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa etanolista, joi- · « loin saatiin 2,1 g (28 %) 1-[4-[2-[4-( 1,2-bentsoisotiat- I i 35 sol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]eta- • · • I · · · f ( I · I I · 60 104072 nonia beigenvärisenä kiinteänä aineena, s.p. - 98 100 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H25N303S: 64,21 % C; 6,12 % H; 5 10,21 % N;
Todettu: 64,05 % C; 6,09 % H; 10,12 % N.
Esimerkki 40 6- f luor i- 3- [ 1 - (3- f enoksipropyyli) -4-piperidinyyli] -1,2-bentsisoksatsoli 10 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi nyyli )-l, 2-bentsisoksatsoli (4,0 g, 0,0182 mol), K2C03 (3,0 g, 0,0218 mol), KI (100 mg), 3-klooripropoksibentsee-ni (3,4 g, 0,0200 mol) ja asetonitriili, sekoitettiin ref-luksoiden ja käyttäen typpeä suojakaasuna 30 tuntia. Reak-15 tioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin suolavedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,2 g kosteaa beigenväristä kiinteää ainetta. Yhdiste uu-delleenkiteytettiin kaksi kertaa etanolista, jolloin saa-20 tiin (47 %) 6-fluori-3-[l-(3-fenoksipropyyli)-4-piperidinyyli] -1 , 2-bentsisoksatsolia vaaleanbeigenvärisenä kiinteänä aineena, s.p. =78-80 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C21H23FN202: 71,17 % C; 6,54 % H; 7,90 % 25 N;
Todettu: 71,00 % C; 6,52 % H; 7,81 % N.
j i i
Esimerkki 41 • · 1-[4-[2-[4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)piperatsi- • i » '·' * nyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni 30 Seosta, jonka muodostivat 6-kloori-[3-(1-piperat- 1 · sinyyli)]-lH-indatsoli (2,1 g, 0,0089 mol), K2C03 (1,5 g, :T: 0,0107 mol), KI (100 mg), l-[4-(2-kloorietoksi)-3-metok- sifenyyli]etanoni (2,2 g, 0,0098 mol) ja asetonitriili (70 ml), sekoitettiin refluksoiden 48 tuntia käyttäen N,:a • « * 35 suojakaasuna. Jäähtynyt reaktioseos kaadettiin veteen ja f 104072 61 vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöi-tiin, jolloin saatiin 6,0 g vaaleankeltaista öljyä, öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (Waters Associ-5 ates Prep LC/systeemi 500, käyttäen 2 silikageelipylvästä ja 5,5-prosenttista metanolia metyleenikloridissa eluent-tina). Myöhemmät fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 1.6 g luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Tämä yhdistettiin toisen erän kanssa (3,4 g yhteensä) ja uudelleenkiteytet- 10 tiin peräkkäin kaksi kertaa etanolista, jolloin saatiin 2,1 g (23 %) l-[4-[2-[4-(6-kloori-lH-indatsol-3-yyli)-l-piperatsinyyli]etoksi]-3-metoksifenyyli]etanonia luonnonvalkoisena kiinteänä aineena, s.p. = 154 - 156 eC.
Analyysi: 15 Laskettu yhdisteelle C22H25C1N403: 61,61 % C; 5,88 % H; 13.06 % N;
Todettu: 61,66 % C; 5,87 % H; 13,06 % N.
Esimerkki 42 1- [4- [3- [4- (6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -20 l-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]-2,2,2- trifluorietanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (1,5 g, 0,0067 mol), l-[4-(3- klooripropoksi)-3-metoksifenyyli] -2,2,2-trif luorietanoni 25 (2,0 g, 0,0067 mol), K2C03 ( 0,88 g), KI (0,1 g) ja aseto- '***. nitriili (50 ml), sekoitettiin ja refluksoitiin 16 tuntia.
• · « Jäähdyttämisen jälkeen reaktioseos kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pes-
I · I
:.· tiin (H20), kuivattiin (MgS04), ja liuotin haihdutettiin, 30 jolloin saatiin öljy, jota pidettiin suurtyhjössä, jolloin : saatiin 3,2 g vahamaista kiinteää ainetta. Kiinteä aine :*·*: kromatografoitiin Watersin preparatiivisella LC:llä (sili- kapylväät, eluoitiin 3-prosenttisella metanolilla dikloo-rimetaanissa). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saa-35 tiin 1,8 g (56 %) l-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksat- i t
« I f I I
• I I
I « • « « 104072 62 sol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propoksi] -3-metoksifenyyli] -2,2,2-trifluorimetyylietanonia kiinteänä aineena, s.p. = 94 - 96 °C.
Analyysi: 5 Laskettu yhdisteelle C24H24F4N204: 60,00 % C; 5,03 % H; 5,83 % N;
Todettu: 60,01 % C; 5,06 % H; 5,68 % N.
Esimerkki 43 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsoisoksatsol-3-yyli]-10 l-piperidinyyli]propoksi] -3-metyylimerkaptofenyy- li]etanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-nyyli)-1,2-bentsisoksatsoli (1,88 g, 8,5 mmol), K2C03 (1,8 g) ja l-[4-(3-bromipropoksi)-3-metyylimerkaptofenyy-15 li]etanoni (2,3 g, 7,6 mmol) asetonitriilissä (100 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 4 tuntia. Reaktion lopussa liuotin haihdutettiin, sitten laimennettiin dikloorimetaanilla (250 ml). Liukenematon aine suodatettiin pois. Dikloorimetaaniliuos haihdutettiin 20 kuiviin öljyksi. Puhdistettiin flash-kromatografiällä si- likageelipylväässä (Si02, 54 g, eluoitiin dikloorimetaanilla, 500 ml; 1-prosenttisella metanolilla dikloorimetaanis-sa, 1,1 1). Puhtaimmat fraktiot yhdistettiin, jolloin saatiin väritön öljy, joka muuttui kiinteäksi luonnonvalkoi-25 seksi aineeksi (2,4 g). Uudelleenkiteytettiin etanolista *'**. (100 ml), jolloin saatiin 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentso- • 1 · *·,/ isoksatsol-3-yyli]-l-piperidinyyli]propoksi]-3-metyylimer- • · *··«’ kaptofenyyli]etanoni luonnonvalkoisina neulamaisina kitei- : nä, 2,15 g, s.p. = 150 - 152 eC.
30 Analyysi: ί,ϊ ί Laskettu yhdisteelle C24H27FN203S: 65,14 % C; 6,15 % H; 6,33 % N;
Todettu: 65,09 % C; 6,10 % H; 6,25 % N.
f I
# · I
* I I • « · « • · • · . — ·«« 63 104072
Esimerkki 44 1-[4-(3-bromipropoksi)-3-bromifenyyli]etanoni Seosta, jonka muodostivat 3-bromi-4-hydroksiaseto-fenoni (4,5 g, 21,2 mmol), K2C03 (4 g) ja 1,3-dibromipro-5 pääni (7,6 g) asetonitriilissä (200 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia. Reaktion lopussa liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin dikloo-rimetaaniin (400 ml) ja suodatettiin. Dikloorimetaaniliuos väkevöitiin öljyksi, öljy lisättiin isopropyylieetteriin 10 ja sekoitettiin, jolloin tapahtui kiteytyminen (4,1 g; 58 %). Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin isopropyylieet-teristä, jolloin saatiin 3,5 g 1-[4-(3-bromipropoksi)-3-bromifenyyli]etanonia kimaltavina kiteinä, s.p. = 83 -84 °C.
15 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C11H12Br202: 39,31 % C; 3,60 % H; Todettu: 39,80 % C; 3,55 % H.
Esimerkki 45 1-[4-(3-bromipropoksi)-3,5-dibromifenyyli]etanoni 20 Seosta, jonka muodostivat 3,5-dibromi-4-hydroksi- asetofenoni (3,0 g, 10,1 mmol), K2C03 (2,8 g, 20,3 mmol), 1,3-dibromipropaani (4,0 g, 19,8 mmol) asetonitriilissä (100 ml) ja jota sekoitettiin, kuumennettiin palautusjääh- dyttäen 5 tuntia. Liuotin poistettiin. Raakatuote uutet- 25 tiin dikloorimetaaniin (150 ml) ja liukenematon epäorgaa- ninen aine suodatettiin pois. Liuos haihdutettiin kuiviin • · · ‘ • · · jälleen. Puhdistus suoritettiin flash-kromatografialla • r ’”· silikageelillä (45 g, Si02; eluoitiin heksaanin ja dikloo- • · > *·* ‘ rimetaanin seoksella, 1:1). Näin aikaansaatu aine (2,8 g) 30 uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa isopropyylieetteristä, • · « V · jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta l-[4-(3-bromipro- · poksi )-3,5-dibromifenyyli]etanonia, s.p. = 87 - 88 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C11H11Br302: 31,84 % C; 2,67 % H; 35 Todettu: 31,97 % C; 2,63 % H.
64 104072
Esimerkki 46 1- [4- [4-[4-(1,2-bentsisotiatsol-3-yyli)-1-piperidi-nyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli]etanoni Seosta, jonka muodosti 3-(4-piperidinyyli)-1,2-5 bentsisotiatsoli (2,6 g, 0,0119 mol), l-[4-(4-bromibutok-si)-3-metoksifenyyli]etanoni (3,9 g, 0,0131 mol), K2C03 (2,0 g, 0,0143 mol), KI (200 mg) ja asetonitriili (125 ml) ja jota sekoitettiin, refluksoitiin käyttäen typpeä suoja-kaasuna 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön , 10 lämpötilaan ja suodatettiin. Suodatuskakku pestiin hyvin tuoreella asetonitriilillä ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin märkä, ruskea kiinteä aine. Jäännös laimennettiin vedellä ja vesipitoista suspensiota uutettiin metyleeni-kloridilla. Orgaaninen uute pestiin vedellä, kuivattiin 15 MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,5 g tummaa öljyä. Öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLCrllä (Waters Associates Prep LC/systeemi 500, käyttäen 2 silikageeli-pylvästä ja 5-prosenttista metanolia metyleenikloridissa), jolloin saatiin 4,5 g beigenväristä kiinteää ainetta.
20 3,1 g:n (0,0071 mol:n) erä otettiin absoluuttiseen eta noliin (80 ml) ja lisättiin oksaalihappoa (0,67 g, 0,0074 mol). Liuosta refluksoitiin varovasti höyryhauteel-la 45 minuuttia ja sen jälkeen sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 1 tunti. Muodostunut suspensio laimennettiin 25 vedettömällä eetterillä (150 ml) ja sekoitettiin 5 minuut- ···· ,·. : tia. Kiinteä aine otettiin talteen ja kuivattiin, jolloin
• M
saatiin 3,1 g vaaleanbeigenväristä kiinteää ainetta. Suola • r IJI uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,8 g • ainetta. Yhdiste muutettiin takaisin vapaaksi emäkseksi 30 50-prosenttisella NaOHilla, jolloin saatiin 2,4 g ainetta, • « « ’·' ' joka uudelleenkiteytettiin välittömästi etanolista, joi- · · · ! V ’ loin saatiin 1,5 g (29 %) l-[4-[4-[4-(l,2-bentsisotiatsol- 3-yyli)-l-piperidinyyli]butoksi]-3-metoksifenyyli] etanonia -j beigenvärisenä jauheena, s.p. = 78 - 80 °C.
i :, : «ia „ 104072
DO
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C25H30N2O3S: 68,46 % C; 6,91 % H; 6,39 % N;
Todettu: 68,34 % C; 6,85 % H; 6,33 % N.
5 Esimerkki 47 [4 -[3-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli]propoksi] -3-metoksifenyyli] fenyylime-tanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-10 nyyli )-l, 2-bentsisoksatsoli (2,2 g, 10 mmol), K2C03 (2,3 g) jal-[4-(3-bromipropoksi)-3-metoksifenyyli]fenyylimetanoni (3,47 g, 10 mmol) asetonitriilissä (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktion lopussa asetonit-riili haihdutettiin ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla 15 (200 ml). Liukenematon aine suodatettiin pois ja liuotin haihdutettiin öljyksi. Puhdistus suoritettiin flash-kroma-tografiällä käyttäen silikageelipylvästä (Si02, 50 g; eluoitiin dikloorimetaanilla, 600 ml; 1-prosenttisella metanolilla dikloorimetaanissa, 600 ml; seoksella, jossa 20 oli 2 % metanolia ja 98 % dikloorimetaania, 600 ml). Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke-vöitiin, jolloin saatiin 4,24 g (87 %) luonnonvalkoista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytettiin etanolista (75 ml), jolloin saatiin 3,9 g [4-[3-[4-(6-fluori-l,2-25 bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propoksi] -3-metok- ”]*. sifenyyli]fenyylimetanonia luonnonvalkoisina kiteinä, s.p. = 128 - 130 eC.
t ·
Analyysi: '·' * Laskettu yhdisteelle C29H29FN20<: 71,30 % C; 5,98 % H; 5,73 % 30 N; • « · ? Todettu: 71,31 % C; 5,99 % H; 5,75 % N.
· Esimerkki 48 1-[3-bromi-4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]propoksi]fenyyli]etanoni '! 35 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- « f .' ·: nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (2,1 g, 9,5 mmol), K2C03 I I I • «
« I
«tl 104072 66 (2,0 g) ja l-[3-bromi-4-(3-bromipropoksi)fenyyli]etanoni (3,1 g, 9,2 mmol) asetonitriilissä (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia. Reaktion lopussa liuotin haihdutettiin ja seosta uutettiin dikloorimetaanilla 5 (200 ml). Liukenematon aine suodatettiin pois. Dikloorime- taani haihdutettiin jälleen. Raakatuotejäännös puhdistettiin flash-kromatografiällä käyttäen silikageelipylvästä (Si02, 49 g; eluoitiin dikloorimetaanilla, 500 ml; 1-pro-senttisella metanolilla dikloorimetaanissa, 600 ml; seok-10 sella, jossa oli 3 % metanolia ja 97 % dikloorimetaania, 600 ml). Näin aikaansaatu aine (3,26 g, 72 %) uudelleenki-teytettiin etanolista (40 ml), jolloin saatiin l-[3-bromi- 4-[3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidi-nyyli]propoksi]fenyyli]etanonia vaaleankeltaisina kiteinä 15 (3,0 g), s.p. = 126 - 128 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H24BrFN203: 58,12 % C; 5,09 % H; 5,89 % N;
Todettu: 57,64 % C; 5,35 % H; 5,55 % N.
20 Esimerkki 49 3- [1- [3- [4- (1-etoksietyyli) -2-metoksi f enoksi ]pro-pyyli)-4-piperidinyyli]-6-fluori-1,2-bentsisoksat-solivetykloridi
Seokseen, jonka muodosti 4-[3-[4-(6-fluori-1,2-25 bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli]propoksi)-3-metok-
•M
.·. : si-“a-metyylibentseenimetanoli (3,8 g, 0,089 mol) pyridii- ,*··[ nissä (25 ml), lisättiin etikkahappoanhydridiä (5 ml).
• · 1 ^1’ Seosta lämmitettiin lyhyesti höyryhauteella liuoksen ai- ' ’ kaansaamiseksi, ja sen jälkeen sen annettiin seistä ympä- ii tt> 30 ristön lämpötilassa 16 tuntia. Suurin osa pyridiinistä
• · I
V ’ haihdutettiin alipaineessa ja saatu öljy laimennettiin ·«· V * vedellä. Vesipitoinen liuos tehtiin emäksiseksi laimealla t
NaOH:lla, ja seuraavaksi uutettiin etyyliasetaatilla. Or-gaaninen uute pestiin (vedellä), kuivattiin (MgS04:lla) ja 35 liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 3,7 g O-asetyyli- « t t « « i
«I
— 1(1
• I
« I
(Il 104072 67 johdannaista värittömänä öljynä. Yhdiste liuotettiin di-etyylieetteriin ja lisättiin eetteripitoista HCl:a, jolloin saostui kumimainen vetykloridisuola, jota käsiteltiin refluksointilämpötilassa olevalla etyyliasetaatilla, jol-5 loin saatiin 3,4 g kiteistä suolaa, s.p. - 143 - 145 eC. Suolaa yritettiin uudelleenkiteyttää etanolin ja dietyyli-eetterin seoksesta, jolloin asetaatti korvautui etyylieet-terillä. Tämän tuotteen suola (2,8 g) uudelleenkiteytet-tiin etanolin ja dietyylieetterin seoksesta, jolloin saa-10 tiin 2,1 g (48 %) 3-[1-[3-[4-(1-etoksietyyli)-2-metoksife-noksi]propyyli] -4-piperidinyyli] -6-f luori-1,2-bentsisok-satsolivetykloridia, s.p. = 139 - 141 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C26H33FN204 HC1: 63,34 % C; 6,95 % H; 15 5,68 % N;
Todettu: 63,06 % C; 6,80 % H; 5,63 % N.
Esimerkki 50 3- [1- [3-[4-(l-asetoksietyyli)-2-metoksifenoksi]pro-pyyli]-4-piperidinyyli]-6-fluori-1,2-bentsisoksat-20 solifumaraatti
Seosta, jonka muodosti 4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bents-isoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]-3-metoksi-~a-metyyli-: bentseenimetanoli (4,8 g, 0,011 mol) pyridiinissä (45 ml), lämmitettiin lyhyesti, jolloin aikaansaatiin liuos, ja sen I .
25 jälkeen lisättiin etikkahappoanhydridiä (6,3 ml). Reaktio- ·*·· .*.J seoksen annettiin seistä ympäristön lämpötilassa 16 tun- .··. tia, se väkevöitiin tyhjössä ja väritön öljy, joka jäi ,···, jäljelle, liuotettiin veteen. Vesipitoinen liuos tehtiin * v emäksiseksi kylläisellä K2C03-liuoksella, ja seosta uutet-... 30 tiin dietyylieetterillä. Uute pestiin (vedellä), kuivat- i i c tiin (MgS04:lla) ja väkevöitiin, jolloin saatiin 5,2 g pak-'·* sua väritöntä öljyä, öljy (4,8 g) liuotettiin vedettömään : dietyylieetteriin ja lisättiin fumaarihappoa (1,2 g, 0,01 mol). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 4 35 tuntia, ja sen jälkeen sen annettiin seistä ympäristön 104072 68 lämpötilassa 16 tuntia. Muodostunut valkoinen 3-[l-[3-[4-(1-asetoksietyyli)-2-metoksifenoksi]propyyli]-4-piperidi-nyyli]-6-fluori-l,2-bentsisoksatsolifumaraatti otettiin talteen, jolloin saatiin 3,0 g ainetta. Suodosta käsitel-5 tiin vielä erällä fumaarihappoa (0,3 g), jolloin saatiin talteen vielä 0,9 g 3-[l-[3-[4-(l-asetoksietyyli)-2-metok-sifenoksi]propyyli]-4-piperidinyyli] - 6-fluori-l, 2-bents-isoksatsolifumaraattia. Kaksi erää yhdistettiin ja uudel-leenkiteytettiin asetonitriilistä (kaksi kertaa), jolloin 10 saatiin 2,3 g (43 %) asetaattia, s.p. = 150 - 152 °C. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C26H31FN203 C4H404: 61,43 % C; 6,01 % H; 4,78 % N;
Todettu: 61,06 % C; 5,87 % H; 4,73 % N.
15 Esimerkki 51 l-[4-[3-[4- (6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli ) -1 -piper idinyyli ] propoksi ] -3-metoksif enyyli ] pen t ano-ni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-20 nyyli )-l, 2-bentsisoksatsoli (2,2 g, 0,01 mol), K2C03 (3 g), l-[4-(3-bromipropoksi)-3-metoksifenyyli]pentanoni (3,7 g, 0,0113 mol) asetonitriilissä (140 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 4 tuntia. Reaktion lopussa seos jäähdytettiin ja suodatettiin. Suodos väkevöitiin öljyksi. 25 Puhdistus suoritettiin flash-kromatografialla käyttäen ··♦· silikageelipylvästä (Si02, 55 g; eluoitiin 1-prosenttisella * · .·*·. metanolilla dikloorimetaanissa, 600 ml; seoksella, jossa .*··, oli 3 % metanolia ja 97 % dikloorimetaania, 400 ml). Puh- • « o η * dasta tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin ja väke- j ... 30 vöitiin kiinteäksi aineeksi (4,3 g, 91 %). Uudelleenkitey- tettiin etanolista (10 ml), jolloin saatiin jauhemaista *·| ‘ kiinteää ainetta, 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksat- ‘: sol-3-yyli) -1-piper idinyyli] propoksi] -3-metoksif enyyli] - pentanonia (3,22 g), s.p. = 79 - 80 °C.
• I I
c «
• I I
• « I II
a i « a a a « a a a 69 104072
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C27H33FN204: 69,21 % C; 7,10 % H; 5,98 % N;
Todettu: 69,00 % C; 6,94 % H; 6,39 % N.
5 Esimerkki 52 2- [3-[4-(6-fluori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli] propoksi] -N-metyylibentseeniamiinihe-mifumaraatti
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-10 nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (2,5 g, 0,0114 mol), K2C03 (1,8 g, 0,0130 mol), 4-(3-klooripropoksi)-2-metyyliamino-bentseeni (2,4 g, 0,0120 mol) ja asetonitriili (100 ml), sekoitettiin palautusjäähdyttäen 18 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan ja kaadettiin veteen. 15 Vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla, ja etyy-liasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,1 g ruskeaa öljyä, öljy puhdistettiin preparatiivisella HPLCrllä (Waters Associates Prep LC/systeemi 500, käyttäen 2 silikageelipylvästä 20 ja eluoiden 4-prosenttisella metanolilla metyleeniklori-dissa). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 2,45 g beigenväristä öljyä. Tuote otettiin talteen etyyliasetaattiin (50 ml) ja lisättiin fumaarihappoa (0,78 g). Seosta sekoitettiin refluksoiden varovasti 45 minuuttia, 25 ja sitten ympäristön lämpötilassa 1,5 tuntia. Tuote eris- lt»( •*.tj tettiin tyhjösuodatuksella, jolloin saatiin 2,5 g vaalean- t · .···, keltaista kiinteää ainetta. Uudelleenkiteytettiin etano- • · ,*ji§ lista, jolloin saatiin 2,0 g (40 %) 2-[3-[4-(6-fluori-l,2- • # \ bentsisoksatsol-3-yyli )-l-piperidinyyli] propoksi] -N-metyy- 30 libentseeniamiinihemifumaraattia beigenvärisinä kiteinä, :·: ’’ s.p. = 180 - 182 °C.
« « · *·* * Analyysi: | f ;'! Laskettu yhdisteelle C22H26FN302 0,5 C4H404: 65,28 % C; 6,40 % ; H; 9,52 % N; 35 Todettu: 65,08 % C; 6,35 % H; 9,45 % N.
f (
I I
70 104072
Esimerkki 53 3- [1- [3- (4-bromi-2-metoksi£enoksi)propyyli] -4-pipe-ridinyyli]-6-fluori-1, 2-bentsisoksatsoli Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-5 nyyli)-1,2-bentsisoksatsoli (2,6 g, 0,0117 mol), K2C03 (2,0 g, 0,0144 mol), 4-(3-klooripropoksi)-3-metoksibromi-bentseeni (3,6 g, 0,0129 mol), asetonitriili (100 ml) ja muutama KI-kide, sekoitettiin refluksoiden ja käyttäen typpeä suojakaasuna 18 tuntia. Jäähdytetty reaktioseos 10 kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaattiuute pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 5,0 g vih-reätä öljyä. Erä puhdistettiin preparatiivisella HPLC:llä (Waters Associates Prep LC/systeemi 500, käyttäen 2 sili-15 kageelipylvästä ja 4-prosenttista metanolia metyleeniklo-. ridissa eluenttina). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 3,15 g kullanruskeaa kiinteää ainetta. Yhdiste uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa etanolista, jolloin saatiin 2,0 g (37 %) 3-[1-[3-(4-bromi-2-metoksifenoksi)-20 propyyli]-4-piperidinyyli]-6-fluori-l,2-bentsisoksatsolia beigenvärisenä kiinteänä aineena, s.p. =88-90 °C. Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C22H24BrFN203: 57,03 % C; 5,22 % H; 6,05 % N; 25 Todettu: 57,04 % C; 5,19 % H; 6,06 % N.
MM
: Esimerkki 54 • t · .··«! 1-[4-[3-[4-(6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli) - • t "I l-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksifenyyli]propano- • « ► ni 30 Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi- "1 V* nyyli)-l, 2-bentsisoksatsoli (2,8 g, 15,2 mmol), K2C03 « t« V * (3 g), l-[4-(3-bromipropoksi)-3-metoksifenyyli]propanoni (4,6 g, 18,2 mmol) asetonitriilissä (100 ml), kuumennet- , tiin refluksoiden 2 tuntia. Reaktion lopussa seos suoda- 35 tettiin ja liuotin haihdutettiin ja jäännös uutettiin di- i i i i 1 .
: « ! 71 104072 kloorimetaaniin (300 ml). Dikloorimetaanl suodatettiin ja väkevöitiin jälleen. Raakatuote (6,4 g) puhdistettiin flash-kromatografialla käyttäen silikageelipylvästä (Si02, 50 g; eluoitiin dikloorimetaanilla, 700 ml; 1-prosentti-5 sella metanolilla dikloorimetaanissa, 1,4 1). Näin puhdistettu aine (paino; 2,87 g, 51 %) uudelleenkiteytettiin etanolista (25 ml), jolloin saatiin 2,13 g l-[4-[3-[4-(6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piper idinyyli] propok-si]-3-metoksifenyyli]propanonia beigenvärisinä kiteinä, 10 s.p. - 118 - 119 eC.
Analyysi;
Laskettu yhdisteelle C25H29FN204: 68,16 % C; 6,64 % H; 6,36 % N;
Todettu: 68,32 % C; 6,63 % H; 6,29 % N.
15 Esimerkki 55 4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]propoksi]-3-metoksibentsamidi Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (2,2 g, 10,0 mmol), K2C03 20 (2,0 g) ja 4-(3-bromipropoksi)-3-metoksibentsamidi (2,32 g, 8,0 mmol) asetonitriilissä (80 ml), kuumennettiin refluksoiden 5 tuntia. Reaktion lopussa liuotin haihdutet-' tiin. Jäännös uutettiin dikloorimetaaniin. Epäorgaaninen liukenematon aine suodatettiin pois. Dikloorimetaani haih-25 dutettiin jälleen. Raakatuotejäännös puhdistettiin flash-•\i kromatografiällä käyttäen silikageelipylvästä (55 g, Si02; * f ,··*. eluoitiin 1-prosenttisella metanolilla dikloorimetaanissa, • 4 g ,··· 1 1; 2-prosenttisella metanolilla dikloorimetaanissa,
• < V
11). Valkoisina kiteinä näin aikaansaatu aine painoi ,,, 30 2,93 g (84 %). Uudelleenkiteytettiin kuumasta etanolista (60 ml), jolloin saatiin 2,2 g 4 — [3— (4— (6-fluori-l, 2- • · · V * bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli]propoksi]-3-metok- sibentsamidia valkoisina kiteinä, s.p. = 163 - 164 °C.
< I · 104072 72
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C23H26FN304: 64,62 % C; 6,13 % H; 9,83 % N;
Todettu: 64,20 % C; 6,06 % H; 9,71 % N.
5 Esimerkki 56 1- [4- [3- [4- (6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -l-piperidinyyli]propoksi] -3- (metyyliamino) fenyyli] -etanoni
Seosta, jonka muodostivat 6-fluori-3-(4-piperidi-10 nyyli)-l,2-bentsisoksatsoli (2,3 g, 0,0103 mol), K2C03 (1,4 g, 0,0103 mol), 1-[4-(3-klooripropoksi)-3-(metyyliamino) fenyyli]etanoni (2,5 g, 0,0103 mol), KI (0,10 g) ja asetonitriili (100 ml), sekoitettiin refluksoiden ja käyttäen typpeä suojakaasuna 23 tuntia. Reaktioseos jäähdytet-15 tiin ympäristön lämpötilaan, kaadettiin veteen ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tiuute pestiin kaksi kertaa vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 4,8 g kosteaa ruskeaa kiinteää ainetta. Yhdiste eristettiin preparatiivisella 20 HPLC:llä (Waters Associates Pre LC/systeemi 500, käyttäen 2 silikageelipylvästä ja 4-prosenttista metanolia metylee-nikloridissa eluenttina). Sopivat fraktiot väkevöitiin, jolloin saatiin 2,4 g ainetta. Uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 2,1 g l-[4-[3-[4-(6-fluori-l,2-25 bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli)propoksi]-3-(me- c ·*· : tyyliamino)fenyyli]etanonia beigenvärisenä kiinteänä ai- .···. neena, s.p. = 151 - 153 °C.
• ·
Analyysi: T[i * Laskettu yhdisteelle C24H28FN303: 67,75 % C; 6,63 % H; 9,88 % ; ..... 30 N; : Todettu: 67,83 % C; 6,76 % H; 9,90 % N.
··· V: Esimerkki 57 ! 1-[ 4-[ 3-[ 4-(6-f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) - l-piperidinyyli]propoksi]-3-etoksifenyyli]etanoni / # 35 NaH:n suspensio (0,28 g 50-prosenttista öljydisper- • · f *«_'! siota, 0,0059 mol) dimetyyliformamidissa (20 ml) jäähdy- « · « ·
I I I
104072 73 tettiin 4 °C:seen jäähauteessa. Tähän lisättiin tipoittain 1- [4- [3- [4-( 6-fluori-l, 2-bentsisoksatsol-3-yyli )-1-piperi-dinyyli]propoksi]-3-hydroksifenyyli]etanonia (2,3 g, 0,0056 mol), joka oli liuotettu dimetyyliformamidiin 5 (40 ml). Kun lisäys oli suoritettu, seosta sekoitettiin käyttäen typpeä suojakaasuna 1 tunti niin, että lämpötila pidettiin alle 10 °C. Sen jälkeen reaktioseokseen lisättiin tipoittain bromietaanin (1,3 g, 0,0118 mol) liuos dimetyyliformamidissa (15 ml). Sekoitusta jatkettiin käyt-10 täen typpeä suojakaasuna 3 tuntia antaen samalla lämpötilan nousta hitaasti ympäristön lämpötilaan. Reaktioseos jäähdytettiin jäähauteessa, lisättiin vettä, ja vesipitoista seosta uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaat-tiuute pestiin vedellä, kuivattiin MgS04:lla ja väkevöi-15 tiin, jolloin saatiin 3,9 g kosteaa beigenväristä kiinteää ainetta. Kiinteää ainetta trituroitiin dietyylieetterin kanssa ja suodatettiin, jolloin saatiin 1,5 g ainetta. Tämä yhdistettiin toisen erän kanssa (3,5 g yhteensä), ja uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin 3,0 g 20 (57 %) kimaltavia beigenvärisiä kiteitä, l-[4-[3-[4-(6- f luori-1,2-bentsisoksatsol-3-yyli) -1-piperidinyyli] propok-si]-3-etoksifenyyli]etanonia, s.p. = 112 - 114 °C.
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C25H29FN204: 68, 16 % C; 6,64 % H; 6,36 % V 25 N;
Todettu: 68,10 % C; 7,03 % H; 6,35 % N.
*" Esimerkki 58 • · · * 1-[4-(3-bromipropoksi)-3-(metyylimerkapto) fenyyli] - etanoni • · · V * 30 Seosta, jonka muodostivat l-[4-hydroksi-3-(metyyli- V · merkapto)fenyyli]etanoni (5,4 g, 0,03 mol), K2C03 (4,2 g), .·;·, 1,3-dibromipropaani (8 g, 0,039 mol) asetonitriilissä * * t (150 ml), kuumennettiin palautus jäähdyttäen 3 tuntia ja sekoitettiin huoneen lämpötilassa yli yön. Asetonitriili • · 35 poistettiin alipaineessa ja jäännös uutettiin dikloorime- • · • · • · · 104072 74 taaniin (250 ml). Liukenematon aine suodatettiin pois. Dikloorimetaaniliuos väkevöitiin. Raakatuote puhdistettiin käyttäen silikageelipylvästä (Si02, 100 g; eluoitiin hek-saanin ja dikloorimetaanin seoksella, 3:2, 1,6 1). Yhdiste 5 kiteytyi väkevöitäessä, ja tuote (3,5 g, 39 %) uudelleen-kiteytettiin etanolista (40 ml), jolloin saatiin l-[4-(3-bromipropoksi)-3-(metyylimerkapto)fenyyli]etanoniavalkoi-sina neuloina, 2,0 g, s.p. 120 - 122 °C.
Analyysi: 10 Laskettu yhdisteelle C12H15Br02S: 47,53 % C; 4,99 % H; Todettu: 47,74 % C; 4,91 % H.
Esimerkki 59 4-(3-bromipropoksi)-3-metoksibentsonitriili Seosta, jonka muodostivat 4-hydroksi-3-metoksibent-15 sonitriili (7,5 g, 50 mmol), K2C03 (12,5 g) ja 1,3 dibro-mipropaani (15 g, 75 mmol) asetonitriilissä (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 3 tuntia ja jätettiin seisomaan huoneenlämpötilaan yön yli, Reaktioseoksen liuotin poistettiin haihduttamalla kiertohaihduttimessa, ja raaka-20 tuotteena saatu kiinteä aine uutettiin metyleenikloridiin (500 ml). Liukenematon aine suodatettiin pois. Dikloorime-taaniliuos väkevöitiin ja aine puhdistettiin flash-kroma- i tografiapylväässä (Si02, 105 g; eluoitiin dikloorimetaanin
• · I
ja heksaanin seoksella, 2:3, ja sen jälkeen dikloorimetaa-
• · I
25 nilla). Näin puhdistettu haluttu tuote painoi 7,74 g • * * (52 %). Uudelleenkiteytettiin kaksi kertaa etanolista, • · I" jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta 4-(3-bromipropok- • · · * * si)-3-metoksibentsonitriiliä, s.p. - 99 - 101 °C.
Analyysi: ··« *.* * 30 Laskettu yhdisteelle C4H12BrN02: 48,91 % C; 4,48 % H; 5,19 % · · * • · * ..
N; .·!·. Todettu: 49,49 % C; 4,47 % H; 5,21 % N.
I I I r ' « .···, Esimerkki 60 *·' 1- [4- (3-bromipropoksi) -3-metyyli fenyyli ]etanoni \ 35 Seosta, jonka muodostivat 4-hydroksi-3-metyyliase- 1« · « ·...* tofenoni (14,5 g, 96 mmol), K2C03 (17,5 g, 144 mmol) ja 75 104072 1,3-dibromipropaani (30 g, 144 mmol) asetonitriilissä (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 6 tuntia. Reaktion lopussa liuotin poistettiin haihduttamalla kier-tohaihduttimella, ja raakatuote uutettiin dikloorimetaa-5 niin (750 ml). Liukenematon epäorgaaninen aine suodatettiin pois. Dikloorimetaaniliuos väkevöitiin jälleen raaka-tuoteöljyksi (34,5 g). Puhdistus suoritettiin flash-kroma-tografiällä käyttäen silikageelipylvästä (Si02, 150 g; eluoitiin heksaanin ja dikloorimetaanin seoksella, 7:3, 10 2 1; ja dikloorimetaanilla, 2 1). Näin puhdistettu aine painoi 14,6 g (56 %) ja se uudelleenkiteytettiin etanolista. Uudelleenkiteytettiin jälleen etanolista, jolloin saatiin analyyttisesti puhdasta l-[4-(3-bromipropoksi)-3-me-tyylifenyyli]etanonia, s.p. «59-61 eC.
15 Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C12H15Br02: 53,15 % C; 5,58 % H; Todettu: 53,35 % C; 5,52 % H.
Esimerkki 61 1-[4-(3-bromipropoksi)-3-metoksifenyyli]fenyylime-20 tanoni
Seosta, jonka muodostivat l-(4-hydroksi-3-metoksi-: fenyyli)fenyylimetanoni (14 g, 61,4 mmol), K2C03 (13 g, 92,1 mmol) ja 1,3-dibromipropaani (28 g, 86 mmol) asetoni triilissä (400 ml), kuumennettiin palautusjäähdyttäen 25 4 tuntia. Reaktiota seurattiin ohutkerroskromatografiällä.
• k·
Reaktion lopussa epäorgaaninen aine suodatettiin pois, ja • · liuotin poistettiin haihduttamalla kiertohaihduttimella.
• · « • ' Jäännös puhdistettiin flash-kromatografiapylväällä (Si02, 140 g, eluoitiin heksaanin ja dikloorimetaanin seoksella, ·.* ’ 30 4:1, 1,2 1), jolloin saatiin osittain kiinteäksi muuttu- · nutta ainetta 15,44 g (72 %). Uudelleenkiteytettiin kaksi « kertaa etanolista, jolloin saatiin 2,84 g l-[4-(3-bromi- * » « #·«·, propoksi)-3-metoksifenyyli] f enyylimetanonia valkoisina kiteinä, s.p. =88-89 eC.
• i t • « « # · # · 76 1 0 4 0 7 2
Analyysi:
Laskettu yhdisteelle C17H17Br03: 58,47 % C; 4,91 % H; Todettu: 59,03 % C; 4,87 % H.
Tämä keksintö tarjoaa siten ryhmän kemiallisia yh-5 disteitä, jotka pystyvät aiheuttamaan antipsykoottisia vaikutuksia ja saattavat pystyä aiheuttamaan jakomielitaudin vastakkaisia oireita edullisella tavalla. Lisäksi monet yhdisteet ovat myös vähentäneet taipumuksia aiheuttaa ekstrapyramidaalisia sivuvaikutuksia nisäkkäissä.
I « I
• I < « t „ • · · • · » · • · · • · · • · · • · · M »
Iti • · * • · · * · · • · · • · · • · · • · · • · · • · · · ♦ · • I « • · · • · ; · f ♦ ·
Claims (12)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -hetero-5 aryylipiperatsiinien valmistamiseksi, joilla on kaava I _sA )· —(CH2'n (I) io mpHQ7i w . , ' jossa X on -O-, -S-, -NH- tai -NR ; p on 1 tai 2; 15. on vety, C^-alkyyli, -OH, Cl, F, Br, I, C^g-alk- oksi, -CF3, -N02 tai -NH2, kun p on 1; Y on alempi alkoksi, kun p on 2 ja X on -O-; R2 on valittu ryhmästä, jonka muodostavat alempi alkyyli-, aryyli(alempi alkyyli)-, aryyli-, sykloalkyyli-, 20 aroyyli-, alkanoyyli- ja fenyylisulfonyyliryhmät, jolloin aryyli on fenyyli tai « 25 jossa R3 on vety, alempi alkyyli, C1.6-alkoksi, hydroksi, *··.' Cl, F, Br, I, Ci.g-alkyyliamino, -N02, -CN, -CF3, -OCF3; ; Z on -CH- tai -N-; n on 2, 3, 4 tai 5; m on 1, 2 tai 3; - ;*·*« 30 kukin R on muista riippumatta vety, alempi alkyyli, Cx.g-alkoksi, hydroksi, Br, amino, C1.6-alkyyliamino, alempi • · · *;* * alkyylitio, trifluoriasetyyli, aminokarbonyyli, '·; O -C-alempi-alkyyli, bentsoyyli tai -CH (OR3) - (alempi 35 alkyyli), jossa R3 on vety, alempi alkyyli tai asetyyli; « I I 78 104072 edellyttäen, että Z ei ole -N-, kun X on -S- ja jokainen R on vety; ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-5 lojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava II ✓X__/Z// ^NH <*>5-4 I Γ v-y (II) jossa X, Y, Z ja p ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan alkyloivissa olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava III Hal-(CH2)nOH^r ’ (III) jossa R, m ja n ovat edellä määritellyt ja Hai on kloori 20 tai bromi; b) mahdollisesti pelkistetään kaavan I mukainen O ..!!» yhdiste, jossa R on -C-alempi-alkyyli, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R on -CH(OH) -alempi-alkyyli; 25 c) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdis- • · *···* te, jossa R on -CH (OR3) - (alempi alkyyli) , jossa R3 on vety, • · * V * reagoimaan alkaanihappoanhydridin kanssa kaavan I mukaisen O II : yhdisteen saamiseksi, jossa R on -C-alempi-alkyyli; :*·*< 30 d) mahdollisesti saatetaan kaavan I mukainen yhdis- te, jossa X on -NH-, reagoimaan Ci.e-alkanoyyli- tai aroyy- • · · *r* * lihalogenidin kanssa kaavan I mukaisen yhdisteen saamisek si, jossa X on NR2 ja R2 on Ci.g-alkanoyyli tai aroyyli.
] 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että vaiheen a) reaktio toteute- 104072 79 taan inertissä liuottimessa lämpötilassa, joka on 50 °C:-sta liuottimen palautusjäähdytyslämpötilaan, happoresepto-rin läsnäollessa.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että happoreseptorina käytetään alkalimetallikarbonaattia.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheen b) mukainen pelkistys toteutetaan käyttäen natriumboorihydridiä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että X on -O-, -S- tai -NH-.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 2, 3 tai 4, Y on vety tai se on kloori tai fluori 6-asemassa ja p on 1.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että n on 3 tai 4, m on 2, toinen O II R on -OCH3 ja toinen R on -C-CH3.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 20 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-[3-[4-(1H-indatsol-3-yyli) -1-piperatsinyyli]propoksi] -3-metoksife-nyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happo-additiosuola.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, '·· 25 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-[3-[4-(1,2- Ml • · bentsisoksatsol-3-yyli) -l-piperidinyyli]propoksi] -3-metok- • a · V · sifenyyli)etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 30 tunnettu siitä, että valmistetaan 1- [4-[3-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-l-piperidinyyli)propok- • a a • si]-3-metoksifenyyli] etanoni tai sen farmaseuttisesti hy- '' väksyttävä happoadditiosuola. ;* ,f
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 35 tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[4-[4-[4-(1,2- < t so 104072 bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]butoksi]-3-metok-sifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että valmistetaan l-[4-[4-[4-(6-fluori-l,2-bentsisoksatsol-3-yyli)-1-piperidinyyli]butok-si]-3-metoksifenyyli]etanoni tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. • I I • I I
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35441189A | 1989-05-19 | 1989-05-19 | |
| US35441189 | 1989-05-19 | ||
| US45679089A | 1989-12-29 | 1989-12-29 | |
| US45679089 | 1989-12-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI902449A0 FI902449A0 (fi) | 1990-05-17 |
| FI104072B1 FI104072B1 (fi) | 1999-11-15 |
| FI104072B true FI104072B (fi) | 1999-11-15 |
Family
ID=26998389
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI902449A FI104072B (fi) | 1989-05-19 | 1990-05-17 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -heteroaryylipiperatsiinien valmistamiseksi |
| FI991869A FI19991869A (fi) | 1989-05-19 | 1999-09-02 | N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinejä ja -heteroaryylipiperatsiineja ja niiden käyttö lääkkeinä |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI991869A FI19991869A (fi) | 1989-05-19 | 1999-09-02 | N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinejä ja -heteroaryylipiperatsiineja ja niiden käyttö lääkkeinä |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0402644B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0662580B2 (fi) |
| KR (1) | KR0157308B1 (fi) |
| CN (2) | CN1086387C (fi) |
| AT (1) | ATE126512T1 (fi) |
| AU (1) | AU640653B2 (fi) |
| CA (1) | CA2017193C (fi) |
| CZ (1) | CZ282385B6 (fi) |
| DD (1) | DD300433A5 (fi) |
| DE (1) | DE69021645T2 (fi) |
| DK (1) | DK0402644T3 (fi) |
| ES (1) | ES2076253T3 (fi) |
| FI (2) | FI104072B (fi) |
| GR (1) | GR3017447T3 (fi) |
| HK (2) | HK1006710A1 (fi) |
| HU (2) | HU218200B (fi) |
| IE (1) | IE68431B1 (fi) |
| IL (1) | IL94425A (fi) |
| NO (1) | NO177301C (fi) |
| NZ (1) | NZ233710A (fi) |
| PL (1) | PL163965B1 (fi) |
| PT (1) | PT94084B (fi) |
| RU (3) | RU2062776C1 (fi) |
| SK (1) | SK279474B6 (fi) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5561128A (en) * | 1989-05-19 | 1996-10-01 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility |
| US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
| US5364866A (en) * | 1989-05-19 | 1994-11-15 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics |
| DK203990D0 (da) * | 1990-08-24 | 1990-08-24 | Novo Nordisk As | Piperazinylderivater |
| US5328920A (en) * | 1991-04-17 | 1994-07-12 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted (pyridinylamino)-indoles |
| US5177088A (en) * | 1991-04-17 | 1993-01-05 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles |
| TW241263B (fi) * | 1991-08-22 | 1995-02-21 | Hoechst Roussel Pharma | |
| NZ240863A (en) * | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| JPH07502268A (ja) * | 1991-11-27 | 1995-03-09 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 化学化合物、それらの製法および使用 |
| US5378714A (en) * | 1991-11-27 | 1995-01-03 | Novo Nordisk A/S | Antipsychotic piperidine derivatives |
| WO1993013068A1 (en) * | 1991-12-25 | 1993-07-08 | Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. | Tricyclic compound and medicine containing the same |
| JPH08502958A (ja) * | 1992-10-23 | 1996-04-02 | メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド | ドーパミンレセプターサブタイプリガンド |
| ES2133416T3 (es) * | 1992-10-23 | 1999-09-16 | Merck Sharp & Dohme | Ligandos de subtipos de receptores de dopamina. |
| DK60793D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK60593D0 (da) * | 1993-05-26 | 1993-05-26 | Novo Nordisk As | Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| GB9318691D0 (en) * | 1993-09-09 | 1993-10-27 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| ES2126773T3 (es) * | 1993-09-15 | 1999-04-01 | Merck Sharp & Dohme | Derivados triciclicos heteroaromaticos condensados como ligandos de subtipos de receptores de dopamina. |
| JP3274579B2 (ja) * | 1995-01-12 | 2002-04-15 | 住友製薬株式会社 | 脳血管障害に伴う精神症候治療剤 |
| ES2101646B1 (es) * | 1995-04-12 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevo compuesto derivado del cromeno. |
| US5668148A (en) * | 1995-04-20 | 1997-09-16 | Merck & Co., Inc. | Alpha1a adrenergic receptor antagonists |
| WO1996039405A1 (en) * | 1995-06-06 | 1996-12-12 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | Pyridiniminyl-1,2-benzisoxazoles and- benzisothiazoles as antipsychotic agents |
| CN1214046A (zh) * | 1996-01-05 | 1999-04-14 | 赫彻斯特马里恩鲁斯公司 | 具有CNS活性的4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑和其衍生物 |
| US5880121A (en) * | 1996-01-05 | 1999-03-09 | Hoechst Marion Roussel Inc. | 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof |
| ES2144355B1 (es) * | 1997-12-30 | 2001-01-01 | Ferrer Int | Compuestos derivados del cromeno. |
| AU7547100A (en) * | 1999-09-09 | 2001-04-10 | Egis Gyogyszergyar Rt. | Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient |
| GB0102841D0 (en) * | 2001-02-05 | 2001-03-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| AU2006201188B2 (en) * | 2001-02-05 | 2007-11-15 | Novartis Ag | New use of iloperidone |
| ES2370634T3 (es) | 2001-08-31 | 2011-12-21 | Novartis Ag | Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona. |
| WO2003037337A1 (en) | 2001-10-30 | 2003-05-08 | Novartis Ag | Depot formulations of iloperidone and a star polymer |
| US6995144B2 (en) * | 2002-03-14 | 2006-02-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same |
| GB0216416D0 (en) * | 2002-07-15 | 2002-08-21 | Novartis Ag | Organic compounds |
| BR0314393A (pt) * | 2002-09-17 | 2005-07-19 | Warner Lambert Co | Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia |
| WO2004041793A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
| US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
| GB0322994D0 (en) * | 2003-10-01 | 2003-11-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
| JP2010519171A (ja) | 2006-02-17 | 2010-06-03 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | ５−ｈｔ６受容体親和性を有する化合物 |
| CA2670116C (en) | 2006-11-22 | 2015-03-10 | Seaside Therapeutics, Llc | Methods of treating mental retardation, down's syndrome, fragile x syndrome and autism |
| US8198305B2 (en) | 2007-04-13 | 2012-06-12 | Concert Pharmaceuticals Inc. | 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds |
| CN101824030B (zh) * | 2009-03-04 | 2014-06-18 | 北京德众万全药物技术开发有限公司 | 一种伊潘立酮的制备方法 |
| EP3309151A1 (en) | 2009-06-25 | 2018-04-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| EP2479176B1 (en) * | 2009-09-19 | 2014-09-17 | Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof |
| CN102030744B (zh) * | 2009-09-30 | 2013-04-17 | 天津药物研究院 | 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物 |
| US20120220776A1 (en) * | 2009-11-19 | 2012-08-30 | Symed Labs Limited | Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate |
| WO2011154860A1 (en) * | 2010-06-08 | 2011-12-15 | Alembic Pharmaceuticals Limited | An improved process for preparing iloperidone |
| CN102311430A (zh) * | 2010-06-29 | 2012-01-11 | 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 | 伊潘立酮的新晶态及其制备方法 |
| ITMI20101294A1 (it) * | 2010-07-14 | 2012-01-15 | Dipharma Francis Srl | Procedimento per la preparazione di iloperidone |
| US9000221B2 (en) | 2010-09-07 | 2015-04-07 | Symed Labs Limited | Processes for the preparation of 4′-[3-[4-(6-Fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3′-methoxyacetophenone and intermediates thereof |
| WO2012063269A2 (en) | 2010-11-12 | 2012-05-18 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing iloperidone |
| NO3034079T3 (fi) | 2010-11-15 | 2018-06-09 | ||
| WO2012123963A2 (en) | 2011-02-24 | 2012-09-20 | Megafine Pharma (P) Ltd. | A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient |
| WO2012153341A1 (en) | 2011-05-12 | 2012-11-15 | Arch Pharmalabs Limited | A process for the preparation of iloperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| WO2012164516A1 (en) | 2011-06-03 | 2012-12-06 | Lupin Limited | Process for the preparation of iloperidone |
| ITMI20120511A1 (it) * | 2012-03-29 | 2013-09-30 | Procos Spa | Processo one-pot per la sintesi di iloperidone |
| CA2891122C (en) | 2012-11-14 | 2021-07-20 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating schizophrenia |
| MX2016007808A (es) | 2013-12-20 | 2016-09-07 | Agenebio Inc | Derivados de benzodiazepina, composiciones, y metodos para tratar el deterioro congnitivo. |
| CN113264939A (zh) | 2015-06-19 | 2021-08-17 | 艾吉因生物股份有限公司 | 用于治疗认知损害的苯并二氮杂环庚三烯衍生物、组合物和方法 |
| US20180170941A1 (en) | 2016-12-19 | 2018-06-21 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| US11505555B2 (en) | 2016-12-19 | 2022-11-22 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| WO2019246300A1 (en) | 2018-06-19 | 2019-12-26 | Agenebio, Inc. | Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
| WO2024039886A1 (en) | 2022-08-19 | 2024-02-22 | Agenebio, Inc. | Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4355037A (en) * | 1981-11-12 | 1982-10-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales |
| US4458076A (en) * | 1983-05-31 | 1984-07-03 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals | 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles |
| HU198036B (en) * | 1983-08-22 | 1989-07-28 | Hoechst Roussel Pharma | Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them |
| US4590196A (en) * | 1984-08-23 | 1986-05-20 | Bristol-Myers Company | Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives |
-
1990
- 1990-05-16 DK DK90109208.0T patent/DK0402644T3/da active
- 1990-05-16 ES ES90109208T patent/ES2076253T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-16 DE DE69021645T patent/DE69021645T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-16 EP EP90109208A patent/EP0402644B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-16 AT AT90109208T patent/ATE126512T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 DD DD340772A patent/DD300433A5/de unknown
- 1990-05-17 NZ NZ233710A patent/NZ233710A/en unknown
- 1990-05-17 IL IL9442590A patent/IL94425A/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 FI FI902449A patent/FI104072B/fi active IP Right Grant
- 1990-05-17 SK SK2425-90A patent/SK279474B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1990-05-17 CZ CS902425A patent/CZ282385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 JP JP2127090A patent/JPH0662580B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 NO NO902214A patent/NO177301C/no not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 PL PL90285247A patent/PL163965B1/pl unknown
- 1990-05-18 CA CA002017193A patent/CA2017193C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-18 IE IE180990A patent/IE68431B1/en not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 RU SU904743876A patent/RU2062776C1/ru active
- 1990-05-18 HU HU090/90A patent/HU218200B/hu unknown
- 1990-05-18 KR KR1019900007102A patent/KR0157308B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-05-18 RU RU95115403A patent/RU2147583C1/ru active
- 1990-05-18 PT PT94084A patent/PT94084B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-19 CN CN90103721A patent/CN1086387C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 AU AU55770/90A patent/AU640653B2/en not_active Expired
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00576P patent/HU211853A9/hu unknown
- 1995-09-20 GR GR950402573T patent/GR3017447T3/el unknown
-
1998
- 1998-06-22 HK HK98105870A patent/HK1006710A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-02 FI FI991869A patent/FI19991869A/fi unknown
- 1999-12-20 RU RU99126501/15A patent/RU2239434C2/ru active
-
2000
- 2000-11-06 CN CNB00130979XA patent/CN1223348C/zh not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-12-27 HK HK01109127A patent/HK1038316A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI104072B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-(aryylioksialkyyli)heteroaryylipiperidiinien ja -heteroaryylipiperatsiinien valmistamiseksi | |
| RU2127731C1 (ru) | Гетероарилпроизводные и фармацевтическая композиция на их основе | |
| US5919798A (en) | 4-heteroaryl-1-piperidinealkanols and derivatives thereof and their therapeutic utility | |
| CZ288710B6 (cs) | 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril | |
| CZ288464B6 (en) | Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds | |
| CA2284569A1 (en) | N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB | Transfer or assigment of application |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. |