NO177301B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner Download PDF

Info

Publication number
NO177301B
NO177301B NO902214A NO902214A NO177301B NO 177301 B NO177301 B NO 177301B NO 902214 A NO902214 A NO 902214A NO 902214 A NO902214 A NO 902214A NO 177301 B NO177301 B NO 177301B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
ethanone
piperidinyl
fluoro
formula
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO902214A
Other languages
English (en)
Other versions
NO177301C (no
NO902214D0 (no
NO902214L (no
Inventor
Joseph T Strupczewski
Grover C Helsley
Yulin Chiang
Kenneth J Bordeau
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of NO902214D0 publication Critical patent/NO902214D0/no
Publication of NO902214L publication Critical patent/NO902214L/no
Publication of NO177301B publication Critical patent/NO177301B/no
Publication of NO177301C publication Critical patent/NO177301C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av substituerte N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiper-aziner med antipsykotisk aktivitet.
Den terapeutiske behandling av schizofrene pasienter ved administrering av neuroleptiske medikamenter, som klor-promazin, haloperidol, sulpirid og kjemisk nær beslektede forbindelser, er meget utbredt. Mens kontroll av schizofrene symptomer har vært vellykket, har behandling med disse medikamenter ikke helbredet den psykotiske pasient som så og si med sikkerhet vil få tilbakefall hvis medikamenter ingen avbrytes. Det foreligger et kontinuerlig behov i denne teknikk for antipsykotiske medikamenter for behandling av psykoser.
Videre har mange av de kjente neuroleptika uønskede bivirkninger. For det første omfatter bivirkningene av mange antipsykotiske medikamenter såkalte ekstrapyramidale symptomer som stivhet og tremor, kontinuerlig rastløs gange, ansiktsgrimaser og ufrivillige bevegelser av ansikt og ekstremiteter. Hypertensjon er også vanlig. Således foreligger det et behov i denne teknikk for antipsykotiske medikamenter som gir færre eller mindre alvorlige mani-festeringer av disse vanlige bivirkninger.
Videre har det vært et behov for medikamenter som kan gi andre biologiske virkninger. F.eks. har befrielse fra smerte vært en meget gammel inspirasjon som har ført til oppdagelsen av naturlige og syntetiske analgetika. Ikke desto mindre har behovet for sikre og effektive analgetika fortsatt opp til i dag.
Foreliggende oppfinnelse tar sikte på å avhjelpe denne mangel ved å tilveiebringe en forbindelse med formelen:
der X er -0-, -S-, eller p er 1 eller 2; Y er hydrogen, C-^-alkyl, -0H, Cl, F, Br, I, C1_6-alkoksy, -CF3, -NO2, eller -NH2» når P er 1; Y er C-^.fc-alkoksy når p er 2 og X er -0-; R<2> er valgt blant C-L-C^-alkyl-, aryl-C1-C6-alkyl-, aryl-, C3-C10-cykloalkyl-, benzoyl-, Ci-C^-alkanoyl- og fenylsulfonylgrupper; Z er eller n er 2, 3, 4 eller 5; R er hydrogen, Cj^-C^-alkyl, C-^C^-alkoksy, hydroksyl, karboksyl, Cl, F, Br, I, am i no, C-j^-mono- eller dialkylamino, -NO2, laverealkyltio, -OCF3, cyano, C^^-C^-alkanoyl-amino, -CF3, trifluoracetyl, aminokarbonyl, eller aryl er
R1 er hydrogen, C-^-Cfc-alkyl, C-^C^-alkoksy, hydroksy, Cl, F,
Br, I, C-L_6-alkylami.no, -N02, -CN, -CF3, -OCF3;
R3 er hydrogen, laverealkyl eller C-^-Cfc-alkanpyl; og
m er 1, 2 eller 3;
eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er brukbare som antipsykotiske medikamenter og som analgetiske midler. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan inneholde et antall forskjellige substituenter og kjemiske grupper. Som her brukt, og når uttrykket "lavere" er nevnt i forbindelse med beskrivelsen av en spesiell gruppe, betyr dette at gruppen som beskrives inneholder fra 1 til 6 karbonatomer.
Uttrykket "alkyl" slik det her benyttes henviser til en rett eller forgrenet hydrokarbongruppe som ikke inneholder umettethet, eksempler er metyl, etyl, isopropyl, 2-butyl, neopentyl eller n-heksyl.
Uttrykket "alkoksy" slik det her benyttes, henviser til en monovalent substituent omfattende en alkylgruppe som er bundet via et eteroksygen med sin frie valens bundet fra eteroksygenet, f.eks. metoksy, etoksy, propoksy, butoksy eller pentoksy.
Uttrykket "alkylen" slik det her benyttes, henviser til en toverdig rest av en lavere forgrenet eller uforgrenet alkylgruppe med valensbindinger på to terminalkarbonatomer, f.eks. etylen (-CH2CH2-), <p>ropylen (-CH2CH2CH2-) eller
isopropylen
Uttrykket "cykloalkyl" henviser til en mettet hydrokarbongruppe med minst én karbocyklisk ring, idet ringen inneholder fra 3 til 10 karbonatomer som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl, cyklodecyl og lignende .
Uttrykket "alkanoyl" henviser til resten dannet ved fjerning av hydroksylfunksjonen fra en alkansyre. Eksempler på alkanoylgrupper er formyl, acetyl, propionyl, 2,2-dimetyl-acetyl, heksanoyl, oktanoyl, dekanoyl og lignende.
Uttrykket "acyl" henviser til en substituent med formelen
eller
Hvis ikke annet er sagt er uttrykket "halogen" som her benyttet, ment å henvise til et medlem av halogenfamilien valgt blant fluor, klor, brom og jod.
Gjennom beskrivelsen og krav skal en gitt kjemisk formel eller et navn omfatte alle geometriske og stereoisomerer derav der slike isomerer eksisterer.
A. FORBINDELSER FREMSTILT IFØLGE OPPFINNELSEN
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan representeres ved den følgende formel:
Substituenten X i formel (I) er valgt blant gruppen omfattende —0—, —S—, -NE— eller
Når substituenten X er
—0-, inneholder forbindelsene med formel I en 1,2-benz-
isoksazolkjerne, og når X er -S- inneholder forbindelsene med formel I en 1,2-benzisotiazolkjerne. Når X er —NH-
inneholder forbindelsene med formel I en
indazolkj erne.
Substituenten Y befinner seg fortrinnsvis i 5- eller 6-posisjonen i ringen. Videre er i de foretrukne utførelses-former av oppfinnelsen, substituenten Y hydrogen, klor eller fluor, og i de spesielt foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er Y fluor, spesielt i ringens 6-posisjon.
Når p i formel (I) er 2 og X er —0—, kan hver Y-substituent uavhengig være valgt blant C^-C^-alkoksygrupper, fortrinnsvis metoksygrupper.
Verdien for n i formel (I) kan være 2, 3, 4 eller 5 og er fortrinnsvis 2, 3 eller 4. I de spesielt foretrukne forbindelser med formel I er n lik 3.
Når X i forbindelsene ifølge oppfinnelsen er
er substituenten R<2> valgt blant C^-Cfc-alkyl-, aryl-C^-C^-alkyl-, aryl-, C3-<C>10-<cy>kloalkyl-, benzoyl-, C^-Cfc-alkanoyl - og fenylsulfonylgrupper. Substituenten Z i formel I kan være i hvilket tilfelle forbindelsene med formel I er heteroarylpiperidin-derivater, eller
i hvilket tilfelle forbindelsene er
heteroarylpiperazinderivater. De foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er heteroarylpiperidinene.
Forbindelsene fresmtilt ifølge oppfinnelsen kan inneholde én, to eller tre R-substituenter. Substituenten R kan være hydrogen, C^-C^-alkyl, C^^-alkoksy, hydroksyl , karboksyl, Cl, F, Br, I, amlno, C^-^-mono- eller dialkylamino, —N02, laverealkyltio,
-OCF3, cyano, C^-C^-acylamino, -CF3, trifluoracetyl
aminokarbonyl alkyl, eller aryl er
der
R-L er hydrogen, Ci-C^-alkyl, C^.^-alkoksy, hydroksy, Cl, F,
Br, I, C-j^-alkylamino, -N02, -CN, -CF3, -0CF3;
R3 er hydrogen, laverealkyl eller C^^-C^-alkanoyl og
m er 1, 2 eller 3.
Når forbindelsene fresmtilt ifølge oppfinnelsen inneholder to eller tre R-substituenter, kan hver av R-substituentene uavhengig være valgt blant de ovenfor angitte substituenter. Fortrinnsvis er hver av R-substituentene valgt blant hydrogen, C1_3-alkyl, C1_3-alkoksy, hydroksy, acyl, alkanoyl, Cl, F, Br, I,
<C>1_3-alkylamino, -N02, -CF3, -OCF3,
og
Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge oppfinnelsen på følgende måte. Substituentene R, R^, R<2>, R3, X, Y og Z samt tallene m, n og p er som angitt ovenfor hvis ikke annet er sagt.
B. FREMSTILLING AV FORBINDELSENE MED FORMEL I
Forbindelsene med formel I som omtalt ovenfor fremstilles ifølge oppfinnelsen ved fremgangsmåter som omfatter:
a) å omsette en forbindelse med formel II
der X, Y, Z og p er som angitt ovenfor, under alkylerende
betingelser med en forbindelse med formel III
der R, m og n er som angitt ovenfor og Hal er klor eller brom; b) eventuelt å redusere en forbindelse med formel I der R er
for å oppnå en forbindelse med formel
I der R er CH2(OH)-C1-C6-alkyl;
c) eventuelt å omsette en forbindelse med formel I der
R er -CH(0R3)-C1-C6~alkyl, hvor R3 er hydrogen, med et
alkansyreanhydrid for å oppnå en forbindelse med formel I, der R er <C>1_6-alkanoyl;
d) eventuelt å omsette en forbindelse med formel I der
R er hydroksy, først med en sterk base og så med en
forbindelse med formel Eal-C^.^-alkyl, hvor Hal er klor eller brom, for å oppnå en forbindelse med formel I der R er C-j^fc-alkoksy;
e) eventuelt å omsette en forbindelse med formel I, der X er N-R2 og R2 er hydrogen, med et C^.^-alkanoyl- eller
aroylhalogenid for å oppnå en forbindelse med formel I der X er NR2, og R2 er C^.^-alkanoyl eller aroyl.
1. Fremstilling av 3-( l- usubstituert- 4- piperazinvl)- lH-indazoler
Forbindelser med formlene:
for bruk ved syntetisering av de indazoylsubstituerte piperaziner med formel I kan fremstilles som følger.
En substituert arylester med formel (7) velges,
der R5 er laverealkyl og Hal er et halogen valgt blant gruppen omfattende klor, brom og jod. Esteren med formel (7) omsettes med hydrazin, H2NNH2» under standard hydrazid-dannelsesbetingelser. Karakteristisk gjennomføres reaksjonen i et ikke-reaktivt oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, metanol eller toluen, ved omgivelsestemperatur og opp til opp-løsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i fra 4 til 16 timer for derved å danne et hydrazid med formel (8):
Hydrazidet med formel (8) omsettes med et fenylsulfonyl-halogenid med formelen der Hal er et halogen valgt blant klor og brom, for derved å danne en forbindelse med formelen
Karakteristisk blir denne reaksjon gjennomført i et basisk oppløsningsmiddel som pyridin eller kollidin, ved en temperatur fra 0 til 30°C i 2 til 16 timer.
Forbindelsen med formel (10) omsettes i sin tur som den er med tionylklorid ved en temperatur av 50 til 79°C (tilbake-løpstemperatur.) i 2 til 16 timer for derved å danne en forbindelse med formel (11)
Forbindelse (11) omsettes med en forbindelse med formel (12)
der Rf, er laverealkyl, under konvensjonelle nukleofile reaksjonsbetingelser, f.eks. i et inert oppløsningsmiddel som tetrahydrofuran (THF), toluen eller dietyleter, ved en temperatur på 5 til 50°C i 1 til 16 timer for derved å danne en forbindelse med formelen Forbindelsen med formel (13) omsettes deretter med et kondensasjonsmiddel som kobber, kobber-bronse eller kobber-I-oksyd, i et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetyl-acetamid eller tetrametylurea, ved en temperatur på 120 til 177° C i 1 til 16 timer for derved å danne et piperazin-substituert fenylsulfonylindazol med formelen
Et cyanosubstituert piperazinfenylsulfonylindazol dannes så ved omsetning av forbindelsen med formel (14) med en konven-sjonell cyaneringskilde, f.eks. et halogencyanid som BrCN eller C1CN, under vanlige cyaneringsbetingelser karakteristisk i et inert oppløsningsmiddel som dimetylsulfoksyd (DMSO) eller CHCI3, ved omgivelsestemperatur i 2 til 16 timer for derved å danne en forbindelse med formel
Forbindelsen med formel (15) underkastes så reduksjon ved hjelp av et metallhydrid, f.eks. 1itiumaluminiumhydrid (LiAlH4). Karakteristisk gjennomføres reaksjonen under standard reduksjonsbetingelser i et oppløsningsmiddel som THF eller dietyleter, ved en temperatur på 35 til 67°C i 6 til 16 timer for derved å danne en forbindelse med formel (16):
En forbindelse med formel (16) kan dannes på alternativ måte ved først å omsette en forbindelse med formel (14) med en sterk base, f.eks. et metallalkoholat som natriummetoksyd, natriumetoksyd eller natriumbutoksyd, eller med KOH i THF for å danne en forbindelse med formel (17):
Denne reaksjon gjennomføres karakteristisk i et polart oppløsningsmiddel, f.eks. CH3OH eller C2H5OH ved en temperatur fra omgivelsestemperatur til 50°C i 1 til 16 timer.
Alternativt kan forbindelsen med formel (17) dannes ved å redusere forbindelse (14) med LiAlH4 under betingelser som beskrevet ovenfor.
Forbindelsen med formel (17) kan i sin tur omsettes med et cyaneringsmiddel som beskrevet ovenfor, for derved å danne et cyanosubstituert piperazinindazol med formelen
som i sin tur kan reduseres med et metallhydrid som beskrevet tidligere, for derved å danne en forbindelse med formel (16).
I en alternativ utførelsesform kan en forbindelse med formel (18) omsettes med en vandig mineralsyre, f.eks. H2SO4 eller HC1, ved en temperatur på 50 til 120°C i 2 til 16 timer for derved å danne en forbindelse med formel (16).
2. Fremstilling av 3-( 1- usubstituert- 4- piperazinyl)- l. 2-benzisoksazoler
En forbindelse med formelen:
kan fremstilles i henhold til konvensjonelle teknikker. Egnede prosedyrer er beskrevet i "J. Med. Chem." 1986, 29:359.
Forbindelser med formel (19) kan brukes for å syntetisere benzisoksazol-substituerte piperaziner.
3. Fremstilling av 3-( l- usubstituert- 4- piperazinvl )- l. 2-benzisotiazoler
En forbindelse med formelen:
for bruk ved syntetisering av benzisotiazol-substituerte piperaziner med formel I kan fremstilles i henhold til den teknikk som er beskrevet i "J. Med. Chem." 1986, £9:359 samt GB-PS 2 163 432 A.
4. Fremstilling av 3-( l- usubstituert- 4- piperidinyl)- lH-indazoler
En forbindelse med formelen:
for bruk ved syntetisering av de indazolsubstituerte piperidiner med formel I kan fremstilles ved å benytte kjente teknikker. F.eks. er egnede teknikker beskrevet i vesentlig detalj i US-PS 4 710 573.
5. Fremstilling av 3-( l- usubstituert- 4- piperidinvl )- l. 2-benzisoksazoler
En forbindelse med formelen:
kan fremstilles i henhold til den lære som er beskrevet i flere kilder. F.eks. inneholder US-PS nr. 4 355 037 en detaljert beskrivelse av forbindelser med formel (23) og fremgangsmåter for fremstilling av disse. Ytterligere beskrivelser av metoder for fremstilling av forbindelsene med formel (23) kan finnes i US-PS nr. 4 327 103 og hos Strup-czewski et al. i "J. Med. Chem.", 28:761-769 (1985). Forbindelsene med formel (23) kan benyttes ved syntese av de benzisoksazolsubstituerte piperidiner med formel I.
6. Fremstilling av 3-( l- usubstituert- 4- piperidinvl )- l, 2-benzisotiazoler
Visse 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisotiazoler kan benyttes ved syntese av N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidinene med formel I. Spesifikt kan benzisotiazol med formelen:
omsettes med alkyleringsmidlet som beskrevet ovenfor for å danne N-(aryloksyalkyl )heteroarylpiperidinene. Forbindelsene med formel (24) og deres fremstilling er beskrevet i detalj i US-PS 4 458 076.
7. Fremstilling av alkyleringsmidler
Forbindelsene som er beskrevet i avsnittene 1-6 ovenfor kan omsettes med alkyleringsmidler med formelen:
for derved å gi N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidinene og - piperazinene med formel I. Alkyleringsmidlene med formel (4) og metoder for fremstilling av alkyleringsmidlene er beskrevet i US-PS nr. 4 366 162. Ytterligere beskrivelser kan finnes i ZA-publikasjonen 8 614 522.
8. Alkylering av heteroarvlpiperidiner og - piperaziner for å
danne forbindelser med formel I
Heteroarylpiperidinene og -piperazinene som beskrevet i avsnittene 1 til 6 ovenfor, kan omsettes under alkylerings-betingelser med alkyleringsmidlene som beskrevet i del 7 for å danne forbindelser med formel I. Reaksjonen kan gjennom-føres ved oppløsning av reagensene i et inert oppløsnings-middel som dimetylformamid, acetonitril eller butanol, og reagensene tillates å reagere fra en temperatur på 50'C til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur i nærvær av en syrereseptor, f.eks. en base. Eksempler på egnede baser er alkalimetallkarbonater , som kaliumkarbonat, natriumkarbonat eller natriumbikarbonat. Reaksjonen kan gjennomføres med eller uten en katalytisk mengde av et alkalijodid, som kaliumjodid eller natriumjodid, i et tidsrom tilstrekkelig til å danne en forbindelse med formel (1). Generelt gjen-nomføres alkyleringsreaksjonen i 4 til 16 timer avhengig av reagensenes reaktivitet. Reaksjonstemperaturen kan variere fra 50 til 120°C. Produktene kan isoleres ved behandling av reaksjonsproduktet med vann, ekstrahering av produktet til et organisk oppløsningsmiddel som er ublandbart med vann, vasking, tørking og konsentrering av det organiske oppløs-ningsmiddel for å oppnå den frie base og så, hvis antydet, omdanning av den resulterende forbindelse til et syreaddisjonssalt på vanlig måte.
De følgende er typiske eksempler på forbindelser med formel I som kan fremstilles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen: l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3- metoksyfenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[2-[4-(l,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanonfumarat, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanonfumarat, l-[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 4- [3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksy-a-metylbenzenmetanol, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-hydroksyfenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl )-1-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl )-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 1-[4-[3-[4-(6-klor-1,2-benzlsoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[4-[4-(6-klor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-butoksy]-3-metoksyfenyl]etanonfumarat, l-[4-[3-[4-(5-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 6-fluor-3-[l-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzisoksazolfumarat, [4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzoisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl)-propoksy]-3-metoksyfenyl]fenylmetanon, l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl )-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[2-[4-(6-klor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 1-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]fenyl]etanonfumarat, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-2-metylfenyl]etanon, 1-[2-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-5-metylfenyl]etanon, N-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]acetamidhemifumarat, 6-klor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metylfenyl]etanonhemifumarat, 1-[4 -[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]fenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(6-klor-lH-indazol-3-yl )-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksybenzonitril, l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl] propoksy]-3-metoksyfenyl]etanonsesquifumarat, l-[4-[4-[4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(l,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanonhemifumarat, l-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]fenyl]etanon, l-[4-'[2-[4-(l ,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl]etoksy] -3-metoksyfenyl]etanon, 6-fluor-3-[l-(3-fenoksypropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoksazol, l-[4-[2-[4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzoisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl] - propoksy]-3-metylmerkaptofenyl]etanon, l-[4-[4-[4-(l ,2-benzisotiazol-3-yl )-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon, l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]fenylmetanon, l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]fenyl]etanon, 3-[l-[3-[4-(1-etoksyetyl)-2-metoksyfenoksy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoksazolhydrokiorid, 3-[1-[3-[4-(1-acetoksyetyl)-2-metoksyfenoksy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-l, 2-benzisoksazolfumarat, 1- [4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy-3-metoksyfenyl]pentanon, 2- [3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-N-metylbenzenaminhemifumarat, 3- (l-[3-(4-brom-2-metoksfenoksy)propyl]-4-piperidinyl)-6-fluor-1,2-benzisoksazol, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]propanon, 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksybenzamid, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-(metylamino )fenyl]etanon og l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-etoksyfenyl]etanon.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er brukbare for behandling av psykoser på grunn av evnen til å fremkalle en antipsykotisk respons hos pattedyr. Antipsykotisk aktivitet bestemmes ved klatremusprøven ved en metode tilsvarende den som er beskrevet av P. Protais, et al. i "Psychopharmacol.", 50:1 (1976) og B. Costall i "Eur. J. Pharmacol.", 5_0:39
(1978).
CK-l-hannmus med kroppsvekt 23-27 g huses i grupper under standard laboratoriebetingelser. Musene plasseres individuelt i tråddukbur med dimensjoner 10 cm x 25 cm og tillates én time for tilpasning og eksplorering av de nye omgivelser. Deretter injiseres apomorfin subkutant ved 1,5 mg/kg, en dose som forårsaker klatring i alle subjekter i 30 min. Forbindelsene som skal prøves på antipsykotisk aktivitet injiseres intraperitonealt eller gis oralt i doser i forskjellige tidsintervaller, f.eks. 30 eller 60 min, før apomorfinutfordringen ved en bedømmelsesdose på 10-60 mg/kg.
For evaluering av klatringen foretas det 3 bedømmelser ved 10, 20 og 30 min etter apomorfinadministreringen i henhold til følgende skala:
Mus som konsistent klatret før injeksjonen av apomorfin ble kassert.
Med full utviklet apomorfinklatring klenger dyrene seg til celleveggene, heller bevegelsesløse, i lengre tidsrom. I motsetning til dette varer klatring kun pp grunn av motorsti-mulering vanligvis kun noen sekunder.
Klatringsbedømmelsene slås sammen individuelt (maksimal notering: 6 pr. mus over 3 avlesninger) og den totale bedømmelse for kontrollgruppen (bærer intraperitonealt-apomorfin subkutant) settes til 100 K>. EDsg-verdier med 95 % konfidensgrenser, beregnet ved en lineær regresjonsanalyse, av noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen så vel som et standard antipsykotisk middel, er gitt i tabell 1.
Antipsykotisk respons oppnås når forbindelsene fremstilt
ifølge oppfinnelsen administreres til et subjekt som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose av fra 0,01 til 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag.
Det skal imidlertid være klart at for et hvilket som helst spesielt subjekt, kan de spesifikke doseringsoppsett justeres i henhold til de individuelle behov og den profesjonelle bedømmelse fra personen som administrerer eller overvåker administreringen av den nevnte forbindelse. Det skal videre være klart at doseringene som her er gitt kun er eksempler og at de ikke på noen måte er begrensende for oppfinnelsens ånd eller ramme.
Noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er også brukbare som analgetika på grunn av sin evne til å lette smerte hos pattedyr. Den analgetiske anvendelighet vises ved fenyl-p-kinon-vridningsprøven på mus, en standardprøve på analgesi: "Proe. Soc. Exptl. Biol. Med.", 95:729 (1957). F.eks. er den subkutane dose som bevirker ca. 50 % inhibering av vridningen (ED5Q) hos mus i denne prøve, som vist i tabell 2.
Analgesi oppnås når forbindelsene med formel I administreres til en subjekt som krever slik behandling som en effektiv oral, parenteral eller intravenøs dose på fra 0,01 til 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det skal imidlertid være klart at for et spesielt subjekt må spesifikke doseområder justeres i henhold til det individuelle behov og den profesjonelle bedømmelse fra den person som administrerer eller overvåker administreringen av forbindelsen.
Effektive mengder av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres til et subjekt på en hvilken som helst av flere måter, f.eks. oralt som i kapsler eller tabletter, parenteralt i form av sterile oppløsninger eller suspensjoner, og i enkelte tilfeller intravenøst i form av sterile oppløsninger.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan, selv om de er effektive i seg selv, formuleres og administreres i form av sine farmasøytiske akseptable addisjonssalter med henblikk på stabilitet, krystalliseringshensiktsmessighet, øket opp-løselighet og lignende. Foretrukne farmasøytisk akseptable addisjonssalter er salter av mineralsyrer som f.eks. saltsyre, svovelsyre, salpetersyre og lignende; videre salter av enverdige karboksylsyrer som eddiksyre og propionsyre og lignende; salter av toverdige karboksylsyrer som maleinsyre, fumarsyre og lignende; og salter av treverdige karboksylsyrer som karboksyravsyre, sitronsyre og lignende.
Effektive mengder av forbindelsene med formel I kan administreres oralt, f.eks. med et inert fortynningsmiddel eller med en spiselig bærer. De kan innelukkes i gelatinkapsler eller presses til tabletter. Med henblikk på oral terapeutisk administrering, kan forbindelsene med formel I innarbeides med et drøyemiddel og benyttes i form av tabletter, dragéer, kapsler, eliksirer, suspensjoner, siruper, oblater, tyggegum-mier og lignende. Disse preparater bør inneholde minst 0,5 % aktiv bestanddel, men dette kan variere avhengig av den spesielle form og ligger fortrinnsvis mellom 4 og 70 ^ av vekten av enheten. Mengden aktiv forbindelse i et slikt preparat er slik at en egnet dose vil oppnås. Foretrukne preparater og sammensetninger fremstilles slik at en oral enhetsdoseform inneholder mellom 1,0 - 300 mg aktiv forbindelse .
Tabletter, piller, kapsler, dragéer og lignende kan også inneholde følgende bestanddeler: bindemidler som mikro-krystallinsk cellulose, tragakantgummi eller gelatin; et drøyemiddel som stivelse eller laktose; et disintegrerings-middel som alginsyre, primogel, maisstivelse og lignende; et smøremiddel som magnesiumstearat eller "Sterotes"; et glide-middel som kolloid-silisiumdioksyd; og søtningsmidler som sukrose; eller sakkarin eller et smaksmiddel som peppermynte, metylsalicylat eller appelsinsmak. Når enhetsdosen er en kapsel kan den i tillegg til stoffer av den ovenfor angitte type inneholde en flytende bærer, f.eks. en fettolje. Andre enhetsdoseformer kan inneholde forskjellige stoffer som modifiserer den fysiske form til enhetsdosen, f.eks. belegg. Således kan tabletter eller piller belegges med sukker, skjellakk eller andre enteriske beleggingsmidler. En sirup kan i tillegg til den aktive forbindelse inneholde sukrose som søtningsmiddel og visse preservativer, fargestoffer og smaksstoffer. Materialer som benyttes ved fremstilling av disse forskjellige blandinger bør være farmasøytisk rene og ikke-toksiske i de benyttede mengder.
Ved parenteral terapeutisk administrering kan den aktive forbindelse med formel I innarbeides i en oppløsning eller suspensjon. Disse preparater bør inneholde minst 0,1 % aktiv bestanddel, men dette kan variere mellom 0,5 og 50 vekt-$ derav. Mengden aktiv forbindelse i slike preparater er slik at man oppnår en egnet dosering. Foretrukne blandinger og preparater fremstilles slik at den parenterale doseenhet inneholder mellom 0,5 og 100 mg aktiv forbindelse.
Oppløsninger eller suspensjoner kan også inneholde følgende komponenter: et sterilt fortynningsmiddel som vann for injeksjon, saltoppløsning, fikserte oljer, polyetylen-glykoler, glyserol, propylenglykol eller andre syntetiske oppløsningsmidler; antibakterielle midler som benzylalkohol eller metylparabener; antioksidanter som askorbinsyre eller natriumbisulfitt; gelateringsmidler som etylendiamintetra-eddiksyre; buffere som acetater, sitrater eller fosfater, og midler for justering av tonisiteten som natriumklorid eller dekstrose. Det parenterale preparat kan innelukkes i am-puller, engangssprøyter eller flerdoseampuller av glass eller plast.
De følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen. Alle temperaturer er gitt i grader Celsius (°C) hvis ikke annet er sagt.
Eksempel 1
Fremstilling av l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon
(A) Syntese av 2- brombenzosyre- 2- fenylsulfonylhydrazid Til en oppløsning av 2-brombenzosyrehydrazid (132 g) i
pyridin (1,2~P) avkjølt til ca. IO<5> med et isbad, ble det tilsatt benzensulfonylklorid (78,3 ml). Etter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer og deretter helt i is-saltsyre hvorved et gult faststoff falt ut i en mengde av 135 g. Dette materialet ble omkrystallisert fra isopropanol og man oppnådde 125 g 2-brombenzosyre-2-fenylsulfonylhydrazid med smp. 154-156°C. (B) Syntese av a- klor- 2- brombenzalcehydfenylsulfonylhydrazon En blanding av 2-brombenzosyrefenylsulfonylhydrazid (125 g,
0,35 mol) og tionylklorid (265 ml) ble omrørt og kokt under
tilbakeløp i 2 timer. Etter ca. 15 min under tilbakeløp gikk faststoffet i oppløsning. Reaksjonen ble tillatt avkjøling og deretter helt i heksan. Det resulterende hvite faststoff ble samlet og man oppnådde 124 g a-klor-2-brombenzaldehydfenyl-sulf onylhydrazon med smp. 120-122°C.
(C) Syntese av 1- f f( fenylsulfonvl) hydrazon1-( 2- bromfenyl)-metyll- 4- metvlpiperazin
Til en omrørt oppløsning av a-klor-2-brombenz.aldehydfenyl-sulfonylhydrazon (271,1 g; 0,72 mol) i tetrahydrofuran (tetrahydrofuran, 2 liter) ble det under nitrogen dråpevis tilsatt N-metylpiperazin (159,7 g; 1,6 mol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i tre timer, og deretter satt hen ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, og så filtrert for å fjerne det dannede piperazinhydroklorid. Filtratet ble konsentrert og man oppnådde en brun gummi. Denne ble triturert med varm acetonitril, blandingen ble avkjølt i et isbad og etter at den var kold, filtrert for å fjerne uønsket biprodukt. Filtratet ble så konsentrert og man oppnådde 392,9 g av en brun gummi av uren l-[[fenylsulfonyl)-hydra-zon]-(2-bromfenyl)metyl]-4-metylpiperazin.
(D) Syntese av 3-( 4- metyl- l- pjperazinyl)- l- fenylsulfonyl- lH-indazol
En blanding av l-[[fenylsulfonyl)hydrazon]-(2-bromfenyl)-metyl]-4-metylpiperazin (31,0 g, 0,08 mol), kobberbronse (3,1 g), K2C03 (11,5 g) og dimetylformamid (500 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 1,5 time. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige suspensjon omrørt heftig med etylacetat. Tofaseblandingen ble filtrert gjennom "Celite" og deretter ble sjiktene separert. Den vandige del ble ekstrahert med en annen andel etylacetat og de kombinerte ekstrakter ble vasket med H20 og tørket over MgS04. Kon-sentrasjonen av ekstraktet gav et faststoff som ved triturering med eter gav 19,7 g faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropanol og man oppnådde 17,7 g (60 %) av produktet med smp. 158-161°C. En analytisk prøve ble oppnådd ved en ytterligere omkrystallisering fra isopropanol (med trekullbehandling) og man oppnådde fargeløse krystaller av indazolet, 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-fenylsulfonyl-lH-indazol med smp. 160-161°C.
Analyse for CigH2øN402S:
Beregnet: 60,66 <t> C, 5,66 % H, 15,72 # N
Funnet: 60,45 % C, 5,62 % H, 15,61 <f> N .
(E) Syntese av 4- fl-( fenvlsulfonvl)- lH- indazol- 3- yll- 1-piperazinkarbonitr11
Til en omrørt blanding av 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-fenylsulfonyl-lH-indazol (237 g, 0,67 mol), K2C03 (102 g, 0,74 mol) og dimetylsulfoksid (DMSO, 2 000 ml) ble det under nitrogen tilsatt cyanogenbromid (72 g, 0,68 mol) oppløst i DMSO (525 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 5,5 time og så helt i 7 liter vann. Det faststoff som ble felt ut fra oppløsningen ble samlet ved filtrering og vasket godt med H20, hvorved man oppnådde 168 g (68 £) av produktet. En prøve på 5,2 g ble omkrystallisert to ganger fra etanol-H20 og man oppnådde 4,0 g 4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl]-1-piperazinkarbonitril med smp. 178-180'C.
Analyse for Ci<gH>^Y^O^jS:
Beregnet: 58,85 % C, 4,66 <$ > H, 19,06 % N
Funnet: 59,01 i C, 4,63 <$ > H, 19,09 % N
(F) Syntese av 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol
Til en omrørt blanding av 4-[l-(fenylsulfonyl)-lH-indazol-3-yl[-1-piperazinkarbonitril (163 g, 0,44 mol) i tetrahydrofuran (2,0 1) ble det dråpevis tilsatt 1itiumaluminiumhydrid (880 ml; 0,88 mol av 1 M 1itiumaluminiumhydridoppløsning i tetrahydrofuran). Etter fullstendig tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp og omrørt i 6 timer, omrørt ved omgivelsestemperatur i én time og tillatt henstand ved romtemperatur over natt. Reaksjonen ble stanset ved forsiktig dråpevis tilsetning av vann. Etter at man ikke lenger kunne observere hydrogenutvikling ble reaksjonen filtrert og 1itiumsaltfilterkaken vasket godt med tetrahydrofuran. Filtratet ble kombinert med filtratet fra et ytterligere forsøk (slått sammen gav utgangsstoffet 300 g, dvs. 0,82 mol) og de kombinerte filtrater ble konsentrert hvorved man oppnådde 372 g av et gult faststoff suspendert i vann. Et forsøk ble gjort på å fordele produktet mellom vann og diklormetan, men produktet vist seg kun å være lite oppløselig i diklormetan. Deretter ble tofaseproduktsus-pensjonen filtrert gjennom en grov sintret trakt og det hvite produktet som ble samlet ble tørket og man oppnådde 121 g. De to faser av filtratet ble separert og vannet ble ekstrahert igjen med diklormetan. Alle diklormetanfasene ble kombinert, vasket to ganger med vann, tørket med magnesiumsulfat og konsentrert hvorved man oppnådde 41 g av en brun rest. Resten ble triturert med dietyleter og filtrert hvorved man oppnådde 10 g av et beige faststoff med smp. 139-150°C. Oppnådde NMR-og MS-spektra var konsistente med strukturen. Omkrystallisering av 10 g fra toluen gav 7,5 g 3-(1-piperazinyl)-lH-indazol med smp. 153-155°C.
(G) 3-( 4- metyl- 1- piperazinyl )- lH- indazol
En omrørt blanding av 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-l-fenylsulfonyl-lH-indazol (13,5 g, 0,038 mol), metanol (150 ml) og 25 % CB^ONa i metanol (15,3 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 2,5 t. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til ca. én tiendedel av volumet, og vann ble tilsatt til blandingen, noe som resulterte i en rød oppløsning. Oppløsningen ble ekstrahert med diklormetan og ekstraktene vasket med H2O og tørket over MgS04, hvoretter oppløsningsmidlet ble konsentrert og man oppnådde 6,6 g av et rosafarget faststoff. To omkrystalliseringer fra toluen-heksan gav 4,3 g (52 %) 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol som et hvitaktig faststoff med smp. 111-113°C.
Analyse for £\ 2& lb^$ :
Beregnet: 66,64 C, 7,46 % H, 25,91 % N
Funnet: 66,83 % C, 7,42 K> H, 25,69 1o N (H) 4-( lH- indazoI- 3- yl)- l- piperazinkarbonitril Til en omrørt oppløsning av cyanogenbromid (5,3 g, 0,05 mol), K2CO3 (7,1 g) og dimetylsulfoksid (40 ml) ble det dråpevis tilsatt 3-(4-metyl-l-piperazinyl)-lH-indazol (11,0 g, 0,051 mol) oppløst i dimetylsulfoksid (60 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 t, og deretter helt i vann. Den vandige suspensjon ble ekstrahert med etylacetat, etylacetatet ble vasket med H2O og tørket over MgSO-4 og deretter konsentrert, hvorved man oppnådde 7,8 g (67 %) av et gult faststoff. Denne prøve ble kombinert med en andre og omkrystallisert to ganger fra toluen hvorved man oppnådde analytisk rent 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril som et hvitt faststoff med smp. 120-122°C.
Analyse for C12<H>13<N>5<:>
Beregnet: 63,42 % C, 5,76 £ H
Funnet: 63,04 % C, 5,84 % B
(I) Syntese av 3-( 1- piperazinyl)- lH- indazol
En blanding av 4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril (8,0 g, 0,04 mol) og 25 % H2S04 (100 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 4,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad og gjort basisk ved dråpevis tilsetning av 50 56 NaOH. Den basiske oppløsning ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med H2O, tørket med MgS04 og konsentrert, hvorved man oppnådde 5,2 g tilsvarende 73 % av den ønskede forbindelse, som et faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert to ganger fra toluen og man oppnådde 3,0 g 3-(l-piperazinyl)-lH-indazol med smp. 153-155°C.
Analyse for C11<H>14<N>4:
Beregnet: 65,32 56 C, 6,98 H, 27,70 % K
Funnet: 65,21 % C, 6,99 56 H, 27,80 % K
(J) Syntese av l- r4- r3- f4-( lH- indazol- 3- vl )- l- piperazinyll-propoksy]- 3- metoksyfenylletanon
En blanding av 3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (4,0 g, 0,02 mol), K2C03 (3,0 g, 0,022 mol), 1-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,3 g, 0,022 mol), noen krystaller av Kl og dimetylformamid (60 ml) ble omrørt ved 90°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet konsentrert for å oppnå et hvitt faststoff som ble triturert med dietyleter og samlet, hvorved man oppnådde 7,0 g produkt. To omkrystal1 iseringer fra absolutt etylalkohol gav 5,3 g, tilsvarende 64 £, av det analytisk rene 1-[4-[3-[4-(1H-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon med smp. 155-157°C.
Analyse for C23<H>28^4°3<:>
Beregnet: 67,62 % C, 6,91 H> H, 13,72 % N
Funnet: 67,45 C, 6,74 % H, 13,56 % N
Eksempel 2
l- f4- r3- r4-( 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl1propoksy]-3- metoksyfenylletanon
En blanding av 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (4,8 g, 0,02 mol), K2C03 (5,2 g, 0,04 mol), 1-[4-(3-klor-propoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,3 g, 0,022 mol), noen få krystaller av Kl og dimetylformamid (60 ml) ble omrørt ved 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgS04 og konsentrert, hvorved man oppnådde en brun olje. Oljen ble kromatografert på en "'Waters Prep 500" ved bruk av silikagelkolonner og etylacetat:dietylamin, 2 %, som elueringsmiddel. Konsentrasjon av de riktige fraksjoner gav 3,9 g produkt som et hvitaktig faststoff. Omkrystallisering fra absolutt etylalkohol gav 2,6 g (33 £) l-[4-[3-[4-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon med smp. 102-104°C som fargeløse nåler.
Analyse for C24H28^2(-)4:
Beregnet: 70,56 C, 6,91 H, 6,86 % X
Funnet: 70,73 C, 6,93 H, 6,85 % X
Eksempel 3
l- r4- f3- r4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 1- piperidinyl1 - pro<p>oksy]- 3- metoksyfenylletanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (5,1 g, 0,02 mol), K2CO3 (5,2 g,
0,04 mol), l-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,3 g, 0,022 mol) og dimetylformamid (60 ml) ble oppvarmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket over MgSC>4 og konsentrert, hvorved man oppnådde et fuktig faststoff. Omkrystallisering to ganger fra etylalkohol gav 5,0 g (58 %) l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et beige faststoff med smp. 118-120° C.
Analyse for C24<H>27FN2O4:
Beregnet: 67,60 % C, 6,38 % lå, 6,57 % N
Funnet: 67,47 % C, 6,40 % H, 6,53 % K
Eksempel 4
l- f4- r4- f4-( l, 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl] butoksy]-3- metoksyf enyl] etanon
En blanding av 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (4,3 g, 0,018 mol), K2C03 (5,5 g, 0,04 mol) og l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,5 g, 0,018 mol) og dimetylformamid (60 ml) ble omrørt og oppvarmet til 75°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet ble konsentrert, hvorved man oppnådde 7,2 g beige faststoff. Omkrystallisering to ganger fra etylalkohol gav 3,3 g (43 H>) l-[4-[4-[4-( 1,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon med smp. 99-101°C.
Analyse for C25<H>30<N>2O4<:>
Beregnet: 71,11 C, 7,16 JÉ H, 6,63 N
Funnet: 70,76 C, 7,24 # H, 6,58 X
Eksempel 5
l- r4- r4- r4-( 6- fluor- l. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl] - butoksy]- 3- metoksyfenvlletanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (5,1 g, 0,02 mol), K2CO3 (5,2 g,
0,04 mol), l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (6,6 g, 0,022 mol) og dimetylformamid (60 ml) ble oppvarmet til 75°C i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet konsentrert, for først å oppnå en olje som størknet ved henstand. Faststoffet ble triturert med heksan og samlet for å oppnå 7,7 g produkt som et voksaktig faststoff. Forbindelsen ble kromatografert på en "Waters Prep 500" ved bruk av silikagelkolonner og eluering med diklormetan:metanol, 5 %. Konsentrasjon av de egnede fraksjoner gav 5,1 g hvitaktig faststoff l-[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]-etanon, som etter omkrystallisering fra etylalkohol gav 3,2 g, tilsvarende 36 %., fjæraktig-hvite nåler med smp. 88-90°C.
Analyse for C25H29FN2O4:
Beregnet: 68,16 % C, 6,64 $ > H, 6,36 % X
Funnet: 67,96 % C, 6,49 H> H, 6,29 f, X
Eksempel 6
1- T4- f2- f4-( 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 1- piperidinyl] etoksy]- 3-metoksyfenyl] etanonfumarat
En blanding av 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (4,8 g, 0,02 mol), K2C03 (5,2 g, 0,04 mol), l-[4-(2-klor-etoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,0 g, 0,022 mol) og dimetylformamid (90 ml) ble oppvarmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket over MgSO-4 og oppløsningsmidlet konsentrert, hvorved man oppnådde en olje. Etter henstand størknet oljen og gav et beige faststoff. Det urene faststoff ble omkrystallisert to ganger fra etylalkohol og man oppnådde 5,9 g av et hvitaktig faststoff. Dette ble oppløst i etylacetat og man tilsatte 1,2 g, tilsvarende 1,1 ekvivalent, fumarsyre. Blandingen ble kort oppvarmet på et dampbad og så omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. En første grønn olje skilte seg ut og supernatanten ble dekantert. Eter ble tilsatt til dekantatet og 4,0 g hvitt fumaratsalt ble samlet. Saltet ble omkrystallisering to ganger fra etanolreter og man oppnådde 1,7 g (17 %) l-[4-[2-[4-(1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-etoksy]-3-metoksyfenyl]etanonfumarat med smp. 127-129°C.
Analyse for C23H2_N204■C4H4O4:
Beregnet: 63,52 % C, 5,92 £ H, 5,49 % N
Funnet: 63,00 % C, 5,87 % H, 5,42 % N
Eksempel 7
1- f4- f4- f4-( lE- indazol- 3- yl)- l- piperazinyl] butoksy]-3-metoksyfenyl] etanonfumarat
En omrørt blanding av 3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (4,0 g, 0,02 mol), K2C03 (3,0 g, 0,023 mol), l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,3 g) og dimetylformamid (60 ml) ble oppvarmet til 75°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og et hvitt faststoff presipiterte fra oppløsningen. Faststoffet ble samlet og tørket og man oppnådde 7,2 g råprodukt. Dette urene faststoff ble omkrystallisert to ganger fra etylalkohol og man oppnådde 4,1 g fri base som ble omdannet til fumaratsaltet ved tilsetning av 1,1 g fumarsyre inntil forbindelsen løste seg opp i tilbakeløpskokende aceton. Det resulterende 5,0 g fumaratsalt ble omkrystallisert fra etylalkohol og man oppnådde 3,8 g (35 #) l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl )-1-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]-etanonfumarat som et hvitt faststoff med smp. 163-165°C.
Analyse for C24<H>30N4O3•C4H4O4:
Beregnet: 62,44 C, 6,36 % H, 10,40 1° N
Funnet: 62,28 K> C, 6,62 % H, 10,34 56 N
Eksempel 8
1- f4- f 2-[ 4-( 6- f luor- 1. 2- benzi soksazol - 3- yl )- l- piperidinyl] - etoksvl- 3- metoksyfenylletanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (5,1 g, 0,02 mol), K2C03 (5,2 g), l-[4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,0 g, 1,022 mol) og dimetylformamid (90 ml) ble oppvarmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med vann, tørket over MgS<_>4 og konsentrert, og man oppnådde 7,4 g av et gult faststoff. Faststoffet ble kromatografert på en Waters Prep LC 500 ved bruk av diklormetan :metanol, 4 K>, som elueringsmiddel og etterfølgende konsentrering av de egnede fraksjoner gav 4,0 g gult faststoff. Dette ble omkrystallisert fra etylalkohol og man oppnådde 3,1 g (38 %) l-[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som lett gule flak og med smp. 132-134°C.
Analyse for C23<H>25FN2O4:
Beregnet: 66,98 % C, 6,11 <$ > H, 6,79 % N
Funnet: 66,90 % C, 6,20 % H, 6,74 K> N
Eksempel 9
4- r 3- f4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy] - 3- metoksy- ot- metylbenzenmetanol
Til en omrørt blanding av l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy-3-metoksyfenyl]etanon (4,0 g, 0,0094 mol) i metanol:tetrahydrofuran (60 ml, 1:1) ble det tilsatt natriumborhydrid (0,4 g, 0,01 mol). Etter en første gassutvikling gikk alle uoppløselige stoffer i oppløsning. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 timer og TLC på dette tidspunkt viste en meget liten mengde utgangsketon. Derfor ble ytterligere 0,1 g natriumborhydrid tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i ytterligere 0,5 t. TLC viste nå total forsvinning av utgangs-materialet. Reaksjonsblandingen ble konsentrert til en hvitaktig rest som så ble fortynnet med vann og samlet, hvorved man oppnådde 3,4 g alkohol. Denne ble omkrystallisert fra toluen (to ganger med en trekullbehandling) og man oppnådde 2,7 g (67 £) 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-3-metoksy-a-metylbenzenmetanol som et hvitt faststoff med smp. 136-138°C.
Analyse for C24H2o,FN204 :
Beregnet: 67,27 £ C, 6,82 % H, 6,54 % K
Funnet: 67,59 % C, 6,89 % H, 6,47 % N
Eksempel 10
l- r4- f3- r4-( l. 2- benzisotiazol- 3- yl)- 1- piperidinylIpropoksv-3- metoksyfenyl1etanon
En blanding av 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisotiazol (3,0 g, 0,0137 mol), kaliumkarbonat (2,3 g, 0,0165 mol), l-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (4,0 g, 0,0165 mol), kaliumjodid (200 mg) og acetonitril (100 ml) ble omrørt under tilbakeløp og under N2 i 24 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og kaken vasket godt med acetonitril. Filtratet ble konsentrert til en oljeaktig rest som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket godt med vann, tørket med MgSC>4 og konsentrert, hvorved man oppnådde 6,1 g av en beige olje som størknet ved henstand. Produktet ble triturert med dietyleter og filtrert, og man oppnådde 4,2 g av et beige faststoff. Forbindelsen ble omkrystallisert fra etylalkohol og man oppnådde 3,5 g, en ytterligere omkrystallisering fra etylalkohol (ved bruk av avfargingskull) gav 2,4 g (41 S&) 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisotiazol -3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon med smp. 93-95"C.
Analyse for C24<H>28<K>2°3S:
Beregnet: 67,90 <f> C, 6,65 <t> H, 6,60 % N
Funnet: 67,89 # C, 6,61 * H, 6 ,59 N
Eksempel 11
1- T4- T3- T4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl] - propoksvl- 3- hydroksyfeny1] etanon (A) Syntese av 1- f4-( 3- klorpropoksy)- 3- hydroksyfenyl] etanon Til en omrørt oppløsning av l-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (10,0 g, 0,041 mol) i metylenklorid (120 ml), avkjølt til -50°C (tørr is-metanol) ble det dråpevis tilsatt IM bortribromid i metylenklorid (123 ml, 0,12 mol). Temperaturen ble holdt mellom -40 og -50°C. Etter fullstendig tilsetning ble reaksjonsblandingen tillatt å nå -30°C og TLC undersøkt (ca. 15 min etter det siste bortribromid var tilsatt). Mettet NaHCC^ ble tilsatt dråpevis mens man aldri tillot temperaturen å stige over 0°C under mesteparten av tilsetningen. Etter at tilstrekkelig NaHCC^ var tilsatt for å gjøre oppløsningen basisk, ble det organiske sjikt samlet. Sjiktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert, hvorved man oppnådde 8,1 g mørkebrun olje som størknet ved henstand. Denne ble kromatografert på en "Waters Prep 500 LC" (2 SiC^-kolonner, 2 % metanol'.metylenklorid som elueringsmiddel). Etter konsentrering av de egnede fraksjoner ble det oppnådd 5,8 g av et brunt klebrig faststoff. Dette ble omkrystallisert fra isopropyleter (med dekantering av den gule isopropyletersupernatant fra den mørkebrune oljeaktige rest) for å gi de første 2,5 g av et gult faststoff. Konsentrasjon av moderluten gav ytterligere 0,5 g med smp. 110-113°C. (B) Syntese av l- r4- r3- r4-( 6- fluor- l. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l-piperidinyl] propoksy]- 3- hydroksyfenyl] etanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,8 g, 0,013 mol), NaHC03 (1,1 g), flere krystaller av Kl, 1-[4-(3-klorpropoksy)-3-hydroksyfenyl]etanon og acetonitril (100 ml) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og den vandige blanding ble vasket med vann, tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet ble konsentrert, hvorved man oppnådde 5,7 g av en tykk gul olje. Oljen ble kromatografert på en "Waters Prep 500 LC" på silikagel og eluert med 7 % metanol:metylenklorid. Konsentrasjon av den egnede fraksjon gav en gul olje som ved henstand gav 3,5 g av forbindelsen som et blekt, gult faststoff. Faststoffet ble omkrystallisert fra etylalkohol og man oppnådde 2,7 g (50 %) l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-hydroksyfenyl]-etanon som et blekt, gult faststoff med smp. 122-124°C.
Analyse for C23<H>25FN2O4:
Beregnet: 66,98 £ C, 6,11 H, 6,79 % N
Funnet: 66,97 % C, 6,20 % H, 6,69 % N
Eksempel 12
1- f4- f3- f4-( 6- fluor- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazinyl] propoksy]-3- metoksyfenyl] etanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol (2,3 g, 0,01 mol), K2C03 (1,5 g), 1-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (2,8 g, 0,011 mol), flere krystaller av Kl og dimetylformamid (60 ml) ble oppvarmet til 90°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i H2O, og den vandige suspensjon ekstrahert med etylacetat. Etylacetatet ble vasket med H2O, tørket over MgS04 og konsentrert, for derved å gi 5,0 g av en gul olje. Oljen ble kromatografert på en "Waters Prep 500" ved bruk av si 1ikagelkolonner og eluering med 7 % metylenklorid:metanol. Konsentrasjon av de ønskede fraksjoner gav 2,0 g (46 %) av et hvitaktig faststoff. Denne prøve ble kombinert med 1,0 g av en tidligere prøve, og det hele ble omkrystallisert fra toluen hvorved man oppnådde 2,6 g l-[4-[3-[4-( 6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et hvitt faststoff med smp. 135-137° C.
Analyse for C23H27FN4O3<:>
Beregnet: 64,77 C, 6,38 % H, 13,14 % N
Funnet: 64,66 C, 6,21 4 H, 13,02 * N
Eksempel 13
l- r4- f4- f4-( 6- fluor- lH- indazol- 3- vl)- 1- piperazinyl] butoksy]-3- metoksyfenyl] etanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol-hydroklorid (5,0 g, 0,019 ml), K2C03 (5,8 g) og l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (6,3 g, 0,021 mol) og dimetylformamid (80 ml) ble oppvarmet til 75°C i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og et hvitaktig faststoff dannet seg fra oppløsningen. Dette ble samlet og tørket og man oppnådde 4,5 g urent produkt. Forbindelsen ble omkrystallisert 3 ganger fra etanol og man oppnådde 3,0 g av et hvitaktig faststoff. Dette ble kromatografert på en "Waters Prep 500" ved bruk av silikagelkolonner og eluering med 7 % metylenklorid:metanol. Konsentrasjon av de egnede fraksjoner gav 2,3 g av et hvitaktig faststoff som ble omkrystallisert fra etanol og gav l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon med smp. 156-158°C.
Analyse for C24<H>29FN4O3<:>
Beregnet: 65 ,44 56 C, 6,64 H, 12,72 % X
Funnet: 65,38 % C, 6,49 % H, 12,60 % N
Eksempel 14
1- f 4- f3- f4-( lH- indazol- 3- yl)- l- piperidinyl] propoksy]- 3-metoksyfenyl] etanon
En blanding av 3-(4-piperidinyl )-lB-indazol (3,0 g, 0,015 mol), K2C03 (1,6 g), l-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]-etanon (5,3 g, 0,022 mol), noen krystaller Kl og acetonitril (100 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann, og et hvitt faststoff separert fra oppløsningen. Dette ble samlet, tørket og gav 5,1 g produkt. Omkrystallisering fra etanol gav 3,6 g av forbindelsen som ved preparativ HPLC på silikagel og eluering med metylenklorid:metanol 9:1 gav 3,0 g, tilsvarende 49 56, av et hvitaktig faststoff. Omkrystallisering fra etanol gav det analytisk rene l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et hvitt faststoff med smp. 171-173'C.
Analyse for C24H29N3O3:
Beregnet: 70,74 % C, 7,17 56 H, 10,31 % N
Funnet: 70,52 C, 7,27 56 H, 10,42 56 N
Eksempel 15
1- f4- T3- f4-( 6- klor- l. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 1- piperidinyl]-propoksy]- 3- metoksyfenyl] etanon
En omrørt blanding av 6-klor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (4,7 g, 0,02 mol), l-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (4,8 g, 0,02 mol), K2C03 (2,8 g), flere krystaller Kl og acetonitril (120 ml) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert, hvorved man oppnådde en faststoff-oljeblanding. Resten ble kromatografert på en "Waters Prep 500" ved bruk av Si02-kolonner og eluering med 5 56 metylenklorid-.metanol. Konsentrasjon av de ønskede fraksjoner gav 3,2 g av et beige faststoff, som ved omkrystallisering fra etanol gav 2,7 g, tilsvarende 31 56, 1-[4-[3-[4-(6-klor-l ,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et beige faststoff med smp. 116-118'C.
Analyse for C24<H>27C1N204<:>
Beregnet: 65,08 56 C, 6,14 H, 6,32 56 N
Funnet: 65,35 56 C, 6 ,22 56 H, 6,28 56 N
Eksempel 16
l- r4- r4- r4-( 6- klor- l. 2- benzisoksazol- 3- yl )- l- piperidinvl]-butoksy]- 3- metoksyfenyl] etanonfumarat
En omrørt blanding av 6-klor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (4,7 g, 0,02 mol), l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (6,0 g, 0,02 mol), K2CO3 (2,8 g) og acetonitril (120 ml) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble tillatt avkjøling, filtrert og filtratet ble konsentrert til 9,9 g av en brun olje. Oljen ble kromatografert på en "Waters Prep 500" ved bruk av silikagelkolonner og eluering med 5 4 metylenklorid:metanol. Konsentrasjon av de egnede fraksjoner gav 2,3 g av et hvitaktig faststoff. Dette ble oppløst i etanol og fordampet og det resulterende brune faststoff ble tatt opp i tilbakeløpskokende aceton. Etter avkjøling ble det oppnådd et hvitt faststoff som krystalliserte fra oppløsningen og gav 2,2 g, tilsvarende 19 % , l-[4-[4-[4-(6-klor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanonfumarat som et hvitt faststoff med smp. 139-141'C.
Analyse for C25H2gClX204•C4H4<O>4<:>
Beregnet: 60,78 C, 5,80 % H, 4,89 % X
Funnet: 60,69 <<>t> C, 5,74 % H, 4,85 % X
Eksempel 17
1-[ A - f 3-[ A -( 5- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy]- 3- metoksyfenyl] etanon
En blanding av 5-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,2 g, 0,01 mol), l-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]-etanon (2,4 g, 0,01 mol), K2CO3 (1,4 g), noen krystaller av Kl og acetonitril (100 ml) ble omrørt og kokt under tilbake-løp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04 og konsentrert, hvorved man oppnådde 4,0 g av et hvitt faststoff. Dette ble kromatografert på en "Waters Prep 500" HPLC ved bruk av si 1ikagelkolonner og eluering med 5 % metylenklorid:metanol. Konsentrering av de egnede fraksjoner gav 2,0 g, tilsvarende 47 4, l-[4-[3-[4-( 5-f luor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et hvitt krystallinsk faststoff med smp. 103-105°C.
Analyse for C24<H>27FN2O4<:>
Beregnet: 67,59 £ C, 6,38 % H, 6,57 % N
Funnet: 67,50 % C, 6,47 % H, 6,53 % N
Eksempel 18
6- f luor- 3- f" l- r3-( 2- metoksyfenoksv ) propyl] - 4- piperidinyl] - 1. 2-benzisoksazolfumarat
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,45 g; 11,1 mmol), K2C03 (2,0 g) og 3-(2-metoksyfenoksy)propylklorid (3,5 g, 17,4 mmol) i acetonitril (40 ml) ble oppvarmet til 90°C i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet og faststoffene oppløst i 100 ml diklormetan. Oppløsningen ble vasket med vann og saltoppløsning og så tørket over MgS04. Det urene materialet fra oppløsningen ble kombinert med 1,2 g urent materiale fremstilt på samme måte (ved bruk av 0,5 g utgangsmateriale). De kombinerte stoffmengder ble renset ved flashkromatografi på en silikagelkolonne (49 g, eluert med dietylamin:metanol:-diklormetan, 0, 5% : 1% : 98,54, 1~P). Fraksjonene inneholdende det rene produkt ble slått sammen og konsentrert ned til en lett olje i en mengde av 3,68 g. Denne olje ble behandlet med fumarsyre (1,14 g, 9,8 mmol) i etanol (13 ml). 6-fluor-3-[l-[3-(2-metoksyfenoksy)propyl]-4-piperidinyl]-1,2-benzisoksazolfumaratkrystallene som ble oppnådd veide 4,01 g (60 %) med smp. 169-170°C.
Analyse for C22<H>25FN2O3•C4H4O4:
Beregnet: 62,39 % C, 5,84 % H, 5,60 % N
Funnet: 62,37 % C, 5,88 % H, 5,60 % N
Eksempel 19
1-[ 3- F 4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 1- piperidiny1]-propoksy]- 4- metoksyfenyllfenylmetanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,01 g; 9,13 mmol), K2C03 (2,0 g) og l-[3-(3-klorpropoksy)-4-metoksyfenyl]fenylmetanon (3,93 g; 11,3 mmol) og acetonitril (50 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fordampet og resten fordelt mellom 150 ml vann og 400 ml diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble vasket med vann og 100 ml saltoppløsning, tørket over MgSG-4 og så konsentrert til en olje. Rensingen skjedde ved flashkromatografi på en silikagelkolonne (40 g Si02; eluert med diklormetan 300 ml; 1 1o metanol i diklormetan, 850 ml). Materialet som således ble oppnådd som en fargeløs olje størknet ved henstand. Omkrystallisering fra 150 ml etanol gav l-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-4-metoksyfenyl]-fenylmetanon som hvite krystaller i en mengde av 3,07 g, tilsvarende 63 56, med smp. 140-141'C.
Analyse for C2o,H2gFN,204:
Beregnet: 71,30 4 C, 5,98 4 H, 5,73 % N
Funnet: 71,09 % C, 5,98 4 H, 5,73 % N
Eksempel 20
1- f 4- f 4- f4-( lH- indazol- 3- yl)- l- piperidinyl] butoksy]-3-metoksyfenyl] etanon
En blanding av 3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (3,2 g, 0,016 mol), l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,0 g, 0,016 mol), K2C03 (2,2 g) og acetonitril (100 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det resulterende gule faststoff ble samlet, hvorved man oppnådde 5,3 g produkt. Forbindelsen ble omkrystallisert fra acetonitril og så fra etylacetat, hvorved man oppnådde 3,0 g, tilsvarende 45 %, av et lett gult faststoff av l-[4-[4-[4-(lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]-"butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon med smp. 133-135° C.
Analyse for C25<H>31<N>3O3:
Beregnet: 71,23 % C, 7,41 % H, 9,97 % N
Funnet: 70,85 C, 7,61 4 H, 9,81 % N
Eksempel 21
l-f4-r2-r4-(6-klor-l. 2- benzisoksazol- 3- vi)- l- piperidinyl]-etoksy]- 3- metoksyfenyl] etanon
En omrørt blanding av 6-klor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (4,6 g, 0,019 mol), l-[4-(2-kloretoksy )-3-metoksyfenyl]etanon (4,3 g, 0,019 mol), K2CO3 (2,8 g), noen krystaller Kl og acetonitril (120 ml) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert, hvorved man oppnådde 8,0 g av et gult faststoff. Dette ble kromatografert på en "Waters Prep 500 LC" (silisi-umdioksydkolonner , eluering med 5 4 metylenklorid:metanol). Konsentrasjon av de egnede fraksjoner gav 3,2 g av et lysegult faststoff som ved omkrystallisering fra etylacetat gav 2,3 g, tilsvarende 28 %, l-[4-[2-[4-(6-klor-l ,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et blekt, gult faststoff med smp. 133-135°C.
Analyse for C23<H>25CIN2O4:
Beregnet: 64,41 % C, 5,88 % H, 6,53 4 N
Funnet: 64,35 4 C, 5,87 % H, 6,41 % N
Eksempel 22
3-( 3- brompropoksy- 4- metoksyfenyl) fenylmetanon ( mellomprodukt)
En oppløsning av 3-hydroksy-4-metoksybenzofenon (4,6 g,
20 mmol) i dimetylformamid (35 ml) ble behandlet med natrium-hydrid (600 mg, 25 mmol) ved 0°C i 20 min, hvoretter 1,3-dibrompropan (5 g, 24,7 mmol) ble tilsatt i én porsjon. Blandingen ble oppvarmet til 90°C i 1 t, og så omrørt ved romtemperatur i 2 t. Ved slutten av reaksjonen ble blandingen helt i 500 ml vann og ekstrahert med 400 ml etylacetat. Etylacetatoppløsningen ble vasket med vann, saltoppløsning og tørket over vannfri MgS04. Oppløsningsmidlet ble fjernet og den urene olje ble renset ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (Si02, 85 g; eluert med 3:1 heksan:diklormetan, 1,6 1; 3:7 heksan:diklormetan, 1, 4 1). Det rene produkt som ble oppnådd på denne måte veide 4,67 g, tilsvarende 66 %, og forelå som en olje. To ganger omkrystallisering fra 500 ml isopropyleter gav analytisk rent 3-(3-brompropoksy-4-metoksyfenyl)fenylmetanon (2,42 g) med smp. 81-83°C.
Analyse for C-^E^BrOs:
Beregnet: 58,47 C, 4,91 % E
Funnet: 58,63 C, 4,82 % E
Eksempel 23
1- f 3- f 3- f4-( 6- f luor- 1. 2- benzi soksazol - 3- yl )- l- piperidinyl]-propoksy] fenyl] etanonfumarat
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (4,53 gm; 20,5 mmol), K2C03 (4,5 gm) og l-[3-(3-klorpropoksy)fenyl]etanon (6,4 g; 29 mmol) i acetonitril (60 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet og resten ekstrahert til 300 ml diklormetan. De uorganiske uoppløselige stoffer ble filtrert av. Diklormetanoppløsningen ble konsentrert til et lite volum på 10 ml og renset på en flash-kromatografisk kolonne (75 g Si02, eluert med diklormetan 900 ml; og 2 4 metanol i diklormetan, 800 ml). Fraksjonene inneholdende det rene produkt ble kombinert og konsentrert til en olje (2,87 g, 35 4). Oljen ble oppløst i etanol og behandlet med en oppløsning av 841 mg fumarsyre. To ganger omkrystallisering fra etanol gav 2,53 g l-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]fenyl]etanon som hvite krystaller med smp. 172-174°C.
Analyse for C22<H>25FN2O3'C4H4O4<:>
Beregnet: 63,27 C, 5,70 4 H, 5,47 4 N
Funnet: 63,04 C, 5,63 % H, 5,43 % N
Eksempel 24
1- T4- F3- f4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 1- piperIdinvl 1 - propoksy]- 2- metvlfenvlletanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazolhydroklorid (5,5 g; 21,6 mmol), K2CO3 (3,5 gm) og 1-[4-(3-brompropoksy)-2-metylfenyl]etanon (4,83 g; 17,8 mmol) i dimetylformamid (25 ml) og acetonitril (75 ml) ble oppvarmet til 120°C i 5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble opp-løsningsmidlet fjernet og resten ekstrahert til 300 ml diklormetan, og oppløsningen ble vasket med vann og salt-oppløsning. Den organiske oppløsning ble tørket og fordampet til en uren olje. Rensingen skjedde ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (80 g, eluert med diklormetan, 1 1;
1 % metanol:diklormetan, 1,2 1; 2 % metanol:diklormetan,
1,2 1). De reneste fraksjoner ble kombinert og gav 2,91 g faststoff. Omkrystallisering fra diklormetan og etanol gav 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoksy]-2-metylfenyl]etanon som hvitaktige krystaller: 2,42 g med smp. 113-114°C.
Analyse for C24H27FN2O3:
Beregnet: 70,22 % C, 6,63 4 H, 6,82 % N
Funnet: 70,13 4 C, 6,63 % H, 6,77 1o N
Eksempel 25
l- f3- r3- r4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy]- 5- metyIfenyl] etanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (2,87 g; 11,23 mmol), K2C03 (2,5 g) og l-[2-(3-brompropoksy)-5-metylfenyl]etanon (3,74 g; 13,8 mmol) i dimetylformamid (10 ml) og acetonitril (50 ml) ble oppvarmet til 95°C i 6 timer. Ved slutten av reaksjonen ble opp-løsningsmidlet konsentrert og blandingen ekstrahert til 300 ml diklormetan. Den organiske oppløsning ble vasket med vann og saltoppløsning, tørket over MgS04, deretter konsentrert ned til en uren olje. Rensingen skjedde ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (Si02> 60 g, eluert med 1 4 CH30H:diklormetan: 1,2 1; 3 4 CH3OH:diklormetan: 600 ml). Det således oppnådde materialet ble krystallisert fra et lite volum eter og heksan og man oppnådde 2,13 g, tilsvarende 46 4, som hvitaktig l-[3-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-5-metylfenyl]etanon med smp. 92-93°C.
Analyse for C24<H>27FN2O3:
Beregnet: 70,22 4 C, 6,63 4 H, 6,82 4 N
Funnet: 70,21 4 C, 6,69 4 H, 6,81 4 N
Eksempel 26
N- r3- f3- r4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 1- piperidinyl]-propoksy"! - 4- metoksyf enyll acetamidhemi f umarat
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazolhydroklorid (3,94 g, 15,4 mmol), K2C03 (3,67 g, 26,6 mmol), N-[3-(3-brompropoksy)-4-metoksyfenyl]acetamid (5,56 g,
18,6 mmol) i dimetylformamid (75 ml) og acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til 100°C i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet konsentrert og blandingen ekstrahert til 500 ml diklormetan. Den organiske oppløsning ble vasket med 500 ml vann og 400 ml saltoppløsning, tørket og så konsentrert til en uren olje. Rensingen skjedde ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (SiC>2, 65 g, eluert med 1 4 CH30H:diklormetan, 1,2 1; og 3 4 CH3OH:diklormetan,
500 ml). Det således oppnådde materialet veide 2,33 g, tilsvarende 34,3 4, som en olje. Dette materialet ble oppløst i etanol og behandlet med en oppløsning av 661 mg fumarsyre i etanol. N-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-4-metoksyfenyl]acetamidhemifumarat ble oppnådd som hvitaktige krystaller i en mengde av 2,17 g med smp. 205-206°C.
Analyse for C24<H>28FN3O4•0,5 C4H4O4<:>
Beregnet: 62,50 % C, 6,05 % H, 8,41 4 X
Funnet: 62,30 % C, 6,05 % H, 8,32 % X
Eksempel 27
6- klor- 3-( 1- piperazinvl)- lH- indazol ( mellomprodukt)
Til en omrørt suspensjon av 4-(6-klor-l-fenylsulfonyl-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinkarbonitril (192,5 g, 0,479 mol) i tørr tetrahydrofuran (3,5 1) under X2 hie det dråpevis tilsatt LiAlH4 (958 ml av 1,0 M oppløsning av litiumalumini-umhydrid i tetrahydrofuran; 0,958 mol). Etter ferdig tilsetning ble reaksjonsblandingen oppvarmet til tilbakeløp og omrørt under XT2 i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 4° i et is-saltbad og overskytende 1itiumaluminiumhydrid ble ødelagt ved forsiktig, dråpevis tilsetning av H2O. Blandingen ble omrørt heftig i ytterligere 30 min og ble så filtrert gjennom en grov sintret glasstrakt. Filterkaken ble vasket godt med 3 x 500 ml tetrahydrofuran og så med 2 x 500 ml metanol og filtratet ble konsentrert hvorved man oppnådde 151,0 g av en beige gummi. Triturering med dietyleter gav et faststoff som ble samlet og tørket og man oppnådde 75,0 g, tilsvarende 66 %, av det ønskede indazol. En prøve på 4,0 g ble omkrystallisert fra toluen og gav 3,2 g som ble omkrystallisert nok engang fra toluen (ved bruk av avfargingskull) hvorved man oppnådde 2,1 g, tilsvarende 35 %, av et beige 6-klor-3-(1-piperazinyl)-lH-indazol-faststoff med smp. 135-137°C.
Analyse for C11<H>13CIX4:
Beregnet: 55,82 % C, 5,54 % H, 23,67 % N
Funnet: 55,91 % C, 5,54 % H, 23,41 SÉ X
Eksempel 28
1- r4- T3- r4-( 6- fluor- lH- indazol- 3- yl)- l- piperidinyl] propoksy]-3- metoksyfenylletanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (3,5 g, 0,016 mol), K2C03 (2,2 g), 1-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (3,8 g, 0,016 mol) og acetonitril (90 ml) ble kokt under tilbakeløp i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og det resulterende hvite faststoff som presipiterte fra oppløsningen, ble samlet hvorved man oppnådde 5,5 g av det ønskede produkt. Forbindelsen ble omkrystallisert to ganger fra dimetylformamid og man oppnådde 3,0 g, tilsvarende 44 4, l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et hvitt faststoff med smp. 202-204°C.
Analyse for C24<H>28FN3O3:
Beregnet: 67,75 % C, 6,63 % H, 9,88 4 N
Funnet: 67,59 % C, 6,61 % H, 9,96 % N
Eksempel 29
1- f4- f3- f4-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy]- 3- metylfenyl] etanonhemifumarat
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazolhydroklorid (3,0 g; 11,7 mmol), K2C03 (3,0 g) og 1-[4-(3-brompropoksy)-3-metylfenyl]etanon (3,19 g) i dimetylformamid (20 ml) og acetonitril (50 ml) ble oppvarmet til 95°C i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsnings-midlet konsentrert til ca. 30 ml og så fordelt mellom 200 ml vann og 300 ml diklormetan. Diklormetanoppløsningen ble separert og vasket med vann og saltoppløsning og så tørket over MgSC^. Råproduktet fra den fordampede oppløsning ble renset ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (Si02, 60 g, eluert med 1 % metanol i diklormetan, 600 ml; 2 % metanol i diklormetan, 600 ml). Det således oppnådde materialet var en lys, gul olje med vekt på 2,07 g (43 %). Denne olje ble oppløst i etanol og behandlet med en oppløsning av 585 mg fumarsyre i etanol. 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metylfenyl]etanon-hemifumarat-krystallene dannet seg ved avkjøling til 0°C. Disse ble samlet og veide 1,5 g og hadde smp. 185-187°C.
Analyse for C24<H>27FN2O3■0,5 C4H4<O>4<:>
Beregnet: 66,65 4 C, 6,24 4 H, 5,98 % N
Funnet: 66,69 4 C, 6,23 4 H, 5,95 4 N
Eksempel 30
l- r4- r3- f4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy] fenyl] etanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (3,27 g, 14,8 mmol), K2C03 (3 g), 1-[4-(3-brompropoksy)-fenyl]-etanon (4,5 g, 17,5 mmol) i acetonitril (60 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet. Resten ble oppløst i 300 ml diklormetan og vasket med vann og saltoppløsning, deretter tørket over MgS04. Det urene produkt fra den fordampede oppløsning ble renset ved flashkromatografi (Si02t 60 g; eluert med 1 % metanol i diklormetan, 1 1). De reneste fraksjoner ble kombinert og gav 2,8 g, 48 4, l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl )-l-piperidinyl]propoksy)fenyl]etanon med smp. 111-112°C.
Analyse for C23<H>25FN2O3:
Beregnet: 69,68 % C, 6,36 % H, 7,07 % N
Funnet: 69,80 K> C, 6,38 % H, 7,07 % N
Eksempel 31
1- F4- f 3- f4-( 6- klor- lH- indazol- 3- vl)- 1- piperazinyl] propoksy]-3- metoksyf enyl] etanon
En blanding av 6-klor-[3-(1-piperazinyl)]-lH-indazol (3,4 g, 0,014 mol), K2C03 (2,5 g, 0,018 mol), 1-[4-(3-klorpropoksy )-3-metoksyfenyl]etanon (3,8 g, 0,016 mol), Kl (200 mg) og acetonitril (125 ml) ble omrørt under tilbakeløp under N2 i 30 timer. Etter henstand ved romtemperatur i 40 timer ble reaksjonsblandingen filtrert og filterkaken vasket godt med acetonitril. Filtratet ble konsentrert til et oljeaktig faststoff som ble fordelt mellom vann og etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket med MgS04 og konsentrert til 6,9 g av en mørk olje som størknet etter 2 dager under vakuum. Produktet ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates Prep LC/system 500 ved bruk av 2 silikagelkolonner og 6 4 metanolrmetylenklorid som elueringsmiddel) hvorved man oppnådde 4,2 g. Det oppnådde materialet ble omkrystallisert fra etanol og gav 3,4 g glinsende beige l-[4-[3-[4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-krystaller med smp. 132-134°C.
Analyse for C23<H>27CIN4O3<:>
Beregnet: 62,37 4 C, 6,14 H, 12,65 N
Funnet: 62,49 % C, 6,16 H, 12,60 4 N
Eksempel 32
l- r4- r4- f4-( l. 2- benzisotiazol- 3- yl )- l- piperazinvl] butoksy]-3- metoksyfenyl] etanon
En blanding av 3-(1-piperazinyl )-l,2-benzisotiazol (4,0 g, 0,0182 mol), l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (6,0 g, 0,0200 mol), K2C03 (3,0 g, 0,0218 mol), Kl (200 mg) og acetonitril (125 ml) ble omrørt under tilbakeløp under N2 i 5 timer. Mesteparten av oppløsningsmidlet ble fjernet in vacuo og den resulterende gummirest ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket med MgS04 og konsentrert hvorved man oppnådde 7,8 g. Rensing ved preparativ HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, ved bruk av 2 si 1ikagelkolonner og 4 4 metanol:metylenklorid som elueringsmiddel) gav 6,5 g av et fuktig, hvitaktig faststoff. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra toluen hvorved man oppnådde 3,1 g (39 4) l-[4-[4-[4-(l,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et hvitt faststoff med smp. 114-116° C.
Analyse for C24H29N3O3S:
Beregnet: 65,58 C, 6,65 4 H, 9,56 % X
Funnet: 65,74 C, 6,66 % H, 9,54 % X
Eksempel 33
4- f 3- f 4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy]- 3- metoksybenzonitril
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazol (3,0 g, 13,6 mmol), K2C03 (2,8 g), 4-(3-brompropoksy)-3-metoksybenzonitril (4,0 gm, 14,8 mmol) i acetonitril (70 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet på en rotasjonsfordamper. Det organiske materialet ble ekstrahert til 250 ml diklormetan og de uorganiske stoffer ble filtrert av. Diklormetanoppløsningen ble konsentrert til en uren olje. Rensingen skjedde ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (Si02, 55 g; eluert med diklormetan, 600 ml; 1 4 metanol i diklormetan, 600 ml). Det således oppnådde materialet ble krystallisert fra en liten mengde diklormetan. Omkrystallisering fra 25 ml etanol gav 3,8 g (68 %) 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksybenzonitril som hvite krystaller med smp. 107-108'<>>C.
Analyse for C23H24FX3O3:
Beregnet: 67,47 % C, 5,91 % H, 10,26 % X
Funnet: 67,32 4 C, 5,90 4 H, 10,24 % X
Eksempel 34
1- r4- f4- f4-( 6- fluor- lH- indazol- 3- yl )- l- piperidinyl] butoksy] - 3- metoksyfenyl] etanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-lH-indazol (1,9 g, 0,0086 mol), l-[4-(4-brombutoksy )-3-metoksyfenyl]-etanon (2,6 g, 0,0086 mol), K2CO3 (1,2 g) og acetonitril
(75 ml) ble kokt under tilbakeløp i 6 timer. Reaksjonsblandingen ble helt i vann og et hvitt faststoff ble avsatt fra oppløsningen. Dette ble samlet, tørket og gav 3,2 g
produkt. Produktet ble omkrystallisert fra etanol og man oppnådde 2,7 g (71 4) l-[4-[4-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som glitrende hvite flak med smp. 158-160'C.
Analyse for C^HsoFN^C^:
Beregnet: 68,32 % C, 6,88 % H, 9,56 * N
Funnet: 68,00 4 C, 6,93 % H, 9,51 % N
Eksempel 35
1- f4- f3- f4-( l- benzovl- 6- fluor- lH- indazol- 3- yl)- l- piperazinvl] propoksy] - 3- metoks. yf enyl] etanon- sesqui f umarat
En blanding av l-[4-[3-[4-(6-fluor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon (3,2 g, 0,0075 mol) og benzoylklorid (15 ml) ble oppvarmet på et dampbad i 15 min. Reaksjonen ble tillatt avkjøling og eter ble tilsatt. Den uoppløselige hvitaktige forbindelse ble høstet og man oppnådde 4,4 g av produktet som hydroklorid. Saltet ble omdannet til fri base med vandig ammoniumhydroksyd, og etter ekstraheringsopparbeiding med metylenklorid, isolerte man 3,0 g av den frie base som et hvitt faststoff. Den frie base ble oppløst i etylacetat, og fumarsyre (0,72 g, 1,1 ekvi-valenter) ble tilsatt og blandingen oppvarmet på dampbad i 15 min. Etter henstand ved omgivelsestemperatur i 4 dager, ble 2,0 g av et hvitaktig fumaratsalt samlet, mens konsentrasjon av filtratet krevde ytterligere 1,0 g av saltet. Omkrystallisering, først fra etylacetat og så fra etanol, gav 1,4 g (26 %) l-[4-[3-[4-(l-benzoyl-6-fluor-lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-sesquifumarat med smp. 138-140°C.
Analyse for C3o<H>31FN404•1,5 C4H4<O>4<:>
Beregnet: 61,35 % C, 5,29 % H, 7,95 % N
Funnet: 61,68 % C, 5,31 % H, 8,25 4 N
Eksempel 36
l- f4- r4- r4-( 6- klor- lH- indazol- 3- yl)- 1- piperazinyl] butoksy]- 3-metoksyfenyl] etanon
En blanding av 6-klor-[3-(1-piperazinyl)]-lH-indazol (4,0 g, 0,017 mol), K2C03 (2,8 g, 0,020 mol), 1-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,7 g, 0,019 mol), Kl (100 mg) og acetonitril (125 ml) ble omrørt under tilbakeløp og under nitrogen i 18 timer. Det avkjølte reaksjonsprodukt ble helt i vann og det resulterende hvitaktige faststoff samlet ved filtrering og tørket, hvorved man oppnådde 7,0 g. Forbindelsen ble omkrystallisert to ganger fra toluen og man oppnådde 6,2 g. Ytterligere rensing ved preparativ HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, ved bruk av 5 4 metanol:metylenklorid som elueringsmiddel og 2 silikagelkolonner) gav 5,3 g glitrende, beige krystaller som ble omkrystallisert fire ganger fra toluen for derved å oppnå 3,1 g av et hvitt faststoff. Analytisk rent materiale ble oppnådd ved etterfølgende omkrystallisering fra dimetylformamid hvorved man oppnådde 2,5 g (32 %) 1-[4-[4-[4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]-etanon som et hvitaktig pulver med smp. 189-191°C.
Analyse for C24<H>29CIN4O3<:>
Beregnet: 63,08 % C, 6,40 H, 12,26 % N
Funnet: 62,86 % C, 6,57 H, 12,49 % K
Eksempel 37
l- r4- f3- r4-( 1. 2- benzisotiazol- 3- vl)- 1- piperazinyl] propoksy]-3- metoksyfenyl] etanon- hemifumarat
En blanding av 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisotiazol (4,0 g, 0,0182 mol), K2C03 (3,0 g, 0,0218 mol), Kl (200 mg), l-[4-(3-klorpropoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (5,3 g, 0,0200 mol) og acetonitril (125 ml) ble omrørt under tilbakeløp og under N2 i 26 timer. Den avkjølte reaksjonsblanding ble filtrert og filterkaken ble vasket godt med acetonitril. Filtratet ble konsentrert hvorved man oppnådde 10,7 g av en oljeaktig rest som ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket med MgS04 og konsentrert hvorved man oppnådde 8,0 g av en mørk olje. Oljen ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, ved bruk av 2 silikagelkolonner og 3 4 metanol:metylenklorid som elueringsmiddel). Konsentrasjon av egnede fraksjoner gav 4,6 g av en rød olje som størknet ved henstand. En 3,4 g prøve ble tatt opp i 100 ml etylacetat og 0,95 g fumarsyre ble tilsatt. Blandingen ble omrørt under mildt tilbakeløp i 1 time og deretter ved omgivelsestemperatur i 1,5 t. Det resulterende beige faststoff ble samlet ved filtrering og tørket og man oppnådde 4,0 g. Produktet ble omkrystallisert to ganger fra etanol og man oppnådde 2,7 g (27 %) l-[4-[3-[4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-l-piperazinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon-hemifumarat som et beige pulver med smp. 186-188°C.
Analyse for C23<H>27<N>303S-0,5 C4H4<O>4<:>
Beregnet: 62,09 % C, 6,06 % H, 8,69 % N
Funnet: 62,01 % C, 6,06 % H, 8,68 % N
Eksempel 38
1- F 3. 5- dibrom- 4- l" 3- F4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- vi)- l-pjper idinyl"! propoksy 1 f enyll etanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,0 g, 9,0 mmol), K2C03 (1,3 g) og l-[4-(3-brompropoksy )-3,5-dibromfenyl]etanon (2,65 g, 9,0 mmol) og acetonitril (50 ml) ble oppvarmet til■tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fordampet og resten ekstrahert til 150 ml diklormetan. Uoppløselig materiale ble filtrert av. Diklormetanoppløsningen ble konsentrert ned til en olje. Rensingen skjedde ved flashkromatografi på en silikagelkolonne (Si02, 47 g; eluert med diklormetan, 300 ml; 1 4 metanol i diklormetan, 600 ml). Materialet som ble renset på denne måte som en fargeløs olje, størknet ved henstand. Omkrystallisering fra etanol gav 1-[3,5-dibrom-4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]fenyl]etanon som hvite krystaller (2,93 g, 57 4) med smp. 102-103°C.
Analyse for C23H23Br2FN£03<:>
Beregnet: 49,84 C, 4,18 H, 5,05 4 N
Funnet: 49,91 % C, 4,11 % H, 4,98 4 N
Eksempel 39
l- f4- r2- r4-( 1. 2- henzisotiazol- 3- vl)- l- piperazinyl] etoksy]- 3-metoksyfenyl] etanon
En blanding av 3-(1-piperazinyl)-l,2-benzisotiazol (4,0 g, 0,0182 mol), l-[4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (4,3 g, 0,0200 mol) K2C03 (3,0 g, 0,0218 mol), acetonitril (125 ml) og en katalytisk mengde Kl ble oppvarmet til tilbakeløp og omrørt under nitrogen i 24 timer. På dette tidspunkt ble en ytterligere mengde K2CO3 (1,0 g, 0,0072 mol) og alkyleringsmiddel (0,4 g, 0,0017 mol) tilsatt til reaksjonsblandingen og oppvarmingen til tilbakeløp ble gjen-opptatt i 24 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filterkaken ble vasket med acetonitril og filtratet ble konsentrert, hvorved man oppnådde en mørk olje. Oljen ble ekstrahert med metylenklorid og det organiske ekstrakt vasket med vann, tørket med MgS04 og konsentrert, hvorved man oppnådde 9,2 g av en olje. Rensing ved preparativ HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, ved bruk av 2 silikagelkolonner og 3 % metanolmetylen-klorid som elueringsmiddel) gav 3,8 g av en myk, beige gummi som lett størknet. Forbindelsen ble omkrystallisert to ganger fra etanol og man oppnådde 2,1 g (28 %) l-[4-[2-[4-(1,2-benzisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et beige faststoff med smp. 98-100°C.
Analyse for C22H25<N>3O3S:
Beregnet: 64,21 % C, 6,12 % H, 10,21 SÉ N
Funnet: 64,05 % C, 6,09 % H, 10,12 % N
Eksempel 40
6- fluor- 3- ri-( 3- fenoksypropyl)- 4- piperldinyll- 1, 2- benzisoksazol
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (4,0 g, 0,0182 mol), K2C03 (3,0 g, 0,0218 mol), Kl (100 mg), 3-klorpropoksybenzen (3,4 g, 0,0200 mol) og acetonitril ble omrørt under tilbakeløp og under nitrogen i 30 timer. Reaksjonsblanding ble helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med saltoppløsning, tørket med MgS04 og konsentrert, hvorved man oppnådde 6,2 g av et fuktig, beige faststoff. Forbindelsen ble omkrystallisert to ganger fra etanol og man oppnådde (47 4) 6-fluor-3-[l-(3-fenoksypropyl)-4-piperidinyl]-1,2-benzisoksazol som et lyst, beige faststoff med smp. 78-80°C.
Analyse for C21<H>23FN2O2<:>
Beregnet: 71,17 % C, 6,54 4 H, 7,90 4 N
Funnet: 71,00 4 C, 6,52 % H, 7,81 4 N
Eksempel 41
1- f4- f2- f4-( 6- klor- lH- indazol- 3- vl )- piperazinyl] etoksy1- 3-metoksyfenylletanon
En blanding av 6-klor-[3-(1-piperazinyl)]-lH-indazol (2,1 g, 0,0089 mol), K2C03 (1,5 g, 0,0107 mol), Kl (100 mg), l-[4-(2-kloretoksy)-3-metoksyfenyl]etanon (2,2 g, 0,0098 mol) og acetonitril (70 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 48 timer under N2 • Den avkjølte reaksjonsblanding ble helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstraktet ble vasket med vann, tørket med MgS04 og konsentrert, hvorved man oppnådde 6,0 g av en lysegul olje. Oljen ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates Prep LC/System 500, ved bruk av 2 silikagelkolonner og 5,5 % metanol:metylenklorid som elueringsmiddel). Konsentrasjon av senere fraksjoner gav 1,6 g av et hvitaktig faststoff. Dette ble kombinert med en ytterligere prøve, tilsammen 3,4 g, og to etter hverandre følgende omkrystalliseringer fra etanol gav 2,1 g (23 4) l-[4-[2-[4-(6-klor-lH-indazol-3-yl)-l-piperazinyl]etoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et hvitaktig faststoff med smp. 154-156°C.
Analyse for C22<H>25CIN4O3<:>
Beregnet: 61,61 % C, 5,88 % H, 13,06 4 N
Funnet: 61,66 C, 5,87 % H, 13,06 % N
Eksempel 42
l- r4- T3- T4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- 1- piperidinyl]-propoksy]- 3- metoksyfenyl]- 2. 2. 2- trifluoretanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazol (1,5 g, 0,0067 mol), 1-[4-(3-klorpropoksy )-3-metoksyfenyl]-2,2,2-trifluoretanon (2,0 g, 0,0067 mol), K2C03 (0,88 g), Kl (0,1 g) og acetonitril (50 ml) ble omrørt og kokt under tilbakeløp i 16 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen helt i vann, og den vandige blanding ekstrahert med etylacetat. Ekstraktene ble vasket med H2O, tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet konsentrert til en olje, som ved evaku-ering gav 3,2 g av et vokslignende faststoff. Faststoffet ble kromatografert på en "Waters preparative LC" (silisium-dioksydkolonner, eluering med 3 % metanol:diklormetan). Konsentrasjon av de egnede fraksjoner gav 1,8 g (56 %) l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy] - 3-metoksyfenyl]-2,2,2-trifluormetyletanon som et faststoff med smp. 94-96°C.
Analyse for C24H24F4N2O4:
Beregnet: 60,00 % C, 5,03 % H, 5,83 4 N
Funnet: 60,01 % C, 5,06 4 H, 5,68 % N
Eksempel 43
l- r4- r3- f4-( 6- fluor- l. 2- benzo1soksazol- 3- yl)- l- piperidinyI]-propoksvl- 3- metylmerkaptofen<y>l] etanon
En omrørt blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (1,88 g, 8,5 mmol), K2C03 (1,8 g) og l-[4-(3-brompropoksy)-3-metylmerkaptofenyl]etanon (2,3 g, 7,6 mmol),
i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet konsentrert, så fortynnet med 250 ml diklormetan. Uopp-løselige stoffer ble filtrert av. Diklormetanoppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand som en olje. Rensing ble gjennomført ved flashkromatografi på en silikagelkolonne (Si02, 54 g, eluert med diklormetan, 500 ml; 1 % metanol:diklormetan, 1,1 1). De reneste fraksjoner ble kombinert for derved å oppnå en fargeløs olje som størknet til et hvitaktig faststoff i en mengde av 2,4 g. Omkrystallisering fra 100 ml etanol gav l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzoisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metylmerkaptofenyl]etanon som hvitaktige nålformede krystaller i en mengde av 2,15 g med smp. 150-152°C.
Analyse for C24<H>27FN2O3S:
Beregnet: 65,14 4 C, 6,15 % H, 6,33 % N
Funnet: 65,09 % C, 6,10 % H, 6,25 % N
Eksempel 44
1- T4-( 3- brompropoksy)- 3- bromfenyl] etanon ( mellomprodukt)
En omrørt blanding av 3-brom-4-hydroksyacetofenon (4,5 g, 21,2 mmol), K2CO3 (4 g) og 1,3-dibrompropan (7,6 g) i acetonitril (200 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet og resten oppløst i 400 ml diklormetan og filtrert. Diklormetan-oppløsningen ble konsentrert til en olje. Oljen ble tilsatt til isopropyleter og omrørt og man oppnådde krystallisering (4,1 g; 58 %). Faststoffet ble omkrystallisert fra isopropyleter og man oppnådde 3,5 g l-[4-(3-brompropoksy)-3-bromfenyl]etanon som glitrende krystaller med smp. 83-84°C.
Analyse for C1i<H>i2Br2°2:
Beregnet: 39,31 % C, 3,60 % H
Funnet: 39,80 % C, 3,55 % H
Eksempel 4 5
1- T4-( 3- brompropoksy)- 3. 5- dibromfenvlletanon ( mellomprodukt)
En omrørt blanding av 3,5-dibrom-4-hydroksyacetofenon (3,0 g, 10,1 mmol), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmol) 1,3-dibrompropan (4,0 g, 19,8 mmol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til tilbake-løp i 5 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet. Det urene produkt ble ekstrahert til 150 ml diklormetan og uoppløselig organisk materiale ble filtrert av. Oppløsningen ble konsentrert til tørr tilstand igjen. Rensingen ble gjennomført ved flashkromatografi på silikagel (45 g, Si02; eluert med 1:1 heksan:diklormetan). Det således oppnådde materialet i en mengde av 2,8 g ble omkrystallisert to ganger fra isopropyleter og man oppnådde analytisk rent 1-[4-(3-brompropoksy)-3,5-dibromfenyl]etanon med smp. 87-88°C.
Analyse for CnHnBr302:
Beregnet: 31,84 % C, 2,67 96 H
Funnet: 31,97 % C, 2,63 % H
Eksempel 46
l- f4- r4- r4-( l, 2- benzisotiazol- 3- yl)- 1- piperidinyllbutoksy]- 3-. metoksyfenyl] etanon
En omrørt blanding av 3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisotiazol (2,6 g, 0,0119 mol), l-[4-(4-brombutoksy)-3-metoksyfenyl]-etanon (3,9 g, 0,0131 mol) K2C03 (2,0 g, 0,0143 mol), Kl (200 mg) og acetonitril (125 ml) ble omrørt under tilbakeløp og under nitrogen i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og filtrert. Filterkaken ble vasket godt med frisk acetonitril og filtratet ble konsentrert, hvorved man oppnådde et vått, brunt faststoff. Resten ble fortynnet med vann og den vandige suspensjon ble ekstrahert med metylenklorid. Det organiske ekstrakt ble. vasket med vann, tørket med MgSO^ og konsentrert, hvorved man oppnådde 6,5 g av en mørk olje. Oljen ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, ved bruk av 2 silikagelkolonner og 5 4 metanol:metylenklorid) hvorved man oppnådde 4,5 g av et beige faststoff. En prøve på 3,1 g (0,0071 mol) ble tatt opp i 80 ml absolutt etanol, og oksal-syre (0,67 g, 0,0074 mol) ble tilsatt. Oppløsningen ble kokt mildt under tilbakeløp på et dampbad i 45 min og ble så omrørt ved omgivelsestemperatur ilt. Den resulterende suspensjon ble fortynnet med 150 ml vannfri eter og omrørt i 5 min. Faststoffet ble samlet og tørket, hvorved man oppnådde 3,1 g av et lyst, beige faststoff. Saltet ble omkrystallisert fra etanol og man oppnådde 2,8 g. Forbindelsen ble omdannet tilbake til den frie base med 50 % NaOH og man oppnådde 2,4 g som umiddelbart ble omkrystallisert fra etanol for å oppnå 1,5 g (29 4) l-[4-[4-[4-(l,2-benzisotiazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]etanon som et beige pulver med smp. 78-80°C.
Analyse for C25<H>30<N>2O3S:
Beregnet: 68,46 4 C, 6,91 % H, 6,39 N
Funnet: 68,34 4 C, 6,85 4 H, 6,33 N
Eksempel 47
f4- r3- f4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy]- 3- metoksyfenyl] fenylmetanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazol (2,2 g; 10 mmol), K2C03 (2,3 g) og l-[4-(3-brompropoksy)-3-metoksyfenyl]fenylmetanon (3,47 g, 10 mmol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble acetonitri let konsentrert og blandingen ekstrahert til 200 ml diklormetan. De oppløselige stoffer ble filtrert av og oppløsningsmidlet fordampet til en olje. Rensingen ble gjennomført ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (SiC^, 50 g, eluert med diklormetan, 600 ml; 1 96 metanol: diklormetan, 600 ml; 2 96 metanol: 98 96 diklormetan, 600 ml). Fraksjonene inneholdende det .rene produkt ble kombinert og konsentrert hvorved man oppnådde 4,24 g (87 96) av et hvitaktig faststoff. Omkrystallisering fra 75 ml etanol gav 3,9 g [4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyljpropoksy]-3-metoksyfenyl]fenylmetanon som hvitaktige krystaller med smp. 128-130°C.
Analyse for C29<H>29FN2O4:
Beregnet: 71,30 96 C, 5,98 96 H, 5 ,73 96 K
Funnet: 71,31 96 C, 5 ,99 96 H, 5,75 % N
Eksempel 48
l- r3- brom- 4- r3- r4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperi-dinvllpropoksy] fenviletanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazol (2,1 g, 9,5 mmol), K2C03 (2,0 g) l-[3-brom-4-(3-brompropoksy ) f enyl] etanon (3,1 g, 9,2 mmol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 3 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet konsentrert og blandingen ekstrahert til 200 ml diklormetan. De uoppløselige stoffer ble filtrert av. Diklormetanet ble konsentrert igjen. Den urene rest ble renset ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (Si02, 49 g; eluert med diklormetan, 500 ml; 1 96 metanol:diklormetan, 600 ml; 3 96 metanol: 97 56 diklormetan, 600 ml). Det således oppnådde materialet (3,26 g, 72 96 ) ble omkrystallisert fra 40 ml etanol og man oppnådde l-[3-brom-4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]fenyl]etanon som lysegule krystaller i en mengde av 3,0 g med smp. 126-128°C.
Analyse for C23<H>24BrFN203<:>
Beregnet: 58,12 96 C, 5,09 % H, 5,89 96 N
Funnet: 57,64 96 C, 5 ,35 96 E, 5,5 5 % TS
Eksempel 49
3- fl - f3- f4-( l- e toks ve tyl )- 2- metoksyfenoksy] propyl] - 4- piperidinyl] - 6- fluor- 1, 2- benzisoksazolhvdrokiorid
Til en blanding av 4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoksy]-3-metoksy-a-metylbenzenmetanol (3,8 g, 0,089 mol) i pyridin (25 ml) ble det tilsatt 5 ml eddiksyreanhydrid. Blandingen ble oppvarmet kort på et dampbad for å bevirke oppløsning, hvoretter reaksjonen ble tillatt henstand ved omgivelsestemperatur i 16 t. Mesteparten av pyridinet ble fordampet under redusert trykk og den resulterende olje ble fortynnet med vann. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med fortynnet NaOH, og deretter ekstrahert med etylacetat. Det organiske ekstrakt ble vasket med vann, tørket over MgS04 og oppløsningsmidlet konsentrert, hvorved man oppnådde 3,7 g O-acetylderivat som en fargeløs olje. Forbindelsen ble oppløst i dietyleter, og eterisk HCL ble tilsatt for å felle ut et gummilignende hydrokloridsalt som ved behandling med tilbakeløpskokende etylacetat gav 3,4 g av et krystallinsk salt med smeltepunkt 143-145"C. Et forsøk på å omkrystallisere saltet fra etanol:dietyleter resulterte i fortrengning av acetatet og gav etyleteren. Saltet av dette produkt, 2,8 g, ble omkrystallisert fra etanolrdietyleter og man oppnådde 2,1 g (48 %) 3-[l-[3-[4-(1-etoksyetyl)-2-metoksyfenoksy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoksazolhydroklorid med smp. 139-141°C.
Analyse for C26<H>33FN204'HC1:
Beregnet: 63,34 C, 6,95 4 H, 5,68 % N
Funnet: 63,06 C, 6,80 % H, 5,63 % N
Eksempel 50
3- f 1- f3- f4-( 1- acetoksyetyl )- 2- metoksyfenoksy] propyll- 4-piperidinyl]- 6- fluor- 1. 2- benzisoksazolfumarat
En blanding av 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-3-metoksy-a-metylbenzenmetanol (4,8 g, 0,011 mol) i pyridin (45 ml) ble varmet kort for å bevirke opp-løsning, hvoretter 6,3 ml eddiksyreanhydrid ble tilsatt. Reaksjonsblandingen stod ved omgivelsestemperatur i 16 timer, ble konsentrert under vakuum og den fargeløse- olje som forble, ble oppløst i vann. Den vandige oppløsning ble gjort basisk med mettet K£C03-oppløsning og blandingen ble ekstrahert med dietyleter. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgSC^ og konsentrert, for derved å gi 5,2 g av en tykk, fargeløs olje. Oljen på 4,8 g ble oppløst i vannfri dietyleter og man tilsatte fumarsyre (1,2 g, 0,01 mol). Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 4 timer, og ble deretter tillatt henstand ved omgivelsestemperatur i 16 timer. Det resulterende hvite 3-[l-[3-[4-(l-acetoksyetyl)-2-metoksyfenoksy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benz-isoksazolfumarat ble samlet og gav 3,0 g materiale. Filtratet ble behandlet med ytterligere 0,3 g fumarsyre og ytterligere 0,9 g 3-[l-[3-[4-(l-acetoksyetyl)-2-metoksyfenoksy]propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoksazolfumarat ble samlet. De to satser ble kombinert og omkrystallisert fra acetonitril to ganger, hvorved man oppnådde 2,3 g tilsvarende 43 4, av acetatet med smp. 150-152°C.
Analyse for C26H3-LFN2O3 • C4H4O4 :
Beregnet: 61,43 4 C, 6,01 4 H, 4,78 4 N
Funnet: 61,06 4 C, 5,87 4 H, 4,73 4 N
Eksempel 51
1- f4- f3- f4-( 6- fluor- 1, 2- benzisoksazol- 3- vi)- l- piperidinyl]-propoksy]- 3- metoksyfenyllpentanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazol (2,2 g, 0,01 mol), K2C03 (3 g) 1-[4-(3-brompropoksy)-3-metoksyfenyl]pentanon (3,7 g, 0,0113 mol) i acetonitril
(140 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Ved slutten av reaksjonen ble blandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble konsentrert til en olje. Rensingen skjedde ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (S1O2, 55 g; eluert med 1 4 metanol i diklormetan, 600 ml; 3 4 metanol: 97 4 diklormetan, 400 ml). Fraksjonene inneholdende rent produkt ble
slått sammen og konsentrert til et faststoff (4,3 g, 91 4). Omkrystallisering fra 10 ml etanol gav et pulverformig faststoff av l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]pentanon som utgjorde 3,22 g med smp. 79-8CC.
Analyse for C27<H>33FN2O4<:>
Beregnet: 69,21 % C, 7,10 % H, 5,98 % N
Funnet: 69,00 % C, 6,94 % H, 6,39 % X
Eksempel 52
2- f3- T4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- vl)- l- piperidinyll-propoksyl- N- metylbenzenamin- hemifumarat
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,5 g, 0,0114 mol), K2C03 (1,8 g, 0,0130 mol), 4-(3-klor-propoksy )-2-metylaminobenzen (2,4 g, 0,0120 mol) og acetonitril (100 ml) ble omrørt under tilbakeløp i 18 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur og helt i vann. Den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat og etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket med MgS04 og konsentrert, for derved å gi 4,1 g av en brun olje. Oljen ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, ved bruk av 2 silikagelkolonner og eluering med 4 % metanol:metylenklorid). Konsentrasjon av de egnede fraksjoner gav 2,45 g av en beige olje. Produktet ble tatt opp i 50 ml etylacetat og det ble tilsatt 0,78 g fumarsyre. Blandingen ble omrørt under mildt tilbakeløp i 45 min, og deretter ved omgivelsestemperatur i 1,5 t. Produktet ble isolert ved vakuumfiltrering og gav 2,5 g av et blekgult faststoff. Omkrystallisering fra etanol gav 2,0 g (40 4) 2-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-N-metylbenzenamin-hemifumarat som beige krystaller med smp. 180-182°C.
Analyse for C22H26FN3°2"0•5 C4H4O4<:>
Beregnet: 65,28 % C, 6,40 % H, 9,52 4 X
Funnet: 65,08 % C, 6,35 4 H, 9,45 % X
Eksempel 53
3- fl- f3-( 4- brom- 2- metoksyfenoksy) propyll- 4- piperidinyl1- 6-fluor- 1. 2- benzisoksazol
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,6 g, 0,0117 mol), K2C03 (2,0 g, 0,0144 mol), 4-(3-klor-propoksy)-3-metoksybrombenzen (3,6 g, 0,0129 mol), acetonitril (100 ml) og noen få KI-krystaller ble omrørt under tilbakeløp og under nitrogen i 18 timer. Det avkjølte reaksjonsprodukt ble helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket med MgS04 og konsentrert, og man oppnådde 5,0 g av en grønn olje. Prøven ble renset ved preparativ HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, ved bruk av 2 silikagelkolonner og 4 % metanol:metylenklorid som elueringsmiddel). Konsentrasjon av egnede fraksjoner gav 3,15 g av et gyldent faststoff. Forbindelsen ble omkrystallisert to ganger fra etanol og man oppnådde 2,0 g (37 %) 3-[l-[3-(4-brom-2-metoksyfenoksy )propyl]-4-piperidinyl]-6-fluor-1,2-benzisoksazol som et beige faststoff med smp. 88-90°C.
Analyse for 022^248^X203:
Beregnet: 57,03 <f> C, 5,22 4 H, 6,05 % N
Funnet: 57,04 4 C, 5,19 4 H, 6,06 % N
Eksempel 54
l- f4- r3- r4-( 6- fluor- l. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinvll-propoksy]- 3- metoksyfenyl] propanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,8 g, 15,2 mmol), K2C03 (3 gm), 1-[4-(3-brompropoksy )-3-metoksyfenyl]propanon (4,6 gm, 18,2 mmol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Ved slutten av reaksjonen ble blandingen filtrert og oppløsningsmidlet konsentrert og resten ekstrahert til 300 ml diklormetan. Diklormetanet ble filtrert og konsentrert igjen. Det urene stoff i en mengde av 6,4 g ble renset ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (SiC>2, 50 g; eluert med diklormetan, 700 ml; 14 metanol i diklormetan, 1,4 1). Det således rensede materialet i en mengde av 2,87 g tilsvarende 51 4, ble omkrystallisert fra 25 ml etanol og gav 2,13 g l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoksy]-3- metoksyfenyl]propanon som beigefargede krystaller med smp. 118-119'C.
Analyse for C25H29FN2O4:
Beregnet: 68,16 4 C, 6,64 4 H, 6,36 4 N Funnet: 68,32 4 C, 6,63 4 H, 6,29 4 N Eksempel 55 4- r3- f4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy]- 3- metoksybenzamid En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl)-l,2-benzisoksazol (2,2 g, 10,0 mmol), K2C03 (2,0 g) og 4-(3-brompropoksy)-3-metoksybenzamid (2,32 g, 8,0 mmol) i acetonitril (80 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 5 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fordampet. Resten ble ekstrahert til diklormetan. Det uorganiske uoppløselige materialet ble filtrert av. Diklormetanet ble konsentrert igjen. Den urene rest ble renset ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (55 gm, Si02; eluert med 1 4 metanol i diklormetan, 1 1; 2 4 metanol i diklormetan, 1 1). Det således oppnådde materialet veide 2,93 g, tilsvarende 84 4, som hvite krystaller. Omkrystallisering fra 60 ml varm etanol gav 2,2 g 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy] -3-metoksybenzamid som hvite krystaller med smp. 163-164°C.
Analyse for C23<H>26FN3O4:
Beregnet: 64,62 4 C, 6,13 4 H, 9,83 4 X
Funnet: 64,20 4 C, 6,06 4 H, 9,71 4 N
Eksempel 56
l- r4- r3- f4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksyl- 3-( metylamino) fenylletanon
En blanding av 6-fluor-3-(4-piperidinyl )-l,2-benzisoksazol (2,3 g, 0,0103 mol), K2C03 (1,4 g, 0,0103 mol), 1-[4-(3-klor-propoksy )-3- (metylamino )f enyl] etanon (2,5 g, 0,0103 mol), Kl (0,10 g) og acetonitril (100 ml) ble omrørt under tilbakeløp og under nitrogen i 23 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til omgivelsestemperatur, helt i vann og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket to ganger med vann, tørket med MgS04 og konsentrert., hvorved man oppnådde 4,8 g av et fuktig, brunt faststoff. Forbindelsen ble isolert ved preparativ HPLC (Waters Associates prep LC/System 500, ved bruk av 2 sllikagelkolonner og 4 4 metanol:metylenklorid som elueringsmiddel). Konsentrasjon av egnede fraksjoner gav 2,4 g. Omkrystallisert fra etanol gav 2,1 g l-[4-[3-[4-(6-fluor-l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-(metylamino)fenyl]etanon som et beige faststoff med smp. 151-153°C.
Analyse for C24<H>2gFN303:
Beregnet: 67,75 C, 6,63 H, 9,88 % N
Funnet: 67,83 C, 6,76 H, 9,90 N
Eksempel 57
l- f4- r3- r4-( 6- fluor- 1. 2- benzisoksazol- 3- yl)- l- piperidinyl]-propoksy]- 3- etoksyfenylletanon
En suspensjon av 0,28 g tilsvarende 0,0059 mol av en 50 %- ig dispersjon av NaH i en olje, i 20 ml dimetylformamid, ble avkjølt til 4°C i et isbad. Dertil ble det dråpevis tilsatt 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]-propoksy]-3-hydroksyfenyl]etanon (2,3 g, 0,0056 mol) oppløst i 40 ml dimetylformamid. Etter ferdig tilsetning ble blandingen omrørt under nitrogen i 1 time mens man holdt temperaturen under ICC. En oppløsning av brometan (1,3 g, 0,0118 mol), oppløst i dimetylformamid (15 ml) ble så tilsatt dråpevis til reaksjonsblandingen. Omrøring under nitrogen ble fortsatt i 3 timer, hvorved man tillot temperaturen langsomt å stige til omgivelsestemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, vann ble tilsatt og den vandige blanding ble ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket med vann, tørket over MgS04 og så konsentrert, hvorved man oppnådde 3,9 g av et fuktig, beige faststoff. Faststoffet ble triturert med dietyleter og filtrert, hvorved man oppnådde 1,5 g. Dette ble kombinert med en ytterligere prøve, ti Isammen 3,5 g, og omkrystallisering fra etanol gav 3,0 g, tilsvarende 57 4, glitrende beigefargede krystaller av l-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-etoksyfenyl]etanon med smp. 112-114°C.
Analyse for C25<H>29FX2O4:
Beregnet: 68,16 % C, 6,64 H, 6,36 % X
Funnet: 68,10 % C, 7,03 H, 6,35 % X
Eksempel 58
1- f 4-( 3- brompropoksv )- 3-( metylmerkapto) fenyl] etanon ( mellomprodukt )
En blanding av 1-[4-hydroksy-3-(metylmerkapto)fenyl]etanon (5,4 g; 0,03 mol), K2C03 (4,2 g), 1,3-dibrompropan (8 g, 0,039 mol) i acetonitril (150 ml) ble oppvarmet under til-bakeløp i 3 timer og omrørt ved romtemperatur over natt. Acetonitril ble fjernet under redusert trykk og resten ekstrahert til 250 ml diklormetan. Uoppløselige stoffer ble filtrert av. Diklormetanoppløsningen ble konsentrert. Det urene produkt ble renset over en silikagelkolonne (Si02,
100 g; eluert med 3:2 heksan:diklormetan, 1,6 1). Forbindelsen krystalliserte ved konsentrering, og produktet (3,5 g, 39 %) ble omkrystallisert fra 40 ml etanol, hvorved man oppnådde l-[4-(3-brompropoksy)-3-(metylmerkapto)fenyl]-etanon som hvite nåler, 2,0 g; med smp. 120-122°C.
Analyse for C12Hi5Br02S:
Beregnet: 47,53 4 C, 4,99 % H
Funnet: 47,74 % C, 4,91 % H
Eksempel 59
4-( 3- brompropoksy)- 3- metoksybenzonitril ( mellomprodukt)
En blanding av 4-hydroksy-3-metoksybenzonitril (7,5 g,
50 mmol), K2CO3 (12,5 g) og 1,3-dibrompropan (15 g, 75 mmol) i acetonitril (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 3 timer og satt hen ved romtemperatur over natt. Oppløsnings-midlet fra reaksjonen ble fjernet på en rotasjonsfordamper og det urene faststoff ble ekstrahert til 500 ml metylenklorid. Uoppløselig materiale ble filtrert av. Diklormetanopp-løsningen ble konsentrert og materialet ble renset på en flashkromatografikolonne (Si02, 105 g; eluert med 2:3 diklormetan : heksan , og deretter med diklormetan). Det ønskede produkt som var renset på denne måte veide 7,74 g (52 4). Omkrystallisering to ganger fra etanol gav analytisk rent 4-(3-brompropoksy)-3-metoksybenzonitri1 med smp. gg-lOlT.
Analyse for C^ R^ 2^ r^^ 2:
Beregnet: 48,91 4 C, 4,48 4 H, 5,19 % X
Funnet: 49,49 4 C, 4,47 % H, 5,21 % X
Eksempel 60
1- f 4-( 3- brompropoksy )- 3- metylfenylletanon ( mellomprodukt)
En blanding av 4-hydroksy-3-metylacetofenon (14,5 g, 96 mmol), K2C03 (17,5 g, 144 mmol) og 1,3-dibrompropan (30 g, 144 mmol) i acetonitril (400 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 6 timer. Ved slutten av reaksjonen ble oppløsningsmidlet fjernet på en rotasjonsfordamper og det urene faststoff ble ekstrahert til 750 ml diklormetan. De uoppløselige organiske stoffer ble filtrert av. Diklormetanoppløsningen ble konsentrert igjen til 34,5 g uren olje. Rensing ble gjennomført ved flashkromatografi over en silikagelkolonne (Si02, 150 g; eluert med 7:3 heksan:diklormetan, 2 1; og diklormetan 2 1). Det således rensede materialet veide 14,6 g (56 4) og ble omkrystallisert fra etanol. Ny omkrystallisering fra etanol gav analytisk rent 1-[4-(3-brompropoksy )-3-metylfenyl]-etanon med smp. 59-61°C.
Analyse for C-LgHisBrC^:
Beregnet: 53,15 % C, 5,58 4 H
Funnet: 53,35 % C, 5,52 % H
Eksempel 61
1- f4-( 3- brompropoksy)- 3- metoksyfenyl] fenylmetanon ( mellomprodukt )
j
En blanding av l-(4-hydroksy-3-metoksyfenyl)fenylmetanon
(14 g, 61,4 mmol), K2C03 (13 g, 92,1 mmol) og 1,3-dibrompropan (28 g, 86 mmol) i acetonitril (400 ml) ble oppvarmet til tilbakeløp i 4 timer. Reaksjonen ble fulgt av tynnsjikts-kromatografi. Ved slutten av reaksjonen ble uorganisk materiale filtrert av og oppløsningsmidlet fjernet på en rotasjonsfordamper. Resten ble renset på en flashkromatografikolonne (Si02» 140 g; eluert med 4:1 heksan:diklormetan, 1,2 1) hvorved man oppnådde et delvis størknet materiale i en mengde av 15,44 g, tilsvarende 72 4. Omkrystallisering to ganger fra etanol gav 2,84 g 1-[4-(3-brompropoksy)-3-metoksyfenyl]fenylmetanon som hvite krystaller med smp. 88-89°C.
Analyse for Cj^<H>j^BrOs:
Beregnet: 58,47 4 C, 4,91 % H
Funnet: 59,03 % C, 4,87 % H
Oppfinnelsen tilveiebringer således en gruppe kjemiske forbindelser som er i stand til å gi antipsykotiske virkninger, og som kan være i stand til å påvirke negative symptomer av schizofreni på fordelaktig måte. I tillegg kan mange av forbindelsene også ha en redusert tendens til å gi ekstrapyramidale bivirkninger hos pattedyr.

Claims (9)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I der X er -0-, -S-, eller p er 1 eller 2; Y er hydrogen, C1_6-alkyl, -0H, Cl, F, Br, I, C1_6-alkoksy, -CF3, <->NO2, eller -NH2, når p er 1; Y er Ci_6-alkoksy når p er 2 og X er —0—; R<2> er valgt blant Ci-C6-alkyl-, aryl-Ci-C^-alkyl-, aryl-, C3-C10-cykloalkyl-, benzoyl-, C1-C6-alkanoyl- og fenylsulfonylgrupper; Z er eller n er 2, 3, 4 eller 5; R er hydrogen, Cj^-C^-alkyl, C1_C6-alkoksy, hydroksyl, karboksyl, Cl, F, Br, I, amino, C-^^-mono- eller dialkylamino, -N02 , laverealkyltio , -OCF3 , cyano, Cj^-C^-alkanoyl-amino, —CFo, trifluor acetyl, aminokarbonyl, eller aryl er R2 er hydrogen, C^C^-alkyl, C^.C^-alkoksy, hydroksy, Cl, F, Br, I, C^fc-alkylamino, -N02, -CN, -CF3, -0CF3; R3 er hydrogen, laverealkyl eller C^-C^-alkanoyl; og m er 1, 2 eller 3; I under den forutsetning at Z ikke er —N— når X er —S- og R er H; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, karakterisert ved at den omfatter: a) å omsette en forbindelse med formel II der X, Y, Z og p er som angitt ovenfor, under alkylerende betingelser med en forbindelse med formel III der R, m og n er som angitt ovenfor og Hal er klor eller brom; b) eventuelt å redusere en forbindelse med formel I der for å oppnå en forbindelse med formel I der R er CH2(OHJ-Cj-C^-alkyl; c) eventuelt å omsette en forbindelse med formel I der R er -CH(0R3)-Ci-C6-alkyl, hvor R3 er hydrogen, med et alkansyreanhydrid for å oppnå en forbindelse med formel I, der R er C^-fj-alkanoyl; d) eventuelt å omsette en forbindelse med formel I der R er hydroksy, først med en sterk base og så med en forbindelse med formel Hal-C^.^-alkyl, hvor Hal er klor eller brom, for å oppnå en forbindelse med formel I der R er Ci_6-alkoksy; e) eventuelt å omsette en forbindelse med formel I, der X er N-R2 og R2 er hydrogen, med et C^.^-alkanoyl- eller aroylhalogenid for å oppnå en forbindelse med formel I der X er NR2, og R2 er C1_£,-alkanoyl eller aroyl.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksy-fenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksy-fenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4 . Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for f reinstill ing av 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-1-piperidinyl]propoksy] -3-metoksy-fenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
5. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]butoksy]-3-metoksyfenyl]-etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
6. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-butoksy]-3-metoksy-fenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
7. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[4-[3-[4-(lH-indazol-3-yl)-1-piperazinyl]propoksy]-3-metoksy-fenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
8. Analogi fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
9. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzisoksazol-3-yl)-l-piperidinyl]-propoksy]-3-metoksyfenyl]etanon eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
NO902214A 1989-05-19 1990-05-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner NO177301C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US35441189A 1989-05-19 1989-05-19
US45679089A 1989-12-29 1989-12-29

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO902214D0 NO902214D0 (no) 1990-05-18
NO902214L NO902214L (no) 1990-11-20
NO177301B true NO177301B (no) 1995-05-15
NO177301C NO177301C (no) 1995-08-23

Family

ID=26998389

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO902214A NO177301C (no) 1989-05-19 1990-05-18 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP0402644B1 (no)
JP (1) JPH0662580B2 (no)
KR (1) KR0157308B1 (no)
CN (2) CN1086387C (no)
AT (1) ATE126512T1 (no)
AU (1) AU640653B2 (no)
CA (1) CA2017193C (no)
CZ (1) CZ282385B6 (no)
DD (1) DD300433A5 (no)
DE (1) DE69021645T2 (no)
DK (1) DK0402644T3 (no)
ES (1) ES2076253T3 (no)
FI (2) FI104072B (no)
GR (1) GR3017447T3 (no)
HK (2) HK1006710A1 (no)
HU (2) HU218200B (no)
IE (1) IE68431B1 (no)
IL (1) IL94425A (no)
NO (1) NO177301C (no)
NZ (1) NZ233710A (no)
PL (1) PL163965B1 (no)
PT (1) PT94084B (no)
RU (3) RU2147583C1 (no)
SK (1) SK279474B6 (no)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5561128A (en) * 1989-05-19 1996-10-01 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
DK203990D0 (da) * 1990-08-24 1990-08-24 Novo Nordisk As Piperazinylderivater
US5328920A (en) * 1991-04-17 1994-07-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted (pyridinylamino)-indoles
US5177088A (en) * 1991-04-17 1993-01-05 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Substituted 3-(pyridinylamino)-indoles
TW241263B (no) * 1991-08-22 1995-02-21 Hoechst Roussel Pharma
NZ240863A (en) * 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
NZ245260A (en) * 1991-11-27 1995-06-27 Novo Nordisk As Piperidine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU3170793A (en) * 1991-12-25 1993-07-28 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Tricyclic compound and medicine containing the same
US5631269A (en) * 1992-10-23 1997-05-20 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
AU5341394A (en) * 1992-10-23 1994-05-24 Merck Sharp & Dohme Limited Dopamine receptor subtype ligands
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK60793D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse
GB9318691D0 (en) * 1993-09-09 1993-10-27 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
EP0724572B1 (en) * 1993-09-15 1998-12-16 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Fused tricyclic heteroaromatic derivatives as dopamine receptor subtype ligands
JP3274579B2 (ja) * 1995-01-12 2002-04-15 住友製薬株式会社 脳血管障害に伴う精神症候治療剤
ES2101646B1 (es) * 1995-04-12 1998-04-01 Ferrer Int Nuevo compuesto derivado del cromeno.
US5668148A (en) * 1995-04-20 1997-09-16 Merck & Co., Inc. Alpha1a adrenergic receptor antagonists
ATE199147T1 (de) * 1995-06-06 2001-02-15 Aventis Pharma Inc Benzisoxazol- und indazol- derivate als antipsychotika
BR9612578A (pt) * 1996-01-05 1999-07-27 Hoechst Marion Roussel Inc 4,5 DidronaftÚ1,2-c¾ isoxazóis e seus derivedos tendo atividade no scn
US5880121A (en) * 1996-01-05 1999-03-09 Hoechst Marion Roussel Inc. 4,5-dihydronaphth (1,2-c) isoxazoles and derivatives thereof
ES2144355B1 (es) * 1997-12-30 2001-01-01 Ferrer Int Compuestos derivados del cromeno.
WO2001017993A1 (en) * 1999-09-09 2001-03-15 EGIS Gyógyszergyár Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
GB0102841D0 (en) * 2001-02-05 2001-03-21 Novartis Ag Organic compounds
AU2006201188B2 (en) * 2001-02-05 2007-11-15 Novartis Ag New use of iloperidone
WO2003020707A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 Novartis Ag Optical isomers of an iloperidone metabolite
WO2003037337A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Novartis Ag Depot formulations of iloperidone and a star polymer
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) * 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
EA200500342A1 (ru) * 2002-09-17 2005-08-25 УОРНЕР-ЛАМБЕРТ КОМПАНИ Эл-Эл-Си Гетероциклические замещённые пиперазины для лечения шизофрении
WO2004041793A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-21 Warner-Lambert Company Llc Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
AU2007217040A1 (en) 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
PL2083811T3 (pl) 2006-11-22 2017-05-31 Clinical Research Associates, Llc Sposoby leczenia zespołu downa, zespołu łamliwego chromosomu x oraz autyzmu
WO2008128166A1 (en) * 2007-04-13 2008-10-23 Concert Pharmaceuticals Inc. Deuterated derivatives of 4-(6-fluoro-1, 2-benzisoxazol-3-yl) piperidine compounds
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
NZ597107A (en) 2009-06-25 2013-12-20 Alkermes Pharma Ireland Ltd Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders
US8802855B2 (en) 2009-09-19 2014-08-12 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparation of iloperidone and crystallization method thereof
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
WO2011061750A2 (en) * 2009-11-19 2011-05-26 Symed Labs Limited Process for the preparation of iloperidone using a novel intermediate
WO2011154860A1 (en) * 2010-06-08 2011-12-15 Alembic Pharmaceuticals Limited An improved process for preparing iloperidone
CN102311430A (zh) * 2010-06-29 2012-01-11 大道隆达（北京）医药科技发展有限公司 伊潘立酮的新晶态及其制备方法
ITMI20101294A1 (it) * 2010-07-14 2012-01-15 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di iloperidone
WO2012032532A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited "processes for the preparation of 4'-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone and intermediates thereof"
WO2012063269A2 (en) 2010-11-12 2012-05-18 Cadila Healthcare Limited Process for preparing iloperidone
EP2640391B1 (en) 2010-11-15 2015-11-11 Agenebio, Inc. Pyridazine derivatives, compositions and methods for treating cognitive impairment
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
WO2012153341A1 (en) 2011-05-12 2012-11-15 Arch Pharmalabs Limited A process for the preparation of iloperidone and pharmaceutically acceptable salts thereof
WO2012164516A1 (en) 2011-06-03 2012-12-06 Lupin Limited Process for the preparation of iloperidone
ITMI20120511A1 (it) * 2012-03-29 2013-09-30 Procos Spa Processo one-pot per la sintesi di iloperidone
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP4032889A1 (en) 2013-12-20 2022-07-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
US10815242B2 (en) 2015-06-19 2020-10-27 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
BR112019012821A2 (pt) 2016-12-19 2019-11-26 Agenebio Inc derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo
US20180170941A1 (en) 2016-12-19 2018-06-21 Agenebio, Inc. Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
EP3810611A4 (en) 2018-06-19 2022-03-30 Agenebio, Inc. BENZODIAZEPINE DERIVATIVES, COMPOSITIONS, AND METHODS OF TREATING COGNITIVE IMPAIRMENT
WO2024039886A1 (en) 2022-08-19 2024-02-22 Agenebio, Inc. Benzazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
FI104072B1 (fi) 1999-11-15
PL285247A1 (en) 1991-02-11
AU640653B2 (en) 1993-09-02
HU903090D0 (en) 1990-09-28
ATE126512T1 (de) 1995-09-15
IL94425A (en) 1994-02-27
NO177301C (no) 1995-08-23
NO902214D0 (no) 1990-05-18
CN1305812A (zh) 2001-08-01
AU5577090A (en) 1990-11-22
HU218200B (hu) 2000-06-28
RU2239434C2 (ru) 2004-11-10
HK1006710A1 (en) 1999-03-12
CN1086387C (zh) 2002-06-19
CN1048037A (zh) 1990-12-26
CZ282385B6 (cs) 1997-07-16
RU2062776C1 (ru) 1996-06-27
SK242590A3 (en) 1998-11-04
ES2076253T3 (es) 1995-11-01
IE901809L (en) 1990-11-19
DD300433A5 (de) 1992-06-11
FI902449A0 (fi) 1990-05-17
HU211853A9 (en) 1995-12-28
DE69021645D1 (de) 1995-09-21
EP0402644B1 (en) 1995-08-16
CN1223348C (zh) 2005-10-19
PL163965B1 (pl) 1994-05-31
IL94425A0 (en) 1991-03-10
FI19991869A (fi) 1999-09-02
NO902214L (no) 1990-11-20
SK279474B6 (sk) 1998-11-04
NZ233710A (en) 1992-05-26
IE68431B1 (en) 1996-06-12
PT94084B (pt) 1996-12-31
CA2017193A1 (en) 1990-11-19
EP0402644A1 (en) 1990-12-19
KR900018070A (ko) 1990-12-20
JPH0662580B2 (ja) 1994-08-17
RU2147583C1 (ru) 2000-04-20
KR0157308B1 (ko) 1998-11-16
JPH0363263A (ja) 1991-03-19
DK0402644T3 (da) 1996-01-02
FI104072B (fi) 1999-11-15
HK1038316A1 (en) 2002-03-15
CA2017193C (en) 2000-06-27
GR3017447T3 (en) 1995-12-31
HUT58720A (en) 1992-03-30
DE69021645T2 (de) 1996-02-22
CZ242590A3 (en) 1997-03-12
PT94084A (pt) 1991-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO177301B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive N-(aryloksyalkyl)heteroarylpiperidiner og -heteroarylpiperaziner
US5919798A (en) 4-heteroaryl-1-piperidinealkanols and derivatives thereof and their therapeutic utility
JP2927551B2 (ja) ヘテロアリールピペリジン、ピロリジン及びピペラジン、及び抗精神病薬及び鎮痛薬としてのそれらの使用
CZ9603629A3 (cs) 4-(3-Brompropoxy)-3-methoxybenzonitril
CZ288464B6 (en) Substituted alkylcarbonyl and arylcarbonyl compounds
CA2284569A1 (en) N-(aryloxyalkyl) heteroarylpiperidines and-heteroarylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired