PT94084B - Processo para a preparacao den n-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas e - heteroarilpiperazinas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo para a preparacao den n-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas e - heteroarilpiperazinas e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Grover C Helsley
Joseph T Strupczewski
Kenneth J Bordeau
Yulin Chiang
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Hoechst Roussel Pharma
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Description

DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.°
084
REQUERENTE: HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED norte-americana, industrial e comercial,esta belecida em Route 202-206 Nort, Somerville , New Jersey 08876, Estados Unidos da América.
EPÍGRAFE: PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE N-(ARILOXIAL
QUIL)-HETEROARILPIPERIDINAS E -HETEROARILPIPERAZINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM ··
INVENTORES: Joseph Thomas STRUPCZEWSKI, Grover Cleveland
HELSEY, Yulin CHIANG e Kenneth J. BORDEAU.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
Estados UNidos da América, em 19 de Maio de 1989 e em 29 de Dezembro de 1989,sob os nes. 354.411 e 456,790, respectivamente.
INPI MOD. 113 RF 10732
Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Rou te 202-206 Nort, Somerville, New Jersey 08876, Estados Unidos da América, (inventores: Joseph Thomas STRUPCZEWSKI, Grover Cleveland Helsey, Yulin CHIANG e Kenneth J. BORDEAU, residentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE
N-(ARILOXIALQUIL)-HETEROARILPIPERIDINAS E -HETEROARILPIPERAZINAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM.
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a N-(ariloxialquil)-heteroarilpiperidinas e heteroarilpiperazinas que possuem actividade antipsicótica e ao seu uso para a preparação de composições farmacêuticas antipsicóticas.
O tratamento terapêutico de pacientes esquizo frénicos por administração de fármacos neurolépticos, como a cloropromazina, o haloperidol, o sulpiride e compostos quimicamente relacionados é muito frequente. Embora se tenha conseguido controlar os sintomas da esquizofrenia, o tratamento com estes fármacos não cura o doente esquizofrénico, o qual quase cer
tamente recairá se se interromper a medicamentação. Por conseguinte há ainda uma necessidade na especialidade dos fármacos antipsicóticos para o tratamento de psicoses.
Para além disso, alguns dos neurolépticos conhecidos provocam efeitos secundários indesejáveis. Por exemplo os efeitos secundários de muitos fármacos antipsicóticos incluem os chamados sintomas extrapiramidais, como rigidez e tremuras, movimento de caminhar contínuo sem descanso, esgares faciais e movimentos involuntários da face e das extremidades. Também é comum a hipotensão. Deste modo, há também necessidade na especialidade dos fármacos antipsicóticos que provoquem menos efeitos secundários ou manifestações destes efeitos secundários menos graves.
Para além disso, tem havido necessidade de fármacos que possam provocar outros efeitos biológicos. Por exem pio o alívio da dor tem sido uma aspiração desde sempre que tem levado à descoberta de analgésicos naturais e sintéticos. No en tanto, subsiste até hoje a necessidade de analgésicos seguros e eficazes.
SUMARIO DA INVENÇÃO
A presente invenção contribui para dar satisfação a estas necessidades da especialidade ao proporcionar um composto da fórmula I:
em que
I l 2
X e -0-, -S-, -N- ou -N-R ; P é 1 ou 2;
Y é hidrogénio, alquilo a Cg, -OH, Cl, F, Br, I, alcoxi C^ a Cg, -CF^, -N02 ou -NH2 quando P é 1;
Y é um alcoxi C^ a Cg quando P é 2 e X é -0-;
R2 é seleccionado do grupo constituído por alquilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aroilo, alcanoilo e grupos fenilsulfonilo;
Z é -CH- ou -N-;
n é 2, 3, 4 ou 5;
R é hidrogénio, alquilo, alcoxi C^ - Cg, hidroxilo, carboxilo, Cl, F, Br, I, amino, mono ou dialquil-C^ - Cg-amino, N02, alquil-tio inferior, -OCF^, ciano, acilamino, -CF^, trifluoroacetilo, aminocarbonilo,
II
-C-alquilo,
II
-C-O-alquilo
II
-C-arilo,
II
-C-heteroarilo, ou
-CH-alquilo; em que alquilo é um alquilo inferior; arilo é fenilo ou
é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi C^-Cg, hidroxilo, Cl, F, Br, I, heteroarilo é
em que |
Q é -0-, -S-, -NH ou -CH=N;
é hidrogénio, alquilo inferior ou acilo; e m é 1, 2 ou 3;
ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
A presente invenção também proporciona uma com posição farmacêutica que contém um composto da presente invenção e uma substância veicular adequada farmaceuticamente aceita vel. Numa forma de concretização da presente invenção, a composição farmacêutica é uma composição antipsicótica que contém um composto da presente invenção numa quantidade suficiente para provocar um efeito antipsicótico.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA FORMA DE CONCRETIZAÇÃO PREFERIDA
Os compostos da presente invenção são úteis como fármacos antipsicóticos e como agentes analgésicos. Os com postos da presente invenção podem conter vários substituintes e grupos químicos diferentes. No significado que lhe é dado na pre sente invenção, quando o termo inferior é mencionado em relação com a descrição de um grupo particular, o termo significa que o grupo descrito contém de 1 a 6 átomos de carbono.
No significado que lhe é dado na presente invenção o termo alquilo refere-se a um grupo de um hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que contém ou não uma saturação, por exemplo metilo, etilo, isopropilo, 2-butilo, neopentilo ou n-hexilo.
No significado que lhe é dado na presente invenção o termo alcoxi refere-se a um substituinte monovalente que contém um grupo alquilo ligado por meio de uma ligação de oxigénio de um éter que tem a sua ligação de valência livre do oxigénio de um éter, por exemplo metoxi, etoxi, propoxi, butoxi ou pentoxi.
No significado que lhe é dado na presente in4
venção o termo alquileno refere-se a um radical divalente de um grupo inferior linear ou ramificado com duas ligações de valência nos dois átomos de carbono, por exemplo etileno (-CI^Cí^-),
I propileno ou isopropileno (-CI^-CH-CI^-) .
termo cicloalquilo refere-se a um grupo hidrocarboneto saturado que possui pelo menos um anel carbocíclico que contém de 3 a 10 átomos de carbono, como por exemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclodecilo e semelhantes.
O termo alcanoilo, no significado que lhe é dado na presente knvenção, refere-se a uma fracção de alquilo que contém de 2 a 11 átomos de carbono, por exemplo
O ch3-c-,
O
II
CH^-CK^-C-, etc..
A expressão ácido alcanóico refere-se a um composto formado por combinação de um grupo carboxílico com um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo. São exemplos de ácidos alcanóicos o ácido fórmico, o ácido acético, o ácido propanóico, o ácido 2,2-dimetilacético, o ácido hexanóico, o ácido octanóico, o ácido decanóico e semelhantes.
termo alcanóico refere-se a um radical formado pela eliminação da função hidroxilo num ácido alcanóico. São exemplos de grupos alcanóicos os grupos formilo, acetilo, propionilo, 2,2-dimetilacetilo, hexanoilo, octanoilo, decanoilo e semelhantes.
A expressão aril-alquilo inferior refere-se a compostos em que os termos arilo e alquilo inferior possuem os significados anteriormente definidos.
A expressão alquiltio inferior refere-se a um substituinte monovalente que tem a fórmula (alquilo-inferior)-S-.
O termo fenilsulfonilo refere-se a um substituinte monovalente que tem a fórmula fenil-SC^· termo acilo refere-se a um substituinte que tem a fórmula
0 0 0
II II II II (alquilo inferior)-C- ou CF3-C- ou arilo-C- ou heteroarilo-C-.
A menos que seja indicado em contrário, o termo halogénio, na acepção que lhe é dado na presente memória descritiva, refere-se a um membro da família dos halogénios seleccionado de entre o grupo constituído por flúor, cloro, bromo e iodo.
No decurso da presente memória descritiva e das reivindicações em anexo, uma dada fórmula química ou nome de um composto químico deve entender-se como abrangendo todos os isómeros geométricos e estereoisómeros respectivos quando es tes isómeros existem.
A. COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser representados pela fórmula seguinte:
substituinte X na fórmula (I) é seleccionado de entre o grupo constituído por -0-, -S-, -NH- ou
1 2 ..,
-N-R . Quando o substituinte X e -0-, os compostos da presente invenção contêm um núcleo de 1,2-benzisoxazolo. Quando X é -NHI 2 .
ou -N-R , os compostos da presente mvençao contem um núcleo de indazolo.
Quando P na fórmula (I) é 1, o substituinte Y é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alquilo inferior, hidroxilo, halogénio, alcoxi inferior, -CF^, -NC>2 e -NH2. 0 substituinte Y está depreferência na posição 5 ou 6 do anel. Para além disso, nas formas de concretização prei feridas da presente invenção, o substituinte Y é hidrogénio, cloro ou flúor e nos compostos da presente invenção especialmen te preferidos, Y é flúor, especialmente na posição 6 do anel.
Quando P na fórmula (I) ê 2 e X é -0-, cada substituinte Y pode ser independentemente dos outros seleccionado de grupos alcoxi inferior, de preferência grupos metoxi.
O valor de n na fórmula (I) pode ser 2, 3, 4 ou 5 e é de preferência 2, 3 ou 4. Nos compostos especialmente preferidos da presente invenção n é 3.
_ Quando X nos compostos da presente invenção é
R2
I 2 -N-, o substituinte R e seleccionado de entre o grupo constituido por grupos alquilo inferiores, aril-alquilo inferiores, arilo, cicloalquilo, aroilo, alcanoilo e fenilsulfonilo.
I substituinte Z na formula (I) pode ser -CH-, sendo então os compostos da presente invenção derivados de hete
I roaril piperidina, ou -N-, sendo então os compostos da presente invenção derivados de heteroarilpiperazina. Os compostos pre feridos da presente invenção são as heteroarilpiperidinas.
* Os compostos da presente invenção podem con. ter um, dois ou três substituintes R. 0 substituinte R pode ser
hidrogénio, alquilo, alcoxi C^-Cg, hidroxilo, carboxilo, Cl, F, Br, I, amino, mono ou dialquil-C^-Cg-amino, -NC^, alquiltio inferior, -OCF^, ciano, acilamino, -CF^, trifluoroacetilo
0 ,11 ,11 (isto e, -C-CF^), aminocarbonilo (isto e, -C-NH2),
II
-C-alquilo,
O
II
-C-O-alquilo,
-C-arilo,
II
-C-heteroarilo, ou
-CH-alquilo;
alquilo é alquilo inferior; arilo é fenilo ou
-^27Ei d» em que é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi C^-Cg, hidroxilo, Cl, F, Br, I, alquil C^-Cg-amino, -N02, -CN, -CF^, -OCF^; heteroarilo é (2)
Q é -O-, -S-, -NH, -CH=N;
R e hidrogénio, alquilo inferior ou acilo; e m é 1, 2 ou 3.
Quando os compostos da presente invenção contêm dois ou três substituintes R, cada um dos substituintes R pode ser independentemente dos restantes semeccionado de entre os substituintes anteriores. De preferência, cada um dos substi tuintes R é seleccionado de entre o grupo constituido por hidrogénio, alquilo C1-C3, alcoxi Cj-C^, hidroxilo, acilo, alca8
4*
noilo, Cl, F, Br, I, alquilo-C^-Cg-amino, -NOg/ -CFg. -OCGg, O
II
-C-alquilo,
-CH-alquilo
Os compostos da presente invenção são preparados de acordo com o processo descrito seguidamente. Os substi tuintes R, RiZ R , Rg, X, Y e Z e os numeros inteiros m, n e p possuem os significados anteriormente definidos a menos que haja indicação em contrário.
B. PREPAERAÇÃO DOS COMPOSTOS DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por reacção de uma piperidina ou de uma piperazina da fórmula:
sob as condições de alquilação com um composto da fórmula:
em que HAL é Cl, Br ou I. As variantes processuais que podem ser seguidas para a preparação das piperidinas, das piperazinas e dos agentes de alquilação identificados pelas fórmulas ante9
riores são em seguida descritos em pormenor.
1. Preparação de 3-(4-piperazinil)-lH-indazolos não substituídos em 1
Os compostos das fórmulas
NH (5)
para utilização na síntese das piperazinas substituídas por indazolilo da presente invenção podem ser preparados como se segue .
Selecciona-se um éster arílico da fórmula (7),
(7) em que é alquilo inferior e Hal é um halogénio seleccionado de entre o grupo constituído por Cl, Br e I. 0 éster da fórmula
(7) é feito reagir com hidrazina, í^NNI^, sob condições normais para a formação de hidrazinas. Normalmente a reacção é realizada num solvente não reactivo, por exemplo em etanol, metanol ou tolueno, a uma temperatura desde temperatura ambiente até à tem peratura de refluxo do solvente durante 4 a 16 horas, para dar origem a uma hidrazida da fórmula (8):
(Y)
II ,C-NH nh2
Hal (8)
A hidrazida da fórmula (8) é feita reagir com um halogeneto de fenil-sulfonilo da fórmula
(9) em que Hal é um halogénio seleccionado de entre o grupo constituído por Cl e Br, de forma a dar origem a um composto da fórmula
(10)
Normalmente esta reacção é efectuada num solvente básico, como piridina ou colidina, a uma temperatura de 0° a 30°C durante 2 a 16 horas.
O composto da fórmula (10) por sua vez reage bem com cloreto de tionilo a uma temperatura de 50° a 79°C (tem
peratura de refluxo) durante 2 a 16 horas para dar origem a um composto da fórmula (11)
composto (11) é feito reagir com um composto da fórmula (12) ,
H em que é alquilo inferior, sob condições normais de reacção nucleofílica, por exemplo num solvente inerte, como tetra-hidro furano (THF), tolueno ou éter dietílico, a uma temperatura de 5°C a 50°C durante 1 a 16 horas a fim de se obter um composto da fórmula
(13)
O composto da fórmula (13) é em seguida feito reagir com um agente de condensação, como por exemplo cobre, bronze de cobre, ou óxido cuproso, num solvente como dimetilfor mamida, dimetil-acetamida ou tetrametil-ureia, a uma temperatura de 120°C a 177°C de 1 a 16 horas a fim de formar um fenil12
-sulfonilpiperazina da fórmula
/\
Q N
R, (14)
Forma-se em seguida um piperazino-fenilsulfonil-indazolo substituido por ciano por reacção do composto da fórmula (14) com uma fonte normal de cianação, como por exemplo um cianeto de halogénio, por exmeplo BrCN ou C1CN, sob condições normais de cianação, normalmente num solvente inerte, por exemplo dimetilsulfóxido (DMSO) ou CHCl^, ã temperatura ambiente durante 2 a 16 horas, dando origem a um composto da fórmula
0=S=0 (15) composto da fórmula (15) é em seguida submetido a redução por meio de um hidreto de metal, por exemplo por hidreto de alumínio e lítio (LiAlH^). Normalmente a redução é efectuada sob con dições de redução normais num solvente inerte, como por exemplo tetra-hidrofurano ou éter dietílico, a uma temperatura de 35° a 67°C durante 6 a 16 horas a fim de dar origem a um composto da fórmula (16) :
Pode-se formar um composto da fórmula (16) de modo alternativo fazendo em primeiro lugar reagir um composto da fórmula (14) com uma base forte, como um alcoolato metálico, por exemplo metõxido de sódio, etóxido de sódio ou butóxido de sódio, ou com KOH em tetra-hidrofurano a fim de formar um composto da fórmula (17):
(17)
Esta reacção é normalmente conduzida num solvente polar, como por exemplo CH^OH ou C2H5OH a uma temperatura desde a temperatu ra ambiente até 50°C durante 1 a 16 horas.
Em alternativa, o composto da fórmula (17) po de ser formado reduzindo o composto (14) com LiAlH^ sob condições conforme anteriormente descritas.
composto da fórmula (17) por sua vez pode ser feito reagir com um reagente de cianação, conforme anterior mente descrito, a fim de dar origem a um piperazino-indazolo substituido por um grupo ciano da fórmula
(18)
o qual por sua vez pode ser reduzido com um hidreto metálico, conforme descrito anteriormente, dando origem a um composto da fórmula (16).
Numa forma de concretização alternativa, um composto da fórmula (18) pode ser feito reagir com um ácido mineral aquoso, por exemplo I^SO^ ou HC1, a uma temperatura de 50° a 120°C durante 2 a 16 horas dando origem a um composto da fórmula (16) .
2. Preparação de 3-(4-piperazinil)-1,2-benzisoxazois não substituidos em 1
Um composto da formula:
(¥) .O rN NH (19) pode ser preparado de acordo com técnicas critos procedimentos adequados em J- Med.
Os compostos da fórmula habituais. São desChem. 1986, _29: 359.
(19) são úteis para a sóntese das piperazinas substituídas por benzisoxazois da presente invenção.
3. Preparação de 3-(4-piperazinil)-1,2-benzisoxatiazois não substituidos em 1
Um composto da fórmula:
(20) . útil para a síntese das piperazinas substituídas por benziso- 15 I gaa^^jaaa^^.......
tiazois da presente invenção, pode ser preparado de acordo com as técnicas descritas em J. Med. Chem. 1986, 29:359 e Patente Britânica (GB) 2 163 432 A.
4. Preparação de 3-(4-piperidinil)-ΙΗ-indazois não substituídos em 1
Um composto da fórmula:
/~\
CH NH
N
N '
I
H
(21)
ou
ΛΛ
(22) útil para a sintese das piperidinas substituídas por indazolo da presente invenção, pode ser preparado utilizando técnicas conhecidas. Poe exemplo, são descritas em bastante pormenor técnicas adequadas na Patente U.S- 4 710 573.
5. Preparação de 3-(4 piperidinil)-1,2-benzisoxazois não substituídos em 1
Um composto da fórmula:
pode ser preparado de acordo com procedimentos de várias origens. Por exemplo, a Patente U.S. 4 355 037 contêm uma descrição pormenirizada de compostos da fórmula (23) e de métodos para a sua preparação. É possível encontrar outras descrições de métodos para a preparação dos compostos da fórmula (23) na Patente U.S. NQ 4 327 103 e em Strupczewski et al., J. Med. Chem. 28:761-769 (1985). Os compostos da fórmula (23) podem ser utilizados na síntese das piperidinas substituídas por benzisoxazolo da presente invenção.
6. Preparação de 3(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazois não substituidos em 1
Certos 3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazois podem ser utilizados na síntese das N-(ariloxialquil)-heteroaril-piperidinas da presente invenção. Especialmente, pode fazer-se reagir um benzisotiazolo da fórmula
com um agente de alquilação anteriormente descrito a fim de for mar as N-(ariloxialquilo)-heteroarilpiperidinas da presente invenção. Os compostos da fórmula (24) e os respectivos métodos de preparação são descritos em pormenor na Patente U.S. 4 458 076
7· Preparação de agentes de alquilação
Os compostos descritos nas Secções 1 a 6 anteriores podem ser feitos reagir com agentes de alquilação da fórmula:
dando origem às N-(ariloxialquilo)-heteroarilpiperidinas e piperazinas da presente invenção. Os agentes de alquilação da fór mula (4) e os métodos para preparar os agentes de alquilação en contram-se descritos na Patente U.S. NQ 4 366 162. Pode encontrar-se outra descrição na publicação de Patente Sul-Africana ZA 86 14522.
8. Alquilação de heteroarilpiperidinas e piperazinas para formar os compostos da presente invenção
As heteroarilpiperidinas e piperazinas descri tas nas Secções 1 a 6 anteriores podem ser feitas reagir sob condições de alquilação com os agentes de alquilação descritos na Secção 7 para dar origem aos compostos da presente invenção. A reacção pode ser levada a efeito por dissolução dos reagentes num solvente inerte, como por exemplo dimetilformamida, acetoni trilo ou butanol, e deixando os reagentes reagir a uma temperatura desde 50°C até â temperatura de refluxo do solvente na pre sença de um aceitador de ácido, como por exemplo uma base. São exemplos de bases adequadas carbonatos de metais alcalinos, como por exemplo carbonato de potássio, carbonato de sódio ou bicarbonato de sódio. A reacção pode ser levada a efeito com ou sem uma quantidade catalítica de um iodeto alcalino, por exemplo iodeto de potássio ou iodeto de sódio, durante um período de tempo suficiente para que se forme um composto da fórmula (I) da presente invenção. Geralmente a reacção de alquilação é levada a efeito durante cerca de 4 a 16 horas, dependendo da reactividade dos reagentes. A temperatura de reacção pode variar desde cerca de 50° até cerca de 120°C. Os produtos podem
ser isolados por tratamento do produto da reacção com água, extracção do produto por meio de um solvente orgânico que seja imiscível com a água, lavagem, secagem e concentração do solven te orgânico de modo a obter-se a base livre, e em seguida, conversão do composto resultante num sal de adição de ácido de modo habitual.
Em seguida apresentam-se exemplos de compostos da presente invenção que podem ser preparados seguindo as técnicas descritas anteriormente:
1-[4-[3-[4-(lH-indazolil-3-)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1—[4—[3—[4—(1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1—[4—[3—[4—(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi] -3-metoxifenil]-etanona, l-[4-[4-[4-(l,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-butoxi]-3-me toxifenil]-etanona,
1-[4-[4-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-butoxi] -3-metoxifenil]-etanona, fumarato de 1-[4-[2-[4-(1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona, fumarato de 1-[4-[4-[4-(lH-indazolil-3-)-1-piperazinil]-butoxi] -3-metoxifenil]-etanona, fumarato de 1-[4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona, [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propo xi]-3-metoxi-tf-metilbenzenometanol,
1-[4-[3-[4-(1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1- [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi] -3-hidroxifenil]-etanona,
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazolil-3-)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1—[4—[4—[4—(6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1-[4-[3-[4-(lH-indazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1-[4-[3-[4-(6-cloro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi] -3-metoxifenil]-etanona, fumarato de 1-[ 4-[4-[4-(6-cloro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1— [4— [3—[4—(5-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona, fumarato de 6-fluoro-3-[1-[3-(2-metoxifenoxi)-propil]-4-piperidinil]-1,2-benzisoxazolo, [4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi] -3-metoxifenil]-fenilmetanona,
1- [4- [4-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-buroxi]-3-metoxifenil] -etanona,
1-[4-[2-[4-(6-cloro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona, fumarato de 1-[3-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil] -propoxi]-fenil]-etanona,
1- [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi] -2-metilfenil]-etanona,
1—[2—[3—[4—(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi] -5-metilfenil]-etanona, hemifumarato de N-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-acetamida,
6-cloro-3-(1-piperazinil)-ΙΗ-indazolo,
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona, hemifumarato de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1- [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi] -fenil]-etanona,
1-[4-[3-[4-(6-cloro-lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona.
1-[4-[4-[4-(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi-3-metoxifenil]-etanona, [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi] -3-metoxibenzonitrilo,
1-[4-[4-[4-(6—fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona, sesquifumarato de 1-[4-[3-[4-(l-benzoil-6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-proptoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1- [4-[4-[4-(6-cloro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona, hemifumarato de 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil] -propoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1-3,5-dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro,1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil] -propoxi]-fenil]-etanona, l-[4-[2-[4-(l,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
6-fluoro-3-[1-(3-fenoxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzisoxazolo, 1- [4-[2-[4-(6-cloro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-etoxi]-3-metoxifenil] -etanona,
1- [4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperadinil]-propoxi] -3-metilmercaptofenil]-etanona,
1-[4-[4-[4-(1,2-benzisoxatiazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona,
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-piperidinil]-propoxi] -3-metoxifenil]-fenilmetanona,
1-[3-bromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-fenil]-etanona, cloridrato de 3-[1-[3-[4-(1-etoxietil)-2-metoxifenoxi]-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzisoxazolo, fumarato de 3-[1-[3-[4-(1-acetoxietil)-2-metoxifenoxi]-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzisoxazolo,
1—[4—[3—[4—(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi] -3-metoxifenil]-pentanona, hemifumarato de 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-N-metilbenzenamina,
3-[1-[3-[4-bromo-2-metoxifenoxi]-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1 ,2-benzisoxazolo,
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi] -3-metoxifenil]-propanona, [4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi] -3-metoxibenzamida,
1—[4—[3—[4—(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-(metilamino)-fenil]-etanona, e
1-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-etoxifenil]-etanona.
Os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de psicoses em virtude da capacidade que possuem de provocar uma resposta anti-psicótica em mamíferos. A actividade anti-psicótica é determinada pela experiência de escalada de ratos por um método semelhante ao descrito por P. Pro tais, et al., Psychopharmacol. , .50:1 (1976) e B. Costall, Eur. J. Pharmacol. , 50:39 (1978).
Os ratos usados na experiência foram machos CK-1 (23 a 27 gramas) e foram conservados em grupos de acordo com as práticas correntes de laboratório. Os ratos são colocados individualmente em gaiolas de rede de arame (10 x 25 cm) e são deixados durante uma hora para adaptação e exploração do no vo ambiente. Em seguida injecta-se apomorfina por via subcutânea a 1,5 mg/kg, uma dose que provoca uma vontade de trepar em todos os animais de experiência durante 30 minutos. Os compostos a ser ensaiados para detecção de actividade anti-psicótica são injectados por via intraperitoneal ou são dados oralmente a vários intervalos de tempo, por exemplo a 30 minutos, etc., antes da administração da apomorfina a uma dose de ensaio de 10 a 60 mg/kg.
Para avaliação da tendência para trepar, foram feitas 3 observações a 10, 20 e 30 minutos após administração da apomorfina, de acordo com a seguinte escala:
Comportamento dos ratos no que se refere a vontade de trepar
Pontuação patas no chão (sem trepar) patas na parede (erguendo-se) patas na parede (trepando realmente)
Os ratos que mostravam tendência para trepar habitualmente antes da injecção de apomorfina não são considera dos.
Com uma tendência para trepar totalmente desenvolvida pela apomorfina, os animais penduram-se das paredes da gaiola, normalmente sem se moverem, durante longos períodos de tempo. Pelo contrário, a tendência para trepar devida apenas a estímulo motor normalmente dura apenas poucos segundos.
As pontuações obtidas na experiência são soma das individualmente (pontuação máxima: 6 por rato durante as 3 determinações) ea pontuação total do grupo de controlo (veículo por via intraperitoneal - apomorfina por via subcutânea) é considerado como 100%. No Quadro 1 apresentam-se os valores de ΕΏ^θ com um limite de confiança de 95%, calculados por uma análise de regressão linear, de alguns dos compostos da presente invenção bem como um agente anti-pxicõtico padrão.
QUADRO 1
COMPOSTO
EXPERIÊNCIA DE ESCALADA DE RATOS (ED50 mg/kg, ip)
1—[4—[3—[4—(lH-indazolil-3)-1- 0,98
-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona l-[4-[3-[4-(l,2-benzisoxazolil-3)- 0,67
-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
1— [4—[3—[4—(6-fluoro-l,2-benzisoxa- 0,095 zolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
QUADRO 1 (continuação)
1—[4—[4—[4—(1,2-benzisoxazolil-3)-1- 1,6
-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
1—[4—[4—[4—(6—fluoro-1,2-benzisoxazo- 0,68 lil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil] -etanona
Cloropromazina (padrão) 1,3
A resposta antipsicótica é conseguida quando os compostos da presente invenção são administrados a um pacien te que tenha necessidade deste tipo de tratamento numa dose efi caz oral, parenteral ou intravenosa de 0,01 a 50 mg/kg de peso corporal por dia. Deve notar-se, no entanto, que para qualquer paciente em particular os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou que supervisa a administração do composto referido. Deverá ainda notar-se que as dosagens referidas na presente memória descritiva são apenas indicadas a título de exemplo e não devem ser consideradas de algum modo como limitando o âmbito da prática da presente inven ção.
Alguns dos compostos da presente invenção são também úteis como analgésicos devido à respectiva capacidade pa ra aliviar a dor em mamíferos. A utilidade analgésica é demonstrada na análise de contorsão de ratos com fenil-p-quinona, uma análise padrão para analgesia: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729 (1957). Deste modo, por exemplo, a dose subcutânea que é eficaz em aproximadamente 50% na inibição da contorsão (ED..n) em ratos produzida nesta análise tem os valores que se apresentam no Quadro 2.
QUADRO 2
COMPOSTO INIBIÇÃO DA CONTORSÃO INDUZIDA PELA FENILQUINONA (ED50 mg/kg, sc)
1—[4—[3—[4—(lH-indazolil-3)- -piperazinil]-propoxi]-3- -metoxifenil]-etanona 0,06
1—[4—[3—[4—(1,2-benzisoxazolil-3)- -1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxi- fenil]-etanona 0,17
1—[4—[3—[4—(6-fluoro-1,2-benzisoxa- zolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3- -metoxifenil]-etanona 0,03
Propoxifeno (padrão) 3,9
Pentazocina (padrão) 1,3
A analgesia é conseguida quando os compostos da presente invenção são administrados a um paciente que tenha necessidade deste tipo de tratamento numa dose eficaz oral, parenteral ou intravenosa de 0,01 a 100 mg/kg de peso corporal por dia. Deve notar-se, no entanto, que para quamqier paciente em particular os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados de acordo com a necessidade individual e o julgamento pro fissional da pessoa administra ou supervisa a administração do composto referido. Deverá ainda notar-se que as dosagens referidas na presente memória descritiva são apenas indicadas a título de exemplo e nãodevem ser consideradas de algum modo como limitando o âmbito da prática da presente invenção.
Podem administrar-se doses eficazes dos com25
postos da presente invenção a um paciente de acordo com um de entre vários modos, por exemplo por via oral como seja sob a for ma de cápsulas ou comprimidos, por via parentérica sob a forma de soluções ou suspensões estéreis e em alguns casos por via intravenosa sob a forma de soluções estéreis.
Os compostos da presente invenção, se bem que eficazes isoladamente, podem ser formulados e administrados sob a forma dos respectivos sais de adição farmaceuticamente aceita veis com o objectivo de obter maior estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade, etc.. Os sais de adição farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de ácidos minerais, por exemplo de ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes; sais de ácidos carboxílicos monobásicos, por exem pio ácido acético, ácido propiónico e semelhantes; sais de ácidos carboxílicos dibãsicos, por exemplo ácido maleico, ácido fu márico e semelhantes; e sais de ácidos tricarboxílicos, como por exemplo ácido carboxissuccínico, ácido cítrico e semelhantes.
Podem ser administradas quantidades eficazes dos compostos da presente invenção por via oral, por exemplo com um diluente inerte ou com uma substância veicular comestível. Os compostos podem ser envolvidos em cápsulas de gelatina ou podem ser incorporados em comprimidos. Para os objectivos de uma admi nistração terapêutica oral, os compostos da presente invenção podem ser incorporados com um excipiente e usados sob a forma de comprimidos, trociscos, cápsulas, elixires, suspensões, xaro pes, hóstias, gomas de mascar e formas semelhantes. Estes prepa rados devem conter pelo menos 0,5% da substância activa da presente invenção, mas esta quantidade pode variar em função da forma particular e pode situar-se de modo conveniente entre 4% e cerca de 70% em peso da unidade. A quantidade do composto activo numa composição deve ser tal que se tenha uma dosagem adequada. As composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de tal modo que uma forma de dosagem unitária contenha entre 1,0 e 300 miligramas do composto activo da presente invenção.
Os comprimidos, as pílulas, as cápsulas, os trociscos e as formas semelhantes podem também conter os seguin tes ingredientes: um ligante como celulose micro-cristalina, go ma adragante ou gelatina; um excipiente, como amido ou lactose; ou agente de desintegração, como ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante, como estearato de magnésio ou Sterotes; um deslizante, como dióxido de silício co loidal; e um edulcorante, como sacarose ou sacarina, ou um aromatizante, como menta, salicilato de metilo ou aroma de laranja Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula pode conter, para além dos materiais do tipo anteriormente referido, uma sub tãncia veicular líquida, como seja um óleo gordo. Outras unidades de dosagem podem conter vários materiais que modifiquem a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Deste modo, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma laca ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sucrose como edulcorante e certos conservantes, corantes, pigmentos e aromas. Os materiais usados para a preparação destas diversas composições devem ser de grau de pureza farmacêutica e não tóxicos nas quantidades usadas.
Para a administração terapêutica parenteral, o composto activo da presente invenção pode ser incorporado numa solução ou numa suspensão. Estes preparados devem conter pelo menos 0,1% do composto activo, mas esta quantidade pode variar entre 0,5 e cerca de 50% em peso. A quantidade de compostos activos nestas composições deve ser de modo a obter-se uma dose adequada. As composições e as preparações de acordo com a presente invenção são preparados de tal modo que uma dose paren teral contenha entre 0,5 e 100 miligramas do composto activo.
As soluções ou suspensões podem também conter os seguintes componentes: um diluente estéril, como água de qua lidade injectável, solução salina, óleos fixos, polietileno-gli cóis, glicerina, propileno-glicol ou outros solventes sintéticos; agentes anti-bacterianos colo álcool benzilico ou metil27
-parabéns; anti-oxidantes, como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, como ácido etilenodiaminatetra-acé tico; tampões, como acetatos, citratos ou fosfatos, e agentes para o ajuste da tonicidade, como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser embalada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos que se seguem destinam-se a eluci dar mais completamente a presente invenção e não devem ser considerados como limitando o respectivo âmbito. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius (°C) a menos que algo seja indicado em contrário.
EXEMPLO 1
Preparação de 1-[4-[3-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona (A) Síntese da 2-fenilsulfonil-hidrazida do ácido 2-bromobenzõico
A uma solução de hidrazida do ácido 2-bromobenzóico (132 g) em piridina (1,2“P) arrefecida a cerca de 10° com um banho de gelo adicionou-se cloreto de benzenosulfonilo (78,3 ml). Após terminada a adição, a mistura reaccional foi agi tada ã temperatura ambiente durante 4 horas e depois vertina nu ma mistura de ácido clorídrico e gelo para precipitar um sólido amarelo, 135 g. O material foi recristalizado a partir do isopropanol para se obter 125 g da 2-fenilsulfonil-hidrazida do ácido 2-bromobenzóico, p.f.= 154-156°C.
(B) Síntese da fenilsulfonil-hidrazona ‘'a-cloro-2-bromobenzaldeido
Uma mistura da 2-fenilsulfonil-hidrazida do ácido 2-bromobenzóico (125 g, 0,35 mol) e cloreto de tionilo
(265 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 2 horas.Após j cerca de 15 minutos de refluxo o sólido dissolveu-se. A mistura ' reaccional foi deixada arrefecer e foi vertida sobre hexano. 0 sólido branco resultante foi recolhido para se obter 124 g de i fenilsulfonil-hidrazona do <X-cloro-2-bromobenzaldeído, p.f. = 120-122°C.
(C) Síntese de 1-[[(fenilsulfonil)-hidrazono]-(2-bromofenil)-metil]-4-metilpiperazina
A uma solução agitada sob nitrogénio de fenilsulfonil-hidrazona do <-cloro-2-bromobenzaldeído (271,1 g; 0,72 mol) em tetra-hidrofurano (tetra-hidrofurano, 2 litros), adicionou-se gota a gota N-metilpiperazina (159,7 g; 1,6 mol).
A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante três horas e depois foi deixada repousar ã temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e depois foi filtrada para se remover o cloridrato de piperazina que se formou. 0 filtrado foi concentrado até se obter uma goma castanha. A goma foi triturada com acetonitrilo quente, a mistura foi arrefecida em banho de gelo e, quando arrefecida, foi filtrada para se remover produtos secundários indesejáveis. O filtrado foi em seguida concentrado para se obter 392,9 g de uma goma castanha de 1-[[(fenilsulfonil)-hidrazono]-(2-bromofenil]-metil]-4-metilpiperazina.
(D) Síntese de 3-(4-metil-l-piperazinil)-1-fenilsulfonil-lH-indazolo
Uma mistura de 1-[[(fenilsulfonil)-hidrazono]-(2-bromofenil)-metil]-4-metilpiperazina (31,0 g, 0,08 mol), bronze de cobre (3,1 g), I^CO^ (11,5 g), e dimetilformamida (500 ml) foi agitada e submetida a refluxo durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e a suspensão aquosa foi agitada vigorosamente com acetato de etilo. A mistura bifásica foi filtrada através de celite e subsequentemente as camadas fo • ram separadas. A porção aquosa foi extraída com outra porção de
acetato de etilo e os extractos combinados foram lavados (Η2<0) e secos (MgSO^). Por concentração do extracto obteve-se um sóli do que por trituração com éter deu 19,7 g de sólido. 0 sólido foi recristalizado a partir do isopropanol para se obter 17,7 g (60%) de produto, p.f. 158-161°C. Foi obtida uma amostra analítica por outra recristalização de isopropanol (com tratamento com carvão) para se obter cristais incolores do indazolo, 3—(4— -metil-l-piperazinil)-1-fenilsulfonil-lH-indazolo, p.f. = 160-161°C.
ANÁLISE:
Calculado para ci8H2oN4°2S: 60,66%C 5,66%H 15,72%N
Determinado: 60,45%C 5,62%H 15,61%N (E) Síntese de 4-[1-(fenilsulfonil)-1H-indazolil-3]-1-piperazinocarbonitrilo
A uma mistura agitada de 3-(4-metil-l-piperazinil)-1-fenilsulfonil-lH-indazolo (273 g, 0,67 mol), I^CO^ (102 g, 0,74 mol) e dimetilsulfóxido (DMSO, 2000 ml), sob atmos fera de azoto foi adicionado brometo de cianogénio (72 g, o,68 mol) dissolvido em DMSO (525 ml). A mistura reaccional foi agitada ã temperatura ambiente durante 5,5 horas e foi depois verti da em Í^O (7 1). O sólido que se precipitou foi recolhido por filtração e depois bem lavado com H2O obtendo-se 168 g (68%) de produto. Uma amostra de 5,2 g foi recristalizada por duas vezes a partir de etanol-H20 obtendo-se 4,0 g de 4-[1-(fenilsulfonil)-lH-indazolil-3]-1-piperazinocarbonitrilo, p.f.= 178-180°C. ANÁLISE:
Calculado para ClgH17N5O2S: 58,85%C 4,66%H 19,06%N Determinado: 59,01%C 4,63%H 19,09%N (F) Síntese de 3-(1-piperazinil)-lH-indazolo
A uma mistura agitada de 4-[1-(fenilsulfonil)-lH-indazolil-3]-1-piperazinocarbonitrilo (163 g, 0,44 mol) em tetra-hidrofurano (2,0 1) foi adicionado gota a gota hidreto de alumínio e lítio (880 ml; 0,88 mol de uma solução de hidreto de alumínio e lítio 1 M em tetra-hidrofurano). Uma vez completa a adição, a mistura reaccional foi aquecida ã temperatura de refluxo e agitada durante 6 horas. Agitou-se em seguida â temperatura ambiente durante uma hora e em seguida deixou-se repousar à temperatura ambiente durante uma noite. A reacção foi feita parar pelo adição cuidados gota a gota de água. Quan do já não era possível observar a libertação de hidrogénio a mistura reaccional foi filtrada e o bolo do filtro de sais de lítio foi bem lavado com tetra-hidrofurano. 0 filtrado foi com binado com o filtrado de outra experiência (em conjunto, os ma teriais de partida totalizaram 300 g, isto é 0,82 mol) e os fil trados combinados foram concentrados para se obter 372 g de um sólido amarelo suspenso em água. Foi feita uma tentativa para separar o produto entre água e diclorometano mas o produto mos trou ser só dificilmente solúvel em diclorometano. Por isso a suspensão de produto,bifásica, foi filtrada através de um funil com uma placa de vidro poroso de poro grosso e o produto branco, que foi recolhido, foi seco, obtendo-se 121 g. As duas fases do filtrado foram separadas e a ãgua foi extraída de novo com diclorometano. Todas as fases do diclorometano foram com binadas, lavadas por duas vezes com água, secas com sulfato de magnésio e concentradas para se obter 41 g de um resíduo casta nho. O resíduo foi triturado com éter dietílico e filtrado para se obter 10 g de um sólido bege, p.f. 139-150°C. Os espectros de NMR e MS eram concordantes com a estrutura. Por recris talização de 10 g a partir de tolueno obtiveram-se 7,5 g de 3-(1-piperazinil)-ΙΗ-indazolo p.f. 153-155°C.
(G) 3-(4-metil-l-piperazinil)-lH-indazolo
Uma mistura agitada de 3-(4-metil-l-piperazinil) -1-fenilsulfonil-lH-indazolo (13,5 g, 0,o38 mol), metanol (150 ml) e CH-ON a 25% em metanol (15,3 ml) foi agitada e sub u cl “ metida a refluxo durante 2,5 horas. A mistura reaccional foi concentrada até cerca de um décimo do volume e adicionou-se água ã mistura resultando uma solução vermelha. A solução foi
extraida com diclorometano, o extracto foi lavado (H^O) e seco (MgSO^) e o solvente foi concentrado para se obter 6,6 g de um sólido rosado. Por duas recristalizações de tolueno-hexano obtiveram-se 4,3 g (52%) de 3-(4-metil-l-piperazinil)-lH-indazolo sob a forma de um sólido quáse branco, p.f. = 111-113°C.
ANÃLISE:
Calculado para cj2H16N4: 66,64%C 7,46%H 25,91%N
Determinado: 66,83%C 7,42%H 25,69%N (H) 4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinocarbonitrilo
A uma mistura agitada de brometo de cianogénio (5,3 g, 0,05 mol), I^CO^ (7,1 g) e dimetilsulfóxido (40 ml) foi adicionado gota a gota 3-(4-metil-l-piperazinil)-lH-indazolo (11,0 g, 0,051 mol) dissolvido em dimetilsulfóxido (60 ml).
A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante lhe em seguida foi vertida em água. A suspensão aquosa foi ex traída com acetato de etilo, o acetato de etilo foi lavado (í^O) , seco (MgSO^) e concentrado para se obter 7,8 g (67%) de um sólido amarelo. Esta amostra foi combinada com outra e recristalizada por duas vezes a partir de tolueno para se obter 4-(lH-indazolil-3)-1-piperazina-carbonitrilo sob a forma de um sólido branco, p.f. = 120-122°C.
ANALISE:
Calculado para ci2H13N5: 63,42%C 5,76%H
Determinado: 63,04%C 5,84%H (I) Síntese de 3-(1-piperazinil)-lH-indazolo
Uma mistura de 4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinacarbonitrolo (8.0 g, 0,04 mol) e I^SO^ a 25% (100 ml) foi agitada sob refluxo durante 45 horas. A mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo e foi tornada básica pela adição gota a gota de NaOH a 50%. A solução básica foi extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado com t^O, foi se co com MgSO^ e foi concentrado para se obter 5,2 g (73%) do com
posto desejado sob a forma de um sólido. 0 sólido foi recristalizado por duas vezes a partir de tolueno para se obter 3,0 g de 3-(1-piperazinil)-lH-indazolo, p.f.=153-155°C
ANÁLISE:
Calculado para ^33^34^41 65,32%C 6,98%H 27,70%N
Determinado: 65,21%C 6,99%H 27,80%N (J) Síntese de 1-[4-[3-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 3-(1-piperazinil)-lH-indazolo (4,0 g, 0,02 mol), I^CO^ (3,0 g, 0,022 mol), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,3 g, 0,022 mol), alguns cristais de Kl e dimetilformamida (60 ml) foi agitada a 90°C duran te 5 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e a mistu ra aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi la vado (salmoura) e seco (MgSO^) e o solvente foi concentrado pa ra se obter um sólido branco que foi triturado com éter dietílico e separado, obtendo-se 7,0 g do produto. Duas recristalizações a partir de álcool etílico absoluto deram 5,3 g (64%) de 1-[4-[3-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil] -etanona analiticamente pura, p.f. = 155-157°C.
ANÁLISE:
Calculado para C23H28N4°3: 67,62%C 6,91%H 13,72%N
Determinado: 67,45%C 6,74%H 13,56%N
EXEMPLO 2
1—[4—[3—[4—(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de cloridrato de 3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (4,8 g, 0,02 mol), ^COg (5,2 g, 0,04 mol), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,3 g, 0,022 mol), alguns cristais de Kl e dimetilformamida (60 ml) foi agitada a 90°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi
-Άι»,vertida em água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado (água), seco (MgSO^) e concentrado para se obter um óleo castanho. O óleo foi submetido a cromatografia num aparelho Waters Prep 500 com colunas de gel de sílica e acetato de etilodietilamina (2%) como eluente. Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 3,9 g de produto sob a forma de um sólido quáse branco. Por recristalização a partir de álcool etílico absoluto obtiveram-se 2,6 g (33%) de 1—[4—[3—[4—(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-3-metoxifenil]-etanona, p.f. = 102-104°C sob a forma de agulhas incolores.
ANÃLISE:
Calculado para C24H28N2°4: 70,56%C 6,91%H 6,86%N
Determinado: 70,73%C 6,93%H 6,85%N
EXEMPLO 3
1-[4-[3-[4-(6fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazolo (5,1 g, 0,02 mol), I^CO^ (5,2 g, 0,04 mol), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,3 g, 0,022 mol) e dimetilformamida (60 ml) foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado (água), seco (MgSO^) e concentrado para se obter um sólido húmido. A recristalizaçaão (por duas vezes) de álcool etílico forneceu 5,0 g (58%) de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um sólido bege, p.f. = 118-120°C.
ANÃLISE:
Calculado para C24H28N2°4: 67,60%C 6,38%H 6,57%N
Determinado: 67,47%C 6,40%H 6,53%N
EXEMPLO 4
1—[4—[4—[4—(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de cloridrato de 3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (4,3 g, 0,018 mol), K2 CO3 í5»5 g» 0,04 mol), 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,5 g, 0,018 mol) e dimetilformamida (60 ml) foi agitada e aquecida a 75°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e foi extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado (água), seco (MgSO^) e o solvente foi concentrado para se obter 7,2 g de um sólido bege. Por recristalização (por duas ve zes) de álcool etílico obtiveram-se 3,3 g (43%) de 1—([4—[4—[4 — -(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona, p.f. = 99-101°C.
ANÁLISE:
Calculado para C25H3QN2O4: 71,11%C 7,16%H 6,63%N
Determinado: 70,76%C 7,24%H 6,58%N
EXEMPLO 5
1—[4—[4—[4—(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (5,1 g, 0,02 mol), K2CO2 (5,2 g, 0,04 mol), 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (6,6 g, 0,022 mol) e dimetilformamida (60 ml) foi aquecida a 75°C durante 5 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado (água) , seco (MgSC>4) e o solvente foi concentrado pa ra se obter primeiro um óleo que se deixou solidificar deixando -o em repouso. O sólido foi triturado com hexano e separado para se obter 7,7 g do produto sob a forma de um sólido ceroso. O composto foi purificado por cromatografia num aparelho Waters
Prep 500 utilizando colunas de gel de sílica e eluindo com diclorometano/metanol (5 %) . Por concentração das fracções apropriadas obteve-se 5,1 g de l-[4-[4-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um . sólido quase branco, o qual depois de recristaliza do a partir do ãlcool etílico deu 3,2 g (36%) de agulhas brancas frágeis, p.f. = 88-90°C.
ANÃLISE:
Calculado para 68,16%C 6,64%H 6,36%N
Determinado: 67,96%C 6,49%H 6,29%N
EXEMPLO 6
Fumarato 1—[4—[2—[4—(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de cloridrato de 3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (4,8 g, 0,02 mol), K2 CO3 ^5,2 g, 0,04 mol), 1-(4-(2-cloroeyoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,0 g, 0,022 mol) e dimetilformamida (90 ml) foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em ãgua e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado (água), seco (MgSO^) e o solvente foi concentrado para se obter um óleo. Após ser deixado em repouso o óleo solidificou obtendo-se um sólido bege. O sólido impuro foi recristalizado por duas vezes de ãlcool etílico para se obter 5,9 g de um sólido quase branco. O sólido foi dissolvido em acetato de etilo e adicionou-se ácido fumárico (1,2 g, 1,1 equiva.). A mistura foi aquecida brevemente num banho de vapor e em seguida foi agitada à temperatura ambiente durante duas horas. Verificou-se o assentamento de um óleo verde inicial e a solução sobrenadante foi decantada. Adicionou-se éter ao decantado e recolheram-se 4,0 g de um sal branco constituido pelo fumarato. O sal foi recristalizado por duas vezes de etanol-éter para se obter 1,7 g (17%) de fumarato de 1-[4-[2-[4-(1,2-benzisoxazolil-3)-1-pipe ridinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona p.f. = 127-129°C.
ANÁLISE:
Calculado para C23H26N2°4 Determinado:
C4H4O4: 63,52%C
63,00%C
5,92%H 5,49%N
5,87%H 5,42%N
EXEMPLO 7
Fumarato 1-[4-[4-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 3-(1-piperazinil)-1H-indazolo (4,0 g, 0,02 mol), I^CO-j (3,0 g 0,023 mol), 1-(4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,3 g) e dimetilformamida (60 ml) foi aquecida a 75°C durante 6 horas. A mistura reaccio nal foi vertida em água e precipitou-se um sólido branco da solução. 0 sólido foi separado e seco para se obter 7,2 g de um produto impuro. O sólido impuro foi recristalizado por duas vezes a partir do álcool etílico para se obter 4,1 g da base livre que foi convertida no seu sal fumarato através da adição de ácido fumárico (1,1 g) ao composto dissolvido em acetona sob re fluxo. O sal fumarato resultante (5,0 g) foi recristalizado a partir do álcool etílico, obtendo-se 3,8 g (35%) de fumarato de 1-[4-[4-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil] -etanona sob a forma de um sólido branco p.f. = 163-165°C. ANÃLISE;
Calculado para · C4H4O4: 62,44%C 6,36%H 10,40%N
Determinado: 62,28%C 6,62%H 10,34%N
EXEMPLO 8
1-(4-(2-(4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazol (5,1 g, 0,02 mol), I^CO^ (5,2 g), 1-[4-(2-cloroetoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,0 g, 1,022 mol) e dimetilformamida (90 ml) foi aquecida a 90°C du37
rante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. 0 acetato de etilo foi lavado (água), seco (MgSO^) e concentrado para se obter 7,4 g de um sólido amarelo. 0 sólido foi purificado por cro matografia num aparelho Waters Prep LC 500 utilizando-se diclorometano/metanol (4%) como eluente e por concentração subsequen temente das fracções apropriadas obtiveram-se 4,0 g de um sólido amarelo. O sólido foi recristalizado a partir do álcool etílico para se obterem 3,1 g (38%) de 1-[4-[2-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de flocos levemente amarelados, p.f. = 132-134°C. ANÃLISE:
Calculado para C23H25FN2O4: 66,98%C 6,11%H 6,79%N
Determinado: 66,90%C 6,20%H 6,74%N
EXEMPLO 9
4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxi~a-metilbenzenometanol
A uma mistura agitada de 1-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi-3-metoxi-fenil]-etanona (4,0 g, 0,0094 mol) em metanol/tetrahidrofurano (60 ml, 1:1) foi adicionado boro-hidreto de sódio (0,4 g, 0,01 mol) Após um desprendimento inicial de gás, todos os componentes insolúveis se incorporaram na solução. A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e por CCF neste momento verificou-se a existência de uma quantidade muito peque na de cetona de partida. Por isso foi adicionado mais 0,1 g de boro-hidreto de sódio e continuou-se a agitação durante mais 0,5 horas. Por CCF verificou-se em seguida o desaparecimento completo do material de partida. A mistura reaccional foi concentrada até se obter um resíduo quase branco que foi diluido com ãgua e separado para se obter 3,4 g de álcool. Este foi recristalizado a partir do tolueno (por duas vezes com um tratamento de carvão) para se obter 2,7 g (67%) de 4-[3-[4-(6-fluoro
-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxi-~a-metilbenzenometanol sob a forma de um sólido branco, p.f. = 136-138°C.
ANALISE:
Calculado para C24H29FN2°4: 67,27%C 6,82%H 6,54%N
Determinado: 67,59%C 6,89%H 6,47%N
EXEMPLO 10
4—[4—[3—[4 — (1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanono
Uma mistura de 3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazolo (3,0 g, 0,0137 mol), carbonato de potássio (2,3 g, 0,0165 mol), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (4,0 g, 0,0165 mol), iodeto de potássio (200 mg) e acetonitrilo (100 ml) foi agitada sob refluxo sob N2 durante 24 horas. A mis tura reaccional arrefecida foi filtrada e o bolo foi bem lavado com acetonitrilo. O filtrado foi concentrado até se obter um re síduo oleoso que foi partilhado entre água e acetato de etilo.
O extracto de acetato de etilo foi bem lavado com água, seco com MgSO^ e concentrado para se obter 6,1 g de um óleo bege que solidificou após ter sido deixado em repouso. O produto foi tri turado com éter dietilico e filtrado para se obter 4,2 g de um sólido bege. O composto foi recristalizado a partir do álcool etílico para se obter 3,5 g e por meio de uma nova recristaliza ção a partir de álcool etílico (utilizando carvão descolorante) obtiveram-se 2,4 g (41%) de 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperidina]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona, p.f. = 93-95°C. ANÁLISE:
Calculado para C24H28N2°3S: 67,90%C 6,65%H 6,60%N
Determinado: 67,89%C 6,61%H 6,59%N
EXEMPLO 11
1—[4—[3—[4—(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil]-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-hidroxifenil]-etanona
(A) Síntese de 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxifenil]-etanona
A uma solução agitada de 1-[4-(3-cloropropoxi) -3-metoxifenil] -etanona (10,0 g, 0,041 mol), em cloreto de metileno (120 ml) arrefecida a -50°C (gelo seco-metanol) foi adicionado gota a gota tribrometo de boro 1 M em cloreto de me tileno (123 ml, 0,12 mol). A temperatura foi mantida entre -40 °C. Uma vez completada a adição deixou-se a mistura reaccional alcançar os -30°C e verificou-se a CCF (cerca de 15 min após ter sido adicionado o último tribrometo de boro). Adicionou-se gota a gota NaHCO^ sem se deixar a temperatura subir acima de °C durante a maior parte da adição. Quando se adicionou NaHCO^ suficiente para tornar a solução básica separou-se a camada or gânica. A camada foi lavada com salmoura, foi seca (MgSO^) e concentrada para se obter 8,1 g de um óleo castanho escuro que solidificou após ter sido deixado em repouso. Este foi purificado por cromatografia num aparelho Waters Prep 500 LC (2 colunas de sílica, 2% de metanol em cloreto de metileno como élaente). Após concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 5,8 g de um sólido pegajoso castanho. Este foi recristalizado a partir do éter isopropílico (com decantação do sobrenadante amarelo de éter isopropílico do resíduo oleoso castanho escuro) para se obter inicialmente 2,5 g de um sólido amarelo. Por con centração das águas-mãe obtiveram-se mais 0,5 g, p.f. = 110 - 113°C.
(B) Síntese de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-hidroxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,8 g, 0,013 mol), NaHCO3 (1,1 g), vários cristais de Kl, 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-hidroxifenil]-etanona e acetonitrilo (100 ml) foi submetida a refluxo duran te 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado (água), seco (MgSO^) e o solvente foi concen
trado para se obter 5,7 g de um óleo amarelo espesso. 0 óleo foi purificado por cromatografia num aparelho de Waters Prep 500 LC utilizando colunas de gel de sílica e eluindo com metanol a 7% em cloreto de metileno. Por concentração das fracções apropriadas obteve-se um óleo amarelo que após repouso deu 3,5 g do composto sob a forma de um sólido amarelo pálido. O sólido foi recristalizado a partir de álcool etílico para se obter 2,7 g (50%) de 1-[ 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-pi peridinil]-propoxi]-3-hidroxifenil]-etanona sob a forma de um sólido amarelo claro, P.f. = 122-124°C.
ANÃLISE:
Calculado para C23H25FN2°4: 66,98%C 6,11%H 6,79%N
Determinado: 66,97%C 6,20%H 6,69%N
EXEMPLO 12
1-(4-(3-(4-(6-fluoro-lH-indazol-3-il)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(1-piperazinil)-lH-indazolo (2,3 g, 0,01 mol), (1,5 9)/ 1-(4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (2,8 g, 0,011 mol), vários cristais de Kl e dimetilformamida (60 ml) foi aquecida a 90°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida em I^O e a suspensão aquosa foi extraída com acetato de etilo. O acetato de etilo foi lavado (^0) , seco (MgSO^) e concentrado para se alcançar 5,0 g de um óleo amarelo. 0 óleo foi purificado por cromatografia num aparelho Waters Prep 500 utilizando colu nas de gel de sílica e eluindo com metanol a 7% em cloreto de metileno. A concentração das fracções pretendidas deu origem a 2,0 g (46%) de um sólido quase branco. Esta amostra foi comninada com 1,0 g de uma amostra anterior e esta foi recristaliza da a partir de tolueno para se obter 2,6 g de 1-(4-(3-(4-(6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um sólido branco, p.f. = 135-137°C. ANÃLISE:
Calculado para C Determinado:
EXEMPLO 13
1-[4-[4-[4-(6-Fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(1-piperazi nil)-lH-indazolo (5,0 g, 0,019 mol), I^CO^ (5,8 g), l-[4-(4-bro mobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (6,3 g, 0,021 mol) e dimetilformamida (80 ml) foi aquecida a 75°C durante 6 horas. A mistura reaccional foi vertida em água, tendo-se formado um sólido quase branco que se separou da solução. O sólido foi separado e seco, obtendo-se 4,5 g do produto impuro. O composto foi recris talizado a partir do etanol (3 vezes) obtendo-se 3,0 g de um sólido quase branco. O sólido foi purificado por eromatografia num aparelho Waters Prep 500 utilizando colunas de gel de sílica e eluindo com metanol a 7% em cloreto demetileno. A concentração das fracções apropriadas deu origem a 2,3 g de um só lido quase branco, que recristalizado a partir do etanol deu 1,9 g (26%) de 1-[4-[4-[4-(6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona analiticamente pura, p.f.
= 156-158°C.
ANALISE:
Calculado para C^H^FN^: 65,44%C 6,64%H 12,72%N
Determinado: 65,38%C 6,49%H 12,60%N
EXEMPLO 14
1-[4-[3-[4-(lH-indazolil 3)—1— piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 3-(4-piperidinil)-lH-indazolo (3,0 g, 0,015 mol), K2C°3 d'6 g), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil] -etanona (5,3 g, 0,022 mol), alguns cristais de Kl e acetonitrilo (100 ml) foi agitada sob refluxo durante 16 horas.
A mistura reaccional foi vertida em água, ten do-se separado da solução um sólido branco. 0 sólido foi separa do a seco, obtendo-se 5,1 g do produto. Por recristalização a partir do etanol obtiveram-se 3,6 g do composto, o qual, por cromatografia (HPLC preparativa através de gel de sílica, eluição com cloreto de metileno/metanol 9:1) deu 3,0 g (49%) de um sólido quase branco. Por recristalização a partir do etanol obteve-se 1-[4-[3-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona analiticamente pura sob a forma de um sólido branco, p.f. = 156-158°C.
ANÃLISE:
Calculado para 70,74%C 7,17%H 10,31%N
Determinado: 70,52%C 7,27%H 10,42%N
EXEMPLO 15
1—[4—[3—[4—(6-Cloro-1,2-benzisoxazolil]-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-cloro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (4,7 g, 0,02 mol), 1-[4-(3-cloropropoxi) -3-metoxifenil]-etanona (4,8 g, 0,02 mol), ^CO^ (2,8 g) , alguns cristais de Kl e acetonitrilo (120 ml) foi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado, obtendo-se uma mistura sólido-óleo. O resíduo foi purificado por cromatografia num aparelho Waters Prep 500 usando colunas de sílica e eluindo com cloreto de metileno/ /metanol (5%) . Por concentração das fracções pretendidas obtiveram-se 3,2 g de um sólido bege, o qual por recristalização a partir do etanol deu 2,7 g (31%) de 1-[4-[3-[4-(6-cloro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etano na sob a forma de um sólido bege, p.f. = 116-118°C.
ANÃLISE:
Calculado para C24H27CIN2O4: 65,08%C 6,I4%H 6,32%N
Determinado: 65,35%C 6,22%H 6,28%N
EXEMPLO 16
Fumarato de 1-[4-[4-[4-(6-cloro-l,2-benzisoxazolil-3-1-piperidinil]-buroxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-cloro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazololo (4,7 g, 0,02 mol), 1—[4—(4 bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (6,0 g, 0,02 mol), (2,8 g) e acetonitrilo (120 ml) foi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi deixada arrefecer e filtrada e o filtrado foi concentrado até se obter 9,9 g de um óleo castanho. O óleo foi purificado por cromatografia num aparelho Waters Prep 500 usando colunas de gel de sílica e eluindo com cloreto de metileno/metanol (5%) . Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 2,3 g de um sólido quase branco. O sólido foi dissolvido em etanol e o solvente foi evaporado, sendo o sólido castanho resultante retomado em acetona em refluxo. Por arrefecimento, cristalizou da solução um sólido branco, obtendo-se 2,2 g (19%) de fumarato 1-[4-[4-[4-(6-cloro-l,2-benzisoxazò lil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um sólido branco, p.f.= 139-141°C.
ANÁLISE:
Calculado para C25H2gClN2O^·: 60,78%C 5,80%H 4,89%N Determinado: 60,69%C 5,74%H 4,85%N
EXEMPLO 17
1- [4- [3-[4-(5-Fluoro-l,2-benzisoxazolil]-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 5-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,2 g, 0,01 mol), 1-[4-(3-cloropropowi)-3-metoxifenil]-etanona (2,4 g, 0,ol mol), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (2,4 g, 0,01 mol), Í^CO^ (1,4 g), alguns cristais de Kl e acetonitrilo (100 ml) foi agitada sob refluxo durante 8 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O ex
tracto em acetato de etilo foi lavado (solução salina), seco (MgSO^) e concentrado, obtendo-se 4,0 g de um sólido branco. O sólido foi purificado por cromatografia num aparelho Waters Prep 500 usando colunas de gel de sílica e eluindo com cloreto de me tileno/metanol (5%). Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 2,0 g (47%) de 1-[4-[3-[4-(5-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um sólido branco cristalino, p.f. = 103-195°C.
ANALISE:
Calculado para C24H27FN2°4: 67,59%C 6,38%H 6,57%N
Determinado: 67,50%C 6,47%H 6,53%N
EXEMPLO 18
Fumarato de 6-fluoro-3-[1-[3-(2-metoxifenoxi)-propil-4-piperidinil]-1,2-benzisoxazolo
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,45 g, 11,1 mmoles), K2 CO3 (2,0 g) e cloreto de 3-(2-metoxifoxi)-propilo (3,5 g, 17,4 mmoles) em ace tonitrilo (40 ml) foi aquecida a 90°C durante 4 horas. Após ter minada a reaccção, o solvente foi eliminado e os sólidos foram dissolvidos em diclorometano (100 ml). A solução foi lavada com água e solução salina e em seguida seca sobre MgSO^. O material bruto obtido a partir desta solução foi combinado com 1,2 g de material bruto preparado da mesma maneira (usando 0,5 g de matéria prima). 0 material combinado foi purificado por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (49 g, eluida com 0,5 % de dietilamina: 1% de metanol: 98,5% de diclorometano, l~p). As fracções que continham o produto puro foram reunidas e concentradas até se obter um óleo claro (3,68 g) . Es te óleo foi tratado com ácido fumãrico (1,14 g, 9,8 mmoles) em etanol (13 ml). Os cristais de fumarato de 6-fluoro-3-[1-[3-(2-metoxifenoxi)-propil]-4-piperidinil]-1,2-benzisoxazolo obtidos pesavam 4,01 g (60%), p.f. = 169-170°C.
ANALISE:
Calculado para C22H25FN2°3’C4H4°4: 62,39%C 5,84%H 5,60%N
Determinado: 62,37%C 5,88%H 5,60%N
EXEMPLO 19
1-[3-[4-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-4-metoxifenil]-fenilmetanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,01 g, 9,13 mmoles), I^CO^ (2,0 g),
1-[3-(3-cloropropoxi)-4-metoxifenil]-fenilmetanona (3,93 g, 11,3 mmoles) e acetonitrilo (50 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi evaporado e o resíduo foi partilhado entre água (150 ml) e diclorometano (400 ml). A solução em diclorometano foi lavada com água a solução salina (100 ml), seca sobre MgSO^ e em seguida concentrada até se obter um óleo. Procedeu-se a purificação por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiO2, 40 g, eluída com diclorometano, 300 ml; metanol a 1% em diclorometano, 850 ml). O material obtido deste modo sob a forma de um óleo in color solidificou após ter sido deixado em repouso. Por recristalização a partir do etanol (150 ml) obteve-se 1-[3-[4-(6-fluo ro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-4-metoxifenil]-fenilmetanona sob a forma de cristais brancos, 3,07 g (63%), p.f.=140-141°C.
ANÃLISE:
Calculado para C29H29FN2°4: 71,30%C 5,98%H 5,73%N
Determinado: 71,09%C 5,98%H 5,73%N
EXEMPLO 20
1-[4-[4-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 3-(4-piperidinil)-lH-indazolo (3,2 g, 0,016 mol), 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil] -etanona (5,0 g, 0,016 mol), P^CO^ (2,2 g) e acetonitrilo (100 ml) foi
agitada sob refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional foi vertida em ãgua e o sólido amarelo resultante que se formou foi separado, obtendo-se 5,3 g do produto. 0 composto foi recristalizado a partir do acetonitrilo e em seguida do acetato de etilo, obtendo-se 3,0 g (45%) de um sólido amarelo de 1—[4—[4—[4—
-(lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona p.f. = 133-135°C.
ANÃLISE:
Calculado para 71,23%C 7,41%H 9,97%N
Determinado: 70,85%C 7,61%H 9,81%N
EXEMPLO 21
1- [4-[2-[4-(6-Cloro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-cloro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (4,6 g, 0,019 mol), 1-[4-(2-cloroetoxi)-3-metoxifenil]-etanona (4,3 g, 0,019 mol), I^CO^ (2,8 g), alguns cristais de Kl e acetonitrilo (120 ml) foi aquecida sob re fluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi concentrado, obtendo-se 8,0 g de um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia num aparelho Waters Prep 500 LC (colunas de sílica, eluição com diclorometano/metanol, 5%). Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 3,2 g de um sólido amarelo claro, o qual foi recristalizado a partir do acetato de etilo deu 2,8 g (28 %) de 1-[4-[2-[4-(6-cloro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-etoxi]-3-metoxifenil] -etanona sob a forma de um sólido amarelo claro, p.f.=133-135°C.
ANÃLISE:
Calculado para C22H25CIN2O4: 64,41%C 5,88%H 6,53%N
Determinado: 64,35%C 5,87%H 6,41%N
EXEMPLO 22
3- (3-Bromopropoxi-4-metoxifenil) -fenilmetanona
Uma solução de 3-hidroxi-4-metoxibenzenofenona (4,6 g, 20 mmoles) em dimetilformamida (35 ml) foi tratada com hidreto de sódio (600 mg, 25 mmoles) a 0°C durante 20 minutos e em seguida adicionou-se 1,3-dibromopropano (5 g, 24,7 mmo les) numa única porção. A mistura foi aquecida a 90°C durante 1 hora e em seguida agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Após terminada a reacção, a mistura foi vertida sobre água (500 ml) e extraída com acetato de etilo (400 ml). A solução em acetato de etilo foi lavada com água e solução salina (100 ml) e seca sobre MgSO^ anidro. O solvente foi eliminado < ei o óleo bruto obtido foi purificado por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiC^, 85g, eluída com hexanozdi clorometano 3:1,6 1; hexano:diclorometano 3:7 1,4 1). O produto puro deste modo obtido pesava 4,67 g (66%) e apresentava-se sob a forma de um óleo. Por recristalização duas vezes a partir do éter isopropílico (500 ml) obteve-se 3-(3-bromopropoxi-4-metoxi fenil)-fenilmetanona analiticamente pura, (2,42 g), p.f. = 81 -83°C.
ANÃLISE:
Calculado para C^^H^^BrO^: 58,47%C 4,91%H Determinado: 58,63%C 4,82%H
EXEMPLO 23
Fumararo de 1-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-fenil]-etanona
Uma mistura de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (4,53 g, 20,5 mmoles), K2CO3 (4,5 g) e 1-[3-(3-cloropropoxi)-fenil]-etanona (6,4 g, 29 mmoles) em acetonitrilo (60 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi eliminado e o resíduo foi extraído com diclorometano (300 ml). Os insolúveis • orgânicos foram separados por filtração. A solução em diclorome . tano foi concentrada até pequeno volume (10 ml) e purificada nu
ma coluna de cromatografia relâmpago (SiC^, 75 g, eluída com di clorometano, 900 ml; e metanol a 2% em diolorometano, 800 ml).
As fracções que continham o produto puro foram combinadas e con centradas até se obter um óleo (2,87 g, 35%). 0 óleo foi dissol vido em etanol e tratado com uma solução de ácido fumárico (841 mg). Por recristalização (duas vezes) a partir do etanol obtive ram-se 2,53 g de fumarato de 1-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxa zolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-fenil]-etanona sob a forma de cristais brancos, p.f. = 172 - 174°C.
ANÁLISE:
Calculado para C22H25FN2O3*C4H4°4: 63,27%C 5,70%H 5,47%N
Determinado: 63,04%C 5,63%H 5,43%N
EXEMPLO 24
1—[4—[3—[4—(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi-2-metilfenil]-etanona
Uma mistura agitada de cliridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (5,5 g, 21,6 mmoles),K2CO3 (3,5g) e 1-[4-(3-bromopropoxi)-2-metilfenil]-etanona (4,83 g, 17,8 mmoles) em dimetilformamida (25 ml) e acetonitrilo (75 ml) foi aquecida a 120°C durante 5 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi eliminado, o resíduo foi extraído com diclorometano (300 ml) e a solução foi lavada com água e solução salina.
A solução orgânica foi seca e evaporada até se obter um óleo bruto. Procedeu-se a purificação por cromatografia relâmpago nu ma coluna de gel de sílica (80 g, eluída com diolorometano, 1 1; metanol a 1% em diolorometano, 1,2 1; e metanol a 2% em dicloro metano, 1,2 1). As fracções que continham o produto mais puro foram combinadas e deram 2,91 g de um sólido. Por recristalização a partir do diolorometano e do etanol obteve-se 1—[4—[3—[4—
-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-2-metilfenil]-etanona sob a forma de cristais quase brancos: 2,42 g, p.f. = 113-114°C.
ANÁLISE:
Calculado para C24H27FN2O3: Determinado:
70,22%C 6,63%H 6,82%N
70,13%C 6,63%H 6,77%N
EXEMPLO 25
1-[3-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3-1-piperidinil]-propoxi]-5-metilfenil]-etanona
Uma mistura de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,87 g, 11,23 mmoles), I^CO^ (2,5 g) e 1-[2-(3-bromopropoxi)-5-metilfenil]-etanona (3,74 g, 13,8 mmoles) em dimetilformamida (10 ml) e acetonitrilo (50 ml) foi aquecida a 95°C durante 6 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi concentrado e a mistura foi extraída com diclorometano (300 ml). A solução orgânica foi lavada com ãgua e so lução salina, seca sobre MgSO^ e em seguida concentrada até de obter um óleo bruto. Procedeu-se a purificação por cromatografia numa coluna de gel de sílica (60 g, eluída com CH^OH a 1% em diclorometano, 1,2 1; e CH^OH a 3% em diclorometano, 6 00 ml). O material obtido deste modo foi cristalizado a partir de um pe queno volume de éter e hexano, obtendo-se 2,13 g (46% de 1—[3—
- [3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-5-metilfenil]-etanona quase branca, p.f. = 92-93°C.
ANÃLISE:
Calculado para 70,22%C 6,63%H 6,82%N
Determinado: 70,21%C 6,69%H 6,81%N
EXEMPLO 26
Hemifumarato de N-[3-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-4-metoxifenil]-acetamida
Uma mistura de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (3,94 g, 15,4 mmoles), K2CO3 (3,67 g), N-[3-(3-bromopropoxi)-4-metoxifenil]-acetamida (5,56 g, 18,6 mmoles) em dimetilformamida (75 ml) e acetonitrilo (100 ml) foi aquecida a 100°C durante 3 horas. Após terminada a rea50
cção, o solvente foi concentrado e a mistura foi extraída com diclorometano (500 ml). A solução orgânica foi lavada com água (500 ml) e solução salina (400 ml), seca e em seguida concentra da até se obter um óleo bruto. Procedeu-se a pulverização por cromatografia relâmpago numa coluna de gel se sílica (SiC>2, 65 g, eluída com CH^OH a 1% em diclorometano, 1,2 1; e CH^OH a 3% em diclorometano, 500 ml). O material obtido deste modo pesava 2,33 g (34,3%) sob a forma de um óleo. Este material foi dissol vido em etanol e tratado com uma solução de ácido fumárico (661 mg) em etanol. Obteve-se o hemifumarato de N-[3-[3-[4-(6-fluoro-l ,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-4-metoxifenil]-acetamida sob a forma de cristais quase brancos com um peso de 2,17 g, p.f. = 205-206°C.
ANÁLISE:
Calculado para C2^H2gFN^O^·0,5 :
Determinado:
62,50%C 6,05%H 8,41%N
62,30%C 6,05%H 8,32%N
EXEMPLO 27
6-Cloro-3-(1-piperazinil)-lH-indazolo
A uma suspensão agitada de 4-(6-cloro-l-fenilsulfonil-lH-indazolil-3)-1-piperazina carbonitrilo (192,5 g, 0,479 mol), em tetra-hidrofurano seco (3,5 1) em atmosfera de
J N2 adicionou-se gota a gota uma solução de LiAlH^ (958 ml de uma solução 1,0 M de hidreto de alumínio e lítio; 0,958 mol). Após completada a adição, aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo e agitou-se sob atmosfera de N2 durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 4°C num banho de gelo-sal e o excesso de hidreto de lítio e alumínio doi destruído por adição cuidadosa gota a gota de água. A mistura foi agitada vigorosamente durante mais 30 minutos e em seguida foi filtrada através de um funil de placa de vidro poroso de abertura larga. O bolo do filtro foi lavado bem com tetra-hidrofurado (3x500 ml) e em seguida com metanol (2x500 ml) e o filtrado foi concentrado, obtendo-se 151,0 g de uma goma bege. Por trituração em éter di• etílico obteve-se um sólido, que foi separado e seco, obtendo51
-se 75,0 g (66%) do indazolo pretendido. Uma amostra de 4,0 g foi recristalizada a partir do tolueno (utilizando carvão activo) a fim de obter 2,1 g (35%) de um sólido bege de 6-cloro-3-(1-piperazinil)-ΙΗ-indazolo, p.f. = 135-137°C.
ANÁLISE;
Calculado para C^^H^^CIN^: 55,82%C 5,54%H 23,67%N
Determinado: 55,91%C 5,54%H 23,41%N
EXEMPLO 28
1—[4—[3—[4—(6-Fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidunil)-lH-indazolo (3,5 g, 0,016 mol), I^CO^ (2,2 g), 2—[4—(3— -cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (3,8 g, 0,016 mol) e ace tonitrilo (90 ml) foi submetida a refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre água e o sólido branco re sultante que precipitou da solução foi separado, obtendo-se
5,5 g do produto pretendido. O composto foi recristalizado a partir de dimetilformamida (duas vezes) dando 3,0 g (44%) de dimetilformamida (duas vezes) dando 3,0 g (44%) de 1-[4- [3-[4-(6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um sólido branco, p.f. =202-204°C. ANÁLISE:
Calculado para <-'24^28^3θ3 : 67,75%C 6,63%H 9,88%N
Determinado: 67,59%C 6,61%H 9,96%N
EXEMPLO 29
Hemifumarato de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3-)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metilfenil]-etanona
Uma mistura agitada de cloridrato de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (3,0 g, 11,7 mmol), K2^°3 g)i 1-[4-(3-bromopropoxi)-3-metilfenil]-etanona
(3,19 g em dimetilformamida (20 ml) e acetonitrilo (50 ml) foi aquecida a 95°C durante 4 horas. No fim da reacção, o solvente foi concentrado até cerca de 30 ml e em seguida a mistura reaccional foi partilhada entre água (200 ml) e diclorometano (300 ml). A solução de diclorometano foi separada e lavada com água e solução salina e em seguida foi seca sobre MgSO^. O produto bruto obtido a partir da solução evaporada foi purificado por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiOg, 60 g, eluída com metanol a 1% em diclorometano, 600 ml; metanol a 2% em diclorometano, 600 ml). 0 material obtido deste modo era um óleo amarelo claro, com um peso de 2,07 g (43%). Es te óleo foi dissolvido em etanol e tratado com uma solução de ácido fumárico (585 mg) em metanol. Os cristais de hemifumarato de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metilfenil]-etanona formaram-se por arrefecimento a °C. Separaram-se e pesaram-se, obtendo-se 1,5 g, p.f.=185-187°C. ANÃLISE:
Calculado para C24H27FN2°3·0,5 C4H4O4: 66,65%C 6,24%H 5,98%N Determinado: 66,69%C 6,23%H 5,95%N
EXEMPLO 30
1—[4—[3—[4—(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-fenil-etanona
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (3,27 g, 14,8 mmoles), KgCOg (3 g), l—[4—(3— -bromopropoxi)-3-fenil]-etanona (4,5 g, 17,5 mmoles)) em acetonitrilo (60 ml) foi aquecida a refluxo durante 4 horas. O solvente foi eliminado. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (300 ml) e lavado com água e solução salina e em seguida foi se co sobre MgSO4- O produto bruto obtido a partir da solução evaporada foi purificado por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiO2, 60 g, eluída com metanol a 1% em diclorometano, 1 litro). As fracções mais puras foram com binadas, obtendo-se 2,8 g de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxa zolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-fenil]-etanona p.f.=111-112 °C.
ANÁLISE:
Calculado para C23H25FN2°3: Determinado:
69,68%C 6,36%H 7,07%N
69,80%C 6,38%H 7,07%N
EXEMPLO 31
1—[4—[3—[4—(-Cloro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 6-cloro-[3-(1-piperazinil]-1H-indazolo (3,4 g, 0,014 mol), I^CO^ (2,5 g, 0,018 mol), l—[4—
-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (3,8 g, 0,16 mol), Kl (200 mg) e acetonitrilo (125 ml) foi agitada sob refluxo em atmosfera de N2 durante 30 horas. Após repouso ã temperatura ambiente durante 40 horas, a mistura reaccional foi filtrada e o bolo fo filtro foi lavado bem com acetonitrilo. O filtrado foi concentrado até obtenção de um sólido oleoso, o qual foi partilhado entre água e acetato de etilo. O extracto em acetato de etilo foi lavado com água, seco sobre MgSO4 e concentrado, obtendo-se 6,9 g de um óleo escuro, o qual solidificou após dois dias sob vácuo. O produto foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 6% em diclorometano como eluente), ob tendo-se 4,2 g. O material obtido deste modo foi recristalizado a partir do etanol, obtendo-se 3,4 g de cristais beges brilhan tes de 1-[4-[3-[4-(6-cloro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi] -3-metoxifenil] -etanona, p.f. = 132-134°H.
ANÁLISE:
Calculado para C^H^CIN^O^: 62,37%C 6,14%H 12,65%N
Determinado: 62,49%C 6,16%H 12,60%N
EXEMPLO 32
1—[4—[4—[4—(1,2-Benzisotiazolil-3-)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazolo (4,0 g, 0,0182 mol), 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (6,0 g, 0,0200 mol), (3,0 g, 0,0218 mol), Kl (200 mg) e acetonitrilo (125 ml) foi agitada sob refluxo em atmosfera de durante 5 horas. A maior parte do solvente foi eliminada sob vácuo e o resíduo gomoso resultante foi partilhado entre acetato de etilo e água. O extracto orgânico foi lavado com água, seco sobre MgSO^ e concentrado, obtendo-se 7,8 g. Por purificação por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 4% em diclorometano como eluente), obtiveram-se 6,5 g de um sólido quase branco húmido, obtendo-se 3,1 g (39%) de 1-[4-[4-[4-(1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona, p.f. = 114-116°C.
ANÃLISE:
Calculado para C^^g^C^S: 65,58%C 6,65%H 9,56%N
Determinado: 65,74%C 6,66%H 9,54%N
EXEMPLO 33 [4- [3- [4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxibenzenonitrilo
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (3,0 g, 13,6 mmoles), K2CO3 (2,8 g) e 4—(3— -bromopropoxi)-3-metoxibenzenonitrilo (4,0 g, 14,8 mmoles)) em acetonitrilo (70 ml) foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi eliminado num evaporador rotativo. O material orgânico foi extraído em diclorometano (250 ml) e os resíduos inorgânicos foram separados por filtração. A solução de diclorometano foi concentrada até se obter um óleo. Procedeu-se a purificação por cromatografia relâmpago atra vés de uma coluna de gel de sílica (SiC^r 55 g, eluída com diclorometano, 600 ml; metanol a 1% em diclorometano, 600 ml). Por recristalização a partir do etanol (25 ml) obtiveram-se 3,8 g de 4 - [3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-pro55 ‘•Ο
poxi]-3-metoxibenzenonitrilo sob a forma de cristais brancos, p.f. = 107-108°C.
ANÁLISE;
Calculado para C23H24FN3°3: 67,47%C 5,91%H 10,26%N
Determinado: 67,32%C 5,90%H 10,24%N
EXEMPLO 34
1-[4-[4-[4-(6-Fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-lH-indazolo (1,9 g, 0,0086 mol), 1-[4-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (2,6 g, 0,0086 mol), I^CO^ (1,2 g) e acetonitrilo (75 ml) foi submetida a refluxo durante 6 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre água e o sólido branco resultante precipitou da solução. O precipitado foi separado e seco, obtendo-se 3,2 g do produto. O produto foi rzcristalizado a partir de etanol dando 2,7 g (71%) de 1-[4-[4-[4-(6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperidinil]-buroxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de flocos brancos brilhantes, p.f. = 158-160°C. ANÁLISE;
Calculado para 68,32%C 6,88%H 9,56%N
Determinado: 68,00%C 6,93%H 9,51%N
EXEMPLO 35
Sesquifumarato de 1-[4-[3-[4-(1-benzoil-6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona (3,2 g, 0,0075 mol) e cloreto de benzoilo (15 ml) foi aquecida num banho de vapor durante 15 minutos. A mistura reaccional foi deixa da arrefecer e adicionou-se éter. O composto quase branco inso- 56 -
lúvel foi separado, obtendo-se 4,4 g do produto sob a forma do cloridrato. 0 sal foi convertido na base livre com hidróxido de amónio aquoso e, após tratamento com extractivo com cloreto de metileno, isolaram-se 3,0 g da base livre sob a forma de um sólido branco. A base livre foi dissolvida em acetato de etilo e adicionou-se ácido fumárico (0,72 g, 1,1 eq) e a mistura foi aquecida em banho de vapor durante 15 minutos. Após deixar repousar ã temperatura ambiente durante e dias, obtiveram-se 2,0 g do fumarato quase branco, enquanto que por concentração do filtrado se obteve mais 1,0 g de sal. Por recristalização em pri meiro lugar a partir de acetato de etilo e em seguida a partir do etanol obtiveram-se 1,4 g (26 %) de sesquifumarato de l-[4-[3-[4-(l-benzoil-6-fluoro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-3-metoxifenil]-etanona, p.f. = 138-140°C.
ANÃLISE;
Calculado para C^qH^FN^O^: 61,35%C 5,35%H 7,95%N
Determinado: 61,68%C 5,68%H 8,25%N
EXEMPLO 36
1-[4-[4-[4-(6-Cloro-lH-indazolil)-3)-1-piperazinil]-butoxi-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 6-cloro-[3-(1-piperazinil)-1H-indazolo (4,0 g, 0,017 mol), I^CO^ (2,8 g, 0,020 mol), l—[4—
-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,7 g, 0,019 mol), Kl (100 mg) e acetonitrilo (125 ml) foi agitada sob refluxo em atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura reaccional arrefecida foi vertida sobre água e o sólido quase branco resultante foi separado por filtração e seco, obtendo-se 7,0 g. O composto foi recristalizado duas vezes a partir do tolueno, obtendo-se 6,2 g. 0 produto foi ainda purificado por HPLC preparativa (Sis tema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 5% em diclorometano como eluente), obtendo-se 5,3 g de cristais bege brilhantes que foram recristalizados quatro vezes a partir do tolueno, obtendo-se 3,1 g de um só lido branco. Obteve-se material de pureza analítica por uma
cristalização subsequente a partir da dimetilformamida, obtendo -se 2,5 g (32%) de 1-[4-[4-[4-(6-cloro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um pó quase branco, p.f.= 189-191°C.
ANALISE:
Calculado para C24H2gClN4O3: 63,08%C 6,40%H 12,26%N
Determinado: 62,86%C 6,57%H 12,49%N
EXEMPLO 37
Hemifumarato de 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanoina
Uma mistura de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazolo (4,0 g, 0,0182 mol),K2CO3 (3,0 g, 0,0218 mol), Kl (200 mg), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-etanona (5,3 g, 0,0200 mol) e acetonitrilo (125 ml) foi agitada sob refluxo em atmosfe ra de azoto durante 26 horas. A mistura reaccional arrefecida foi filtrada e o bolo de filtração foi bem lavado com acetonitrilo. O filtrado foi concentrado, obtendo-se 10,7 g de um resíduo oleoso que foi extraído com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi lavado com água, seco sobre MgSO^ e con centrado, obtendo-se 8,0 g de um óleo escuro. O óleo foi purifi cado por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/ /500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 3% em diclorometano como eluente). Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 4,6 g de um óleo vermelho, o qual solidificou após deixado em repouso. Tomou-se uma amostra de 3,4 g em acetato de etilo (100 ml) e adicionou-se ácido fumárico (0,95 g). A mistura foi agitada com refluxo lento durante 1 hora e em seguida à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O sólido bege resultante foi separado por filtração e seco, obtendo-se 4,0 g. O produto foi recristalizado duas vezes a partir do etanol, obtendo-se 2,7 g (27%) de hemifumarato de 1-[4-[3-[4-(1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um pó bege, p.f. = 186-188°C.
ANÁLISE:
Calculado para (-23H27N3°3S’0,5 C^H^O^: 62,09%C 6,06%H 8,69%N
Determinado: 62,01%C 6,06%H 8,68%N
EXEMPLO 38
1-[3,5-Dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-pipridinil]-propoxi]-fenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidi nil)-1,2-benzisoxazolo (2,0 g, 9,0 mmoles), K2CO3 (1,3 g), 1-[4-(3-bromopropoxi)-3,5-dibromofenil]-etanona (2,65 g, 9,0 mmoles)) e acetonitrilo (50 ml) foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi evaporado e o resíduo foi extraído em diclorometano (150 ml). Os insolúveis foram separados por filtração. A solução de diclorometano foi concentrada até se obter um óleo. Procedeu-se a purificação por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel se sílica (S1O2, 47 g, diluída com diclorometano, 300 ml; metanol a 1% em diclorometano, 600 ml). O material assim purificado sob a forma de um óleo incolor solidificou após ser deixado em repouso. Por recristalização a partir do etanol obteve-se 2-[3,5-dibromo-4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisixazolil-3)-piperidinil]-propoxi]-fenil]-etanona sob a forma de cristais brancos (2,93 g, 57%), p.f. = 102-103°C.
ANÃLISE;
Calculado para C22H23Br2FN2C>3: 49,84$C 4,18%H 5,05%N
Determinado: 49,91%C 4,11%H 4,98%N
EXEMPLO 39
1-[4-[2-[4-(1,2-Benzisoxazolil-3-)-1-piperazinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 3-(1-piperazinil)-1,2-benzisotiazolo (4,0 g, 0,ol82 mol), 1-[4-(2-cloroetoxi)-3-metoxifenil]59
-etanona (4,3 g, 0,0200 mol), K2CO3 ^3,0 %' θ/°1-218 mol), acetonitrilo (125 ml) e uma quantidade catalítica de Kl foi aqueci da até refluxo e agitada em atmosfera de azoto durante 24 horas. Nesse momento adicionou-se uma quantidade adicional de (1,0 g, 0,0072 mol) e de agente de alquilação (0,4 g, 0,0017 mol) à mistura reaccional e o aquecimento sob refluxo foi retomado durante 24 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura amniente e filtrada. O bolo de filtração foi lava do com acetonitrilo e o filtrado foi concentrado, obtendo-se um óleo escuro. O óleo foi extraído com cloreto de metileno e o ex tracto orgânico foi lavado com água, seco sobre MgSO4 e concentrado, obtendo-se 9,2 g de um óleo. O óleo foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 3% em diclorometano como eluente) obtendo-se 3,8 g de uma goma bege branda que solidificou facilmente. O composto foi recristalizado duas vezes a partir do etanol, obtendo-se 2,1 g (28%) de 1-[4-[2-[4-(1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil]-etoxi-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um sólido bege, p.f. = 98-100°C.
ANÃLISE;
Calculado para *“22^25^3038: 64,21%C 6,12%H 10,21%N
Determinado: 64,05%C 6,09%H 10,12%N
EXEMPLO 40
6-Fluoro-3-[1-(3-fenoxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzisoxazolo
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (4,0 g, 0,0182 mol), (3,0 g, 0,0218 mol), Kl (100 mg), 3-cloropropoxibenzeno (3,4 g, 0,0200 mol) e acetonitrilo foi aquecida a refluxo em atmosfera de azoto duran te 30 horas. A mistura reaccional foi vertida sobre água e a mis tura aquosa foi extraídz com acetato de etilo. 0 extracto em acetato de etilo foi lavado com solução salina, seco com MgSO^ e concentrado, obtendo-se 6,2 g de um sólido bege húmido. O com posto foi recristalizado duas vezes a partir do etanol, obten- 60 -
do-se (47%) de 6-fluoro-3-[1-(3-fenoxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzisoxazolo sob a forma de um sólido bege claro, p.f. = 78-80°C.
ANALISE;
Calculado para C2iH23FN2°2: 71,17%C 6,54%H 7,90%N Determinado: 71,00%C 6,52%H 7,81%N
EXEMPLO 41
1-[4- [2-[4-(6-Cloro-lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura de 6-cloro-[3-(1-piperazinil)-lH-indazolo (2,1 g, 0,0089 mol), K2CO3 (1,5 g, 0,0107 mol), Kl (100 mg), 1-[4-(2-cloroetoxi)-3-metoxifenil]-etanona (2,2 g, 0,0098 mol), e acetonitrilo (70 ml) foi agitada sob refluxo durante 48 horas em atmosfera de azoto. A mistura reaccional arrefecida foi vertida sobre água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado com água, seco com MgSO^ e concentrado, obtendo-se 6,0 de um óleo amarelo claro. O óleo foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 5,5% em diclorometano como eluente). Por concentração das últimas fracções obtiveram-se 1,6 g de um sólido qua se branco. Este sólido foi combinado com uma segunda fracção (3,4 g do total) e duas recristalizações consecutivas a partir do etanol deram 2,1 g (23%) de 1-[4-[2-[4-(6-cloro-lH-indazolil -3)-1-piperazinil]-etoxi]-3-metoxifenil]-etanona sob a forma de um sólido quase branco, p.f. = 154-156°C.
ANALISE:
Calculado para C^H^CIN^O^: 61,61%C 5,88%H 13,06%N Determinado: 61,66%C 5,87%H 13,06%N
EXEMPLO 42
1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-2,2,2-trifluoroetanona
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (1,5 g, 0,0067 mol), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-metoxifenil]-2,2,2-trifluoroetanona (2,0 g, 0,0067 mol), K2CO3 (θ'θθ 9) e acetonitrilo (50 ml) foi agitada sob refluxo durante 16 horas. Após arrefecer, a mistura reaccional foi vertida sobre água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto foi lavado (I^O) e seco (MgSO^) e o solvente foi concentrado até se obter um óleo, o qual, após evaporação sob alto vácuo, deu 3,2 g de um sólido ceroso. O sólido foi purificado por cromatografia líquida preparativa num LC Waters (colunas de sílica, eluída com metanol a 3% em diclorometano). Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 1,8 g (56%) de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-2,2,2-trifluorometiletanona sob a forma de um sólido, p.f. = 94-96°C.
ANÃLISE:
Calculado para C24H24F4N2°4: 60,84%C 5,03%H 5,83%N
Determinado: 60,01%C 5,06%H 5,68%N
EXEMPLO 43
1- [4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-prppoxi]-3-metilmercaptofenil]-etanona
Uma mistura agitada de 6-fluoro-3-(4-piperidi nil)-1,2-benzisoxazolo (1,88 g, 8,5 mmoles), I^CO^ (1,8 g) e 1-[4-(3-bromopropoxi)-3-metilmercaptofenil]-etanona (2,3 g, 7,6 mmoles) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi concentrado e em seguida diluído com diclorometano (250 ml). Os insolúveis foram separados por filtração. A solução em diclorometano foi concentrada à secura, obtendo-se um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia relâmpago numa coluna de gel de sí lica (SiC^)r 54 g, eluída com diclorometano, 500 ml; metanol a 1% em diclorometano, 1,1 1). As fracções mais puras foram combinadas obtendo-se um óleo incolor que solidificou sob a forma de um sólido quase branco (2,4 g). Por recristalização a partir do etanol (100 ml) obteve-se 1-[4-[ 3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metilmercaptofenil]-etanona sob a forma de agulhas cristalinas quase brancas, p.f. =150-152°C.
ANÃLISE:
Calculado para C24H27FN2°3S: 65,14%C 6,15%H 6,33%N
Determinado: 65,09%C 6,10%H 6,25%N
EXEMPLO 44
1-[4-(3-Bromopropoxi)-3-bromofenil]-etanona
Uma mistura agitada de 3-bromo-4-hidroxiacetofenona (4,5 g, 21,1 mmoles), K2CO3 9) e 1r3-dibromopropano (7,6 g) em acetonitrilo (200 ml) foi aquecida sob refluxo duran te 2 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi eliminado e o resíduo foi dissolvido em diclorometano (400 ml) e filtrado. A solução em diclorometano foi concentrada, obtendo-se um óleo.
O óleo foi adicionado a éter isopropílico e a mistura foi agita da para provocar a cristalização (4,1 g, 58%). O sólido foi recristalizado a partir do éter isopropílico, obtendo-se 3,5 g de 1-[4-(3-bromopropoxi)-3-bromofenil]-etanona sob a forma de cris tais brilhantes, p.f. = 83-84°C.
ANÃLISE:
Calculado para cjiH^2Br2°2: 39,31%C 3,60%H
Determinado: 39,80%C 3,55%H
EXEMPLO 45
1-[4-(3-Bromopropoxi)-3,5-dibromofenil]-etanona
Uma mistura agitada de 3,5-dibromo-4-hidroxiacetofenona (3,0 g, 10,1 mmoles), K2CO3 (2,8 g, 20,3 mmoles) e 1,3-dibromopropano (4,0 g, 19,8 mmoles) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. O solvente foi eliminado. O produto bruto foi extraído em diclorometano (150 ml) e
os compostos inorgânicos insolúveis foram separados por filtração. A solução foi concentrada novamente ã secura. Procedeu-se ã purificação do produto por cromatografia relâmpago através de gel de sílica (45 g, SiC^; eluição com hexano:diclorometano 1:1). 0 material obtido deste modo (2,8 g) foi recristalizado duas vezes a partir do éter isopropílico, obtendo-se l—[4—(3— -bromopropoxi)-3,5-dibromofenil]-etanona analiticamente pura, p.f. = 87-88°C.
ANALISE:
Calculado para ciiHnBr3°2: 31,84%C 2,67%H
Determinado: 31,97%C 2,63%H
EXEMPLO 46
1-[4-[4-[4-(1,2-Benzisotiazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona
Uma mistura agitada de 3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazolo (2,6 g, 0,0119 mol), 144-(4-bromobutoxi)-3-metoxifenil] -etanona (3,9 g, 0,0131 mol), I^CO^ (2,0 g, 0,0143 mol), Kl (200 mg) e acetonitrilo (125 ml) foi aquecida até refluxo em atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura reaccio nal foi arrefecida até ã temperatura ambiente e filtrada. O bolo de filtração foi bem lavado com acetonitrilo e o filtrzdo foi concentrado, obtendo-se um sólido castanho húmido. O resíduo foi diluído com água e a suspensão aquosa foi extraída com cloreto de metileno. O extracto orgânico foi lavado com água, seco sobre MgSO^ e concentrado, obtendo-se 6,5 g de um óleo escuro. O óleo foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 5% em cloreto de metileno), obtendo-se 4,5 g de um sólido bege. Tomou-se uma amostra de 3,1 g (0,0071 mol) em etanol absoluto (80 ml) e adicionou-se ácido oxálico (0,67 g, 0,0074 mol). Submeteu-se a solução a refluxo suave num banho de vapor durante 45 minutos e em seguida agitou-se ã temperatura ambiente durante 1 h. A suspensão resultante foi diluída com éter anidro (150 ml) e foi agitada durante 5 minutos. O sólido
foi separado e seco, obtendo-se 2,8 g. 0 composto foi reconvertido na base livre com NaOH a 50%, obtendo-se 2,4 g que foram recristalizados imediatamente a partir do etanol, obtendo-se 1,5 g (29%) de 1-[4-[4-[4-(1,3-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil] -butoxi] -3-metoxifenil] -etanona sob a forma de um pó bege, p.f. = 78-80°C.
ANÃLISE:
Calculado para C23H3qN2O3S: 64,21%C 6,12%H 10,21%N
Determinado: 64,05%C 6,09%H 10,12%N
EXEMPLO 47 [4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-fenilmetanona
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,2 g, 10 mmoles), K^CO^ (2,3 g) e l—[4—(3— -bromopropoxi)-3-metoxifenil]-fenilmetanona (3,47 g; 10 mmoles) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Após terminada a reacção, o acetonitrilo foi concentrado e a mistura foi extraída com diclorometano (200 ml). Os insolú veis foram separados por filtração e o solvente foi evaporado até se obter um óleo. O óleo foi purificado por cromatografia relâmpago numa coluna de gel de sílica (SiO2, 50 g, diluída com diclorometano, 600 ml; metanol a 1% em diclorometano, 600 ml). As fracções que continhzm o produto puro foram combinadas e concentradas, obtendo-se 4,24 g (87%) d eum sólido quase branco. Por recristalização a partir do etanol (75 ml) obtiveram-se 3,9 g de [4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-fenilmetanona sob a forma de cristais quase brancos, p.f. = 128-130°C.
ANÃLISE;
Calculado para C2gH29FN2°4: 71,30%C 5,98%H 5,73%N
Determinado: 71,31%C 5,99%H 5,75%N
EXEMPLO 48
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,1 g, 9,5 mmoles), I^CO^ (2,0 g, 1-[3-bromo-4-(3-bromopropoxi)-fenil]-etanona (3,1 g, 9,2 mmoles)) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida a refluxo durante 3 horas. Após terminada a reacção, o solvente foi concentrado e a mistura foi extraída em diclorometano (200 ml). Os insolúveis foram separa dos por filtração. A solução de diclorometano foi ainda concen trada. Procedeu-se ã purificação do resíduo bruto por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiO2, g, eluída com diclorometano, 500 ml; 3% de metanol: 97% de diclorometano, 600 ml). O material assim obtido (3,26 g, 72%) foi recristalizado a partir do etanol (40 ml) obtendo-se 1—[3— -bromo-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-fenil]-etanona sob a forma de cristais amarelos claros (3,0 g), p.f. = 126-128°C.
ANÁLISE:
Calculado para C^H^BrF^O^: 58,12%C 5,09%H 5,89%N
Determinado: 57,64%C 5,35%H 5,55%N
EXEMPLO 49
Cloridrato de 3-[1-[3-[4-(1-etoxietil)-2-metoxifenoxi]-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzisoxazolo
A uma mistura de 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxi-“a-metilbenzeno-metanol (3,8 g, 0,089 mol) em piridina (25 ml) adicionou-se anidrido acético (5 ml). A mistura foi aquecida brevemente no banho de vapor a fim de promover a dissolução e em seguida a mistura reaccional foi deixada em repouso à temperatura ambien te durante 16 horas. A maior parte da piridina foi evaporada sob vácuo e o óleo resultante foi diluído com água. A solução foi tornada básica com NaOH diluída e em seguida extraída com acetato de etilo. O extracto orgânico foi lavado (água), seco
(MgSO^) e o solvente foi concentrado, obtendo-se 3,7 g do derivado O-acetilo sob a forma de um óleo incolor. 0 composto foi dissolvido em éter dietílico e adicionou-se HC1 etéreo a fim de formar um precipitado gomoso do cloridrato, o qual por tratamen to com acetato de etilo sob refluxo deu 3,4 g de um sal cristali no, p.f. 143-145°C. Tentativas para recristalizar o sal a partir de etanol:éter dietílico tiveram como resultado o deslocamento do acetato dando origem ao éter etílico. 0 sal deste produto (2,8 g) foi recristalizado a partir de etanol:éter dietílico, obtendo-se 2,1 g (48%) de cloridrato de 3-[1-[3-[4-(l-2to xietil)-2-metoxifenoxi]-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-l,2-ben isoxazolo, p.f. = 139-141°C.
ANÃLISE:
Calculado para C26H33FN2°4’HC1: 63,345C 6,95%H 5,68%N
Determinado: 63,06%C 6,80%H 5,63%N
EXEMPLO 50
Fumarato de 3-[1-[3-[4-(1-acetoxietil)-2-metoxifenoxi]-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-l,2-benzisoxazolo
Uma mistura de 4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-3-metoxi-~a-metilbenzenometanol (4,8 g, 0,011 mol) em piridina (45 ml) foi aquecida brevemente a fim de promover a dissolução e em seguida adicionou-se anidrido acético (6,3 ml). A mistura reaccional foi deixada em repouso â temperatura ambiente durante 16 horas e concentrada sob vácuo e o óleo incolor restante foi dissolvido em água. A solução aquosa foi tornada básica com solução saturada de K2CC>3 e a mistura foi extraída com éter dietílico. O extracto foi lavado (água), seco (MgSO^) e concentrado, obtendo-se 5,2 g de um óleo incolor espesso. O óleo (4,8 g) foi dissolvido em éter dietílico anidro e adicionou-se ácido fumárico (1,2 g, 0,01 mol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas e em seguida dei xou-se em repouso à temperatura ambiente durante 16 horas. O fu marato de 3-[1-[3-[4-(1-acetoxietil)-2-metoxifenoxi]-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzisoxazolo branco foi separado,
obtendo-se 3,0 g. O filtrado foi tratado com uma quantidade adi cional de ácido fumárico (0,3 g) e obtiveram-se mais 0,9 g de fumarato de 3-[l-[3-[4-(l-acetoxietil)-2-metoxifenoxi]-propil]-3-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzisoxazolo. As duas fracções fo ram combinadas e recristalizadas a partir do acetonitrilo (duas vezes), obtendo-se 2,3 g (43%) do acetato, p.f. = 150-152°C. ANÁLISE:
Calculado para C26H33FN2O3-C^^C^: 61,43%C 6,01%H 4,78%N
Determinado: 61,06%C 5,87%H 4,73%N
EXEMPLO 51
1—[4—[3—[4—(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-pentanona
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2 -benzisoxazolo (2,2 g, 0,01 mol), K2CO3 (3 g) e 1-[4-(3-bromopropoxi) -3-metoxifenil] -pentanona (3,7 g, 0,0113 mol) em acetonitrilo (140 ml) foi aquecida a refluxo durante 4 horas. Após terminada a reacção, a mistura foi arrefecida e filtrada. O filtrado foi concentrado até se obter um óleo. Procedeu-se à purificação por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiO2, 55 g, eluida com metanol a 1% em diclorometano, 600 ml; 3% de metanol: 97% de diolorometano, 400 ml). As fracções que continham o produto foram reunidas e concentradas até se obter um sólido (4,3 g, 91%). Por recristalização a partir do etanol (10 ml) obteve-se um sólido pulverulento de 1—[4—[3—[4—(6-fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propo xi]-3-metoxifenil]-pentanona (3,22 g), p.f. = 79-80°C.
ANÁLISE:
Calculado para C^H^FN^^: 69,21%C 7,10%H 5,98%N
Determinado: 69,00%C 6,94%H 6,39%N
EXEMPLO 52
Hemifumarato ee 2-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-N-metilbenzenamina
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1-2-benzisoxazolo (2,5 g, 0,0114 mol), K^CO3 (1,8 g, 0,0130 mol), 4-(3-cloropropoxi)-2-metilaminobenzeno (2,4 g, 0,0120 mol) e acetonitrilo (100 ml) foi agitada sob refluxo durante 18 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até ã temperatura ambiente e vertida sobre água. A mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo e o extracto de acetato de etilo foi lavado com água, seco sobre MgSO^ e concentrado, obtendo-se 4,1 g de um óleo cas tanho. O óleo foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Waters associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 4% em cloreto de metileno). Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 2,45 g de um óleo bege. O pro duto foi retomado em acetato de etilo (50 ml) e adicionou-se ácido fumárico (0,78 g). A mistura foi agitada com refluxo lento durante 45 minutos e em seguida à temperatura ambiente durante 1,5 horas. O produto foi isolado por filtração com vávuo, obtendo-se 2,5 g de um sólido amarelo claro. Por recristalização a partir do etanol obtiveram-se 2,0 g (40%) de hemifumarato de 2-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi] -N-metilbenzenamina sob a forma de cristais beges, p.f. = 180-182°C.
ANÃLISE;
Calculado para C22H26FN3°2 0,5C4H4C>4; 65,25%C 6,40%H 9,52%N Determinado: 65.08%C 6,35%H 9,45%N
EXEMPLO 53
3-[1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-l,2-benzisotiazolo
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazolo (2,6 g, 0,0117 mol), K2CO3 (2,0 g, 0,0144 mol), 4-(3-cloropropoxi)-3-metoxibromobenzeno (3,6 g, 0,0144 mol), acetonitrilo (100 ml) e alguns cristais de Kl foi agitada sob refluxo em atmosfera de azoto durante 18 horas. A mistura reaccional arrefecida foi vertida sobre ãgua e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto de acetato de eti
í lo foi lavado com água, seco sobre MgSO^ e concentrado, obtendo -se 5,0 g de um óleo verde. O óleo foi purificado por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 4% em diclorometano como elu ente). Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 3,15 g de um sólido castanho claro. O composto foi recristalizado duas vezes a partir do etanol, obtendo-se 2,0 g (37%) de 3-[1-[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)-propil]-4-piperidinil]-6-fluoro-1,2-benzisotiazolo sob a forma de um sólido bege, p.f. = 88-90°C.
ANÁLISE:
Calculado para C22H24BrFH2C>2: 57,03%C 5,22%H 6,05%N Determinado: 57,04%C 5,19%H 6,06%N
EXEMPLO 54
1-[4-[3-[4-(6-Fluoro-l,2-benzisotiazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-propanona
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazolo (2,8 g, 15,2 mmoles), I^CO^ (3 g) e l—[4—
-(3-bromopropoxi)-3-metoxifenil]-propanona (4,6 g, 18,2 mmoles) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Após a reacção ser dada como terminada, a mistura foi filtrada, o solvente foi concentrado e o resíduo foi extraído com diclorometano (300 ml). 0 diclorometano foi filtrado e novamente concentrado. O material bruto (6,4 g) foi purificado por cro matografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiC>2, 50 g; eluída com diclorometano, 700 ml; metanol a 1% em diclorometano 1,4 1). O material purificado deste modo (peso: 2,87 g, 51%) foi recristalizado a partir do etanol (25 ml), obtendo-se 2,13 g de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-propanona sob a forma de cristais de cor bege, p.f. = 118-119°C.
ANÁLISE:
Calculado para C25H29FN2°4: 68,16%C
68,32%C
6,64%H 6,36%N
6,63%H 6,29%N
Determinado:
EXEMPLO 55 [4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisotiazol-3)-1-piperidinil-propoxi]-3-metoxibenzamida
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisotiazolo (2,2 g, 10,0 mmoles), K2CC>3 (2,0 g) e [4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzamida (2,32 g, 8,0 mmoles) em acetonitrilo (80 ml) foi aquecida sob refluxo durante 5 horas. Após a reacção ser dada como terminada, o solvente foi evaporado. O resíduo foi extraído com diclorometano. Os insolúveis inorgânicos foram separados por filtração. O diclorometano foi ng vamente concentrado. O resíduo bruto foi purificado por cromato grafia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (55 g, SiC^; eluída com metanol a 1% em diclorometano 1 1; metanol a 2% em diclorometano, 1 1;). O material obtido deste modo pesava 2,93 g (84%) sob a forma de cristais brancos. Por recristalização a partir de etanol quente (60 ml) obtiveram-se 2,2 g de [4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxibenzamida sob a forma de cristais brancos, p.f. = 163-164°C.
ANÃLISE:
Calculado para C23H26FN3°4: 64,62%C 6,13%H 9,83%N
Determinado: 64,20%C 6,06%H 9,71%N
EXEMPLO 56
1—[4—(3—[4—(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1piperidinil]-propoxi]-3-(metilamino)-fenil]-etanona
Uma mistura de 6-fluoro-3-(4-piperidinil)-1,2-benzisoxazolo (2,3 g, 0,0103 mol), I^CO^ (1,4 g, 0,0103 mol), 1-[4-(3-cloropropoxi)-3-(metilamino)-fenil]-etanona (2,5 g, 0,0103 mol), Kl (0,10 g) e acetonitrilo (100 ml) foi agitada sob refluxo em atmosfera de azoto durante 23 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até ã temperatura ambiente e extraída com acetato de etilo. 0 extracto de acetato de etilo foi lavado
com água, seco sobre MgSO^ e concentrado, obtendo-se 4,8 g de um sólido castanho húmido. 0 composto foi isolado por HPLC preparativa (Sistema Waters Associates Prep LC/500 usando duas colunas de gel de sílica e metanol a 4% em cloreto de metileno co mo eluente). Por concentração das fracções apropriadas obtiveram-se 2,4 g. Por recristalização a partir do etanol obtiveram-se 21, g 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-l,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil] -propoxi] -3-metilamino) -fenil] -etanona sob a forma de um sólido bege, p.f. = 151-153°C.
ANÃLISE;
Calculado para ^24H29FN3°3: 67,75%C 6,63%H 9,88%N
Determinado: 67,83%C 6,76%H 9,90%N
EXEMPLO 57
1—[4—[3—[4—(6-Fluoro-l,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-etoxifenil]-etanonaUma suspensão de NaH (0,28 g de uma dispersão em óleo a 50%, 0,0059 mol) em dimetilformamida (20 ml), foi arrefecida a 4°C num banho de gelo. A esta mistura adicionou-se gota a gota 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil] -propoxi]-3-hidroxifenil]-etanona (2,3 g, 0,0056 mol), dissolvida em dimetilformamida (40 ml). Após terminada a adição, agitou-se a mistura em atmosfera de azoto durante 1 hora manten do a temperatura abaixo de 10°C. Adicionou-se em seguida gota a gota à mistura reaccional uma solução de bromoetano (1,3 g, 0,0118 mol) dissolvido em dimetilformamida (15 ml). Continuou-se a agitação em atmosfera de azoto durante 3 horas deixando a temperatura subir lentamente até ã temperatura ambiente. A mistura reaccional foi arrefecida num banho de gelo, adicionou-se água e a mistura aquosa foi extraída com acetato de etilo. O extracto de acetato de etilo foi lavado com água, seco sobre MgSO^ e concentrado, obtendo-se 3,9 g de um sólido bege húmido.
O sólido foi triturado com éter dietílico e filtrado, obtendo’ -se 1,5 g. Combinou-se esta fracção com uma outra fracção (3,5 • g no total) e recristalizou-se a partir do etanol, obtendo-se
3,0 g (57%) de cristais beges brilhantes de 1-[4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisotiazolil-3)-1-piperazinil]-propoxi]-3-etoxifenil]-etanona, p.f. 112-114°C.
ANÃLISE:
Calculado para C25H29FN2°4: 68,16%C 6,64%H 6,36%
Determinado: 68,10%C 7.03%H 6,35%N
EXEMPLO 58
1-[4-(3-Bromopropoxi)-3-(metilmercapto)-fenil]-etanona
Uma mistura de 1-[4-hidroxi-3-(metilmercapto)-fenil]-etanona (5,4 g, 0,03 mole), I^CO^ (4,2 g) e 1,3-dibromopropano (8 g, 0,039 moles) em acetonitrilo (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas e agitada à temperatura ambien te de um dia para o outro. O acetonitrilo foi eliminado sob vácuo e o resíduo foi extraído em diclorometano (250 ml). Os insolúveis foram separados por filtração. A solução em diclorometano foi concentrada. 0 produto bruto foi purificado numa coluna de gel de sílica (SiO2, 100 g, eluída com hexano:diclorometa no 3:2, 1,6 1). O composto cristalizou por concentração e o pro duto (3,5 g, 39%) foi recristalizado a partir do etanol (40 ml) obtendo-se 1-[4-[3-bromo-propoxi)-3-(metilmercapto)-fenil]-etanona sob a forma de agulhas brancas, 2,0 g; p.f. = 120-122°C. ANÃLISE;
Calculado para C^^^BrO^: 47,53%C 4,99%H
Determinado: 47,74%C 4,91%H
EXEMPLO 59
4-(3-Bromopropoxi)-3-metoxibenzonitrilo
Uma mistura de 4-hidroxi-3-metoxibenzonitrilo (7,5 g, 50 mmoles), I^CO^ (12,5 g) e 1,3-dibromopropano (15 g, 75 mmoles) em acetonitrilo (100 ml) foi aquecida sob refluxo du rante 3 horas e deixada em repouso à temperatura ambiente de um
dia para o outro. 0 solvente da reacção foi eliminado num evaporador rotativo e o sólido bruto foi extraído em cloreto de me tileno (500 ml). Os insolúveis foram separados por filtração. A solução em diclorometano foi concentrada e o material foi purificado numa coluna de cromatografia relâmpago (SiO2, 105 g, eluí da com diclorometano:hexano 2:3, e em seguida com diclorometano) . O produto pretendido purificado deste modo tinha um peso de 7,74 g (52%). Por recristalização duas vezes a partir do eta nol obteve-se 4-(3-bromopropoxi)-3-metoxibenzonitrilo de pureza analítica, p.f. = 99-101°C.
ANÁLISE:
Calculado para C^H^BrNC^: 48,91%C 4,48%H 5,19%N
Determinado: 49,49%C 4,47%H 5,21%N
EXEMPLO 60
1-[4-(3-Bromopropoxi)-3-metilfenil]-etanona
Uma mistura de 4-hidroxi-3-metilacetofenona (14,5 g, 96 mmoles) , K2CC>3 9» 144 mmoles) e 1,3-dibromopropano (30 g, 144 mmoles) em acetonitrilo (400 ml) foi aquecida sob refluxo durante 6 horas. Após terminada a reacção, o sol vente foi eliminado num evaporador rotativo e o sólido bruto foi extraído em cloreto de metileno (750 ml). Os insolúveis inorgânicos foram separados por filtração. A solução em diclorome tano foi concentrada novamente até se obter um óleo bruto (34,5 g). Procedeu-se a uma purificação por cromatografia relâmpago através de uma coluna de gel de sílica (SiO2, 150 g, eluída com hexano:diclorometano 7:3, 2 1; e diclorometano 2 1). O material purificzdo deste modo tinha um peso de 14,6 g (56 %) e foi recristalizado a partir do etanol. Por nova recristalizaação a partir do etanol obteve-se 1-[4-(3-bromopropoxi)-3-metilfenil]-etanona de pureza analítica, p.f. = 59-61°C.
ANALISE:
Calculado para C12H15BrO2: 53,15%C 5,58%H
Determinado: 53,35%C 5,52%H
EXEMPLO 61
1-[4-(3-Bromopropoxi)-3-metoxifenil3-fenilmetanona
Uma mistura de 1-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-fenilmetanona (14 g, 61,4 mmoles) , K2 CO3 ^3 g' θ2Ί mmoles) e 1,3-dibromopropano (28 g, 86 mmoles) em acetonitrilo (400 ml) foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. A reacção foi seguida por cromatografia em camada fina. Após terminada a reacção, os insolúveis inorgânicos foram separados por filtração e o solven te foi eliminado num evaporador rotativo. O resíduo foi purificado numa coluna de cromatografia relâmpago (SiC^/ 140 g, eluída com hexano:diclorometano 4:1, 1,2 1) obtendo-se um material parcialmente solidificado: 15,44 g (72%). Por recristalização duas vezes a partir do etanol obtiveram-se 2,84 g de 1-(4-(3-bromopropoxi)-3-metoxifenil]-fenilmetanona sob a forma de cris tais brancos, p.f. = 88-89°C.
ANÃLISE:
Calculado para C^^H^^BrO^: 58,47%C 4,91%H
Determinado: 59,03%C 4,87%H
A presente invenção proporciona por conseguin te um grupo de compostos químicos que possuem a capacidade de produzir efeitos antipsicóticos e podem ser capazes de afectar sintomas negativos de esquizofrenia de um modo benéfico. Para além disso, muitos dos compostos podem também possuir uma tendência reduzida para produzir efeitos secundários extrapiramidais em mamíferos.

Claims (4)

  1. REIVINDICAÇÕES
    - lâ Processo para a preparaçao de um composto da fórmula I em que j
    X é -0-, -S-, -NH- ou -N-R2;
    p é 1 ou 2;
    Y é hidrogénio, alquilo C^ a Cg, -OH, Cl, F, Br, I, alcoxi C^ a Cg, -CF^, “N02 ou -NH2 quando p é 1;
    Y é um alcoxi com menos átomos de carbono quando p é 2 e X é
    -0-;
  2. 2 R e seleccionado do grupo constituído por alquilo inferior, aril-alquilo inferior, arilo, cicloalquilo, aroilo, alcanoí lo e grupos fenilsulfonilo;
    Z é -CH- ou -N-;
    n é 2, 3, 4 ou 5;
    R é hidrogénio, alquilo, alcoxi C^-Cg, hidroxilo, carboxilo, Cl, F, Br, amino, mono ou dialquil-C^-Cg-amino, -NC^, alquil-tio inferior, -OCF^, ciano, acilamino, CF^, trifluoro acetilo, aminocarbonilo,
    II
    -C-alquilo,
    II
    -C-O-alquilo, ο
    -C-arilo,
    II
    -C-heteroarilo, ou
    -CH-alquilo;
    alquilo é um alquilo inferior; arilo é fenilo ou em que R. é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi C.-C,, hidroxi i lo — lo, Cl, F, Br, I, alquilo C^-Cg-amino, -N02, -CN, -CF3, -OCF^; heteroarilo é
    Q e -0-, -S-, -NH ou -CH=N;
    R^ é hidrogénio, alquilo inferior ou acilo; e m é 1, 2 Ou 3;
    ou de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável caracterizado por
    a) fazer-se reagir um composto da fórmula II em que X, Y, Z e p possuem os significados anteriormente definidos, sob condições de alquilação com um composto da fórmula III
    - 77 Hal-(CH2)nO // (R)
    III em que R, m e n possuem os significados anteriormente definidos e Hal é cloro ou bromo
    b) reduzir-se opcionalmente um composto da fórmula I em que
    R é -C-alquilo-C^-Cg para se obter um composto da fórmula I em que R é CH2(OH)-alquilo-C^-Cg,
    c) fazer-se reagir opcionalmente um composto da fórmula I em que R é -CH^(OR^)-alquilo-C^-Cg, em que R^ é hidrogénio, com um anidrido de um ácido alcanóico para se obter um composto da fórmula I em que R é alcanoílo-C^-Cg,
    d) fazer-se reagir opcionalmente um composto da fórmula I em que R é hidroxilo, primeiro com uma base forte e em seguida com um composto da fórmula Hal-alquilo-C^-Cg, em que Hal é cloro ou bromo para se obter um composto da fórmula I em que R é alcoxi-C^-Cg,
    e) fazer-se reagir opcionalmente um composto da fórmula I em que X é N-R2 e R2 é hidrogénio com um alcanoílo-C^-Cg ou halogeneto de aroílo de forma a obter um composto da fórmula I em que X é NR2 e R2 é alcanoílo-C^-Cg ou aroílo.
    - 2ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a reacção da fase a) ser levada a cabo num solvente inerte a uma temperatura de 50°C até à temperatura de refluxo do solvente na presença de um aceitador de ácido.
    - 3â 78 racterizado por se utilizar como aceitador de ácido um carbona- j to de um metal alcalino.
    - 4§ processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a redução, de acordo com a fase b) ser levada a cabo utilizando-se boro-hidreto de sódio.
    _ 5a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a base forte utilizada na fase d) ser hidreto de sódio.
    - 6â processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que X é -0-, —S— ou -NH.
    - 7S processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter im composto da fórmula I em que n é 2, 3 ou 4, Y é hidrogénio ou é cloro ou flúor na posição 6 e p é 1.
    - 84 79
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto da fórmula I em que R é hi drogénio, halogeno-alquilo-C.-C,, alcoxi-C.-C,, alquiltio-C.-C,, 0 16 O16 16
    II li alquil-C^-Cg-amino, -C-alquilo-C^-Cg, -C-fenilo ou
    -CH(OR^)-alquilo-C^-Cg em que R^ é hidrogénio ou alquilo-C^-Cg e m é 2 ou 3.
    racterizado por
    3ou4, mé2e processo de acordo com a reivindicação 1, case obter um composto da fórmula I em que n é
    O
    II
    R e -OCH3 e -C-CH3.
    - 103 processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula I preparado ser a l—[4—
  3. -[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil]-etanona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 13a processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula I preparado ser a 1—[4—
    -[4-[4-(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil] -etanona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen te aceitável.
    - 14â Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula I preparado ser a l—[4—
    -[3-[4-(1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxifenil] -etanona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamen te aceitável.
    - 123 --80 -
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula I preparado ser a 1—[4 —
    -[3-[4-(lH-indazolil-3)-1-piperazinil]-propil]-3-metoxifenil]-etanona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 113 processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto da fórmula I preparado ser a 1—[4—
  4. -[4-[4-(6 fluoro-1,2-benzisoxazolil-3)-1-piperidinil]-butoxi]-3-metoxifenil]-etanona ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 15â processo para a preparação de uma composição farmacêutica dotada de actividade antipsicótica e/ou analgésica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto da fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 14·
    A requerente reivindica as prioridzdes dos pedidos norte-americanos apresentados em 19 de Maio de 1989 e em 29 de Dezembro de 1989, sob os números de série 354.411 e 456,790, respectivamente.
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