KR0157308B1 - N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘 및 -헤테로아릴피페라진, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘 및 -헤테로아릴피페라진, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

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KR0157308B1 KR1019900007102A KR900007102A KR0157308B1 KR 0157308 B1 KR0157308 B1 KR 0157308B1 KR 1019900007102 A KR1019900007102 A KR 1019900007102A KR 900007102 A KR900007102 A KR 900007102A KR 0157308 B1 KR0157308 B1 KR 0157308B1
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토마스 스트루프쩨프스키 죠셉
클리블랜드 헤슬리 그로버
치앙 율린
제이. 보르도 케네스
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도날드 알. 토르센
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Abstract

내용없음

Description

N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘 및 -헤테로아릴피페라진, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 정신병 치료활성이 있는 치환된 N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘 및 -헤테로아릴피페라진과 정신병 치료약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
신경이완제(예: 클로로프로마진, 할로페리돌, 설피리드 및 화학적으로 밀접하게 연관된 화합물)의 투여에 의한 정신분열증 환자의 요법은 널리 보급되어 있다. 정신분열 증상의 제어는 성공적이지만, 약물 투여가 중단된 경우에 거의 확실히 재발하는 정신병 환자는 이러한 약물 치료법에 의해서는 치료되지 않는다. 당해 분야에 있어서 정신병 치료용 약제의 필요성이 지속되고 있다.
또한, 공지된 신경이완제 중 일부는 바람직하지 못한 부작용을 유발시킨다. 예를 들면, 많은 정신병 치료 약제의 부작용에는 소위 추체외로의 증상(예: 경직 및 진전, 연속적인 침착하지 못한 보행, 얼굴 찡그림), 및 안면과 사지의 불수의 운동이 포함된다. 또한, 저혈압증도 일반적이다. 따라서, 당해 분야에 있어서 이러한 통상적인 부작용의 심한 발현을 감소시키는 정신병 치료약제가 필요하다.
또한, 기타 생물학적 효과를 산출할 수 있는 약제가 필요하다. 예를 들면, 통증 경감은 예로부터 열망하여 왔으며, 이로 인해 천연 및 합성 진통제를 개발하게 되었다. 그럼에도 불구하고, 안전하고 유효한 진통제가 현재까지 계속 요구되고 있다.
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제공함으로써 당해 분야에서의 요구를 충족시키는데 원조한다.
Figure kpo00001
상기식에서, X는 -O-, -S-,
Figure kpo00002
p는 1 또는 2이며, Y는 p가 1인 경우, 수소, C1-C6알킬, -OH, Cl, F, Br, I, C1-C6알콕시, -CF3, -NO2, 또는 -NH2이고, p가 2이고 X가 -0-인 경우, C1-C6알콕시이며,
R2는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아로일, 알카노일 및 페닐설포닐 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, Z는 -CH- 또는 -N-이며, n은 2, 3, 4 또는 5이고, R은 수소, 알킬, C1-C6알콕시, 하이드록실, 카복실, C1, F, Br, I, 아미노, C1-C6모노알킬 아미노 또는 디알킬 아미노, -NO2, 저급 알킬 티오, -OCF3, 시아노, 아실아미노, -CF3, 트리플루오로아세틸, 아미노카보닐,
Figure kpo00003
알킬,
Figure kpo00004
알킬,
Figure kpo00005
알릴,
Figure kpo00006
헤테로아릴 또는
Figure kpo00007
알킬[여기서, 알킬은 저급 알킬이고, 아릴은 페닐 또는 일반식
Figure kpo00008
의 그룹(여기서, R1은 수소, 저급 알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, Cl, F, Br, I, C1-C6알킬 아미노, -NO2, -CN, -CF3또는 -OCF3이다)이며, 헤테로아릴은 일반식
Figure kpo00009
의 그룹(여기서, Q는 -O-, -S-,
Figure kpo00010
또는 -CH=N이다)이고, R3은 수소, 저급 알킬 또는 아실이다]이며, m은 1, 2 또는 3이고, 단, X가 -S-이고 R이 H인 경우 Z는
Figure kpo00011
이 아니다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 한 양태에 있어서, 약제학적 조성물은 정신병 치료효과를 제공하기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 정신병 치료용 조성물이다.
본 발명의 화합물은 정신병 치료 약제와 진통제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 각종의 상이한 치환체와 화학 그룹을 함유할 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 저급이란 용어는 특정 그룹의 기술과 관련되는 경우에 탄소수 1 내지 6의 그룹을 의미한다.
본원에서 사용하는 바와 같이 알킬이란 용어는 불포화가 없는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미하며, 예를 들면, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-부틸, 네오펜틸 또는 n-헥실이다.
본원에서 사용하는 바와 같이 알콕시란 용어는 자유 원자가 결합이 있는 에테르 산소를 통해 결합된 알킬 그룹을 포함하는 일가 치환제체를 의미하며, 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시이다.
본원에서 사용하는 바와 같이 알킬렌이란 용어는 2개의 말단 탄소에 원자가 결합이 있는 저급 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹의 이가 라디칼을 의미하며, 예를 들면, 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-), 또는 이소프로필렌
Figure kpo00012
이다.
사이클로알킬이란 용어는 탄소수 3 내지 10의 탄소환을 하나 이상 갖는 포화 탄화수소 그룹을 의미하며, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로데실 등이다.
본원에서 사용하는 바와 같이, 알카노일이란 용어는 탄소수 2 내지 11의 알킬 카보닐 잔기를 의미하며, 예를 들면,
Figure kpo00013
등이다.
알카노산이란 용어는 카복실 그룹과 수소원자 또는 알킬 그룹이 결합되어 형성된 화합물을 의미한다. 알카노산의 예로는 포름산, 아세트산, 프로파노산, 2,2-디메틸아세트산, 헥사노산, 옥타노산, 데카노산 등이 있다.
알카노일이란 용어는 알카노산으로부터 하이드록실 작용 그룹을 제거하여 형성된 라디칼을 의미한다. 알카노일 그룹의 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일 등이 있다.
아릴 저급 알킬이란 용어는 아릴과 저급 알킬이 위에서 정의한 바와 같은 화합물을 의미한다.
저급 알킬티오란 용어는 일반식 저급 알킬-S-의 일가 치환체를 의미한다.
페닐설포닐이란 용어는 일반식 페닐-SO2-의 일가 치환체를 의미한다.
아실이란 용어는 일반식 저급 알킬
Figure kpo00014
아릴
Figure kpo00015
또는 헤테로아릴
Figure kpo00016
치환체를 의미한다.
달리 언급하지 않는 한, 본원에서 사용되는 할로겐이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 할로겐족의 원소를 의미한다.
명세서와 첨부된 특허청구의 범위의 전반에 걸쳐, 주어진 화학식 또는 화학명은 이들의 이성체가 존재하는 모든 기하 이성체와 입체 이성체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00017
일반식(I)의 치환체 X는 -0-, -S-, -NH- 및
Figure kpo00018
이루어진 그룹 중에서 선택된다. 치환체 X가 -O-인 경우, 본 발명의 화합물은 1,2-벤즈이속사졸 핵을 함유하고, X가 -S-인 경우, 본 발명의 화합물은 1,2-벤즈이소티아졸 핵을 함유한다. X가 -NH- 또는
Figure kpo00019
경우, 본 발명의 화합물은 인다졸 핵을 함유한다.
일반식(I)의 p가 1인 경우, 치환체 Y는 수소, 저급 알킬, 하이드록실, 할로겐, 저급 알콕시, -CF3, -NO2및 -NH2로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 치환체 Y는 바람직하게는 환의 5-위치 또는 6-위치에 존재한다. 또한, 본 발명의 바람직한 양태에 있어서 치환체 Y는 수소, 염소 또는 불소이고, 본 발명의 특히 바람직한 양태에 있어서 Y는 특히 환의 6-위치에 존재하는 불소이다.
일반식(I)의 p가 2이고 X가 -O-인 경우, 각각의 Y 치환체는 독립적으로 저급알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹 중에서 선택된다.
일반식(I)의 n값은 2, 3, 4 또는 5일 수 있고 바람직하게는 2, 3 또는 4이다. 본 발명의 특히 바람직한 화합물의 n은 3이다.
본 발명의 화합물의 X가
Figure kpo00020
인 경우, 치환체 R2는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아로일, 알카노일 및 페닐설포닐 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
일반식(I)의 치환체 Z가
Figure kpo00021
경우, 본 발명의 화합물은 헤테로아릴피페리딘 유도체이거나, 치환체 Z가
Figure kpo00022
경우, 본 발명의 화합물은 헤테로아릴피레라진 유도체이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 헤테로아릴피페리딘이다.
본 발명의 화합물은 R-치환체를 1개, 2개 또는 3개 함유할 수 있다. 치환체 R은 수소, 알킬, C1-C6알콕시, 하이드록실, 카복실, Cl, F, Br, I, 아미노, C1-C6모노알킬 아미노 또는 디알킬 아미노, -NO2, 저급 알킬 티오, -OCF3, 시아노, 아실아미노, -CF3, 트리플루오로아세틸(즉,
Figure kpo00023
), 아미노카보닐(즉,
Figure kpo00024
),
Figure kpo00025
알킬,
Figure kpo00026
알킬,
Figure kpo00027
아릴,
Figure kpo00028
헤테로아릴 또는
Figure kpo00029
알킬[여기서, 알킬은 저급 알킬이고, 아릴은 페닐 또는 일반식(1)
Figure kpo00030
의 그룹(여기서, R1은 수소, 저급 알길, C11-C6알콕시, 하이드록시, Cl, F, Br, I, C1-C6알킬 아미노, -NO2, -CN, -CF3또는 -OCF3이다)이며, 헤테로아릴은 일반식(2)
Figure kpo00031
의 그룹(여기서, Q는 -O-, -S-,
Figure kpo00032
또는 -CH=N이다)이고, R3은 수소, 저급 알킬 또는 아실이다]일 수 있다.
본 발명의 화합물이 R-치환체를 2개 또는 3개 함유하는 경우, 각각의 R-치환체는 독립적으로 상기 치환체 중에서 선택될 수 있다. 바람직하게는, 각각의 R-치환체는 수소, C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 하이드록시, 아실, 알카노일, Cl, F, Br, I, C1-C3알킬 아미노, -NO2, -CF3, OCF3,
Figure kpo00033
알킬 및
Figure kpo00034
알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 하기 방법으로 제조한다. 치환체 R, R1, R2, R3, X, Y 및 Z와 정수 m, n 및 p는 달리 언급하지 않는 한 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물은 일반식(3)의 피페리딘 또는 피페라진을 일반식(4)의 화합물과 알킬화 조건하에 반응시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00035
Figure kpo00036
상기식에서, HAL은 Cl, Br 또는 I이다.
상기 일반식으로 나타낸 피페리딘, 피페라진 및 알킬화제를 제조하는데 이용할 수 있는 방법을 상세히 기술한다.
1. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1H-인다졸의 제조
본 발명의 인다조일-치환된 피페라진의 합성에 사용하기 위한 일반식(5)와 (6)의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다:
Figure kpo00037
Figure kpo00038
일반식(7)의 치환된-아릴 에스테르를 선택한다.
Figure kpo00039
상기식에서, R5는 저급 알킬이고, Hal은 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 할로겐이다. 일반식(7)의 에스테르를 표준 하이드라지드 생성 조건하에 하이드라진(H2NNH2)과 반응시킨다. 전형적으로, 반응은 비반응성 용매(예: 에탄올, 메탄올, 또는 톨루엔) 중에서 주위온도 내지 용매의 환류온도에서 4 내지 16시간 동안 수행하여 일반식(8)의 하이드라지드를 생성시킨다.
Figure kpo00040
일반식(8)의 하이드라지드를 일반식(9)의 페닐설포닐 할라이드와 반응시켜 일반식(10)의 화합물을 생성시킨다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
상기식에서, Hal은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 할로겐이다.
전형적으로 이러한 반응은 염기성 용매(예: 피리딘 또는 콜리딘) 중에서 0℃ 내지 30℃의 온도에서 2 내지 16시간 동안 수행한다.
일반식(10)의 화합물은 이어서 염화티오닐과 50 내지 79℃(환류 온도)의 온도에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 일반식(11)의 화합물을 생성시킨다.
Figure kpo00043
화합물(11)을 일반식(12)의 화합물과 통상의 친핵성 반응조건하에, 예를 들면, 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔 또는 디에틸 에테르) 중에서 5 내지 50℃의 온도에서 1 내지 16시간 동안 반응시켜 일반식(13)의 화합물을 생성시킨다.
Figure kpo00044
Figure kpo00045
상기식에서, R6는 저급 알킬이다. 다음에 일반식(13)의 화합물을 축합제(예: 구리, 구리-청동 또는 산화제1구리)와 용매(예: 디메틸 포름아미드, 디메틸 아세트아미드 또는 테트라메틸 우레아) 중에서 120 내지 170℃의 온도에서 1 내지 16시간 동안 반응시켜 일반식(14)의 피페라진-치환된 페닐설포닐인다졸을 생성시킨다.
Figure kpo00046
다음에, 일반식(14)의 화합물을 통상의 시안화 반응원(예: 할로-시아나이드, 예를 들면, BrCN 또는 ClCN)과 불활성 용매(예: 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 CHCl3) 중에서 주위온도에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 일반식(15)의 시아노-치환된 피페라진 페닐설포닐 인다졸을 형성시킨다.
Figure kpo00047
다음, 일반식(15)의 화합물을 금속 수소화물(예: 리튬 알루미늄 하이드라이드(LiAlH4))을 사용하여 환원시킨다. 전형적으로 환원반응은 표준 환원 조건하에 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸 에테르) 중에 35 내지 67℃의 온도에서 6 내지 16시간 동안 수행하여 일반식(16)의 화합물을 생성시킨다.
Figure kpo00048
일반식(16)의 화합물은 일반식(17)의 화합물을 생성시키기 위해 우선 일반식(14)의 화합물을 강염기(예: 금속 알콜레이트, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 또는 나트륨 부톡사이드), 또는 테트라하이드로푸란 중의 KOH와 반응시킴으로써 대체 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00049
상기 반응은 전형적으로 극성 용매(예: CH3OH 또는 C2H5OH) 중에 주위온도 내지 50℃의 온도에서 1 내지 16시간 동안 수행한다.
또한, 일반식(17)의 화합물은 화합물(14)를 상기 기술된 바와 같은 조건하에 LiAlH4로 환원시켜 제조할 수 있다.
일반식(17)의 화합물은 계속해서 상기 기술된 바와 같이 시안화제와 반응시켜 일반식(18)의 시아노 치환된 피페라진 인다졸을 생성시킬 수 있고, 이어서 상기 기술한 바와 같이 금속 수소화물로 환원시켜 일반식(16)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure kpo00050
또 다른 양태에 있어서, 일반식(18)의 화합물은 무기산(예: H2SO4또는 HCl)수용액과 50 내지 120℃의 온도에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 일반식(16)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
2. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1, 2-벤즈이속사졸의 제조
일반식(19)의 화합물은 통상의 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00051
적합한 방법이 문헌에 기술되어 있다(참조: J. Med, Chem, 1986, 29: 359). 일반식(19)의 화합물은 본 발명의 벤즈이속사졸-치환된 피페라진을 합성시키는데 유용하다.
3. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1, 2-벤즈이소티아졸의 제조
본 발명의 벤즈이소티아졸 치환된 피페라진의 합성에 사용하는 일반식(20)의 화합물은 문헌(참조: J. Med. Chem. 1986, 29: 359와 영국 특허(GB) 제2 163 432A호)에 기술되어 있는 방법에 따라 제조할 수 있다.)
Figure kpo00052
4. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1H-인디졸의 제조
본 발명의 인다졸 치환된 피페리딘의 합성에 사용하는 일반식(21) 또는 (22)의 화합물은 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
Figure kpo00053
또는
Figure kpo00054
예를 들면, 적합한 방법이 미합중국 특허 제4,710,573호에 실질적으로 상세히 기술되어 있다.
5. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1, 2-벤즈이속사졸의 제조
일반식(23)의 화합물은 각종 원료로부터 문헌에 기술된 방법에 따라서 제조할 수 있다.
Figure kpo00055
예를 들면, 미합중국 특허 제4,355,037호에는 일반식(23)의 화합물과 이를 제조하는 방법에 대해 상세히 기술되어 있다. 또한, 일반식(23)의 화합물의 제조방법은 미합중국 특허 제4,327,103호 및 문헌(참조: 스트루프쩨프스키(Strupczewski) 등의 J. Med. Chem., 28: 761-769 (1985))에 기술되어 있다. 일반식(23)의 화합물은 본 발명의 벤즈이속사졸 치환된 피페리딘의 합성에 사용할 수 있다.
6. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1, 2-벤즈이속사졸의 제조
특정한 3-(4-피페리디닐)-1, 2-벤즈이소티아졸은 본 발명의 N-(아릴옥시알킬) 헤테로아릴 피페리딘의 합성에 사용할 수 있다. 특히, 일반식(24)의 벤즈이소티아졸은 상술한 알킬화제와 반응시켜 본 발명의 N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘을 제조할 수 있다.
Figure kpo00056
일반식(24)의 화합물과 이의 제조방법은 미합중국 특허 제4,458,076호에 기술되어 있다.
7. 알킬화제의 제조
섹션 1 내지 6에 기술한 화합물은 일반식(4)의 알킬화제와 반응시켜 본 발명의 N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘 및 피레라진을 제조할 수 있다.
Figure kpo00057
일반식(4)의 알킬화제와 이의 제조방법은 미합중국 특허 제4,366,162호에 기술되어 있다. 또한, 남아프리카공화국 특허공고 제ZA 86 14522기술되어 있다.
8. 헤테로아릴피페리딘과 피페라진의 알킬화반응에 의한 본 발명의 화합물의 제조
섹션 1 내지 6에 기술한 헤테로아릴피페리딘과 피페라진을 알킬화 조건하에 섹션 7에 기재된 알킬화제와 반응시켜 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 반응은 시약을 불활성 용매(예: 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 부탄올)에 용해 시키고 시약을 50℃ 내지 용매의 환류 온도에서 산 수용체(예: 염기)의 존재하에 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 적합한 염기의 예에는 알칼리 금속 탄산염(예: 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨)이 있다. 반응은 촉매량의 알칼리 요오드화물(예: 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨)을 사용하거나 사용하지 않으면서 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 생성시키기에 충분한 시간 동안 수행할 수 있다. 일반적으로, 알킬화 반응은 시약의 반응성에 따라 약 4 내지 약 16시간 동안 수행한다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 120℃로 변화시킬 수 있다. 반응 생성물을 물로 처리하고 생성물을 물에 불혼화성인 유기 용매로 추출한 다음, 세척 및 건조 시키고, 유기 용매를 농축시켜 유리 염기를 수득한 다음, 지시된 경우, 생성된 화합물을 통상의 방법으로 산 부가염으로 전환시킴으로써 생성물을 분리할 수 있다.
다음은 상기 기술된 방법에 따라 제조할 수 있는 본 발명의 화합물의 대표적예이다:
Figure kpo00058
Figure kpo00059
Figure kpo00060
Figure kpo00061
Figure kpo00062
Figure kpo00063
Figure kpo00064
Figure kpo00065
Figure kpo00066
Figure kpo00067
본 발명의 화합물은 포유동물에 있어서 정신병 치료 반응을 나타내는 이의 활성에 의해 정신병 치료에 유용하다. 정신병 치료 활성은 문헌[참조: P. Protais 등, Psychopharmacol., 50 : 1(1976) 및 B. Costall, Eur. J. 50 : 39(1978)]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 기어오르는 마우스 분석으로 측정한다.
실험대상 CK-1 수컷 마우스(23 내지 27g)는 표준 실험 조건하에 그룹을 지어 수용한다. 마우스를 와이어 메쉬 스틱 케이지(4×10)에 따로 넣어 1시간 동안 새로운 환경에 적응 탐구하도록 방치한다. 다음에, 아포모르핀 1.5mg/kg을 피하주사하고, 이 용량은 모든 실험대상 마우스가 30분 동안 기어오르게 한다. 정신병 치료 활성용으로 시험되는 화합물은 10 내지 60mg/kg의 선별 투여량으로 아포모르핀을 투여하기 전에 복강내 주사하거나, 또는 여러 시간 간격(예: 30분, 60분 등)으로 경구 투여한다.
기어오름을 평가하기 위해서, 하기 스케일에 따라 아포모르핀을 투여한지 10분 후, 20분 후 및 30분 후에 세번 측정한다:
Figure kpo00068
아포모르핀을 주사하기 전에 계속 기어오르는 마우스는 제외시킨다.
완전히 발현된 아포모르핀 기어오름으로, 동물은 장시간에 걸쳐 움직이지 않으면서 케이지 벽에 매달린다. 반대로, 약간의 운동 자극에 의한 기어오름은 일반적으로 다만 수초 동안 지속된다.
기어오름 점수는 개별적으로 합산하고(최고 점수: 3회 측정에 마우스당 6점), 대조 그룹(복강내 비히클-피하 아포모르핀 투여)의 합점은 100%로 정한다. 본 발명의 화합물 중 일부의 선형 회귀분석으로 계산된 신뢰성 한계가 95%인 ED치 및 표준 정신병 치료제는 표 2에 기재한다.
Figure kpo00069
본 발명의 화합물을 유효한 경구, 비경구, 또는 1일에 0.01 내지 50mg/체중 1kg의 정맥내 용량과 같은 치료를 요하는 환자에게 투여할 경우 정신병 치료 반응이 획득된다. 그러나, 특별한 환자에게는 개인적 필요, 및 투여하거나 상기 화합물의 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 용량 요법을 조절해야 함을 인지해야 한다. 또한, 본원에 기술된 용량은 예시일 뿐이며 본 발명의 범주 또는 수행을 어떤 범위로도 제한하지 않음을 인지해야 한다.
또한, 본 발명의 화합물 중의 일부는 포유동물의 통증을 경감시키는 능력에 기인하여 진통제로서 유용하다. 진통 용도는 진통에 대한 표준 분석인 마우스의 페닐 p-퀴논 비틀림 분석으로 증명된다[참조: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95: 729(1957)]. 따라서, 예를 들면, 이러한 분석에서 생성된 마우스의 비틀림의 약 50% 억제(ED)를 나타내는 피하 용량은 표 3에 기재한 바와 같다.
Figure kpo00070
본 발명의 화합물을 유효한 경구, 비경구, 또는 1일에 0.01 내지 100mg/체중 1kg의 정맥내 용량과 같은 치료를 요하는 환자에게 투여할 경우에 진통이 획득된다. 그러나, 특별한 환자에게는 개인적 필요, 및 투여하거나 상기 화합물의 투여를 관리하는 사람의 전문적 판단에 따라 특정 용량 요법을 조절해야 함을 인지해야 한다. 또한, 본원에 기술된 용량은 예시일 뿐이며 본 발명의 범주 또는 수행을 어떤 범위로도 제한하지 않음을 인지해야 한다.
본 발명의 화합물의 유효량은 환자에게 여러 방법에 의해, 예를 들면, 정제 또는 캡슐로 경구, 멸균 액제 또는 현탁제 형태로 비경구 및 어떤 경우에는 멸균액제 형태로 정맥내 투여할 수 있다.
그 자체로 유효하지만, 본 발명의 화합물은 안정화하고 결정화를 편리하게 하고 용해도를 증가시키기 위한 목적 등으로 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 형태로 제형화하고 투여할 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염에는 무기산(예: 염산, 황산, 질산 등)의 염; 일염기성 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산 등)의 염; 이염기성 카복실산(예: 말레산, 푸마르산 등)의 염; 및 삼염기성 카복실산(예: 카복시석신산, 시트르산 등)의 염이 포함된다.
본 발명의 화합물의 유효량은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐에 봉입하거나 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 치료 투여의 목적으로, 본 발명의 화합물을 부형제와 혼입시키고 정제, 트로키제, 캡슐, 엘릭시르, 현탁제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물을 0.5% 이상 함유해야 하나, 특정 형태에 따라 변화시킬 수 있고, 편리하게는 단위의 4 내지 약 70중량%일 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물과 제제는 경구 용량 단위 형태가 본 발명의 활성 화합물을 1.0 내지 300mg 함유하도록 제조한다.
정제, 환제, 캡슐, 트로키제 등은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다: 결합제(예: 미정질 셀룰로스, 검 트라가칸트 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토오스); 붕해제(예: 알긴산, 프로모겔(Primogel), 옥수수 전분 등); 윤활제(예: 스테아르산마그네슘 또는 스테로테스(sterotes)); 활탁제(예: 콜로이드성 이산화실리콘); 및 감미제(예: 수크로스 또는 사카린); 또는 향미제(예: 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향미제). 용량 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 종류의 물질 이외에 액상 담체(예: 지방 오일)를 함유할 수 있다. 기타 용량 단위 형태는 용량 단위의 물리적 형태를 개질시키는 각종 물질(예: 제피물)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 장 제피제로 제피할 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에 감미제(예: 수크로스) 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 각종 조성물의 제조에 사용되는 물질은 약제학적으로 순수하고 사용량으로 무독성이어야 한다.
비경구 치료 투여의 목적으로, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 현탁액에 혼이시킬 수 있다. 이러한 제제는 활성 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하나, 0.5 내지 약 50중량%로 변화시킬 수 있다. 이러한 조성물중 활성 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따르는 바람직한 조성물과 제제는 비경구 용량 단위 형태가 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 함유하도록 제조한다.
액제 또는 현탁제는 또한 다음 성분을 포함할 수 있다: 멸균 희석제(예: 주사용수, 염수용액, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 항산화제(예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세트산염, 시트르산염 또는 인산염); 강장조절용 제제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로스). 비경구 제제는 앰풀, 일회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 다중 복용 바이알에 봉입시킬 수 있다.
하기 실시예는 예시의 목적일 뿐이며 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 모든 온도는 달리 언급하지 않는 한 섭씨 온도(℃)이다.
[실시예 1]
1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온의 제조(A) 2-브로모벤조산 2-페닐설포닐하이드라지드의 합성
빙욕을 사용하여 약 10℃로 냉각시킨 피리딘 1ℓ중의 2-브로모벤조산 하이드라지드(132g)의 용액에 벤젠설포닐 클로라이드(78.3ml)를 가한다. 첨가를 완결한 후에 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 빙-염산에 부어 황색 고체 135g을 침전시킨다. 물질을 이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점이 154 내지 156℃인 2-브로모벤조산 2-페닐설포닐하이드라지드 125g을 수득한다.
(B) α-클로로2-2브로모벤즈알데히드 페닐설포닐하이드라존의 합성
2-브로모벤조산 페닐설포닐하이드라지드(125g, 0.35mol)와 염화티오닐(265ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류교반한다. 환류시킨지 약 15분 후에 고체는 용액으로 전환된다. 용액을 냉각시킨 다음, 이를 헥산에 부어 넣는다. 생성된 백색 고체를 수집하여 융점이 120 내지 122℃인 α-클로로-2-브로모벤즈알데히드 페닐설포닐 하이드라존 124g을 수득한다.
(C) 1-[[(페닐설포닐)하이드라조노]-(2-브로모페닐)메틸]-4-메틸피페라진의 합성
질소하에 테트라하이드로부란 2ℓ 중의 α-클로로-2-브로모벤즈알데히드 페닐설포닐하이드라존(271.1g, 0.72mol)의 교반 용액에 N-메틸피페라진(159.7g, 1.6mol)을 적가한다. 반응물을 주위온도에서 3시간 동안 교반한 다음, 16시간 동안 방치시킨다. 반응물을 빙욕 중에서 냉각시킨 다음, 여과하여 형성된 피페라진 하이드로클로라이드를 제거한다. 여액을 농축시켜 갈색 검을 수득한다. 검을 뜨거운 아세토니트릴로 연마시켜 혼합물을 빙욕 중에서 냉각시키면서 여과하여 불필요한 부산물을 제거한다. 다음에 여액을 농축시켜 조 1-[[(페닐설포닐)하이드라조노]-(2-브로모페닐)메틸]-4-메틸피페라진 392.9g을 갈색 검으로서 수득한다.
(D) 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸의 합성
1-[[(페닐설포닐)하이드라조노]-(2-브로모페닐)메틸]-4-메틸피페라진(31.0g, 0.08mol), 청동구리 3.1g, KCO11.5g 및 디메틸포름아미드 500ml의 혼합물을 1.5시간 동안 환류교반한다. 반응물을 물에 붓고 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 격렬하게 교반한다. 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 다음, 층을 분리한다. 수성 부분을 에틸 아세테이트 추가량으로 추출하고 합한 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨다. 추출물을 농축시켜 고체를 수득하고 이를 에테르로 연마시켜 고체 19.7g을 수득한다. 고체를 이소프로판올로부터 재결정화시켜 융점이 158 내지 161℃인 생성물을 17.7g(수율: 60%) 수득한다. 분석 샘플은 이소프로판올(목탄처리)로부터 재결정화시켜 융점이 160 내지 161℃인 인다졸의 무색 결정인 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸을 수득한다.
CHNOS에 대한 원소분석:
계산치 : 60.66%C 5.66%H 15.72%N
실측치 : 60.45%C 5.62%H 15.61%N.
(E) 4-[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페라진카보니트릴의 합성
3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸 237g(0.67mol), KCO102g(0.74mol) 및 디메틸설폭사이드(DMSO) 2000ml의 교반 혼합물에 질소하에 DMSO 525ml에 용해된 브롬화시아노겐 72g(0.68mol)을 가한다. 반응물을 주위온도에서 5.5시간 동안 교반한 다음, HO 7ℓ에 부어 넣는다. 용액으로부터 침전된 고체를 여과하여 수집하고 HO로 잘 세척하여 생성물을 168g(수율: 68%) 수득한다. 샘플 5.2g을 에탄올-HO로 2회 재결정시켜 융점이 178 내지 180℃인 4-[1](페닐설포닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페라진카보니트릴 4.0g을 수득한다.
CHNOS에 대한 원소분석:
계산치 : 58.85%C 4.66%H 19.06%N
실측치 : 59.01%C 4.63%H 19.09%N.
(F) 3-[1-(피페라지닐)-1H-인다졸의 합성
테트라하이드로푸란 2.0ℓ중의 4-[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페라진카보니트릴 163g(0.44mol)의 교반 혼합물에 수소화리튬알루미늄 880ml(테트라하이드로푸란 중의 1M 수소화리튬알루미늄 0.88mol)를 적가한다. 첨가를 완결한 후에 반응물을 환류가열하고 6시간 동안 교반한 다음, 주위온도에서 1시간 동안 교반하고 실온에서 밤새 방치시킨다. 조심스럽게 물을 적가하여 반응물을 급냉시킨다. 수소 방출이 더 이상 관찰되지 않으면, 반응물을 여과하고 리튬염 여과 케이크를 테트라하이드로푸란으로 충분히 세척한다. 여액을 또 다른 시행의 여액과 합치고 (총 300g의 출발물질로 수행, 즉, 0.82mol), 합친 여액을 농축시켜 물에 현탁된 황색 고체 372g을 수득한다. 생성물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배시켰지만, 생성물은 디클로로메탄에 약간만 가용성인 것으로 판명되었다. 따라서, 2상 생성물 현탁액을 코스 소결된 깔때기를 통해 여과하고 수집된 백색 생성물을 건조시켜 생성물 121g을 수득한다. 여액의 2상을 분리하고 물을 다시 디클로로메탄으로 추출한다. 모든 디클로로메탄 상을 합치고 물로 2회 세척한 다음, 황산마그네슘으로 건조시키고 농축시켜 갈색 잔사 41g을 수득한다. 잔사를 디에킬 에티르로 연마시키고 여과하여 융점이 139 내지 150℃인 베이지색 고체 10g을 수득한다. NMR과 MS 스펙트럼의 구조는 일치한다. 10g을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 융점이 153 내지 155℃인 3-(1-피페라지닐-1H-인다졸) 7.5g을 수득한다.
(G) 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인다졸
메탄올 15.3ml중의 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸 13.5g(0.038mol), 메탄올 150ml 및 25% CHONa 15.3ml의 교반 혼합물을 2.5시간 동안 환류교반한다. 반응물을 약 1/10 용적으로 농축시키고 혼합물에 물을 첨가하여 적색 용액을 생성시킨다. 용액을 디클로로메탄으로 추출하고 추출물을 세척하고 (HO) 건조시킨(MgSO) 다음, 용매를 농축시켜 장미색 고체 6.6g을 수득한다. 톨루엔-헥산으로부터 2회 재결정화시켜 융점이 111 내지 113℃인 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인다졸 4.3g(수율: 52%)을 회백색 고체로서 수득한다.
CHN에 대한 원소분석:
계산치 : 66.64%C 7.46%H 25.91%N
실측치 : 66.83%C 7.42%H 25.69%N.
(H) 4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴
브롬화시아노겐 5.3g(0.05mol), KCO7.1g 및 디메틸설폭사이드 40ml의 교반 혼합물에 디메틸설폭사이드 60ml에 용해된 3(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인다졸 11.0g(0.051mol)을 적가한다. 반응물을 주위온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 이를 물에 부어 넣는다. 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트를 세척하고(HO) 건조시킨(MgSO) 다음, 농축시켜 황색 고체 7.8g(수율: 67%)을 수득한다. 이 샘플을 다른 것과 합치고 톨루엔으로부터 2회 재결정화시켜 융점이 120 내지 122℃인 분석학적으로 순수한 4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴을 백색 고체로서 수득한다.
CHN에 대한 원소분석:
계산치 : 63.42%C 5.76%H
실측치 : 63.04%C 5.84%H.
(I) 3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸의 합성
4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴 8.0g(0.04mol)과 25% HSO100ml의 혼합물을 4.5시간 동안 환류교반시킨다. 반응물을 빙욕 중에 냉각시키고 50% NaOH을 적가하므로써 염기성으로 만든다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 HO로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 목적화합물 5.2g(수율: 73%)을 고체로서 수득한다. 고체를 톨루엔으로부터 2회 재결정화시켜 융점이 153 내지 155℃인 3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 3.0g을 수득한다.
CHN에 대한 원소분석:
계산치 : 65.32%C 6.98%H 27.70%N
실측치 : 65.21%C 6.99%H 27.80%N.
(J) 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온의 합성
3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 4.0g(0.02mol), KCO3.0g(0.022mol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.3g(0.022mol), KI 결정 몇개 및 디메틸포름아미드 60ml의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음 용매를 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마시키고 수집하여 생성물 7.0g을 수득한다. 무수 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 155 내지 157℃인 분석학적으로 순수한 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-에탄온 5.3g(수율: 64%)을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 67.62%C 6.91%H 13.72%N
실측치 : 67.45%C 6.74%H 13.56%N.
[실시예 2]
1-[4-[3-[4-(1, 2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1, 2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 4.8g(0.02mol), KCO5.2g (0.04mol), 1-[4(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.3g
(0.022mol), KI 결정 몇개 및 디메틸포름아미드 60ml의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축 시켜 갈색 오일을 수득한다. 실리카 겔 컬럼과 용출제로서 2% 에틸 아세테이트-디에틸아민을 사용하여 Waters Prep 500 상에서 오일을 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 생성물 3.9g을 회백색 고체로서 수득한다. 무수 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 102 내지 104℃인 1-[4-[3-[4-(1, 2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.6g(수율: 33%)을 무색 침상물로서 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 70.56%C 6.91%H 6.86%N
실측치 : 70.73%C 6.93%H 6.85%N.
[실시예 3]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄올
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1, 2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
5.1g(0.02mol), KCO5.2g(0.04mol), 1-[4(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.3g(0.022mol) 및 디메틸포름아미드 60ml의 교반 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 습윤 고체를 수득한다. 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 118 내지 120℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 5.0g(수율: 58%)을 베이지색 고체로서 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 67.60%C 6.38%H 6.57%N
실측치 : 67.47%C 6.40%H 6.53%N.
[실시예 4]
1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 4.3g(0.018mol) , KCO5.5g(0.04mol), 1-[4(4-브로모 부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.5g(0.018mol) 및 디메틸포름아미드 60ml의 혼합물을 교반하고 75℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 용매를 농축시켜 베이지색 고체 7.2g을 수득한다. 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 99 내지 101℃인 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.3g(수율: 43%)을 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 71.11%C 7.16%H 6.63%N
실측치 : 70.76%C 7.24%H 6.58%N.
[실시예 5]
1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1, 2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 5.1g(0.02mol), KCO5.2g(0.04mol), 1-[4(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 6.6g(0.022mol) 및 디메틸포름아미드 60ml의 교반 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 용매를 농축시켜 정치시키면 응고되는 오일을 우선 수득한다. 고체를 헥산으로 연화하고 수집하여 생성물 7.7g을 왁스상 고체로서 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 사용하고 디클로로메탄/메탄올(5%)로 용출시켜 Waters Prep 500 상에서 화합물을 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 5.1g을 회백색 고체로서 수득하고 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 88 내지 90℃인 깃털 같은 백색 침상물질 3.2g(수율: 36%)을 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 68.16%C 6.64%H 6.36%N
실측치 : 67.96%C 6.49%H 6.29%N.
[실시예 6]
1-[4-[2-[4-(1, 2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트
3-(4-피페리디닐)-1, 2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 4.8g(0.02mol), KCO5.2g(0.04mol), 1-[4(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.0g(0.022
mol) 및 디메틸포름아미드 90ml의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 용매를 농축시켜 오일을 수득한다. 정치시키면 오일이 응고되어 베이지색 고체를 수득한다. 조 고체를 에탄올로 2회 재결정시켜 회백색 고체 5.9g을 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 푸마르산 1.2g(1.1당량)을 가한다. 혼합물을 간단히 증기욕으로 가열한 다음, 주위온도에서 2시간 동안 가열한다. 초기의 녹색 오일을 침전시키고 상층액을 기울여 따른다. 에테르를 상층액에 가하고 백색 푸마레이트염 4.0g을 수집한다. 염을 에탄올-에테르로부터 2회 재결정화시켜 융점이 127 내지 129℃인 1-[4-[2-[4-(1, 2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트 1.7g(수율: 17%)을 수득한다.
CHNO·CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 63.52%C 5.92%H 5.49%N
실측치 : 63.00%C 5.87%H 5.42%N.
[실시예 7]
1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄올 푸마레이트
3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 4.0g(0.02mol), KCO3.0g(0.023mol), 1-[4-[4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.3g 및 디메틸포름아미드 60ml의 교반 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열한다.
반응물을 물에 부어 넣고 백색 고체를 용액으로부터 침전시킨다. 고체를 수집하고 건조시켜 조 생성물 7.2g을 수득한다. 조 고체를 에탄올로부터 2회 재결정시켜 유리 염기 4.2g을 수득하고 환류하여 아세톤에 용해된 화합물에 푸마르산 1.1g을 가하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 생성된 푸마레이트 염 5.0g을 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 163 내지 165℃인 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트 3.8g(수율: 35%)을 백색 고체로서 수득한다.
CHNO·CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 62.44%C 6.36%H 10.40%N
실측치 : 62.28%C 6.62%H 10.34%N.
[실시예 8]
1-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 5.1g(0.02mol), KCO5.2g, 1-[4(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.0g(1.022mol) 및 디메틸포름아미드 90ml의 교반 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 황색 고체 7.4g을 수득한다. 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(4%)을 사용하여 Waters Prep LC 500 상에서 고체를 크로마토그래피한 다음 적절한 분획을 농축시켜 황색 고체 4.0g을 수득한다. 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 132 내지 134℃인 1-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.1g(수율: 38%)을 담황색 플레이크로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 66.98%C 6.11%H 6.79%N
실측치 : 66.90%C 6.20%H 6.74%N.
[실시예 9]
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-α-메틸벤젠메탄올
메탄올/테트라하이드로푸란(1:1) 60ml중의 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 4.0g(0.0
094mol)의 교반 혼합물에 수소화붕소나트륨 0.4g(0.01mol)을 가한다. 최초로 기체가 발생된 후, 모든 불용성 물질은 용액으로 전환된다. 반응물을 주위온도에서 3시간 동안 교반하고 이때에 TLC 분석윽 극소량의 출발 케톤을 나타낸다. 따라서, 추가로 수소화붕소나트륨 0.1g을 가하고 추가로 30분 동안 계속 교반한다. 이제 TLC 분석은 출발물질이 완전히 없어졌음을 나타낸다. 반응물을 회백색 잔사로 농축시키고 이를 물로 희석하고 수집하여 알콜 3.4g을 수득한다. 이를 톨루엔으로부터 재결정화시켜(목탄 처리 2회) 융점이 136 내지 138℃인 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-메톡시]-α-메틸벤젠메탄올 2.7g(수율: 67%)을 백색 고체로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 67.27%C 6.82%H 6.54%N
실측치 : 67.59%C 6.89%H 6.47%N.
[실시예 10]
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸 3.0g(0.0137mol), 탄산칼륨 2.3g(0.0165mol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 4.0g (0.0165mol), 요오드화칼륨 200mg 및 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 N하에 24시간 동안 환류교반한다. 냉각된 반응물을 여과하고 케이크를 아세토니트릴로 충분히 세척한다. 여액을 오일상 잔사로 농축시키고 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 충분히 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음 농축시켜 정치시키면 응고되는 베이지색 오일 6.1g을 수득한다. 생성물을 디에틸 에테르로 연마시키고 여과하여 베이지색 고체 4.2g을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화시켜 3.5g을 수득하고 에탄올로부터 추가로 재결정시켜(탈색탄 사용) 융점이 93 내지 95℃인 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.4g(수율: 41%)을 수득한다.
CHNOS에 대한 원소분석:
계산치 : 67.90%C 6.65%H 6.60%N
실측치 : 67.89%C 6.62%H 6.59%N.
[실시예 11]
1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온
(A) 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐)에탄온의 합성
-50℃로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(드라이 아이스-메탄올) 120ml 중의 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 10.0g(0.041mol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드 중의 1M 삼브롬화붕소 123ml(0.12mol)을 적가한다. 온도는 -40℃ 내지 -50℃로 유지시킨다. 첨가를 완결한 후에, 반응물을 -30℃로 도달시키고 TLC 분석으로 체크한다(삼브롬화붕소를 마지막으로 가한 지 약 15분 후). 포화 NaHCO를 적가하는 도중에 온도가 0℃를 넘지 않게 한다. 충분한 양의 NaHCO을 가하여 용액이 염기성으로 되면, 유기층을 수집한다. 층을 염수로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 정치시키면 응고되는 진갈색 오일 8.1g을 수득한다. 이를 Waters Prep 500 LC(실리카 컬럼 2개, 용출제로서 2% 메탄올-메틸렌 클로라이드를 사용) 위에서 크로마토그래피하여 처리한다. 적절한 분획을 농축시켜 갈색 점성 고체 5.8g을 수득한다. 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜(진갈색 오일상 잔사로부터 황색 이소프로필 에테르 상층액을 기울여 따르면서) 우선 황색 고체 2.5g을 수득한다. 모액을 농축시켜 융점이 110 내지 113℃인 생성물 0.5g을 추가로 수득한다.
(B) 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온의 합성
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.8g(0.013mol), NaHCO1.1g, KI 결정 몇개, 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐]에탄온 및 아세토니트릴 100ml의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 용매를 농축시켜 점성 황색 오일 5.7g을 수득한다. 실리카 켈을 사용하고 7% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시켜 Waters Prep 500 LC 상에서 오일을 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 정치시켜 화합물 3.5g을 담황색 고체로서 생성시킨다. 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 122 내지 124℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온 2.7g(수율: 50%)을 담황색 고체로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 66.98%C 6.11%H 6.79%N
실측치 : 66.97%C 6.20%H 6.69%N.
[실시예 12]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 2.3g(0.01mol), KCO1.5g, 1-[4(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 2.8g(0.011mol) KI 결정 몇개 및 디메틸포름아미드 60ml의 교반 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 황색 오일 5.0g을 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 사용하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(7%)로 용출시켜 Waters Prep 500 상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 분획을 농축시켜 회백색 고체 2.0g(수율: 46%)을 수득한다. 이 샘플을 상기 샘플 1.0g과 합치고 톨루엔으로 부터 재결정화시켜 융점이 135 내지 137℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.6g을 백색 고체로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 64.77%C 6.38%H 13.14%N
실측치 : 64.66%C 6.21%H 13.02%N.
[실시예 13]
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드 5.0g
(0.019mol), KCO5.8g, 1-[4(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 6.3g
(0.021mol) 및 디메틸포름아미드 80ml의 교반 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부어 넣으면 용액으로부터 회백색 고체가 형성된다. 고체를 수집하고 건조시켜 조 생성물 4.5g을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 3회 재결정화시켜 회백색 고체 3.0g을 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 사용하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(7%)로 용출시켜 Waters Prep 500 상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 회백색 고체 2.3g을 수득하고 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 156 내지 158℃인 분석학적으로 순수한 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 1.9g(수율: 26%)을 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 65.44%C 6.64%H 12.72%N
실측치 : 65.38%C 6.49%H 12.60%N.
[실시예 14]
1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.0g(0.015mol), KCO1.6g, 1-[4(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.3g(0.022mol), KI 결정 몇개 및 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 16시간 동안 환류교반한다. 반응물을 물에 부어 넣으면 용액으로부터 백색 고체가 형성된다. 고체를 수집하고 건조시켜 생성물 5.1g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 화합물 3.6g을 수득하고 이를 크로마토그래피(실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)로 용출시키는 예비 HPLC)하여 회백색 고체 3.0g(수율: 49%)을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 171 내지 173℃인 분석학적으로 순수한 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온을 백색 고체로서 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 70.74%C 7.17%H 10.31%N
실측치 : 70.52%C 7.27%H 10.42%N.
[실시예 15a]
1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 4.7g(0.02mol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 4.8g(0.02mol), KCO2.8g, KI 결정 몇개 및 아세토니트릴 120ml의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 고체-오일 혼합물을 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 사용하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(5%)로 용출시켜 Waters Prep 500 상에서 크로마토그래피한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 화합물 3.6g을 수득하고 이를 크로마토그래피(실리카 겔 상에서 메틸렌 클로라이드/메탄올(9:1)로 용출시키는 분취 HPLC)하여 회백색 고체 3.0g(수율: 49%)을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 171 내지 173℃인 분석학적으로 순수한 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온을 백색 고체로서 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 70.74%C 7.17%H 10.31%N
실측치 : 70.52%C 7.27%H 10.42%N.
[실시예 15b]
1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 4.7g(0.02mol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 4.8g(0.02mol), KCO2.8g, KI 결정 몇개 및 아세토니트릴 120ml의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 고체-오일 혼합물을 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 사용하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(5%)로 용출시켜 Waters Prep 500 상에서 크로마토그래피한다. 목적하는 분획을 농축시켜 베이지색 고체 3.2g을 수득하고 이를 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 116 내지 118℃인 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.7g(수율: 31%)을 베이지색 고체로서 수득한다.
CHClNO에 대한 원소분석:
계산치 : 65.08%C 6.14%H 6.32%N
실측치 : 65.35%C 6.22%H 6.28%N.
[실시예 16]
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 4.7g
(0.02mol), 1-[4(4-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 6.0g(0.02mol),
KCO6.0g(0.04mol) 및 아세토니트릴 120ml의 교반 혼합물을 16시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 농축시켜 갈색 오일 7.7g을 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 사용하고 디클로로메탄/메탄올(5%)로 용출시켜 Waters Prep 500 상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 회백색 고체 5.1g을 수득한다. 상기 고체로 에탄올에 용해시키고 증발시켜, 생성된 갈색 고체를 환류 아세톤에 용해시킨다. 냉각하여, 용액으로부터 결정화시킨 백색 고체로서 융점이 139 내지 141℃인 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트 2.2g(19%)을 수득한다.
CHClNO에 대한 원소분석:
계산치 : 60.78%C 5.80%H 4.89%N
실측치 : 60.69%C 5.74%H 4.85%N.
[실시예 17]
1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
5-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.2g(0.01mol), 1-[4(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 2.4g(0.01mol) KCO1.4g, KI 결정 몇개 및 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 8시간 동안 환류교반한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 백색 고체 4.0g을 수득한다. 실리카 겔 컬럼을 사용하고 메틸렌 클로라이드/메탄올(5%)로 용출시켜 Waters Prep 500 HPLC상에서 고체를 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 융점이 103 내지 105℃인 1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.0g(수율: 47%)을 백색 결정질 고체로서 수득한다.
CHFNO대한 원소분석:
계산치 : 67.59%C 6.38%H 6.57%N
실측치 : 67.50%C 6.47%H 6.53%N.
[실시예 18]
6-플루오로-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
아세토니트릴 40ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.45g(11.1mol), KCO2.0g 및 3-(2-메톡시페녹시)프로필클로라이드 3.5g(17.4mol)의 교반 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 종료시에 용매를 제거하고 고체를 디클로로메탄 100ml에 용해시킨다. 용액을 물과 염수로 세척하고 MgSO로 건조시킨다. 용액으로부터의 조 물질을 동일한 방법으로(출발물질 0.5g을 사용) 제조된 조 물질 1.2g과 합친다. 합한 물질을 실리카 겔 컬럼(49g, 0.5% 디에틸아민: 1% 메탄올: 98.5% 디클로로메탄으로 용출시킴, 1 ) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 풀링(Pooling)하고 경유 3.68g으로 농축시킨다. 이 오일을 에탄올 13ml 중의 푸마르산 1.14g(9.8mol)으로 처리하여 융점이 169 내지 170℃인 6-플루오로-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트 결정 4.01g(수율: 60%)을 수득한다.
CHFNO·CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 62.39%C 5.84%H 5.60%N
실측치 : 62.37%C 5.88%H 5.60%N.
[실시예 19]
1-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]페닐메탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.01g (9.13mol),
KCO2.0g, 1-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시페닐]페닐메탄온 3.93g(11.3
mol) 및 아세토니트릴 50ml의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 증발시키고 잔사를 물 150ml와 디클로로메탄 400ml 사이에 분배시킨다. 디클로로메탄 용액을 물과 염수 100ml로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO40g; 디클로로메탄 300ml 및 디클로로메탄 중의 1% 메탄올 850ml로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 무색 오일로서 수득한 물질을 정치시키면 응고된다. 에탄올 150ml로부터 재결정화시켜 융점이 140 내지 141℃인 1-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]페닐메탄온 3.07g(수율: 63%)을 백색 결정으로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 71.30%C 5.98%H 5.73%N
실측치 : 71.09%C 5.98%H 5.73%N.
[실시예 20]
1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.2g(0.016mol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.0g(0.016mol), KCO2.2g 및 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 6시간 동안 환류교반한다. 반응물을 물에 부어 넣고 생성된 황색 고체를 수집하여 생성물 5.3g을 수득한다. 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화시킨 다음 에틸 부토아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 133 내지 135℃인 1-[4-[2-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.0g(수율: 45%)을 담황색 고체로서 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 71.23%C 7.41%H 9.97%N
실측치 : 70.85%C 7.61%H 9.81%N.
[실시예 21]
1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 4.6g(0.019mol), 1-[4(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 4.3g(0.019mol), KCO2.8g, KI 결정 몇개 및 아세토니트릴 120ml의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 황색 고체 8.0g을 수득한다. 고체를 Waters Prep 500 LC(실리카 겔 컬럼; 메틸렌 클로라이드/5% 메탄올로 용출시킴)상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 담황색 고체 3.2g을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜 융점이 133 내지 135℃인 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.3g(수율: 28%)을 담황색 고체로서 수득한다.
CHClNO대한 원소분석:
계산치 : 64.41%C 5.88%H 6.53%N
실측치 : 64.35%C 5.87%H 6.41%N.
[실시예 22]
3-(3-브로모프로폭시-4-메톡시페닐)페닐메탄온
디메틸포름아미드 35ml 중의 3-하이드록시-4-메톡시벤조페논 4.6g(20
mmol)의 용액을 0℃에서 20분 동안 수소화나트륨 600mg(25mmol)으로 처리한 다음 1,3-디브로모프로판 5g(24.7mmol)을 조금씩 가한다. 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 2시간 동안 교반한다. 반응 종료시에 혼합물을 물 500ml에 부어 넣고 에틸 아세테이트 400ml로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 물과 염수로 세척하고 무수 MgSO로 건조시킨다. 용매를 제거하고 조 오일을 실리카 겔 컬럼(SiO85g; 3:1의 헥산:디클로로메탄 1.6ℓ로; 3:7의 헥산:디클로로 메탄 1.4ℓ로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 수득된 순수한 생성물 4.67g(수율: 66%)을 오일로서 수득한다. 이소프로필 에테르 500ml로부터 2회 재결정화시켜 융점이 81 내지 83℃인 분석학적으로 순수한 3-3(-브로모프로폭시-4-메톡시페닐)페닐메탄온 2.42g을 수득한다.
CHBrO에 대한 원소분석:
계산치 : 58.47%C 4.91%H
실측치 : 58.63%C 4.82%H
[실시예 23]
1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 푸마레이트
아세토니트릴 60ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 4.53g(20.5mol), KCO4.5g, 1-[3-(3-클로로프로폭시)페닐]에탄온 6.4g(29mol)의 혼합물을 5시간 동안 환류가열시킨다. 반응 종료시에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 300ml로 추출한다. 무기 불용성 물질을 여과제거한다. 디클로로메탄 용액을 소량 용적(10ml)으로 농축시키고 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO75g, 디클로로메탄 900ml, 및 디클로로메탄 중의 2% 메탄올 800ml로 용출시킴)상에서 정제시킨다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고 오일 2.87g(35%)으로 농축시킨다. 오일을 에탄올에 용해시키고 푸마르산 용액 841mg으로 처리한다. 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 172 내지 174℃인 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 푸마레이트 2.53g을 백색 결정으로서 수득한다.
CHFNO·CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 63.27%C 5.70%H 5.47%N
실측치 : 63.04%C 5.63%H 5.43%N.
[실시예 24]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]에탄온
디메틸포름아미드 25ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 5.5g(21.6mol), KCO3.5g, 1-[4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐]에탄온 4.83g(17.8mol) 및 아세토니트릴 75ml의 교반 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응 종료시에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 300ml로 추출하고 용액을 물과 염수로 세척한다. 유기 용액을 건조시키고 조 오일로 증발시킨다. 실리카 겔 컬럼(80g, 디클로로메탄 1ℓ, 1% 메탄올:디클로로메탄 1.2ℓ, 2% 메탄올:디클로로메탄 1.2ℓ로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 가장 순수한 분획을 합하여 고체 2.91g을 수득한다. 디클로로메탄과 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 113 내지 114℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]에탄온 2.42g을 회백색 결정으로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 70.22%C 6.63%H 6.82%N
실측치 : 70.13%C 6.63%H 6.77%N.
[실시예 25]
1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]에탄온
디메틸포름아미드 10ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 2.87g(11.23mol), KCO3.5g, 1-[2-(3-브로모프로폭시)-5-메틸페닐]에탄온 3.74g(13.8mol) 및 아세토니트릴 50ml의 혼합물을 95%에서 6시간 동안 가열한다. 반응 종료시에 용매를 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄 300ml로 추출한다. 유기 용액을 물과 염수로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 조 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO60g, 1% CHOH:디클로로메탄 1.2ℓ; 3% CHOH:디클로로메탄 600ml로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 수득된 물질을 소량 용적의 에테르 및 헥산으로부터 결정화시켜 융점이 92 내지 93℃인 회백색 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]에탄온 2.13g(수율: 46%)을 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 70.22%C 6.63%H 6.82%N
실측치 : 70.21%C 6.69%H 6.81%N.
[실시예 26]
N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트
디메틸포름아미드 75ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 3.94g(15.4mol), KCO3.67g(26.6mmol), N-[3-(3-브로모프로폭시)-4-메톡시페닐]-아세트아미드 5.56g(18.6mol) 및 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 100℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 종료시에 용매를 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄 500ml로 추출한다. 유기 용액을 물 500ml와 염수 400ml로 세척하고 건조시킨 다음, 조 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO65g, 1% CHOH:디클로로메탄 1.2ℓ; 3% CHOH:디클로로메탄 1.2ℓ로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 수득된 물질은 오일로서 2.33g(수율: 34.3%)이다. 이 물질을 에탄올에 용해시키고 에탄올 중의 푸마르산 용액 661mg으로 처리한다. 융점이 205 내지 206℃인 N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트 2.17g을 회백색 결정으로서 수득한다.
CHFNO·0.5CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 62.50%C 6.05%H 8.41%N
실측치 : 62.30%C 6.05%H 8.32%N.
[실시예 27]
6-클로로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸
무수 테트라하이드로푸란 3.5ℓ 중의 4-(6-클로로-1-페닐설포닐-1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴 192.5g(0.479mol)의 교반 현탁액에 N하에 LiAlH(0.958mol; 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 수소화리튬알루미늄 용액 958ml)를 적가한다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 N하에 4시간 동안 환류 및 교반가열한다. 반응물을 빙-염욕 중에서 4℃로 냉각시키고 과량의 수소화리튬알루미늄은 HO를 조심스럽게 적가함으로써 제거한다. 혼합물을 추가로 30분 동안 격렬하게 교반한 다음, 조악하게 소결된 유리 깔때기를 통해 여과한다. 여과 케이크를 테트라하이드로푸란 500ml씩 3회 잘 세척한 다음, 메탄올 500ml씩 2회 잘 세척하고 여액을 농축시켜 베이지색 검 151.0g을 수득한다. 디에틸 에테르로 연마시켜 고체를 수득하고 일을 수집 및 건조시켜 목적하는 인다졸 75.0g(수율: 66%)을 수득한다. 샘플 4.0g을 톨루엔으로부터 재결정화시켜 3.2g을 수득하고 이를 다시 톨루엔으로부터 재결정화시켜(탈색탄 사용) 융점이 135 내지 137℃인 베이지색 6-클로로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 고체 2.1g(수율: 35%)을 수득한다.
CHClN에 대한 원소분석:
계산치 : 55.82%C 5.54%H 23.67%N
실측치 : 55.91%C 5.54%H 23.41%N.
[실시예 28]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 3.5g(0.016mol), KCO2.2g 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 3.8g(0.016mol) 및 아세토니트릴 90ml의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물에 부어 넣고 용액으로부터 침전된 백색 고체를 수집하여 목적하는 생성물 5.5g을 수득한다. 당해 화합물을 디메틸포름아미드로부터 2회 재결정화시켜 융접이 202 내지 204℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.0g(수율: 44%)을 백색 고체로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 67.75%C 6.63%H 9.88%N
실측치 : 67.59%C 6.61%H 9.96%N.
[실시예 29]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 헤미푸마레이트
디메틸포름아미드 20ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 3.0g(11.7mol), KCO3.0g 및 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메틸페닐]에탄온 3.19g 및 아세토니트릴 50ml의 교반 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응 종료시에 용매를 30ml로 농축시킨 다음, 물 200ml와 디클로로메탄 300ml로 사이에 분배시킨다. 디클로로메탄 용액을 분리하고 물과 염수로 세척한 다음, MgSO로 건조시킨다. 증발된 용액으로부터의 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO60g, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올 600ml; 디클로로메탄 중의 2% 메탄올 600ml로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 수득된 물질은 담황색 오일로서 2.07g(수율: 43%)이다. 이 오일을 에탄올에 용해시키고 에탄올 중의 푸마르산 용액 585mg으로 처리한다. 0℃에서 냉각시킬 경우 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸페닐]에탄온 헤미푸마레이트 결정이 형성된다. 이를 수집하면 1.5g이고 이의 융점은 185 내지 187℃이다.
CHFNO·0.5CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 66.65%C 6.24%H 5.98%N
실측치 : 66.69%C 6.23%H 5.95%N.
[실시예 30]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온
아세토니트릴 60ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 3.27g(14.8mmol), KCO3g, 1-[4-(3-브로모프로폭시)페닐]에탄온 4.5g(17.5mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 용매를 제거한다. 잔사를 디클로로메탄 300ml에 용해시키고 물과 염수로 세척한 다음, MgSO로 건조시킨다. 증발된 용액으로부터의 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO60g, 디클로로메탄 중의 1% 메탄올 1ℓ로 용출시킴)로 정제시킨다. 가장 순수한 분획을 합하여 융점이 111 내지 112℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 2.8g(수율: 48%)을 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 69.68%C 6.36%H 7.07%N
실측치 : 69.80%C 6.33%H 7.07%N.
[실시예 31]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-[3-(1-피페라지닐)]-1H-인다졸 3.4g(0.014mol), KCO2.5g(0.018mol), 1-[4-(3-클로로-프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 3.8g(0.016
mol), KI 200mg 및 아세토니트릴 125ml의 혼합물을 N하에 30시간 동안 환류교반한다. 실온에서 40시간 동안 방치시킨 후, 반응물을 여과하고 여과 케이크를 아세토니트릴로 충분히 세척한다. 여액을 오일상 고체로 농축시키고 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 거무스름한 오일 6.9g을 수득하고, 이은 진공하에 2일 후 응고된다. 생성물을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 6% 메탄올/메틸렌 클로로이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시켜 4.2g을 수득한다. 물질을 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 132 내지 134℃인 반짝이는 베이지색의 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 결정 3.4g을 수득한다.
CHClNO에 대한 원소분석:
계산치 : 62.37%C 6.14%H 12.65%N
실측치 : 62.49%C 6.16%H 12.60%N.
[실시예 32]
1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸 4.0g(0.0182mol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 6.0g(0.0200mol), KCO3.0g(0.0218mol), KI 200mg 및 아세토니트릴 125ml의 혼합물을 N하에 30시간 동안 환류교반한다. 용매의 대부분은 진공하에 제거하고 생성된 고무상 잔사는 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시킨다. 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 7.8g을 수득한다. 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 4% 메탄올-메틸렌 클로로이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시켜 습윤성 회백색 고체 6.5g을 수득한다. 생성물을 톨루엔으로부터 2회 재결정시켜 융점이 114 내지 116℃인 1-[4-[4-[4-(12,-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.1g(수율: 39%)을 백색 고체로서 수득한다.
CHNOS에 대한 원소분석:
계산치 : 66.58%C 6.65%H 9.56%N
실측치 : 66.74%C 6.66%H 9.54%N.
[실시예 33]
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴
아세토니트릴 70ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 3.0g(13.6mmol), KCO2.8g, 4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤조니트릴 4.0g(14.8mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 유기 물질은 디클로로메탄 250ml로 추출시키고 무기 물질은 여과 제거한다. 디클로로메탄 용액을 조 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO55g, 디클로로메탄 600ml; 디클로로메탄 중의 1% 메탄올 600ml로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이와 같이 수득된 물질을 소량의 디클로로메탄으로부터 결정화시킨다. 에탄올 25ml로부터 재결정화시켜 융점이 107 내지 108℃인 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴 3.8g(수율: 68%)을 백색 결정으로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 67.47%C 5.91%H 10.26%N
실측치 : 67.32%C 5.90%H 10.24%N.
[실시예 34]
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸 1.9g(0.0086mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 2.6g(0.0086mol), KCO1.2g, 및 아세토니트릴 75ml의 교반 혼합물을 6시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물에 부어 넣으면 용액으로부터 백색 고체가 침전된다. 이를 수집하고 건조시켜 생성물 3.2g을 수득한다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 158 내지 160℃인 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.7g(수율: 71%)을 반짝이는 백색 플레이크로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 68.32%C 6.88%H 9.56%N
실측치 : 68.00%C 6.93%H 9.51%N.
[실시예 35]
1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 세스퀴푸마레이트
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.2g(0.0075mol)과 염화벤조일 15ml의 혼합물을 증기욕으로 15분 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고 에테르를 가한다. 불용성 회백색 화합물을 수집하여 생성물 4.4g을 하이드로클로라이드로서 수득한다. 수성 수산화암모늄을 사용하여 염을 유리 염기로 전환시켜 메틸렌 클로라이드로 추출 후처리한 후, 유리 염기 3.0g을 백색 고체로 분리시킨다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 푸마르산 0.72g(1.1당량)을 가한 다음, 혼합물을 증기욕으로 15분 동안 가열한다. 주위온도에서 4일 동안 방치시킨 후, 여액을 농축시키면서 회백색 푸마레이트 염을 수집하여 추가로 염 1.0g을 수득한다. 우선 에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨 다음 에탄올로부터 재결정시켜 융점이 138 내지 140℃인 1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 세스퀴푸마레이트 1.4g(수율: 26%)을 수득한다.
CHFNO·0.5CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 61.35%C 5.29%H 7.95%N
실측치 : 61.68%C 5.31%H 8.25%N.
[실시예 36]
1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-[3-(1-피페라지닐)]-1H-인다졸 4.0g(0.017mol), KCO2.8g
(0.020mol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.7g(0.019mol), KI 100mg 및 아세토니트릴 125ml의 혼합물을 질소하에 18시간 동안 환류교반한다. 냉각된 반응물을 물에 부어 넣고 생성된 회백색 고체를 여과하여 수집하고 건조시켜 7.0g을 수득한다. 화합물을 톨루엔으로부터 2회 재결정화시켜 6.2g을 수득한다. 분취 HPLC(용출제로서 5% 메탄올/메틸렌 클로라이드와 2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시켜 반짝이는 베이지색 결정 5.3g을 수득하고 이를 톨루엔으로부터 4회 재결정화시켜 백색 고체 3.1g을 수득한다. 다음에 디메틸 포름아미드로 재결정화시켜 융점이 189 내지 191℃인 분석학적으로 순수한 물질인 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.5g(수율: 32%)을 회백색 분말로서 수득한다.
CHClNO에 대한 원소분석:
계산치 : 63.08%C 6.40%H 12.26%N
실측치 : 62.86%C 6.57%H 12.49%N.
[실시예 37]
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 헤미푸마레이트
3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이속사졸 4.0g (0.0182mol), KCO3.0g
(0.0218mol), KI 200mg, 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온 5.0g
(0.0200mol) 및 아세토니트릴 125ml의 혼합물을 N하에 26시간 동안 환류교반한다. 냉각된 반응물을 여과하고 케이크를 아세토니트릴로 충분히 세척한다. 여액을 농축시켜 오일상 잔사 10.7g을 수득하고 이를 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 거무스름한 오일 8.0g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시킨다. 적절한 분획을 농축시켜, 정치시키면 응고되는 적색 오일 4.6g을 수득한다. 샘플 3.4g을 에틸 아세테이트 100ml에 용해시키고 푸마르산 0.95g을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 온화하게 환류교반한 다음, 주위온도에서 1.5시간 동안 환류교반한다. 생성된 베이지색 고체를 여과하여 수집하고 건조시켜 4.0g을 수득한다. 생성물을 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 186 내지 188℃인 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 헤미푸마레이트 2.7(수율: 27%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
CHNOS·0.5CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 62.09%C 6.06%H 8.69%N
실측치 : 62.01%C 6.06%H 8.68%N.
[실시예 38]
1-[3,5-디브로모-4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.0g(9.0mol), KCO1.3g, 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디브로모페닐]에탄온 2.65g(9.0mmol) 및 아세토니트릴 50ml의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄 150ml로 추출한다. 불용성 물질은 여과제거한다. 디클로로메탄 용액을 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO47g, 디클로로메탄 300ml; 디클로로메탄 중의 1% 메타올 600ml로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 무색 오일로서 이와 같이 정제된 물질은 정치시키면 응고된다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 102 내지 103℃인 1-[3,5-디브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 2.9g(수율: 57%)을 백색 결정으로서 수득한다.
CHBrFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 49.84%C 4.18%H 5.05%N
실측치 : 49.91%C 4.11%H 4.98%N.
[실시예 39]
1-[4-[2-[4-[1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(1-피페라지닐)]-1,2-벤즈이소티아졸 4.0g(0.182mol), 1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 4.3g(0.0200mol), KCO3.0g(0.0218mol), 아세토니트릴 125ml 및 KI 촉매량의 교반 혼합물을 질소하에 24시간 동안 환류가열 및 교반한다. 이때, KCO1.0g(0.0072mol)과 알킬화제 0.4g(0.0017mol)을 반응 혼합물에 가하고 24시간 동안 계속 환류가열한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 여과한다. 여과 케이크를 아세토니릴로 세척하고 여액을 농축시켜 거물스름한 오일을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 유기 추출물을 물로 세척한 다음 MgSO로 건조시키고 농축시켜 오일 9.2g을 수득한다. 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 3% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시켜 쉽게 응고되는 연질 베이지색 검 3.8g을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 98 내지 100℃인 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.1g(수율: 28%)을 베이지색 고체로서 수득한다.
CHNO에 대한 원소분석:
계산치 : 64.21%C 6.12%H 10.21%N
실측치 : 64.05%C 6.09%H 10.12%N.
[실시예 40]
6-플루오로-3-[1-(3-페녹시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 4.0g(0.0182mol), KCO3.0g(0.0218mol), KI 100mg 3-클로로프로폭시벤젠 3.4g(0.0200mol) 및 아세토니트릴의 혼합물을 질소하에 30분 동안 환류가열한다. 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 습윤성 베이지색 고체 6.2g을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 78 내지 80℃인 6-플루오로-3-[1-(3-페녹시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸을 옅은 베이지색 고체로서 수득한다(수율: 47%).
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 71.17%C 6.54%H 7.90%N
실측치 : 71.00%C 6.52%H 7.81%N.
[실시예 41]
1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-[3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 2.1g(0.0089mol), KCO1.5g
(0.0107mol), KI 100mg, 1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온 2.2g
(0.0098mol) 및 아세토니트릴 70ml의 혼합물을 N하에 48시간 동안 환류교반한다. 냉각된 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 담황색 오일 6.0g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 5.5% 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시킨다. 후반부 분획을 농축시켜 회백색 고체 1.6g을 수득한다. 이를 추가 샘플(총 3.4g)과 합치고 에탄올로부터 연속 2회 재결정화시켜 융점이 154 내지 156℃인 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.1g(수율: 23
%)을 회백색 고체로서 수득한다.
CHClNO에 대한 원소분석:
계산치 : 61.61%C 5.88%H 13.06%N
실측치 : 61.66%C 5.87%H 13.06%N.
[실시예 42]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-2,2,2,-트리플루오로에탄
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 1.5g(0.0067mol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온 2.0g(0.0067
mol), KCO0.88g, KI 0.1g 및 아세토니트릴 570ml의 혼합물을 16시간 동안 환류교반한다. 냉각시킨 후, 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 용매를 오일로 농축시키고 고진공하에 증발시켜 왁스상 고체 3.2g을 수득한다. 고체를 Waters 분취 LC(실리카 겔 컬럼, 3% 메탄올-디클로로메탄으로 용출시킴) 상에서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 융점이 94 내지 96℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-2,2,2,-트리플루오로메틸에탄온 고체 1.8g(수율: 56%)을 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 60.00%C 5.03%H 5.83%N
실측치 : 60.01%C 5.06%H 5.68%N.
[실시예 43]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온
아세토니트릴 100ml 중의 6-플루오로-3-(4-프페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 1.88g(8.5mmol), KCO1.8g 및 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메틸머캅토페닐]에탄온 2.3g(7.6mmol)의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 농축시킨 다음, 디클로로메탄 250ml로 희석시킨다. 불용성 물질은 여과제거한다. 디클로로메탄 용액을 오일로 농축건조킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO54g, 디클로로메탄 500ml; 디클로로메탄중의 1% 메탄올 1.1ℓ로 용출시킴)상에서 가장 순수한 분획을 합하여 회백색 고체로 응고되는 무색 오일 2.4g을 수득한다. 에탄올 100ml로 부터 재결정화시켜 융점이 150 내지 152℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온 2.15g을 회백색 침상 결정으로서 수득한다.
CHFNOS에 대한 원소분석:
계산치 : 65.14%C 6.15%H 6.33%N
실측치 : 65.09%C 6.10%H 6.25%N.
[실시예 44]
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-브로모페닐]에탄온
아세토니트릴 200ml 중의 3-브로모-4-하이드록시아세토페논 4.5g(21.2
mmol), KCO4g 및 1,3-디브로모프로판 7.6g의 교반 혼합물을 2시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄 400ml에 용해시킨 다음 여과한다. 디클로로메탄 용액을 오일로 농축시킨다. 오일을 이소프로필 에테르에 가하고 교반하여 결정화시킨다(4.1g, 58%). 고체를 이소프로필 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 83 내지 84℃인 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-브로모페닐]에탄온 3.5g을 반짝이는 결정으로서 수득한다.
CHBrO에 대한 원소분석:
계산치 : 39.31%C 3.60%H
실측치 : 39.80%C 3.55%H
[실시예 45]
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디브로모페닐]에탄온
아세토니트릴 100ml 중의 3,5-디브로모-4-하이드록시아세토페논 3.0g
(10.1mmol), KCO2.8g(20.3mmol), 1,3-디브로모프로판 4.0g(19.8mmol)의 교반 혼합물을 5시간 동안 환류가열한다. 용매를 제거한다. 조 생성물을 디클로로메탄 150ml로 추출하고 불용성 무기 물질을 여과제거한다. 용액을 다시 농축 건고시킨다. 실리카 겔(SiO45g, 헥산:디클로로메탄(1:1)으로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 수득된 물질 2.8g을 이소프로필 에테르로부터 2회 재결정화시켜 융점이 87 내지 88℃인 분석학적으로 순수한 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디브로모페닐]에탄올을 수득한다.
CHBrO에 대한 원소분석:
계산치 : 31.84%C 2.67%H
실측치 : 31.97%C 2.63%H
[실시예 46]
1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.6g(0.0119mol), 1-[4-(4-브로모부톡시-3-메톡시페닐]에탄온 3.8g(0.0131mol), KCO2.0g(0.0143mol), KI 200mg 및 아세토니트릴 125ml의 혼합물을 질소하에 18시간 동안 환류교반한다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고 여과한다. 여과 케이크를 추가의 아세토니트릴로 충분히 세척하고 여액을 농축시켜 습윤성 갈색 고체를 수득한다. 잔사를 물로 희석시키고 수성 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 거무스름한 오일 6.5g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 5% 메탄올/메틸렌 클로로이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시켜 베이지색 고체 4.5g을 수득한다. 샘플 3.1g(0.0071mol)을 무수 에탄올 80ml에 용해시키고 옥살산 0.67g(0.0074mol)을 가한다. 용액을 증기욕으로 온화하게 45분 동안 환류시킨 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 현탁액을 무수 에테르 150ml로 희석시키고 5분 동안 교반한다. 고체를 수집하고 건조시켜 옅은 베이지색 고체 3.1g을 수득한다. 염을 에탄올로부터 재결정화시켜 2.8g을 수득한다. 50% NaOH를 사용하여 화합물을 유리염기로 전환시켜 2.4g을 수득한 다음, 즉시 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 78 내지 80℃인 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄올 1.5g(수율: 29%)을 베이지색 분말로서 수득한다.
CHNOS에 대한 원소분석:
계산치 : 68.46%C 6.91%H 6.39%N
실측치 : 68.34%C 6.85%H 6.33%N.
[실시예 47]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로톡시]-3-메톡시페닐]페닐에탄온
아세토니트릴 100ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.2(10mol), KCO2.3g 및 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]페닐에탄온 3.47g(10mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 아세토니트릴을 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄 200ml로 추출한다. 불용성 물질을 여과제거하고 용매를 오일로 증발시킨다. 실리카 겔(SiO50g; 디클로로메탄 600ml; 2% 메탄올: 98% 디클로로메탄, 600ml로, 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합치고 농축시켜 회백색 고체 4.24(87%)을 수득한다. 에탄올 75ml로부터 재결정화시켜 융점이 128 내지 130℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸)-3-일-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]페닐에탄온 3.9g을 회백색 결정으로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 71.30%C 5.98%H 5.73%N
실측치 : 71.31%C 5.99%H 5.75%N.
[실시예 48]
1-[3-브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로톡시]페닐에탄온
아세토니트릴 100ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.1(9.5mol), KCO2.0g 및 1-[3-브로모-4-(3-브로모프로폭시)페닐]에탄온 3.1g(9.2mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄 200ml로 추출한다. 불용성 물질을 여과제거한다. 디클로로메탄을 다시 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔(SiO49g; 디클로로메탄 500ml; 1% 메탄올:디클로로메탄 600ml; 3% 메탄올:97% 디클로로메탄 600ml로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 수득된 물질 3.26g(72%)을 에탄올 40ml로부터 재결정화시켜 융점이 126 내지 128℃인 1-[3-브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일]-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 3.0g을 담황색 결정으로서 수득한다.
CHBrFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 58.12%C 5.09%H 5.89%N
실측치 : 57.64%C 5.35%H 5.55%N.
[실시예 49]
3-[1-[-3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
피리딘 25ml 중의 4-[3-[-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-α-메틸벤젠메탄올 3.8g(0.0089mol)의 혼합물에 아세트산 무수물 5ml를 가한다. 혼합물을 증기욕으로 단시간 가온하여 용액으로 만든 다음, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 방치시킨다. 대부분의 피리딘을 감압하에 증발시키고 생성된 오일을 물로 희석시킨다. 묽은 NaOH를 사용하여 수용액을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO를 건조시킨 다음, 용매를 농축시켜 0-아세틸 유도체 3.7g을 무색 오일로서 수득한다. 화합물을 디에틸 에테르에 용해시키고 에테르성 HCl을 가하여 검형 하이드로클로라이드를 침전시킨 다음, 이를 환류하는 에틸 아세테이트로 처리하여 융점이 143 내지 145℃인 결정질 염 3.4g을 수득한다. 염을 에탄올:디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 아세테이트를 치환시킴으로써 에틸 에테르를 수득한다. 이러한 생성물의 염 2.8g을 에탄올:디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 139 내지 141℃인 3-[1-[3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 21g(수율: 48%)을 수득한다.
CHFNO·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : 63.34%C 6.95%H 5.68%N
실측치 : 63.06%C 6.80%H 5.63%N.
[실시예 50]
3-[1-[-3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
피리딘 45ml 중의 4-[3-[-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-메톡시-α-메틸벤젠메탄올 4.8g(0.011mol)의 혼합물을 단시간 가온하여 용액으로 만든 다음, 아세트산 무수물 6.3ml를 가한다. 주위온도에서 16시간 동안 방치시킨 반응물을 진공하에 농축시키고 잔류 무색 오일을 물에 용해시킨다. 포화 KCO용액을 사용하여 수용액을 염기성으로 만들고 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 MgSO를 건조시킨 다음, 농축시켜 점성 무색 오일 5.2g을 수득한다. 오일 4.8g을 무수 디에틸 에테르에 용해시키고 푸마르산 1.2g(0.01mol)을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 4시간 동안 교반한 다음, 주위온도에서 16시간 동안 방치시킨다. 생성된 백색 3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트를 수집하여 물질 3.0g을 수득한다. 여액을 푸마르산 0.3g으로 처리하여 3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트를 0.9g 이상 수집한다. 두 배취를 합하고 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시켜 융점이 150 내지 152℃인 아세테이트 2.3g(수율: 43%)을 수득한다.
CHFNO·CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 61.43%C 6.01%H 4.78%N
실측치 : 61.06%C 5.87%H 4.73%N.
[실시예 51]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸]-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]펜탄온
아세토니트릴 140ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.2(0.01mol), KCO3g, 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]펜탄온 3.7g(0.0113mol)의 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여액을 오일로 농축시킨다. 실리카 겔(SiO55g; 디클로로메탄중의 1% 메탄올 600ml; 3% 메탄올:97% 디클로로메탄 400ml로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 풀링시키고 고체 4.3g(수율: 91%)으로 농축시킨다. 에탄올 10ml로부터 재결정화시켜 융점이 79 내지 80℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]펜탄온 3.22g을 분말상 고체로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 69.21%C 7.10%H 5.98%N
실측치 : 69.00%C 6.94%H 6.39%N.
[실시예 52]
2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젠아민 헤미푸마레이트
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.5g (0.0114mol),
KCO1.8g(0.0130mol), 4-(3-클로로프로폭시)-2-메틸아미노벤젠 2.4g(0.0120
mol) 및 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 18시간 동안 환류교반한다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고 물을 부어 넣는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척한 다음, MgSO로 건조시키고 농축시켜 갈색 오일 4.1g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개를 사용하여 4% 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시킨다. 적절한 분획을 농축시켜, 베이지색 오일 2.45g을 수득한다. 생성물을 에틸아세테이트 50ml에 용해시키고 푸마루산 0.78g을 가한다. 혼합물을 45분 동안 온화하게 환류교반한 다음, 주위온도에서 1.5시간 동안 환류교반한다. 생성된 진공 여과함으로써 분리하여 담황색 고체 2.5g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 180 내지 182℃인 2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젠아민 헤미푸마레이트 2.0(수율: 40%)을 베이지색 결정으로 수득한다.
CHFNO·0.5CHO에 대한 원소분석:
계산치 : 65.28%C 6.40%H 9.52%N
실측치 : 65.08%C 6.35%H 9.45%N.
[실시예 53]
3-[1-[3-(4-브로모-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.6g(0.0177mol), K
CO2.0g(0.0144mol), 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시브로모벤젠 3.6g(0.0129
mol), 아세토니트릴 100ml 및 KI 결정 몇개의 혼합물을 질소하에 16시간 동안 환류교반한다. 냉각된 반응물을 물에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 녹색 오일 5.0g을 수득한다. 샘플을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 4% 메탄올-메틸렌 클로라이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 정제시킨다. 적절한 분획을 농축시켜, 황갈색 고체 3.15g을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 88 내지 90℃인 3-[1-[3-(4-브로모-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 2.0g(수율: 37%)을 베이지색 고체로서 수득한다.
CHBrFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 57.03%C 5.22%H 6.05%N
실측치 : 57.04%C 5.19%H 6.06%N.
[실시예 54]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸]-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]프로판온
아세토니트릴 100ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.8(15.2mol), KCO3g 및 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]프로판 4.6g(18.2mol)의 혼합물을 2시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 혼합물을 여과하고 용매를 농축시킨 다음, 잔사를 디클로로메탄 300ml로 추출한다. 디클로로메탄을 여과하고 다시 농축시킨다. 조 물질 6.4g을 실리카 겔(SiO50g; 디클로로메탄 700ml; 디클로로메탄중의 1% 메탄올 1.4ℓ로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 정제된 물질 2.87g(수율: 51%)을 에탄올 25ml로부터 재결정화시켜 융점이 118 내지 119℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸]-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]프로탄온 2.13g을 베이지색 결정으로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 68.16%C 6.64%H 6.36%N
실측치 : 68.32%C 6.63%H 6.29%N.
[실시예 55]
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸]-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드
아세토니트릴 80ml 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.2g(10.0mol), KCO2.0g 및 4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤즈아미드 2.32g(8.0mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄으로 추출한다. 무기 불용성 물질을 여과제거한다. 디클로로메탄을 다시 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO55g; 디클로로메탄중의 1% 메탄올 1ℓ; 디클로로메탄중의 2% 메탄올 1ℓ로 용출시킴)상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 수득된 물질은 백색 결정으로서 2.93g(수율: 84%)이다. 뜨거운 에탄올 60ml로부터 재결정화시켜 융점이 163 내지 164℃인 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸]-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드 2.2g을 백색 결정으로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 64.62%C 6.13%H 9.83%N
실측치 : 64.20%C 6.06%H 9.71%N.
[실시예 56]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸아미노)페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 2.3g(0.0103mol), K
CO1.4g(0.0103mol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-(메틸아미노)페닐]에탄온
2.5g(0.0103mol), KI 0.10g 및 아세토니트릴 100ml의 혼합물을 질소하에 23시간 동안 환류교반한다. 반응물을 주위온도로 냉각시키고 물에 부어 넣은 다음, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 2회 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음 농축시켜 습윤성 갈색 고체 4.8g을 수득한다. 화합물을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 4% 메탄올-메틸렌 클로로이드를 사용하는 Waters Associates Prep LC/System 500)로 분리한다. 적절한 분획을 농축시켜 2.4g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 151 내지 153℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈옥사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)-페닐]에탄온 2.1g을 베이지색 고체로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 67.75%C 6.63%H 9.88%N
실측치 : 67.83%C 6.76%H 9.90%N.
[실시예 57]
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온
디메틸포름아미드 20ml 중의 NaH(50% 오일 분산액) 0.28g(0.0059mol)의 현탁액을 빙욕중에서 4℃로 냉각시킨다. 여기에 디메틸포름아미드 40ml에 용해된 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온 2.3g(0.0056mol)을 적가한다. 첨가를 완결한 후, 온도를 10℃ 이하로 유지하면서 혼합물을 질소하에 1시간 동안 교반한다. 다음에 디메틸포름아미드 15ml에 용해된 브로모에탄 1.3g(0.0118mol)의 용액을 반응 혼합물에 적가한다. 질소하게 3시간 동안 계속 교반시키면서 온도를 주위온도로 서서히 상승시킨다. 반응물을 빙욕중에서 냉각시키고 물을 가한 다음, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO로 건조시킨 다음, 농축시켜 습윤성 베이지색 고체 3.9g을 수득한다. 고체를 디에틸 에테르로 연마시키고 여과하여 1.5g을 수득한다. 이를 다른 샘플과 합치고(총 3.5g) 에탄올로부터 재결정화시켜, 융점이 112 내지 114℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.0g(수율: 57%)을 반짝이는 베이지색 결정으로서 수득한다.
CHFNO에 대한 원소분석:
계산치 : 68.16%C 6.64%H 6.36%N
실측치 : 68.10%C 7.03%H 6.35%N.
[실시예 58]
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-(메틸머캅토)페닐]에탄온
아세토니트릴 150ml 중의 1-[4-하이드록시-3-(메틸머캅토)페닐]에탄온 5.4g(0.03mol), KCO4.2g, 1,3-디브로모프로판 8g(0.039mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류가열하고 실온에서 밤새 교반한다. 아세토니트릴을 감압하에 제거하고 잔사를 디클로로메탄 250ml로 추출한다. 불용성 물질을 여과제거한다. 디클로로메탄 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO100g; 헥산:디클로로메탄(3:2) 1.6ℓ로 용출시킴)상에서 정제시킨다. 화합물을 농축시키면서 결정화시킨 생성물 3.5g(수율: 39%)을 에탄올 40ml로부터 재결정화시켜 융점이 120 내지 122℃인 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-(메틸머캅토)페닐]에탄온 2.0g을 백색 침상물질로서 수득한다.
CHBrOS에 대한 원소분석:
계산치 : 47.53%C 4.99%H
실측치 : 47.74%C 4.91%H
[실시예 59]
4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤조니트릴
아세토니트릴 100ml 중의 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴 7.5g (50
mmol), KCO12.5g 및 1,3-디브로모프로판 15g(75mol)의 혼합물을 3시간 동안 환류가열하고 실온에서 밤새 정치시킨다. 반응물의 용매를 회전 증발기에서 제거하고 조 고체를 메틸렌 클로라이드 500ml로 추출한다. 불용성 물질은 여과제거한다. 디클로로메탄 용액을 농축시키고 물질을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO105g; 디클로로메탄:헥산(2:3)으로 용출시킨 다음 디클로로메탄으로 용출시킴)상에서 정제시킨다. 이와 같이 정제한 목적하는 생성물은 7.74g(수율: 52%)이다. 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 99 내지 101℃인 분석학적으로 순수한 4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤조니트릴을 수득한다.
CHBrNO에 대한 원소분석:
계산치 : 48.91%C 4.48%H 5.19%N
실측치 : 49.49%C 4.47%H 5.21%N
[실시예 60]
[1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메틸페닐]에탄온]
아세토니트릴 400㎖ 중의 4-하이드록시-3-메틸아세토페논 14.5g(96mmol)
, KCO17.5g(144mmol) 및 1,3-디브로모프로판 30g(144mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류가열한다. 반응 종료시에 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 조 고체를 디클로로메탄 750㎖로 추출한다. 불용성 무기 물질은 여과제거한다. 디클로로메탄 용액을 조 오일 34.5g으로 다시 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO150g, 헥산:디클로로메탄(7:3) 2ℓ; 디클로로메탄 2ℓ로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제시킨다. 이와 같이 정제된 물질은 14.6g(수율: 56%)이며, 이를 에탄올로부터 재결정화시킨다. 다시 에탄올로부터 재결정화시켜 융점이 59 내지 61℃인 분석학적으로 순수한 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메틸페닐]에탄온을 수득한다.
CHBrO에 대한 원소분석:
계산치 : 53.15%C 5.58%H
실측치 : 53.35%C 5.52%H
[실시예 61]
[1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]페닐메탄온
아세토니트릴 400㎖ 중의 1-(4-하이드록시-3-메틸시페닐)페닐메탄온 14g(61.4mmol), KCO13g(92.1mmol) 및 1,3-디브로모프로판 28g(86mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 다음에 반응물을 박충 크로마토그래피한다. 반응 종료시에 무기 물질을 여과제거하고 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO140g; 헥산:디클로로메탄(4:1) 1.2ℓ로 용출시킴) 상에서 정제시켜 부분적으로 응고된 물질을 15.44g(수율: 72%) 수득한다. 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 융점이 88 내지 89℃인 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]페닐메탄은 2.84g을 백색 결정으로 수득한다.
CHBrO에 대한 원소분석:
계산치 : 58.47%C 4.91%H
실측치 : 59.03%C 4.87%H
따라서, 본 발명은 정신병 치료 효과를 산출할 수 있고 정신분열병의 네가티브 증상에 유리한 방식으로 영향을 줄 수 있는 화합물 그룹을 제공한다. 또한, 당해 화합물 중 다수가 포유동물의 추체외로 부작용을 일으키는 경향을 감소시킬 수 있다.

Claims (66)

  1. 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
    Figure kpo00071
    상기식에서, X는 -O-, -S-, -NH- 또는
    Figure kpo00072
    이고, p는 1 또는 2이며, Y는 p가 1인 경우, 수소, C1-C6알킬, -OH, Cl, F, Br, I, C1-C6알콕시, -CF3, -NO2또는 -NH2이고, p가 2이고 X가 -O-인 경우, C1-C6알콕시이며, R2는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아로일, 알카노일 및 페닐설포닐 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, Z는
    Figure kpo00073
    또는
    Figure kpo00074
    이며, n은 2, 3, 4 또는 5이고, R은 수소, 알킬, C1-C6알콕시, 하이드록실, 카복실, Cl, F, Br, I, 아미노, C1-C6모노알킬 아미노 또는 디알킬 아미노, -NO2, 저급 알킬 티오, -OCF3, 시아노, 아실아미노, -CF3, 트리플루오로아세틸, 아미노카보닐, 또는
    Figure kpo00075
    알킬,
    Figure kpo00076
    알킬,
    Figure kpo00077
    아릴,
    Figure kpo00078
    헤테로아릴 또는
    Figure kpo00079
    알킬[여기서, 알킬은 저급 알킬이고, 아릴은 페닐 또는 일반식
    Figure kpo00080
    의 그룹(여기서, R1은 수소, 저급 알킬, C1-C6알콕시, 하이드록시, Cl, F, Br, I, C1-C6알킬 아미노, -NO2, -CN, -CF3또는 -OCF3이다)이며, 헤테로아릴은 일반식
    Figure kpo00081
    의 그룹(여기서, Q는 -O-, -S-,
    Figure kpo00082
    또는 -CH=N이다)이고, R3은 수소, 저급 알킬 또는 아실이다]이며, m은 1, 2 또는 3이고, 단, X가 -S-이고 R이 H인 경우 Z는
    Figure kpo00083
    이 아니다.
  2. 제1항에 있어서, X가 -O-, -S- 또는
    Figure kpo00084
    인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, n이 2, 3 또는 4이고 Y가 수소이거나 6-위치에서 염소 또는 불소이며 p가 1인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R이 수소, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C1-C6알킬티오, 할로겐, C1-C6-알킬아미노,
    Figure kpo00085
    알킬,
    Figure kpo00086
    페닐 또는 -CH(OR3)-C1-C6알킬이고 m이 2 또는 3인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, n이 3 또는 4이고 m이 2이며 R이
    Figure kpo00087
    또는 -C-CH3인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  7. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  8. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  9. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  10. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  11. 일반식(II)의 화합물을 알킬화 조건하에 일반식(III)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염을 제조하는 방법.
    Figure kpo00088
    상기식에서, X, Y, Z, R, m, n 및 p는 제1항에서 정의한 바와 같고, Hal은 염소 또는 브롬이다.
  12. 제11항에 있어서, 반응을 불활성 용매중에서 50℃ 내지 용매의 환류온도에서 산 수용체의 존재하에 수행하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  14. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  15. 제1항에 있어서, 1-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  16. 제1항에 있어서, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-α-메틸 벤젠메탄올인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  17. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  18. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  19. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  20. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  21. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  22. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  23. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  24. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  25. 제1항에 있어서, 6-플루오로-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  26. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]페닐메탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  27. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  29. 제1항에 있어서, 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  30. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  31. 제1항에 있어서, 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  32. 제1항에 있어서, N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]아세트아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  33. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  34. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  35. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  36. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  37. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  38. 제1항에 있어서, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴인인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  39. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  40. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  41. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  42. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  43. 제1항에 있어서, 1-[3,5-디브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  44. 제1항에 있어서, 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  45. 제1항에 있어서, 6-플루오로-3-1-[1-(3-페녹시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  46. 제1항에 있어서, 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  47. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  48. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡머캅토페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  49. 제1항에 있어서, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  50. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]페닐메탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  51. 제1항에 있어서, 1-[3-브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  52. 제1항에 있어서, 3-[1-[3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  53. 제1항에 있어서, 3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페닐]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  54. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸]-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]펜탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  55. 제1항에 있어서, 2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젠아민인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  56. 제1항에 있어서, 3-[1-[3-(4-브로모-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  57. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]프로판온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  58. 제1항에 있어서, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  59. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  60. 제1항에 있어서, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염.
  61. 활성 성분으로서 제1항에서 청구한 화합물 및 이의 적절한 담체를 포함하는 정신병 치료용 약제학적 조성물.
  62. 제63항에 있어서, 화합물이 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시피닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 및 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 정신병 치료용 약제학적 조성물.
  63. 제61항에 있어서, 화합물이 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 4-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시]-α-메틸벤젠메탄올, 1-[4-[3-[4-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 6-플루오로-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]페닐메탄온, 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]에탄온, 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]에탄온, N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]아세트아미드, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴, 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[3,5-디브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 6-플루오로-3-[1-(3-페녹시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]페닐메탄온, 1-[3-브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 3-[1-[3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시히페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-메톡시페닐]펜탄온, 2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젠아민, 3-(1-[3-(4-브로모-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]프로판온, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)페닐]에탄온 및 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 정신병 치료용 약제학적 화합물.
  64. 활성 성분으로서 제1항에서 청구한 화합물 및 이의 적절한 담체를 포함하는 진통용 약제학적 조성물.
  65. 제64항에 있어서, 화합물이 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 및 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 진통용 약제학적 조성물.
  66. 제64항에 있어서, 화합물이 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-α-메틸벤젠메탄올, 1-[4-[3-[4-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 6-플루오로-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]페닐메탄온, 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]에탄온, 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]에탄온, N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]아세트아미드, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴, 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[3,5-디브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 6-플루오로-3-[1-(3-페녹시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온, 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]페닐메탄온, 1-[3-브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온, 3-[1-[3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]펜탄온, 2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젠아민, 3-(1-[3-(4-브로모-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]프로판온, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)페닐]에탄온 및 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염인 진통용 약제학적 화합물.
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