KR100795867B1 - 헤테로아릴피페리딘및이를함유하는약제학적조성물 - Google Patents

헤테로아릴피페리딘및이를함유하는약제학적조성물

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KR100795867B1
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스트룹체브스키 조셉
씨. 헬스레이 그로버
제이. 글람코브스키 에드워드
치앙 율린
제이. 보도 케네쓰
에이. 네모토 피터
제이. 테겔러 존
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아벤티스 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

헤테로아릴피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진은 항정신벙제 및 진통제로서 유용하다. 본 화합물은 정신병 치료 유효량의 하나의 화합물을 포유동물에게 투여하여 정신병을 치료하는데 특히 유용하다. 본 화합물의 디포우 유도체는 본 화합물이 장기간 작용하는 효과를 제공하는데 유용하다. 또한 본 화합물은 통증-완화 유효량의 하나의 화합물을 포유 동물에게 투여하여 진통효과를 얻는 진통제로서도 유용하다.

Description

헤테로아릴피페리딘 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
관련 출원에 대한 전후 참조
본원은 1989년 5월 19일자로 출원되어 현재는 포기된 미합중국 특허원 제354,411호의 연속 출원인, 1989년 12월 29일자로 출원되어 현재는 포기된 미합중국 특허원 제456,790호의 연속출원인, 1990년 12월 29일 출원되어 현재는 포기된 제619,825호의 연속 출원인, 1991년 9월 5일자로 출원되어 현재는 포기된 미합중국 특허원 제944,705호의 연속 출원인, 1991년 11월 5일자로 출원되어 현재는 포기된 미합중국 특허원 제788,269호의 연속 출원인, 1992년 10월 30일자로 출원된 미합중국 특허원 제07/969,383호의 연속 출원인, 1993년 10월 28일자로 출원된 미합중국 특허원 제08/144,265호의 연속 출원이다. 상기 특허원의 전체 기술 내용에 근거하며, 본원에 참조로 삽입 된다.
발명의 배경
본 발명은 헤테로아릴피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 항정신병 활성을 갖는 헤테로아릴피페리딘, 피롤리딘 및 피페라진 및 항정신병성 약물로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
클로로프로마진, 할로페리돌, 설피리드 및 화학적으로 관련된 화합물과 같은 신경이완제를 투여하여 정신분열증 환자를 치료하는 것은 널리 보급되어 있다. 이들 약물로의 처리는 정신분열 증상의 조절에는 성공적이었으나 투약이 중지되는 경우 거의 확실히 재발하는 정신병 환자를 치료하지는 못한다. 당해 분야에서는 정신병을 치료하기 위한 항정신병성 약물에 대해 요구가 여전히 존재한다.
또한, 공지된 신경이완제중 일부는 바람직하지 않은 부작용을 일으킨다. 예를 들어, 많은 항정신병성 약물의 부작용은 소위 추체외로 증상, 예를 들어 경직 및 진전, 연속 불안 보행, 및 안면 찌푸림 및 안면 및 사지의 무의식적 운동을 일으키는 만발성 운동장해를 포함한다. 직립성 혈압강하증이 또한 통상적이다. 따라서, 당해 분야에서는 또한 이러한 통상적 부작용의 심각한 증상이 매우 적은 항정신병성 약물이 요구되었다.
또한, 신경이완제의 빈번한 장기간 투여 및 환자의 순응도 문제점 때문에, 당해 분야에서는 또한 지속방출 디포우 제제로 제형화될 수 있는 상기한 부작용이 없는 장기간 지속적 신경 이완제가 요구되었다.
또한, 기타의 생물학적 효과를 나타낼 수 있는 약물이 요구되었다. 예를 들어, 통증 감소는 천연 및 합성 진통제의 발견을 이끌었던 오래된 열망이었다. 그럼에도 불구하고, 오늘날 안전하고 효과적인 진통제에 대해 요구가 여전히 있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 기하, 광학 및 입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 제공함으로써 이러한 요구를 수행함을 목적으로 한다.
상기식에서,
X는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(R2)-이고,
R2은 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아로일, 알카노일, 알콕시카보닐 및 페닐설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
p는 1 또는 2이고,
Y는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이며,
Q1은 (a) 또는
(b) 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
상기식에서,
Z는 또는 이고,
Y2는
(1)
[상기식에서,
R1은 -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다), -CHR24-CH=CH-CHR24-, -CHR24-C≡ C-CHR24-, -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-, -CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-, -CHR24-C≡ C-CR23R24-CHR24- 또는 -CHR24-CR23R24-C≡ C-CHR24-(여기서 -CH=CH- 결합은 시스 또는 트랜스이다)이고,
R 및 m은 후술하는 바와 같고,
R23은 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알카노일옥지, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 아릴옥시 저급 알킬, 아릴알킬옥시 저급 알킬, 알카노일옥시 저급 알킬 또는 (여기서, Z1은 저급 알킬, -OH-, 저급 알콕시, CF3, -NO2, -NH2 또는 할로겐이다)이며,
R24는 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 아릴옥시 저급 알킬, 아릴알콕시 저급 알킬, 알카노일옥시 저급 알킬 또는 (여기서, Z1은 전술한 바와 같다)이고,
R27은 수소이거나, R24 및 R27은 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C=O 또는 C=S를 형성하며,
R 및 m은 후술한 바와 같다] ;
(2)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같고, R3는 수소 또는 -OCH3이다);
(3)
[상기식에서,
R1은 전술한 바와 같고,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 트리(C1-C6)알킬실릴옥시, 하이드록시 저급 알킬, 알카노일옥시 저급 알킬, 아미노, 모노-또는 디알킬아미노, (C1-C18)아실아미노, (C1-C18)알카노일, 트리플루오로데틸, 염소, 불소, 브롬, 니트로, -O-C(=O)-(C1-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬 또는 -C(=O)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 이고, R5는 수소, 저급 알킬,저급 알콕시, 하이드록시, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 저급 모노알킬 아니노, 저급 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리 플루오로메톡시이다)이다];
(4)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같다);
(5)
[상기식에서,
Xy 또는 Xz 중 하나는 -C(=O)이고, 다른 하나는 -CH2-이며,
R'5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소 또는 브롬이고,
R1은 전술한 바와 같다];
(6)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같다);
(7)
[상기식에서,
A는 -C(=O)-, -C(=S), -C(=CH2)-, -C(=O)CH2, -CH2CH2-, -CR26=N- 또는 -CR25R26-이고,
R25는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 알카노일옥시이며,
R26은 수소 또는 저급 알킬이고,
By 및 Bz 중 하나는 CH 또는 N이고, 다른 하나는 CH이며,
U는 O 또는 S이고,
q는 1,2,3 또는 4이며,
R1 및 R4는 전술한 바와 같다];
(8)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같다);
(9)
[상기식에서,
R1, R4 및 q는 전술한 바와 같고,
R28은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이다];
(10)
[상기식에서,
R1, R4 및 q는 전술한 바와 같고,
R29 및 R30은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 또는 치환된 폐닐이며,
R31 및 R32는 수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐, 치환된 페닐, 하이드록시메탈 또는 CHOR33(여기서, R33은 (C1-C18)알카노일이다)이거나,
R29 및 R30은 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C=O 또는 C=S 그룹을 형성한다];
(11)
(상기식에서,
R1, R4, R28, R29, R30, R31, R32 및 q는 전술한 바와 같다),
(12)
(상기식에서,
R1, R4, R28, R29, R30, R31, R32 및 q는 전술한 바와 같다);
(13)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같고,
m은 후술하는 바와 같다);
(14)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같고,
Q2는 S, NH 또는 -CH2-이며,
R 및 m은 후술하는 바와 같다),
(15)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같다),
(16)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같고
m은 후술하는 바와 같다);
(17)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같고,
m은 후술하는 바와 같다);
(18)
[상기식에서,
R12는 수소, 알킬, -C(=O)-(C1-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-NR15R16, -S(=O)2-R17 및 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R13은 수소 및 (C1-C18)알킬 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R14는 수소 및 (C1-C18)알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
NR15R16은 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피패라지닐로 이루어진 그룹으로 부터 선택된 한 구조를 형성하고,
R17은 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 전술된 바와 같고, m은 후술하는 바와 같다];
(19)
[상기식에서,
R18 및 R19는 독립적으로 수소, (C1-C12 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C18)알킬, -C(=O)-(C1-C18)알킬, -C(-O)-피리딜 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
NR18R19는 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하며, 피페라지닐 또는 피레리디닐 환은 로 임의로 치환되고,
X, Y, p, R1, R4 및 R28은 전술한 바와 같고, m은 후술하는 바와 같다];
(20)
(상기식에서,
R1 및 R12는 전술하는 바와 같다; 및
(21)
(상기식에서,
R1, R4 및 R28은 전술한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복실, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 아미노, 저급 모노 또는 디알킬아미노, 니트로, 저급 알킬 티오, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아실아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로아세틸, 아미노카보닐, 모노알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 포르밀, -C(=O)-알킬, -C(=O)-O-알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아릴, -CH(OR7)-알킬, -C(=W)-알킬, -C(=W)-아릴 및 -C(=W)-헤테로아릴중에서 선택되고, 여기서, 알킬은 (C1-C18)알킬이고, 아릴은 전술한 바와 같으며, 헤테로아릴은 (여기서, Q3는 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH=N-이다)이고, W는 CH2 또는 CHR8 또는 N-R9이며, R7은 수소, 알킬 또는 알카노일이고, R8은 저급 알킬이며, R9는 하이드록시, 알콕시 또는 -NHR10이며, R10은 수소, 저급 알킬, (C1-C3)아실, 아릴, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 전술한 바와 같다)이고, m은 1, 2 또는 3이고,
단, 일반식(14)에서, X가 -S-이고, Q2가 -CH2-이며, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고, p가 1 또는 2인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(4)에서, R1이 -(CH2)2-5-이고, Z가 이 아니며, X가 -S-이고, Y가 -S-이고, Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이며, p가 1 또는 2인 경우, R4는 H가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -NH- 또는 -N(R2)-이고, Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 크리플루오로메틸이며, Q2가 -CH2-일 경우, Z는 가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -O-이고, Q2가 -CH2-이며, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이고, p가 1 또는 2인 경우, Z는 가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -S-이고, Q2가 -CH2-이며, Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시이고, p가 1 또는 2이며, R이 수소이고, m이 1인 경우, Z는 가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -N(R2)-이고, Q2가 -CH2-이며, R이 염소, 불소, 브롬, 요오드, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬 티오, 저급 모노-또는 디알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고, R2가 아릴이며, Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시이고, p가 1 또는 2인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(14)에서 X가 -NH- 또는 -N(R2)-(여기서, R2가 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐설포닐이다)이고 Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시이고, p가 1 또는 2이며, Q2 -CH2-인 경우, Z는 이 아니고,
Z이 이고, X가 0이며, p가 1이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록실 그룹인 경우, Y2는 일반식(8)의 잔기가 아니고,
일반식(1)에서, X가 0 또는 S이고, Y가 수소이며, R이 수소, (C1-C4)알킬, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노, (C1-C4)알콕시, 아릴, -COOR25이며, R25가 (C1-C4)알킬인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(1)에서, X가 -S-이고, R1이 -(CH2)2-5-이며, R이 H이고, m이 1인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(7)에서, Y가 6-F이고, X가 -O-이며, Z가 이고, n이 2, 3 또는 4인 경우, R4는 수소가 아니고,
일반식(18)에서, Z가 이고, X가 -NH- 또는 -N(R2)-(여기서, R2는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐설포닐이다)이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록실 그룹이며, p가 1 또는 2인 경우, R12는 H가 아니고,
일반식(18)에서, X가 -N(R2)-(여기서, R2는 페닐이다)이고, Z가 이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브론, 요오드 또는 하이드록실 그룹인 경우, R12는 수소가 아니고,
일반식(19)에서, Z가 이고, X가 -N(R2)이며, R2가 아릴이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록시인 경우, R18 및 R19는 저급 알킬이 아니고,
일반식(19)에서, X가 -O-이고, Z가 이며, Y가 수고, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록시인 경우, R18 및 R19는 저급 알킬이 아니고,
일반식(19)에서, R1이 -(CH2)2-5-이고, Z가 이며, X가 -O-이고, Y가 6-F인 경우, R18 및 R19는 수소가 아니다.
본 발명은 또한 고도의 친지성 에스테르, 아미드 및 카바메이트를 형성하기 위해 (C4-C18) 카복실산 또는 이의 반응적 작용성 유도체로의 아실화에 적합한 일반식(I)의 화합물로부터 선택된 화합물을 제공하며, 이들 화합물들 또한 본 발명의 화합물이다. 이러한 선택된 화합물은 본 발명의 고도의 친지성 에스페르를 형성할 수 있는 지방족 또는 방향족 탄소 원자 또는 본 발명의 고도의 친지성 아미드를 형성할 수 있는 인다졸 환 시스템의 1-위치에 있는 질소를 포함한 1급 또는 2급 질소 원자에 부착된 하이드록실 그룹을 갖는다. 달리 1급 또는 2급 질소 원자는(C4-C18)알콕시-카보닐 클로라이드로의 아실화에 의해 본 발명의 고도의 친지성 카바메이트 유도체를 형성할 수 있다.
본 발명은 또한 디포우 제제의 형태로 투여되는 경우 장기간 약제학적 효과를 제공하는 고도의 친지성 화합물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 및 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 하나의 태양에서, 약제학적 조성물은 항정신병 효과를 나타내기에 충분한 양의 본 발명의 화합물을 포함하는 항정신병성 조성물이다.
또한, 본 발명은 정신병 환자에게 약제학적 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 정신병을 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 디포우 제제 형태인 약제학적 유효량의 본 발명의 친지성 화합물을 서방출시키는 방법을 제공한다.
마지막으로, 본 발명은 통증 환자에게 통증-경감량의 본 발명의 화합물을 투여하여 통증을 경감시키는 방법을 제공한다.
바람직한 양태의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 항정신병성 약물 및 진통제로서 유용하다. 본 발명의 화합물은 많은 다른 치환체 및 화학 그룹을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "저급"이 특정 그룹의 기술과 관련지어 언급되는 경우, 이는 탄소수 1 내지 6의 그룹임을 의미한다.
용어 "알킬"은 탄소수 18 이하이고, 불포화가 없는 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, 메틸, 에틸, 이소프로필, 2-부틸, 네오펜틸, n-헥실 또는 펜타데실이다.
용어 "알콕시"는 에테르 산소로부터 유리 원자가 결합을 갖는 에테르 산소를 통해 결합된 알킬 그룹을 포함하는 일가 치환체를 의미한다. 예를들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 또는 펜톡시이다.
용어 "알킬렌"은 2개의 말단 탁소에 원자가 결합을 갖는 측쇄 또는 비 측쇄 저급 알킬의 이가 라디칼을 의미한다. 예를 들어, 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필 렌(-CH2CH2CH2-), 또는 이 소프로필렌(-CH(CH3)CH2-)이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 10의 하나 이상의 카보사이클릭환을 갖는 포화된 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로데실 등이다.
용어 "알카노일"은 알칸산으로부터 하이드록실 작용기를 제거시켜 형성된 라디칼을 의미한다. 보다 특히, 용어 "알카노일"은 탄소수 2 내지 18의 알킬 카보닐 잔기를 의미한다. 예를 들어, CH3-C(=O)-, CH3-CH2-C(=O)-등이다.
알카노일 그룹의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 2,2-디메틸아세틸, 헥사노일, 옥타노일, 데카노일 등이다.
용어 "알칸산"은 카복실 그룹과 수소원자 또는 알킬 그룹의 조합에 의해 형성된 화합물을 의미한다. 예를 들어, 포름산, 아세트산, 프로판산, 2, 2-디메틸아세트산, 헥살산, 옥탄산, 데칸산 등이다.
용어 "아릴 저급 알킬"은 "아릴" 및 "저급 알킬"이 상기 정의한 바와같은 화합물을 의미한다.
용어 "저급 알킬티오"는 저급 알킬-S-를 갖는 일가 치환체를 의미한다.
용어 "페닐셀포닐"은 페닐 -SO2-를 갖는 일가 치환체를 의미한다.
용어 "아실"은 저급 알킬-C(=O) 또는 CF3-C(=O)- 또는 아릴-C(=O) 또는 헤테로아릴-C(=O)-를 갖는 치환체를 의미한다.
용어 "저급 모노알킬아미노"는 암모니아의 수소가 저급 알킬 그룹으로 치환된 암모니아의 일치환된 유도체를 의미한다.
용어 "저급 디알킬아미노"는 암모니아의 2개의 수소가 저급 알킬 그룹으로 대체된 암모니아의 이치환된 유도체를 의미한다.
용어 "아실아미노"는 아민의 수소가 전술한 아실 그룹으로 데체된 1급 또는 2급 아민을 의미한다.
용어 "디알킬아미노카보닐"은 산의 하이드록실 그룹이 저급 디알킬아미노 그룹으로 대체된 산의 유도체를 의미한다.
용어 "아르일"은 하나 이상의 치환체가 전술한 아릴 그룹인 이치환된 카보닐을 의미한다.
달리 언급하지 않는한, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹중에서 선택된 할로겐계의 일원을 의미한다.
면세서 및 첨부된 특허청구의 범위를 통해, 지정된 화학식 및 명칭은 이성체가 존재하는 경우 모든 기하, 광학 및 입체이성체를 포함한다.
A. 본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 기하, 광학 및 입체이성체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 상부가염이다.
상기식에서,
X는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(R2)-이고,
R2는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아로일, 알카노일, 알콕시카보닐 및 페닐설포닐 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
p는 1 또는 2이고,
Y는 수소, 저급 알킬, 하이드록시, 염소. 불소, 브롬, 요오드, 저급 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이며,
Q1은 (a) 또는
(b) 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기식에서,
Z는 또는 이고,
Y2는
(1)
상기식에서,
R1은 -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다), -CHR24-CH=CH-CHR24-, -CHR24-C≡ C-CHR24-, -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-, -CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-, -CHR24-C≡ C-CR23R24- 또는 -CHR24-CR23R24-C= C-CHR24-(여기서 -CH=CH- 결합은 시스 또는 트랜스이다)이고,
R 및 m은 후술하는 바와 같고,
R23은 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 알카노일옥시, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 아릴옥시 저급 알킬, 아릴알킬옥시 저급 알킬, 알카노일옥시 저급 알킬 또는 (여기서, Z1은 저급 알킬, -OH-, 저급 알콕시, CF3, -NO2 -NH2 또는 할로겐이다)이며,
R24는 수소, 알킬, 아릴, 하이드록시 저급 알킬, 알콕시 저급 알킬, 아릴옥시 저급 알킬, 아릴알콕시 저급 알킬, 알카노일옥시 저급 알킬 또는 (여기서, Z1은 전술한 바와 같다)이고.
(2)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같고, R3는 수소 또는 -OCH3이다),
(3)
[상기식에서,
R1은 전출한 바와 같고,
R4는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하인드록시, 트리(C1-C6)알킬실릴옥시, 하이드록시 저급 알킬, 알카노일옥시 저급 알킬, 아미노, 모노-또는 디알킬아미노, (C1-C18)아실아미노, (C1-C18)알카노일, 트리플루오로메틸, 염소, 불소, 브롬, 니트로, -O-C(=O)-(C1-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬 또는 -C(=O)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 이고, R5는 수고, 저급 알킬,저급 알콕시, 하이드록시, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 저급 모노알킬아미노, 저급 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다)이다];
(4)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같다);
(5)
[상기식에서,
Xy 또는 Xz 중 하나는 -C(=O)이고, 다른 하나는 -CH2-이며,
R'5는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소 또는 브롬이고,
R1은 전술한 바와 같다];
(6)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같다),
(7)
[상기식에서,
A는 -C(=O)-, -C(=S, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CH2CH2-, -CR26=N- 또는 CR25R26-이고,
R25는 수소, 저급 알킬, 하이드록시 또는 알카노일옥시이며,
R26은 수소 또는 저급 알킬이고,
By 및 Bz 중 하나는 CH 또는 N이고, 다른 하나는 CH이며,
U는 O 또는 S이고,
q는 1,2,3 또는 4이며,
R1 및 R4는 전술한 바와 같다];
(8)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같다);
(9)
[상기식에서,
R1, R4 및 q는 전술한 바 와 같고,
R28은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 또는 치환된 패닐이다];
(10)
[상기식에서,
R1, R4 및 q는 전출한 바와 같고,
R29 및 R30은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐 또는 치환된 페닐이며,
R31 및 R32는 수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 페닐,치환된 페닐, 하이드록시메틸 또는 CHOR33(여기서, R33은 (C1-C18)알카노일이다)이거나,
R29 및 R30은 이들이 부착된 탄소원자와 함께, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 C=O 또는 C=S 그룹을 형성한다];
(11)
(상기식에서,
R1, R4, R28, R29, R30, R31, R32 및 q는 전술한 바와 같다),
(12)
(상기식에서,
R1, R4, R28, R29, R30, R31, R32 및 q는 전술한 마와 같다);
(13)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같고,m은 후술하는 바와 같다);
(14)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같고,
Q2는 S, NH 또는 -CH2-이며,
R 및 m은 후술하는 바와 같다.),
(15)
(상기식에서,
R1은 전술한 바와 같다),
(16)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같고 m은 후술하는 바와 같다),
(17)
(상기식에서,
R1 및 R4는 전술한 바와 같고,
m은 후술하는 바와 같다 );
(18)
[상기식에서,
R12는 수소, 알킬, -C(=O)-(C1-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-NR15R16, -S(=O)2-R17 및 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R13은 수소 및 (C1-C18)알킬 그룹으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
R14는 수소 및 (C1-C18)알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, VR15R16은 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하고,
R17은 저급 알킬 및 아릴 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R4는 전술된 바와 같고, m은 후술한는 바와 같다].
(19)
[상기식에서,
R18 및 R19는 독립적으로 수소, (C1-C12 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C18)알킬, -C(=O)-(C1-C18)알킬, -C(-O)-피리딜 및 으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
NR18R19는 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피패라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환 구조를 형성하며, 피페라지닐 또는 피레리디닐 환은 로 임의로 치환되고,
X, Y, p, R1, R4 및 R23은 전술한 바와 같고, m은 후술하는 바와 같다];
(20)
(상기식에서,
R1 및 R12는 전술하는 바와 같다); 및
(21)
(상기식에서,
R1, R4 및 R28은 전술한 바와 같다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, R은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 카복실, 염소,
불소, 브롬, 요오드, 아미노, 저급 모노 또는 디알킬아미노, 니트로, 저급 알킬 티오, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아실아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로아세틸, 아미노카보닐, 모노알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 포르밀, -C(=O)-알킬, -C(=O)-O-알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아릴. -CH(OR7)-알킬, -C(=W)-알킬, -C(=W)-아릴 및 -C(=W)-헤테로아릴중에서 선택되고, 여기서, 알킬은 (C1-C18)알킬이고, 아릴은 전술한 바와 같으며, 헤테로아릴은 (여기서, Q3는 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH=N-이다)이고, W는 CH2 또는 CHR8 또는 N-R9이며, R7은 수소, 알킬 또는 알카노일이고, R8은 저급 알킬이며, R9는 하이드록시, 알콕시 또는 -NHR10이며, R10은 수소, 저급 알킬, (C1-C3)아실, 아릴, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 전술한 바와 같다)이고, m은 1, 2 또는 3이고,
단, 일반식(14)에선, X가 -S-이고, Q2가 -CH2-이며, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 할로겐, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고, p가 1 또는 2인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(4)에서, R1이 -(CH2)2-5-이고, Z가 이 아니며, X가 -S-이고, Y가 -S-이고, Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시또는 트리플루오로메틸이며, p는 1 또는 2인 경우, R4는 H가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -NH- 또는 -N(R2)-이고, Y가 수소, 할로겐, 킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이며, Q2가 -CH2-인 경우, Z는 가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -O-이고, Q2가 -CH2-이며, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐이고, p가 1 또는 2인 경우, Z는 가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -S-이고, Q2가 -CH2-이며, Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시이고, p가 1 또는 2이며, R이 수소이고, m이 1인 경우, Z는 가 아니고,
일반식(14)에서, X가 -N(R2)-이고, Q2가 -CH2-이며, R이 염소, 불소, 브롬, 요오드, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬 티오, 저급 모노-또는 디알킬아미노, 아미노, 시아노, 하이드록시 또는 트리플루오로메틸이고, R2가 아릴이며, Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시이고, p가 1 또는 2인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(14)에서 X가 -NH- 또는 -N(R2)-(여기서, R2가 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐설포닐이다)이고 Y가 수소, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 하이드록시이고, P가 1 또는 2이며, Q2가 -CN2-인 경우, Z는 이 아니고,
Z이 이고, X가 O이며, p가 1이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록실 그룹인 경우, Y2는 일반 식(8)의 잔기가 아니고,
일반식(1)에서, X가 O 또는 S이고, Y가 수소이며, R이 수소, (C1-C4)알킬, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 시아노, (C1-C4)알콕시, 아릴, -COOR25이며, R25가 (C1-C4)알킬인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(1)에서, X가 -S-이고, R1이 -(CH2)2-5-이며, R이 H이고, m이 1인 경우, Z는 이 아니고,
일반식(7)에서, Y가 6-F이고, X가 -O-이며, Z가 이고, n이 2, 3 또는 4인 경우, R4는 수소가 아니고,
일반석(18)에서, Z가 이고, X가 -NH- 또는 -N(R2)-(여기서, R2는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬 또는 페닐설포닐이다)이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록실 그룹이며, p가 1 로는 2인 경우, R12는 H가 아니고,
일반식(18)에서, X가 -N(R2)-(여기서, R2는 페닐이다)이고, Z가 이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록실 그룹인 경우, R12는 수소가 아니고,
일반식(19)에서, Z가 이고, X가 -N(R2)이며, R2가 아릴이고, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록시인 경우, R18 및 R19는 저급 알킬이 아니고,
일반식(19)에서, X가 -O-이고, Z가 이며, Y가 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 염소, 불소, 브롬, 요오드 또는 하이드록시인 경우, R18 및 R10는 저급 알킬이 아니고,
일반식(19)에서, R1이 -(CH2)2-5-이고, Z가 이며, X가 -O-이고, Y가 6-F인 경우, R18 및 R19는 수소가 아니다.
본 발명의 화합물은 하기 일반식(1)의 화합물이다.
상기식에서,
Q1은 (a) 및
(b) 로 이루어진 그룹중에서 선택되고, 치환체 X는 -O-, -S-, -NH- 또는 -N(R2)-로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 치환체 X가 -O-인 경우, 본 발명의 화합물은 1,2-벤즈이속사졸 핵을 포함하고, X가 -S-인 경우, 본 발명의 화합물은 1,2-벤즈이소티아졸 핵을 포함한다. X가 -NH- 또는 -N(R2)-인 경우, 본 발명의 화합물은 인다졸 핵을 포함한다.
일반식(I)의 화합물에서 p가 1인 경우, 치환체 Y는 수소, 저급 알킬, 하이드록실, 할로겐, 저급 알콕시, -CF3, -NO2 및 -NH2로 이루어진 그룹중에서 선택된다. 치환체 Y는 바람직하게는 환의 5- 또는 6-위치에 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 양태에서, 치환체 Y는 수소, 하이드록시, 염소, 브롬 또는 불소이고, 특히 바람직한 화합물에서 Y는 특히 환의 6-위치에 있는 블소이다.
일반식(I)의 화합물에서 p가 2이고 X가 -O-인 경우, 각각의 Y 치환체는 저급 알콕시, 하이드록시 또는 할로겐 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹중에서 독립적으포 선택될 수 있다.
치환체 Y2가 하기 일반식(b)(1)을 갖고 R1이 불포화를 포함하는 경우, R1은 바람직하게는 구조식 -CH2-CH=CH-CH2-을 갖는다:
치환체 Y2가 하기 일반식(b)(3)을 갖는 경우, 치환체 R4는 바람직하게는 수소 또는 (C1-C6)알킬 카보닐이고, n은 3이다:
치환체 Y2가 일반식(b)(4)를 갖는 경우, 치환체 R4는 바람직하게는 수소 또는 -C(=O)CH3이고, n은 바람직하게는 1 또는 2이다:
치환체 Y2가 일반석(b)(5)를 갖는 경우, 치환체 R5'는 바람직하게는 -OCH3이고, n은 바람직하게는 3이다.
치환체 R4가 일반식(b)(6)을 갖는 경부, 치환체 R4는 바람직하게는 -C(=O)CH3이고, n은 바람직하게는 3이다:
치환체 Y2가 일반식(b)(7)을 갖는 경우, 치환체 R4는 바람직하게는 수소이고, n은 바람직하게는 2이다:
치환체 Y2가 일반식(b)(8)을 갖는 경우, n의 값은 바람직하게는 3 또는 4이다:
치환체 Y2가 일반식(b)(9)를 갖는 경우, R6이 블포화를 포함하면 치환체 R6는 바람직하게는 -CH2-CH=CH2-CH2-이다.
치환체 R이 일반식 의 그룹인 경우, 치환체 Q3는 바람직하게는 -CH=N이고, 치환체 W는 바람직하게는 CH2이며, CHR8 내의 치환체 R8은 바람직하게는 CH3이고, N-R9 내의 치환체 R9는 바람직하게는 하이드록시, 저급 알콕시 또는 NH2이며, NHR10 내의 치환체 R10은 바람직하게는 수소이다:
상기 일발식에서 n의 값은 2, 3, 4 또는 5, 바람직하게는 2, 3 또는 4일 수 있다. 특히 바람직한 본 발명의 화합물에서 n은 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물에서 X가 -N(R2)-인 경우, 치환체 R2는 저급 알킬, 아릴 저급 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 아로일, 알카노일, 알카노일옥시 및 페닐설포닐 그룹으로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
치환체 Z가 이면 본 발명의 화합물은 해테로아릴피페리딘 유도체이거나, 치한체 Z가 이면 본 발명의 화합물은 헤테로아릴피페라진 유도체이다, 치환체 Q1이 이면, 본 발명의 화합물은 헤테로아릴피롤리딘이다. 본 발명의 바람직한 화합물은 Z가 인 헤테로아릴피페리딘이다.
본 발명의 화합물은 1 내지 3개의 R-치환체를 포함할 수 있다. 치환체 R은 수소, 저급 알킬, (C1-C18)알콕시, 하이드록실, 카복실, Cl, F, Br, I, 아미노, (C1-C18)모노 또는 디알킬아미노, -NO2, 저급 알킬 티오, -OCF3,시아노, 아실아미노, -CF3, 트리플루오로아세틸[즉, -C(=OO-CF3] 아미노카보닐[즉, -C(=O)-NH2], 디알킬아미노카보닐, 포르밀, -C(=O)-알킬, -C(=O)-O-알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아럴, -CH(OR7)-알킬, -C(=W)-알킬, -C(=W)-아릴 또는 -C(=W)-헤테로아릴이고; 알킬은 (C1-C18)알킬이며; 아릴은 페닐 또는 (1)[여기서, R5는 수소, 저급 알킬, (C1-C6)알콕시, 하이드록시, Cl, F, Br, I, (C1-C18)알킬아미노, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3이다]이고; 헤테로아릴은 (2)(여기서, Q3는 -O-, -S-, -NH-, -CH=N-이다)이며; W는 CH2, CHR8 또는 -N-R9이다)이고; R7은 수소, 알킬 또는 알카노일이띠, R8은 저급 알킬이고; R9는 하이프록시, 알콕시, 또는 -NHR10이 며 ; R10은 수소, 저급 알킬, (C1-C18)아실, 아릴, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같다)이고; m은 1, 2 또는 3이다.
본 발명의 화합물이 2개 또는 3개의 R-치환체를 포함하는 경우, 각각의 R-치환체는 상기 치환체로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 바람직하게 는, 각각의 R-치환체는 수소, (C1-C18)알킬, (C1-C18)알콕시, 하이드록실, -COCF3, (C1-C18)알카노일, Cl, F, Br, I, (C1-C18)알킬아미노, -NO2, -CF3, -OCF3, -C(=O)-저급 알킬 및 -CH(OR7)-저급 알킬로 이루어진 그룹중에시 선택 된다.
본 발명의 화합물은 하기와 같이 제조된다. 달리 언급이 없는 한, 치 환체 R, R1, R2, R3 등, X, Y 및 Z 및 정수 m, n 및 p는 상기 정의한 바와 같다.
B. 본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 일반적으로 하기 일반식(3)의 피페리딘 또는 피페라진 또는 하기 일반석(3A)의 피롤리딘을 알킬화 조건하에서 하기 일반식(4)의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
상기식에서,
HAL은 Cl, Br 또는 I이다.
이제, 피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘을 제조하는데 이응될 수 있는 공정 및 상기식으로 확인된 알킬화제를 상세히 기술할 것이다.
1. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1H-인다졸의 제조
본 발명의 인다즐릴-치환된 피페라진을 합성하는데 사용하기 위한 일반식(5) 및 일반식(6)의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다.
일반식(7)의 치환된 아릴 에스테르가 선택된다:
상기식에서,
R11은 저급 알킬이고,
Hal은 Cl, Br 및 I로 이루어진 그룹중에서 선택된 할로겐이다.
일반식(7)의 에스테르를 표준 하이드라지드 형성 조건하에서 하이드라진, H2NNH2와 반응시킨다. 통상적으로, 반응은 비반응성 용매, 예를 들어 에탄올, 메탄올 또는 톨루엔 중에서 실온 내지 용매의 환류 온도에서 4 내지16시간 동안 수행하여 일반식(8)의 하이드라지드를 형성한다.
일반식(8)의 하이드라지드를 일반식(9)의 페닐 설포닐 할라이드와 반응시켜 일반식(10)의 화합물을 형성한다.
상기식에서,
Hal은 Cl 및 Br로 이루어진 그룹중에서 선택된 할로겐이다.
통상적으로 이러한 반응은 염기성 용매, 예를 들어 피리딘 또는 콜리딘 중에서 0 내지 30℃의 온도에서 2 내지 16시간 동안 수행한다.
이어서, 일반식(10)의 화합물을 50 내지 79℃(환류 온도)의 온도에서 2 내지 16시간 동안 티오닐 클로라이드와 반응시켜 일반식(11)의 화합물을 형성한다.
일반식(11)의 화합물을 통상의 친핵성 반응 조건하에서, 예를 들어 불활성 용매(예: 테트라하이드로푸란(THF), 톨루엔, 또는 디에틸에테르) 중에서 5 내지 50℃의 온도에서 1 내지 16시간 동안 일반식(12)의 화합물과 반응시켜 일반식(13)의 화합물을 수득한다:
상기식에서,
R11은 저급 알킬이다.
이어서, 일반식(13)의 화합물을 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드 또는 테트라메틸우레아와 같은 용매중 120 내지 177℃의 온도에서 1 내지16시간 동안 축합제, 예를 들어 구리, 구리-합금, 또는 산화제1구리와 반응시켜 일반식(14)은 피페라진-치환된 페닐설포닐 인다졸을 형성한다:
이어서, 통상의 시안화 조건하에서, 통상의 불활성 용매(예: 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 CHCl3) 중에서 일반식(14)의 화합물을 통상의 시안화 공급물, 예를 들어 할로-시아나이드(예: BrCN 또는 ClCN)과 주위 온도에서 2 내지 16시간 동안 반응시켜 일반식(15)의 화합물을 형성함으로써 시아노-치환된 피페라진 페닐설포닐 인다졸을 형성한다:
이어서, 일반식(15)의 화합물을 금속 수소화물(예: 수소화알루미늄리륨(LiAlH4))을 사용하여 환원시킨다. 통상적으로 환원 반응을 표준 환원 조건하에서 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르) 중에서 35 내지 67℃에서 6 내지 16시간 동안 수행하여 일반식(16)의 화합물을 형성한다:
일반식(16)의 화합물은 또다른 방법으로서 먼저 일반식(14)의 화합물을 강염기, 예를 들어 금속 알콜레이트(예: 나트륨 메녹사이드, 나트륨 에톡 사이드 또는 나트륨 부톡사이드) 또는 KOH과 테트라하이드로푸란 중에서 반응시켜 일반식(17)의 화합물을 형성하여 제조할 수 있다.
이 반응은 통상적으로 극성 용매(예: CH3OH 또는 C2H5OH) 중에서 실온 내지 50℃의 온도에서 1 내지 16시간 동안 수행한다.
대안적으로, 일반식(14)의 화합물을 전술한 조건하에서 LiAlH4로 환원시켜 일반식(17)의 화합물을 형성할 수 있다.
이어서, 일반식(17)의 화합물을 전술한 바와 같이 시안화제와 반응시켜 일반식(18)의 시아노 치환된 피페라진 인다졸을 형성한 후, 금속 수소화물로 전술한 바와 같이 환원시켜 일반식(16)의 화합물을 형성할 수 있다:
또다른 양태에서, 일반식(18)의 화합물을 50 내치 120℃이 온도에서 2 내지 16시간 동안 수성 무기산(예: H2SO4 또는 HCl)과 반응시켜 일반식(16)의 화합물을 형성할 수 있다.
2. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐)-1,2-벤즈이속사졸의 제조
일반석(19)의 화합물은 통상의 기술로 제조될 수 있다. 적합한 공정이 문헌[참조: J. Med Chem. 1986, 29:359]에 기술되어 있다. 일반식(19)의 화합물은 본 발명의 벤즈이속사졸 치환된 피페라진을 합성하는데 유용하다.
3. 3-(1-비치환된-4-피페라지닐-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
본 발명의 벤즈이소티아졸 치환된 피페라진을 합성하는데 유용한 일반식(20)의 화합물은 문헌[참조: J Med Chem. 1986, 29.359, 영국 특허 제2163 432A호 및 Tetrahedron Letters, Vol 34, No. 41, pp 6525-6528, 1993]에 기술된 기술에 따라 제조될 수 있다.
4. 3-(1-비치환된-4-피페리디닐)-1H-인다졸의 제조
본 발명의 인다즐-치환된 피페리딘을 합성하는데 유용한 일반식(21) 또는 (22)의 화합물은 공지 기술로 제조될 수 있다. 예를 들어, 적합한 기술이 미합중국 특허 제4,710,573호에 상세히 기술되어 있다.
5. 3-(1-비치환된-4-피폐리디닐)-1,2-벤즈이속사졸의 제조
일반식(23)의 화합물은 몇몇 공급물로부터의 교시에 따라 제조될 수 있다:
예를 들어, 미합중국 특허 제4:,355,037호는 일반식(23)의 화합물 및 이 화합물을 제조하는 방법에 대한 상세한 설명을 싣고 있다. 일반식(23)의 화합물을 제조하기 위한 방법에 대한 추가의 기술을 미합중국 특허 제4,327,103호 및 문헌[참조: Strupczewski et al., J. Med. Cheln., 28: 761-769(1985)]에서 찾을 수 있다. 일반식(23)의 화합물은 본 발명의 벤즈이속사졸 치환된 피페리딘의 합성에 사용될 수 있다.
6. 3-(1-비치환된-4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸의 제조
특정한 3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸은 본 발명의 N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘의 합성에 사용될 수 있다 특히, 일반식(24)의 벤즈이소티아졸을 전술한 알킬화제와 반응시켜 본 발명의 N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘을 형성할 수 있다. 일반의(24)의 화합물 및 이의 제조 방법이 미합중국 특허 제4,458,076호에 상세히 기술되어 있다.
7. 알킬화제의 제조
단락 1 내지 6에 기술된 화합물을 당 분야에 공지된 바와 같이 알킬화제와 반응시킬 수 있다. 예를 들어, Y2가 일반식(1)에서 기술된 바와 같은 경우, 일반식(4)의 알킬화제를 반응시켜 본 발명의 N-(아릴옥시알킬)헤테로아릴피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘을 형성한다.
일반식(4)의 알킬화제 및 이의 제조방법이 미합중국 특허 제4,366.162호에 기술되어 있다. 추가의 기술은 남아프리카 공보 제EA 86 14522호에서 찾을 수 있다. 또한, 알킬화제를 제조하는 공정이 하기 실시예에 기술되어 있다. 이들 공정은 본 발명에 사용하기 위한 또다른 알킬화제를 제조하는데 도 이용될 수 있다.
8. 헤테로아릴피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘의 알킬화
상기 단락 1 내지 6에 기술된 헤테로아릴피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘은 알킬화 조건하에서 단락 7에서 기술된 알킬화제와 반응시켜 본 발명의 선택된 화합물을 형성할 수 있다. 이 반응은 시약을 불찰성 용매(예: 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 또는 부탄올) 중에 용해시키고 시약을 50℃의 온도 내지 용매의 환류 온도에서 산 수용체(예: 염기)의 존재하에서 반응시켜 수행할 수 있다. 적합한 염기의 예는 알칼리 금속 탄산염, 예를 들어 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 중탄산나트륨이다 반응은 촉매량의 알칼리성요오다이드(예: 요오드화칼륨 또는 요오드화나트륨) 존재 또는 부재하에 충분한 시간 동안 수행하여 본 발명의 일반식(I)의 화합물을 형성할 수 있다. 일반적으로, 알킬화 반응은 시약의 반응성에 따라 약 4 내지 약 16시간 동안 수행한다. 반응 온도는 약 50℃ 내지 약 120℃로 다양할 수 있다. 반출 생성물을 물로 처리하고, 생성물을 물과 비혼화성인 유기 용매 중으로 추출한 후, 세척하고, 건조시키며, 유기 용매를 농축시켜 유리 염기를 수득하고, 이어서 지시되는 경우, 생성 화합물을 통상의 방법으로 산부가염으로 전환시킴으로써 생성물을 분리시킬 수 있다.
또한, R18 및 R19가 모두 수소인 일반식(19)의 화합물은 일반식(7)의 프탈이미도 화합물을 당 분야에서 공지된 바와 같이 염기(예: 하이드라진)로 처리함으로써 제조될 수 있다.
더욱 구체적으로, 본 발명의 특정 화합물을 하기 방법으로 합성할 수 있다:
A. 프탈이미드의 합성
일반식(25)의 본 발명의 프탈이미도 화합물을 몇가지 방법으로 합성할 수 있다 :
1. N-할로알킬프탈이미드에 의한 알킬화
상기 단락 1 내지 6에 기술된 헤테로아릴피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘을 공지된 조건하에서 적합한 할로알킬프탈이미드, 바람직하게는 N-브로모알킬프탈이미드(26)을 사용하여 비양성자성 유기 용매(예: 아세토니트릴)중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에서 약 실온 내지 약 120℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 알킬화시킨다.
2. 프탈산 무수물과의 반응
상기 단락 1 내지 6에 기술된 헤테로아릴피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘을 먼저 할로알킬니트릴과 반응시켜 R이 상기 R1에 대해 정의한 바와 같은 치환체인 상응하는 치환된 니트릴(27)을 형성한다. 이 반응은 극성, 비양성자성 유기 용매(예: 아세토니트릴) 중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에 약 실온 내지 약 120℃의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다:
이어서, 니트릴을, 예를 들어 유기 용매(예 : 테트라하이드중의 수소화 알루미늄리륨을 사용하여 딱 0℃ 내지 약 80℃의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 환원시켜 일반식(28)의 상응하는 1급 아민을 제조한다:
아민(28)을 공지된 조건하에서, 예를 들어 디클로로메탄 또는 디메틸포름아미드 중에서 약 10℃ 내지 약 150℃의 온도에서 프탈산 무수물 또는 치환된 프탈산 무수물 또는 상응하는 프탈산과 반응시켜 상응하는 프탈이미도 화합물을 제조한다. 바람직한 반응 조건은 실온의 디클로로메탄 또는 135℃의 디메틸포름아미드를 포함한다.
B. 이소인돌린의 합성
일반식(29)의 이소인돌린을 하기 경로로 제조할 수 있다:
1. α, α '-디브로모-오르토-크실렌과의 축합
아민(28)을 α, α '-디브로모-오르토-크실렌과 반응시켜 이소인돌린을 수득한다. 이 반응은 유기 용매(예: 아세토니트릴) 중에서 염기(예: 탄산칼륨)의 존재하에서 약 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 100℃에서 수행한다.
2. 프탈이미드의 환원
달리는, 본 발명의 프탈이미도 화합물을, 예를 들어 유기 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중의 수소화알루미늄리틈을 사용하여 약 0℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 70℃ 내지 약 90℃의 온도에서 환원시킨다.
C. 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린의 합성
본 발명의 테트라하이드로퀴놀린 및 테트라하이드로이소퀴놀린은 헤테로아릴피페리딘, 피페라진 및 피롤리딘(3, 3A)를 극성 유기 용매(예: 아세토 니트릴)의 존재 및 염기(예: 틸산칼륨)의 존재하에 약 실온 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 75℃ 내지 약 100℃의 온도에서 적합한 2-브로모아세틸테트 라하이드로퀴놀린 또는 2-브로모아세틸테트라하이드로이소퀴놀린으로 알킬화시켜 상응하는 아미드(30, 30a)를 형성함으로써 제조할 수 있다:
아미드(30, 30a)를, 예를 들어 유가 용매(예: 테트라하이드로푸란) 중의 수소화알루미늄리튬을 사용하여 약 0℃ 내지 약 80℃의 온도, 바람직하게는 약 실온에서 환원시켜 알킬 화합물을 수득한다.
9. 본 발명의 "디포우" 화합물의 제조
본 발명의 선택 화합물은 본 발명의 고도의 친지성 에스테르를 형성할 수 있는 지방족 또는 방향족 탄소에 부착된 하이드록실 그룹을 갖거나 본 발명의 고도의 친지성 아미드를 형성할 수 있는 인다졸 환 시스템의 1-위치에 있는 질스를 포함하는 1급 또는 2급 질소 원자를 갖는다. 달리, 1급 또는 2급 질소 원자는 C4-C18 알콕시카보닐 클로라이드로 아실화되어 고도의 친지성 카바메이트 유도체를 형성한다. 이러한 알콜 및 아민 및 이들의 고도의 친지성 유도체의 대표적인 것을 본 발명의 실시예예서 찾을 수 있다.
작용이 오랫 동안 지속되는 약물 유도체가 이러한 변형에 의해 얻어질 수 있다는 것은 당 분야에 공지되어 있다. 유럽 특허 공보 제260,070호는 할로페리돌 데카노에이트 에스테르의 지속적 작용을 기술하고 있다 국제 공보 제WO 92/06089호는 세르틴돌의 서방출 아미드 유포체를 기슬하고 있다.
다음은 상술한 기술로 제조될 수 있는 본 발명의 화합물치 전형적 예이다:
1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온:
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메폭시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사쫄-3-일]-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트;
1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-데톡시페닐]에탄온 푸마레이트;
1-[-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메폭시페닐]에탄온;
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-"-메틸벤젠메탄올;
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시폐닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-매톡시페닐]에탄온 푸마레이트;
1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메특시페닐]에탄온;
6-플루오로-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트;
[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]페닐메탄온;
1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 푸마레이트;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]에탄온;
1-[2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]에탄온;
N-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]-3-메톡시페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트;
6-클로로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]-3-메틸페닐]에탄온 헤미푸마레이트;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[4-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴;
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 세스퀴푸마레이트;
1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 헤미푸마레이트;
1-[3,5-디브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온;
1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
6-플루오로-3-[1-(3-페녹시프로필 )-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸;
1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온;
1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]페닐메탄온;
1-[3-브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]]프로폭시]페닐]에탄온;
3-[1-[3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필 ]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드;
3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-메톡시페닐]펜탄온;
2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젤아민 헤미푸마레이트;
3-[1-[2-(4-브로모-2-데톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-프로판온;
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온;
N-[2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-디메틸아미노페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메톡시페닐]에탄온 하이 드로클로라이드;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온;
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시-"-메틸벤젠메탄올;
2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]아닐린디하이드로클로라이드;
N-[5-아세틸-2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드;
3-[1-[3-(4-에틸-3-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드;
1-[3,5-디메톡시-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]]프로폭시]페닐]에탄온;
N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트;
3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]아닐린;
3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메툭시아닐린;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸아미노페닐]에탄온 푸마레이트;
N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,.2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-매톡시페닐]아세트아미드;
1-[4-[3-[4-(6-플주오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-메톡시페닐]에탄온 하이드로클로이드;
N,N-디메틸-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 옥심;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]메톡시페닐]-에탄온 옥심 O-메틸 에테르,
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 하이드라존;
6-플루오로-3-[1-[3-[2-메톡시-4-(1-메틸에테닐)페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드;
(Z)-1-[4-[(4-클로로-2-부테닐)옥시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(Z)-1-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-하이드록시페닐]에탄온 하이드로클로라이드;
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-하이드록시페닐]에탄온;
6-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시인돌;
6-플루오로-3-[1-[3-[(5-메톡시-1H-인돌-6-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸;
6-플루오로-3-[1-[3-[(1H-인돌-7-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸헤미푸마레이트;
6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸;
6-플루오로-3-[1-(2-피리미딘옥시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트;
6-아세토-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥산;
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥산;
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸-1,4-벤조디옥산;
6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시-1-테트랄론;
6-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-7-메톡시-1-테트랄론;
N-(3-클로로프로폭시)-2-벤즈옥사졸리논;
N-(3-클로로프로폭시)-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논;
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논;
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]프탈이미드;
1-(3-아미노프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 디하이드로클로라이드;
시스-2-(3-(4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)프로필)헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드;
N-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일-1-피페리디닐]-부틸]프탈이미드;
1-(4-아미노부틸)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디닐 디하이드로클로라이드;
시스-2-(4-(4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)부틸)헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드;
1-[4-[[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]티오]-3-메톡시페닐]에탄온;
4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-(2'-메톡시페닐)부틸피페리딘 말레에이트;
4-(4-브로모부틸)-1-(1,3-디티안-2-일)에틸벤젠;
1-[4-(1,3-디티안-2-일)에틸]페닐-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸피페리딘;
1-[4-(4'-아세토페닐)부틸]-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아미노]-3-메톡시페닐]에탄온;
(2,4-디플루오로페닐)-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메탄온 옥살레이트;
6-플루오로-3-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트;
(E)-1-[4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-3-메톡지페닐]에탄온;
4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤즈알데하이드;
6-플루오로-3-(3-피롤리디닐)-1,2-벤크이속사졸 하이드로클로라이드;
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아미노]-3-하이드록시페닐]에탄온;
1-[3-아세틸아미노-4-(3-클로로프로폭시)페닐]에탄온;
N-[2-(3-하디드록시프로폭시)페닐]아세트아미드;
4-(3-클로로프로폭시)-3-메틸옥시벤즈알데하이드;
(± )-1-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피레리디닐]-2-메틸프로폭시]-3-메틸옥시페닐]에탄온;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸프로폭시]-3-메틸옥시페닐]에탄온;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
1-[4-[3-[4-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2,2-디메틸프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-페닐프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-(3-클로로페닐)프로폭시]-3-메틸옥시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-(페닐메탈프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-데틸프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-메틸프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]--3-메틸부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]--3-메틸부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-(2-페닐에틸)부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-데틸프로폭]-3-메톡시페닐]에탄온;
(E )-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-메틸-2-부테닐]옥시]-3-메톡시페닐]-에탄온;
(Z)-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-메틸-2-부테닐]옥시]-3-메톡시페닐]-에탄온;
(± )-1-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-프로필-2-부티닐]옥시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-메틸부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온;
(± )-1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-페닐프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온; 및
(± )-6-플루오로-3-[1-[3(2-메틸-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸.
돈 발명의 화합물은 포유동물에서 항정신병적 반응을 유도하는 능력에 의해 정신명의 치료에 유용하다. 항정신병적 활성은 문헌[참조: P. Protais, et al., PsychopHarmacol., 50:1 (1976) 및 B. Costall, Eur. J. pHarmacol., 50:39(1978)]에 서술된 바와 유사한 방법으로 기어오름 마우스 검정(climbing mice assay)으로 측정한다.
CK-1 마우스 숫컷(23 내지 27g)을 표준 실험 조건하에 그룹으로 수용한다.
마우스 각각 철망 스틱 우리(4"x 10")에 넣고, 1시간 동안 새로운 환경에 적응시키고 탐색하게 한다. 아포모르핀을 1.5mg/kg로 피하 주입하며, 이 용량은 모든 마우스가 30분 동안 기어오르제 한다. 항정신병 활성에 대해 시험되는 화합물을 10내지 60mg/kg의 스크리닝 용량으로 아포모르핀을 팬린지하기 전에 다양한 시간 간격, 예를 들어 30분, 60분으로 복강내로 또는 지정된 경구 용량을 주입한다.
기어오름을 평가하기 위하여, 모르핀을 투여한지 10, 20 및 30분 후 하기 득점에 따라 3개의 판독을 행한다:
아포모르핀의 주입 전에도 시종 기어오르는 마우스는 제외한다.
완전히-전개된 아포로르핀 기러오름의 경우, 동물들은 오랜 기간에 걸쳐 움직임 없이 우리벽에 매달려 있는다. 반대로 단순한 모터 자글에 의해 기어오름은 통상 단지 수초간만 지속된다.
기어으름 득점을 개별적으로 통계를 내고(최대 득전: 3개의 판독에 걸쳐 마우스장 6) 대조 그룹(비히클 복강내-아포모르핀 피하)의 총 득점을 100％로 한다. 본 발명의 일부 화합물 및 표준 항정신병제에 대한 선현 회귀 분석으로 계산된 95％신뢰 한계를 갖는 ED50 값이 표 1에 제시되어 있다.
표 1
본 발명의 화합물을 정신병 치료가 필요한 대상에게 유효한 경구, 비경구, 또는 정맥내 용량인 1일당 0.01 내지 50mg/체중 kg으로 투여하는 경우 항정신병적 반응이 얻어진다. 그러나, 특정 대상에 대해서는 개인적 필요 및 상기 화합물의 투여를 관찰하거나 화합물을 투여하는 전문가의 판단에 따라 특정 용량 섭생이 조절되어야 하는 것으로 이해되어야 한다. 또한 상기한 용량은 단지 예시적인 것이며, 본 발명의 범위 및 실시를 제한하지는 않는다.
본 발명의 화합물의 일부는 또한 포유동물에서 통증 경감 능력이 있어 진통제로서 유용하다. 진통제 유용성은 무통각용 표준 검정인 마우스에서의 페닐 p-퀴논 몸부림 검정에서 입증된다[참조: Proc. Soc. Exptl. Biol. Med., 95:729(1957)]. 따라서, 예를 들어, 이러한 검정에서 나타난 마우스의 몸부림을 약 50％ 억제를 위한 피하 용량(ED50)은 표 2에 나타난 바와 같다.
표 2
진통 효과는 본 발명에 따른 화합물을 1일 체중 kg당 0.01 내지 100mg의 유효량으로 치료를 요하는 대상체에게 경구, 비경구 또는 정맥내 투여하면 성취될 수 있다. 그러나, 모든 특정 대상체에 대해서는, 개개인의 필요성과 당해 화합물을 투여하거나 투여를 감독하는 사람의 전문적 판단에 의거하여 특정 투여량 섭생이 조정되어야만 한다는 것을 인지해야 한다. 또한, 본원에서 기술된 투여량은 단지 예시적인 것이며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위 또는 실시 범위를 제한하지 않는다는 것도 인지해야 한다.
본 발명에 따른 화합물의 유효량은 여러 방법중 어느 하나의 방법을 택하여 대상체에 투여할 수 있는데, 예를 들면, 캅셀제 또는 정제 형태로 경구 투여하거나 멸균 용제 또는 현탁제의 형태로 비경구 투여하거나 몇몇 경우에서는 멸균 용제의 형태로 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로서도 유효하긴 하지만, 안정성, 결정화 편의성, 가용성 증가 등을 위해서는 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염의 형태로 제형화되어 투여될 수 있다. 바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염으로는 무기산(예: 염산, 황산, 질산 등)과의 염; 1가 카복실산(예: 아세트산, 프로피온산 등)과의 염; 2가 카복실산(예: 말레산, 푸마르산 등)과의 염; 및 3가 카복실산(예: 카복시석신산, 시트르산 등)과의 염이 있다.
본 발명에 따른 화합물의 유효량은, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 당해 화합물은 젤라틴 캡슐내에 봉비되거나 정제로 압착시킬 수 있다. 경구 투여를 위해서는, 본 발명의 화합물을 부형제와 함께 혼입시켜 정제, 트로키제, 캅셀제, 엘릭서제, 현락제, 시럽, 웨이퍼, 츄잉검 등의 형태로 사용할 수 있다. 이들 제제는 본 발명의 활성 화합물을 0.5％ 이상 함유해야만 하지만, 특정 형태에 따라서 다양할 수 있으며, 편리하게는 단위 중량의 4％ 내지 약 70％일 수 있다. 이러한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있도록 하는 양이어야 한다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 단위 투여 형태가 본 발명의 활성 화합물을 1.0 내지 300mg을 함유 하도록제조한다.
정제, 환제, 캅셀제, 트로키제 등은 또한 다음 성분을 함유할 수 있다: 결합제(예: 미세결정성 셀룰로즈, 트라가칸트 검 또는 젤라틴); 부형제(예: 전분 또는 락토즈), 붕해제(예: 알진산, 프리모젤, 옥수수 전분 등), 윤활제(예: 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스); 활택제(예: 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예: 슈크로즈 또는 삭카린), 또는 향미제(예: 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료). 단위 투여 형태가 캅셀제인 경우, 이는 상기 유형의 물질 이외에도, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 단위 투여 형태는 투여 단위의 물리적 형태를 변형 시키는 각종 물질(예: 피복물)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제는 당, 쉘락 또는 기타 장 피복제로 피복시킬 수 있다. 시럽은 활성 화합물 이외에, 감미제로서의 슈크로즈, 및 특정 방부제, 염료, 착색제 및 향료를 함유할 수 있다. 이들 다양한 조성물을 제조하는데 사용된 물질은 사용된 양에서는 약제학적으로 순수하고 무독성이어야 한다.
비경구 투여를 위해서는, 본 발명의 활성 화합물을 용제 또는 현탁제 내로 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 활성 화합물을 0.1％ 이상 함유해야만 하지만, 이의 0.5 내지 약 50중량％로 다양할 수 있다. 이러한 조성물 중에서의 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득될 수 있도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 투여 단위가 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 함유하도록 제조한다.
용제 및 현탁제는 다음 성분들을 함유할 수도 있다: 멸균 희석제(예: 주사 용수, 식염수, 경화유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매); 항균제(예: 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤); 산화방지제(예: 아스코르브산 또는 중아황산나트륨); 킬레이트제(예: 에틸렌디아민테트라아세트산); 완충제(예: 아세테이즈, 시트레이트 또는 포스페이트); 및 등장성 조절제(예: 염화나트륨 또는 덱스트로즈). 비경구 투여용 제제는 앰플, 1회용 주사기, 또는 유리 또는 플라스틱으로 만들어진 수회 용량분의 바이알 내에 봉입될 수 있다.
본 발명에 따른 고도의 친지성 에스테르, 아미드 및 카바메이트는 디포우 제제로서 제형화되어 투여되는 경우, 예를 들면, 적절히 선택된 약제학적으로 허용되는 오일 중에 주입되는 경우에 수일 동안 또는 약 1주 내지 4주 동안 포유동물에서 서방출될 수 있다. 바람직한 오일은 식물성 오일(예: 참기름, 면실유, 옥수수유, 코코넛 오일, 대두유, 올리브유 등)이거나 지방산 및 다가 알콜의 합성 에스테르(예: 글리세롤 또는 프로필렌글리콜)이다.
본 발명에 다른 디포우 조성물은 본 발명의 고도의 친지성 에스테르, 아미드 또는 카바메이트를 멸균 조건하에 약제학적으로 허용되는 오일에 용해시켜 제조한다. 오일은 목적하는 기간 동안에 활성 성분이 방출되도록 선택된다. 적당한 오일은 선행 기술 분야를 고려하여 결정하거나 당해 분야의 전문가의 무리한 시험 없이도 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명의 상기 양태에 따른 화합물의 적당한 투여량은 1회 주입당 약 0.01내지 10mg/체중 kg이다. 바람직하게는, 본 발명의 디포우 제형은 오일중 화합물의 용액(0.1 내지 20줄랑％) 약 0.5 내지 5.0ml를 포함하는 단위 용량 제제로서 투여된다. 본 명세서 내에서 나타낸 용량은 단지 예시적이고, 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위 또는 실시를 제한하지 않는다는 것을 인지해야 한다.
다음 실시예는 단지 예시용이며, 본 발명을 한정하는 것으로서 간주되지 말아야 한다. 모든 온도는 달리 언급되지 않는 한 ℃이다.
실시예 1
1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
(A) 2-브로모벤조산-2-페닐설포닐하이드라지드
빙욕에서 약 10℃로 냉각시킨 피리딘(1.2L)중 2-브로모 벤조산 하이드라지드 용액에 벤젠실포닐 클로란이드(78.3ml)를 가한다. 첨가 완결후, 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 빙-염산에 부어 황색 고체 135g을 침전시킨다. 물질을 이소프로판올로부터 재결정화하여 용점이 154 내치 156℃인 2-브로모벤조산2-페닐설포닐하이드라지드 125g을 수득한다.
(B) α -클로로-2-브로모벤즈알데히드 페닐설포닐하이드라존
2-드로모벤조산 페닐설포닐하이드라지드(125g, 350mmol)의 혼합물을 교반하고 2시간 동안 환류지킨다. 약 15분 환류하면, 고체는 용액으로 된다. 반응물을 냉각시킨 다음 헥산에 붓는다. 생성된 백색 고체를 수집하여 용점이 120 내지 122℃인 α -클로로-2-브로모벤즈알데히드 페닐설포닐하이드라존 124g을 수득한다.
(C) 1-[[(페닐설포닐)하이드라조노]-(2-브로모페닐)메틸]-4-메틸피페라진
테트라하이드로푸라(THF: 2L)중 α -클로로-2-브로모벤즈알데히드 페닐설포닐 하이드락존(271.1g; 720mmol)의 질소하 교반 용액에 N-메틸피페라진(159.7g; 1600mmol)을 적가한다. 반응물을 3시간 동안 주위 온도에서 교반한 다음, 16시간 동안, 주위 온도에서 방치한다. 반응물을 빙욕에서 냉각시킨 다음, 형성된 피페라진 하이드로클로라이드를 제거한다. 여액을 농축시켜 갈색 검을 수득한다. 검을 뜨거운 아세토니트릴로 연마하고, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 냉각되면 여과하여 바람직하지 않은 부산물을 제기한다. 이어서, 여액을 농축시켜 갈색 검 형태로 조 1-[[(페닐설포닐)하이드라조노]-(2-브로모페닐)메틸]-4-메틸피페라진 392.9g을 수득한다.
(D) 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸
1-[[(페릴설포닐)하이드릴조노]-(2-브로모페닐)메틸]-4-메틸피페라진(31.0g, 80mmol), 구리 합금(3.1g), K2CO3(11.5g) 및 디메틸포름아미드(500ml)의 혼합물을 교반하고, 15.1시간 동안 환류신킨다. 반응물을 물에 붓고, 구성 현탁액을 에틸 아세 테이트로 격렬하게 교반한다. 2상 혼합물을 셀라이트를 통해 여과한 후, 층을 분리시킨다. 수성 부분을 또다른 에틸 아세테이트를 사용하여 추출한다. 합한 추출물을 세척하고(H2O), 건조시킨다(MgSO4). 추출물을 농축하여 고체를 수득하는데, 이들 에테르로 연마하여 고체 19.7g을 수득한다. 고체를 이소프르판올로부터 재결정화하여, 융점이 158 내지 161℃인 생성물 17.7g(60％)을 수득한다. 분석용 샘플을 이소프로판올로(목탄 처리함)부터 또다시 재결정화하여 수득하는데, 인다졸, 즉 융점이 160 내지 161℃인 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸을 무색 결정으로서 수득한다.
C18H20N4O2S에 대한 원소분석:
이론치: C 60.66％; H 5.66％; N 15.72％
실측치: C 60.45％; H 5.62％; N 15.6％
(E) 4-[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페라진카보니트릴
질소하, 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸(237g, 0.67mol), K2CO3(102g, 0.74mol) 및 디메틸설폭사이드(DMSO, 2000ml)의 교반 혼합물에, DMSO(525ml)에 용해된 브롬화시아노겐(72g, 0.68mmol)을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 5.5시간 동안 교반한 다음, H2O(7ℓ )에 붓는다. 용액으로부터 침전된 고체를 여과 수집하고 H2O로 잘 세척하여, 생성물 168g(68％)을 수득한다. 샘플 5.2g 을 에탄올-H2O로부터 2회 재결정화하여, 융점이 178 내지 180℃인 4-(1-(페닐설포닐)-1H-인단졸-3-일]-1-피페라진카보니트릴 4.0g을 수득한다.
C18H17N5O2S에 대한 원소분석:
이론치: C 58.85％; H 4.66％; N 19.06％
실측치: C 59.01％; H 4.63％; N 19.09％
(F) 3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸
테트라하이드로푸란(2.0ℓ )중 4-[1-(페닐설포닐)-1H-인다졸-3-일]-1-피페라진카보니트릴(163g, 0.44mol)의 교반 용액에 수소화알루미늄리튬(880ml; 테트라하이드로푸란중 1M 수소화알루미늄리튬 0.88mol)을 적가한다. 적가 완결후, 반응물 을 환류 가열하고, 6시간 동안 교반하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 방치한다. 반은물에 물을 조심스럽게 적가함으로써 퀀칭시킨다. 더 이상의 수소가 방출되지 않는 것으로 관찰되면, 반응물을 여과시키고, 리튬염 필터 케이크를 테트라하이드로푸란으로 잘 세척한다. 여액을 다른 시행의 여액과 합하고(모두 합쳐 출발 물질 300g, 즉 820mmol), 합한 여액을 농축시켜, 물에 현탁된 황색 고체 372g을 수득한다. 생성물을 물과 디클로로메탄에 분배하려는 시도를 통해 생성물이 디클로로메탄에 거의 용해되지 않는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 2상 생성물 현탁액을 코오스(course) 소결 펀넬을 통해 여과시키고, 수집된 백색 생성물을 건조시켜 121g을 수득한다. 여액의 2상을 분리시키고, 물을 디클로로메탄으로 다시 추출시킨다. 디클로로메탄의 모든 상을 합하고, 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음, 농축시켜 갈색 잔류물 41g을 수득한다. 잔류물을 디에틸 에테르로 연마하고, 융점이 139 내지 150℃인 베이지색 고체 10g을 수득한다. NMR 및 MS 스펙트럼이 구조와 일치한다. 톨루엔으로부터 10g을 재결정화하여, 융점이 153 내지 155℃인 3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 7.5g을 수득한다.
(G) 3-(4-메틸-1-피페라지널)-1H-인다졸
3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-페닐설포닐-1H-인다졸(13.5g, 38mmol), 메탄올 (150ml) 및 메탄올(15.3ml)중 25％ CH3ONa의 교반 혼합물을 교반하고, 2.5시간 동안 환류시킨다. 반응물을 용적이 약 1/10이 될때까지 농축시키고, 물을 혼합물에 가하면 적색 용액이 생성된다. 용액을 디클로로메탄으로 추출시키고, 추출물을 세척하고 (H2O), 건조(MgSO4)시킨 다음, 용액을 농축하여 장미빛 고체 6.6g을 수득한다. 톨루엔-헥산으로부터 2회 재결정화하여, 융점이 111 내지 113℃인 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인다졸 4.3g(52％)을 회백색 고체로서 수득한다.
C12H16N4에 대한 원소분석:
이론치 : C 66.64％; H 7.46％; N 25.91％
실측치: C 66.83％; H 7.42％, N 25.69％
(H) 4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴
브롬화시아노겐(5.3g, 0.05mol), K2CO3(7.1g) 및 디메틸설폭사이드(40ml)의 교반 혼합물에 디메틸설폭사이드(60ml)에 용해된 3-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인다졸(11.0g, 0.051mol)을 적가한다. 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 물에 붓는다. 수성 현탁액을 에틸 아틸 아세테이트로 추출시키고, 에틸 아세테이트를 세척(H2O)하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켜 황색 고체 7.8g(67％)을 수득한다. 이 샘플을 다른것과 합하고, 톨루엔으로부터 재결정화하여, 융점이 120 내지 122℃이고, 분석상 순수한 4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴을 백색 고체로서 수득한다.
C12H13N5에 대한 원소분석:
이론치: C 63.42％; H 5.76％
실측치: C 63.04％; H 5.84％
(I) 3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸
4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴(8.0g, 40mmol) 및 25％ H2SO4(100ml)의 혼합물을 4.5시간 동안 환류 교반한다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 50％ NaOH을 적가함으로써 염기성으로 만든다. 염기성 용액을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 H2O로 세척하고 MgSO4로 건조지킨 다음, 농축시켜 목적 화합물 5.2g(73％)을 고체로서 수득한다. 고체를 톨루엔으로부티 2회 재 결정화하여, 융점이 153 내지 155℃인 3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 3.0g을 수득한다.
C11H14N4에 대한 원소분석:
이론치: C 65.32％; H 6.98％; N 27.70％
실측치: C 65.21％; H 6.99％; N 27.80％
(J) 1-[4-[3-[4(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(1-피폐라지닐)-1H-인다졸(4.0g. 20mmol), K2CO3 (3.0g, 22mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.3g 22mmol), KI의 결정 수개 및 디메틸포름아미드(60ml)의 화합물을 90℃에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓고,수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 세척(염수)하고, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 디에틸 에테르로 연마하고 수집하여 생성물 7.0g을 수득한다. 무수 에틸 알콜로부터 2회 재결정화하여, 융점이 155 내지 157℃민 분석상 순수한 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 5.3g(64％)을 수득한다.
C23H28N4O3한 원소분석:
이론치: C 67.62％; H 6.91％ N 13.72％
실측치: C 67.45％ H 6.74％ N 13.56％
실시예 2
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드(4.8g, 20mnol), K2CO3(5.2g, 40mml), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐-에탄온(5.3g, 22mmol) KI 결정 수개 및 디메틸포름아미드(60ml)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 추출물을 세척(물)하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 용출제로서 아세테이트-디에틸아민(2％)을 사용하고 실리카 겔 컬럼을 사용하는 워터스 프렙(Waters Prep) 500 상에서 크로마토그래피한다. 적정 분획을 농축시켜 회백설 고체로서의 생성물 3.9g을 수득한다. 무수 에틸 알콜로 재결정화하여, 무색 침상으로서 융점인 102내지 104℃인 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.6g(33％)을 수득한다.
C24H28N2O4에 대한 원소분석:
이론치: C 70.56％; H 6.91％ N 6.86％
이론치: C 70.73％; H 6.93％ N 6.85％
실시예 3
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드(5. 1g, 20mmol), K2CO3(5.2g, 40mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.3g, 22mmol) 및 디메틸포름아미드(60ml)의 교반 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 세척(물)하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켜 습윤성 고체를 수득한다. 에틸 알콜로부터 (2회) 재결정화하여, 융점이 118 내지 120℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-덴즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온을 베이지색 고체로서 5.0g(58％) 수득한다.
C24H27FN2O4에 대한 원소분석:
이론치: C 67.60％; H 6.38％ N 6.57％
실측치: C 67.47％; H 6.40％ N 6.53％
실시예 4
1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사즐 하이드로클로라이드(4.3g, 18mmol), K2CO3(5.5g, 40mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]메탄온(5.5g, 18mmol) 및 디메틸포름아미드(60ml)의 혼합물을 교반하고, 75℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 세척(물)하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 농축시켜 베이지색 고체 7.2g을 수득한다. 에틸 알콜로부터 (2회) 재결정화하여, 융점이 99 내지 101℃인 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페릴]에탈온 3.3g(43％)을 수득한다.
C25H3ON2O4에 대한 원소분석.
이론치: C 71.11％; H 7.16％ N 6.63％
실측치: C 70.76％; H 7.24％ N 6.58％
실시예 5
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드(5.1g, 0.02mol), K2CO3(5.2g, 0.04mol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(6.6g, 22mmol) 및 디메틸 포름아미드(60ml)의 교반 혼합물을 75℃에서 5시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다.
에틸 아세테이트를 세척(물)하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 농축시켜 먼저 오일을 수득하고, 이를 방치하여 고화시킨다. 고체를 헥산으로 연마하고 수집하여, 왁스상 고체로서 생성물 7.7g을 수득한다. 화합물을 디클로로메탄/메탄올(5％)로 용출시키면서 실리카 젤 컬럼을 사용하는 워터스 프렙 500 상에서 크로마토그래피한다. 적정 분획을 농축시켜 회백색 고체로서 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리피닐]-부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 5.1g을 수득하고, 에틸알콜로부터 재결정화하면 융점이 88 내지 90℃인 익상(feathery) 백색 침상물3.2g(36％)을 수득한다.
C25H29FN2O4에 대한 원소분석:
이론치: C 68.16％; H 6.64％ N 6.36％
실측치: C 67.96％; H 6.49％ N 6.29％
실시예 6
1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시]-페닐]에탄온푸마레이트
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드(4.8g, 20mmol), K2CO3(5.2g, 40mmol), 1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡지페닐]에탄온(5.0g, 22mmol) 및 디메틸포름아미드(90ml)의 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 물에 붓고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 세척(물)하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 농축시켜 오일을 수득한다. 방치시키면, 오일이 고화하여 베이지색 고체가 수득된다. 조 고체를 에틸 알콜로부터 2회 재결정화하여 회색 고체 5.9g 수득한다. 고체를 에틱 아세테이트에 용해시키고 푸마르산(1.2g, 1.1당량)을 가한다. 혼합물을 스팀욕에서 간단히 가열한 다음, 주위 온도에서 2시간 동안 교반한다. 초기의 녹색 오일을 정치시켜 상등액을 가만히 따른다. 에테르를 따른 상등액에 가하고, 백색 푸마레이트 염 4.0g을 수집한다. 염을 에탄올-에테르로부터 2회 재결정화하여, 융점이 127 내지 129℃인 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이속사즐-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트를 1.7g(17％) 수득한다.
C23H26N2O4· C4H4O4에 대한 원소분석:
이론치: C 63.52％, H 5.92％; N 5.49％
실측치: C 63.00％, H 5.87％; N 5.42％
실시예 7
1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시-페닐]에탄온 푸마레이트
3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸(4.0g, 20mmol), K2CO3 (5.3g, 40mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시-3-메톡시페닐]에탄온(6.6g, 22mmol) 및 디메틸포름아미드(60ml)의 교반 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부으면 백색 고체가 용액으로부터 침전된다. 고체를 수집하고 건조시켜 조 생성물 7.2g을 수득한다. 조 고체를 에틸 알콜로부터 2회 재결정화하여 유리 염기 4.1g을 수득하고, 환류 아세톤에 용해된 화합물에 푸마르산(1.1g)을 가함으로써 유리 염기를 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 생성 푸마레이트염(5.0g)을 에틸 알콜로부터 재결정화하여 백색 고체로서 융점이 163 내지 165℃인 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트를 3.8g(35％) 수득한다.
C24H30N4O3· C4H4O4에 대한 원소분석:
이론치: C 63.44％, H 6.36％; N 10.40％
실측치: C 62.28％, H 6.62％; N 10.34％
실시예 8
1-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]-에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로자이드(5.1g, 20mmol), K2CO3(5.2g), 1-4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.0g, 1022mmol) 및 디메틸포름 아미드(90ml)의 교반 용액을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응 물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트를 세척(물)하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켜 황색 고체 7.4g을 수득한다. 고체를 용출제로서 디클로로메탄/메탄올(4％)을 사용하여 워터스 프렙 LC 500 상에서 크로마토그래피한 후, 적정 분획을 농축시켜 황색 고체 4.0g을 수득한다. 고체를 에틸 알콜로부터 재결정화하여 융점이 132 내지 134℃인 1-[4-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.1g(38％)을 담황색 플레이크로서 수득한다.
C2H25FN2O4에 대한 원소분석:
이론치: C 66.98％, H 6.11％; N 6.79％
실측치: C 66.90％, H 6.20％; N 6.74％
실시예 9
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-a-메틸벤젠메탄올
메탄올/테트라하이드로푸란(60ml, 1:1) 중의 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-프로폭시-3-메톡시-페닐]에탄온(4.0g, 9.4mmol)의 교반 혼합물에, 수소화붕소나트륨(0.4g, 10mmol)을 가한다. 기체의 초기 방출 후, 모든 불용성 물질이 용액으로 된다. 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반하고, 이때 TLC하면 매우 소량의 출발 케톤이 나타난다. 따라서, 추가의 수소화붕소나트륨 0.1g을 가하고, 0.5시간 동안 더 교반을 계속한다. 이때 TLC를 하면 출발 물질이 완전히 소멸되는 것으로 나타난다. 반응물을 농축하여 회색 잔류물을 생성시키고 이를 물로 희석하고 수집하여 알콜 3.4g을 수득한다. 이를 톨루엔(2회, 목탄 처리함)으로부터 재결정화하여, 융점이 136 내지 138℃인 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-메톡시-α -메틸벤젠메탄올을 백색 고체로서 2.7g(67％) 수득한다.
C24H29FN2O4에 대한 원소분석:
이론치: C 67.27％, H 6.82％; N 6.54％
실측치: C 67.59％, H 6.89％; N 6.47％
실시예 10
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-에탄온
3-(4-피페리딜)-1,2-벤즈이소티아졸(3.0g, 13.7mmol), 탄산칼륨(2.3g, 16.5mmnol), 1-[4-(3-클로로프로폭시 )-3-메톡시페닐]에탄온(4.0g, 16.5mmol), 요오드화칼륨(200mg) 및 아세토니트릴(100ml)의 혼합물을 N2하에서 24시간 동안 환류교반한다. 냉각시킨 반응물을 여과하고, 케이크를 아세토니트릴로 잘 세척한다. 여액을 농축시켜 오일성 잔류물을 생성시키고, 이를 물과 아세테이트에 분배한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 잘 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 베이지색 오일 6.1g을 수득하고 방치시켜 고화시킨다. 생성물을 디에틸 에테르로 연마하고 여과시켜, 베이지색 고체 4.2g을 수득한다. 화합물을 에틸 알콜로부터 재결정화하여 3.5g 수득하고. 에틸 알콜로부터 (탈색 탄소 사용) 다시 재결정화 하여 융점이 93 내지 95℃인 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.4g(41％)을 수득한다.
C24H28N2O3S에 대한 원소분석:
이론치: C 67.90％; H 6.65％; N 6.60％
실측치: C 67.89％; H 6.61％; N 6.59％
실시예 11
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-하이드록시페닐]에탄온
(A) 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시패닐]에탄온
-50℃(무수 빙-메탄올)로 냉각시킨 메틸렌 클로라이드(120ml)중 1-[4-(3-클로로프폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(10.0g, 41mmol)의 교반 용액에 메틸렌 클로라이드(123ml, 120mmol) 중의 1M 삼브롬화붕소를 적가한다. 온도를 -40℃ 내지 -50℃로 유지시킨다. 첨가 완결 후, 반응물을 -30℃가 될 때까지 방치하고 TLC 분석한다(최종 삼브롬화붕소 첨가 후 약 15분). 대부분의 적가 도중 0℃ 이상으로 온도가 상승하지 않도록 하면서 포화 NaHCO3를 적가한다. 충분한 NaHCO3를 가하여 용액이 염기성으로 된 후, 유기층을 수집한다. 층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켜 암갈색 오일 8.1g을 수득하고 방치시키면 고화한다. 이를 워터스 프렙 500LC (2개의 실리카 컬럼, 용출제로서 2％ 메탄올-메틸렌 클로라이드) 상에서 크로마토그래피시킨다. 적정 분획을 농축시켜, 갈색의 점성 고체 5.8g을 수득한다. 이를 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여(암갈색 오일성 잔류물로부터 황색 이소프로필 에테르 상등액을 따라냄), 먼저 황색 고체 2.g을 수득한다. 모액을 농축시켜 융점이 110 내지 113℃인 생성물 0.5g을 추가로 수득 한다.
(B) 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.8g, 13mmol), NaHCO3(1.1g), KI 결정 수개, 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐]에탄온 및 아세토니트릴(100ml)의 교환 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반은물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 유기 추출물을 세척(물)하고. 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 농축시켜 농황색 오일 5.7g을 수득한다. 오일을 7％ 메탄올/메틸렌 클로라이드로 용출시키면서, 실리카 겔 상 워터스 프렙 500LC 상에서 크로마토그래피한다. 적정 분획을 농축시켜 황색 오일을 수득하고, 이를 방치시켜 담황색 고체로서의 화합물 3.5g을 수득한다. 고체를 에틸 알콜로부터 재결정화하여 융접이 122 내지 124℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온을 담황색 고체로서 2.7g(50％)을 수득한다.
C23H25FN2O4에 대한 원소분석:
이론치: C 66.98％; H 6.11％; N 6.79％
실측치: C 66.97％; H 6.20％; N 6.69％
실시예 12
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-에탄온
6-플루오로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸(2.3g, 100mmol), K2CO3(1.5g), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(2.8g, 11mmol), KI 결정 수개 및 디메틸포름아미드(60ml)의 교반 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 반응물을 H2O로 붓고 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 세척(H2O)하고 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시킨 다음, 황색 오일 5.0g을 수득한다. 오일을 메틸렌 클로라이드/메탄올 (7％)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼을 사용하는 워터스 프렙 500 상에서 크로마토그래피한다. 목적 분획을 농축시켜 회백색 고체 2.0g(46％)을 수득한다. 이 샘플을 이전 샘플 1.0g과 합하고 이를 톨루엔으로부터 재결정화하여, 융점이 135 내지 137℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.6g을 백색 고체로서 수득한다.
C23H27FN4O3에 대한 원소분석:
이론치: C 64.77％; H 6.38％; N 13.14％
실측치: C 64.66％; H 6.21％; N 13.02％
실시예 13
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]-에탄온
6-플루오로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 하이드로클로라이드(5.0g, 19mmol), K2CO3(5.8g), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(6.3g, 21mmol) 및 디메틸포름아미드(80ml)의 교반 혼합물을 75℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응물을 물에 부으면, 회백색 고체가 용액으로부터 형성된다. 고체를 수집하고 건조시켜, 조 생성물 4.5g을 수득한다. 화합물을 에탄올로부터 재결정화(3회)하여, 회색 고체 3.0g을 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올(7％)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼을 사용하여 워터스 프렙 500 상에서 크로마토그래피한다. 적정 분획을 농축시켜 회색 고체 2.3g을 수득하고 이를 에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 156 내지 158℃인 분석상 순수한 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐)부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온을 1.9g(26％) 수득한다.
C24H29FN4O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.44％; H 6.64％; N 12.72％.
실측치: C 65.38％; H 6.49％; N 12.60％.
실시예 14
1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(3.0g, 15mmol), K2CO3(1.6g), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.3g, 22mmol), KI 결정 수개 및 아세토니트릴(100ml)의 혼합물을 교반하고 16시간 동안 환류시킨다. 발응물을 물에 붓고 백색 고체를 용액으로부터 분리시킨다. 고체를 수집하고 건조시켜 생성물 5.1g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 화합물 3.6g을 수득하고, 이를 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올-9:1로 용출, 실리카 겔 상에 서 분취 HPLC)하여 회백색 고체 3.0g(49％)을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여, 융점이 171 내지 173℃인 분석상 순수한 1-[4-[3-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리더릴]프조폭시]-3-메톡시페닐]메탄온을 백색 고체로서 수득한다.
C24H29N3O3에 대한 원소분석 :
이론치: C 70.74％; H 7.17％; N 10.31％.
실측치: C 70.52％; H 7.27％; N 10.42％.
실시예 15
1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.7g, 20mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(4.8g, 20mmol), K2CO3(2.8g), KI 결정 수개 및 아세토니트릴(120ml)의 교반 혼합물을 16시간 도안 환류시킨다. 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 고체-오일 혼합물을 수득한다. 작류물을 메딜렌 클로라이드/메탄올(5％)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼을 사용하는 워터스 프렙 500 상에서 크로마토그래피한다. 목적 분획을 농축시켜 베이지색고체 3.2g을 수득하고 이를 메탄올로부터 채결정화하여 융점이 116 내지 118℃인 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.7g(31％)을 베이지색 고체로서 수득한다.
C24H27ClN2O4에 대한 원소분석 :
이론치: C 65.08％, H6.14％; N 6.32％
실측치: C 65.35％, H 6.22％, N 6.28％.
실시예 16
1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.7g, 20mmnol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(6.0g, 20mmol), K2CO3(2.8g) 및 아세토니트릴(120ml)의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류한다. 반응물을 냉각시키고, 여과한 다음, 여액을 농축시켜 갈색 오일 9.9g을 수득한다. 오일을 메틸렌클로라이드/메탄올(5％)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼을 사용하는 워터스 프렙 500 상에서 크로마토그래피시킨다. 적정 분획을 농축시켜 회색 고체 2.3g을 수득한다. 고체를 에탄올에 용해시키고 푸마르산(0.62g, 1.1당량)을 가한다. 에탄올로 농축시켜 조 갈색 고체를 수집하고, 이를 환류 아세톤 중에 용해시킨다. 냉각하면 백색 고체가 용액으로부터 결정화되어 백색 고체로서 융점이 139 내지 141℃인 1-[4-[4-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트 2.2g(19％)이 수득된다.
C25H29ClN2O4· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 60.78％; H 5.80％; N 4.89％.
실측치 : C 60.69％; H 5.74％; N 4.85％
실시예 17
1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로록시-3-메톡시-페닐]에탄온
5-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 10mmol), 1-[4-(3-크로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(2.4g, 10mmol), K2CO3(1.4g), KI 결정 수개 및 아세토니트릴(100ml)의 혼합물을 교반하고 8시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물에 붓고 수성 혼할물을 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 세척(염수)하고, 건조(MgSO4)시킨 다음 농축시켜 백색 고체 4.0g을 수득한다. 고체를 메틸렌 클로라이드/메탄올(5％)로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼을 사용하여 워터스 프렙 500 HPLC 상에서 크로마토그래피한다. 적정 분획을 농축시켜, 융점이 103 내지 105℃인 1-[4-[3-[4-(5-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온을 백색 결정질 고체로서 2.0g(47％) 수득한다.
C24H27FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 67.59％; N 6.38％; N 6.57％,
실측치 : C 67.50％; H 6.47％; N 6.53％.
실시예 18
6-플루오로-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
아세토니트릴(40ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.45g : 11.1mmol), K2CO3(2.0g) 및 3-(2-메톡시페녹시)프로필 클로라이드(3.5g, 17.4mmol)의 교반 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열한다. 반응의 종반부에, 용매를 제거하고, 고체를 디클로로메탄(100ml)에 용해시킨다. 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용액으로부터의 조 물질을 동일한 방법(출발 물질 0.5g 사용)으로 제조한 조 물질 1.2g과 합한다. 합한 물질을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 정제한다(49g, 0.5％ 디에틸아민:1％ 메탄올:98.5％ 더클로로메탄 1L로 용출) 순수 생성물 함유 분획을 풀링(pooling)하고 농축시켜 담색 오일(3.68g)을 수수득한다. 이 오일을 에탄올(13ml) 중 푸마르산(1.14g, 9.8mmol)으로 처리한다. 융점이 169내지 170℃인 6-플루오르-3-[1-[3-(2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트 결정을 4,01g(60％) 수득한다.
C22H25FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.39％, H 5.84％; N 5.60％.
실측치 : C 62.37％; H 5.88％; N 5.60％.
실시예 19
1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]페닐메탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸)2.01g; 9.13mmol), K2CO3(2.0g), 1-[3-(3-클로로프로폭시)-4-메톡시-페닐]페닐메탄온(3.93g; 11.3mmol) 및 아세토니트릴(50ml)의 교반 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 반응 종반부에, 용매를 증발시키고 잔류물을 물(150ml)과 디클로로메탄(400ml)에 분배한다. 디클로로메탄 용액을 물 및 염수(100ml)로 세척하고 MgSO4 상에는 건조시킨 다음, 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카 겔 컬럼(SiO2, 40g; 디클로로메탄 300ml; 디클로로메탄 850ml중 1％ 메탄올로 용출) 상에서 크로마토그레피하여 정제한다. 무색 오일인 이렇게 수득된 물질은 방치하면 고화한다. 에탄올(150ml)로부터 재결정화하여 융점이 140 내지 141℃인1-[3-13-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메톡시페닐]페닐메탄온을 백색 결정으로서 3.07g(63％) 수득한다.
C29H29FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 71.30％; H 5.98％; N 5.73％.
실측치 : C 71.09％ ; H 5.98％ ; N 5.73％.
실시예 20
1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(3.2g, 10mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.0g, 10mmol), K2CO3(2.2g) 및 아세토니트릴(100ml)의 혼합물을 교반하고 6시간 동안 환류한다. 반응물을 물에 붓고 형성된 황색 고체를 수집하러 생성물 5.3g을 수득한다. 화합물을 아세토니트릴 및 이어서 에틸아세테이트로부너 재결정화하여 융점이 133 내지 135℃인 1-[4-[4-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온을 3.0g(45％) 수득한다.
C35H31N3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 71.23％; H 7.41％; N 9.97％.
실측치 : C 70.85％; H 7.61％; N 9.81％.
실시예 21
1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]-에탄온;
6-클로로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.6g, 19mmol), 1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(4.3g, 19mnol), K2CO3(2.8g), KI 결정 수개 및 아세토니트릴(120ml)의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류한다. 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 화색 고체 8.0g을 수득한다. 고체를(메틸렌 클로라이드/메탄올 5％로 용출시키면서 실리카 겔 컬럼) 워터스 프렙 500LC 상에서 크로마토그래피한다. 적정 분획을 농축시켜 담황색 고체 3.2g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 담황색 고체로서 융점이 133 내지 135℃인 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에 톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.3g(28％)을 수득한다.
C23H25ClN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 64.41％; H 5.88％; N 6.53％.
실측치 : C 64.35％; H 5.87％; N 6.41％.
실시예 22
3-(3-브로모프로폭시-4-메톡시페닐)페닐메탄온
디메틸포름아미드(35ml) 중 3-하이드록시-4-메톡시벤조페논(4.6g, 20mmol)의 용액을 수소화나트름(600mg, 25mmol)으로 0℃에시 20분 동안 처리한 다음, 1,3-디브로모프로판(5g, 24.7mmol)을 한번에 가한다. 혼합물을 90[에서 1시간 동안 가열한 다음, 실온에서 2시간.동안 교반한다. 반응 종반부에 혼합물을 물(500ml)에 붓고 에틸 아세테이트(400ml)로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무수 MgSO4에서 건조시킨다.용매를 제거하고 조 오일을 실리카 겔 컬럼(SiO2, 8.5g;.3:1 헥산:디클로로메탄 1.6ℓ ; 3:7 헥산:디클로로메탄 1.4ℓ 로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 정제한다. 이렇게 수득한 순수 생성물은 오일로서 4.67g(66％)이다. 이소프로필 에테르(500ml)로부터 2회 재결정화하여, 융점이 81 내지 83℃인 분석상 순수한 3-(3-브로모프로폭시-4-메톡시페닐)패닐메탄온(2.42g)을 수득한다.
C17H17BrO3에 대한 원소분식 :
이론치 : C 58.47％; H 4.91％.
실측치 : C 58.63％; H 4.82％.
실시예 23
1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 푸마레이트
아세토니트릴(60ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드(4.53g, 20.5mmol), K2CO3(4.5g), 1-[3-(3-클로로프로폭시)페닐]에탄온(6.4g, 89mmol)의 혼합물을 5시간 동안 환류 가열한다. 반응 종반부에, 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄(30ml) 내로 추출시킨다. 무기 불용성 물질을 여과해낸다. 디클로로메탄 용액을 소용적(10ml)으로 농축시키고, 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2 75g, 디클로로메탄 900ml; 및 디클로로메탄 800ml 중 2％ 메탄올로 용출) 상에서 정제한다. 순수 생성물 함유 분획을 합하고 오일(2.87g, 35％)로 농축시킨다. 오일을 에탄올에 용해시키고 푸마르산(841mg) 용액으로 처리한다. 애탄올로부터(2회) 재결정화하여, 백색 고체로서 융점이 172 내지 174℃인 1-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온 푸마레이트를 2.53g 수득한다.
C22H25FN2O3· C4H4O4에 대극 원소분석 :
이론치 : C 63.27％, H 5.70％. N 5.47％.
실측치 : C 63.00％; H 5.63％; N 5.43％.
실시예 24
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]-에탄온
디메틸포름아미드(25ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤크이속사졸 하이드로클로라이드(5.5g, 21.6mmol), K2CO3(3.5g), 1-[4-(3-브로모프로폭시)-2-메틸페닐]-에탄온의 교반 혼합물을 120℃에서 5시간 동안 가열한다.반응 종반부에 용매를 제거하고, 잔류물율 디클로로메탄(300ml)내로 추출시킨 다음, 용액을 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 조 오일로 건조 증발시킨다. 실리커 겔 컬럼(80g, 디클로로메탄 1ℓ ; 1％ 메탄올:디클로로메탄 1.2ℓ ;2％ 메탄올:디클로로메탄 1.2ℓ 로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 가장 순수한 분획을 합하여 고체 2.91g을 수득한다. 피클르로메탄 및 메탄올로부터 재결정화하여 회백색 결정으로서 융점이 113 내지 114℃인1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메틸페닐]-에탄온을 2.42g 수득한다.
C24H27FH2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 70.22％; H 6.63％; N 6.82％.
실측치 : C 70.13％; H 6.63％; N 6.77％.
실시예 25
1-[2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]-에탄온
디메틸포름아미드(10ml) 및 아세트릴(50ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드(2.87g, 11.23mmol), K2CO3(2.5g), 1-[2-(3-브로모프로폭시)-5-메틸페닐]에탄온(3.74g, 13.8mmol)의 혼합물을 95℃에서 6시간 동안 가열한다. 반응 종반부에, 용매를 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄(300ml)으로 추출시킨다. 유기 용액을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조시킨 다음, 조 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO2 60g; 1％ CH3OH:디클로로멘탄:1.2ℓ ; 3％ CH3OH:디클로로멘탄: 600ml로 용출) 상에서 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 수득한 물질을 소용적의 에테르 및 헥산으로부터 결정화하여, 융점이 92 내지 93℃인 회백색의 1-[2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-5-메틸페닐]에탄온을 2.13g(46％) 수득한다.
C24H27FN2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 70.22％; H 6.63％; N 6.82％.
실측치 : C 70.21％; H 6.69％; N 6.81％.
실시예 26
N-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]-3-메톡시페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트
디메틸포름아미드(75ml) 및 아세토니트릴(100ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이 드로클로라이드(3.94g, 15.4mmol), K2CO3(3.67g, 26.6mmol) 및 N-[3-(3-브로모프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드(5.56g, 18.6mmol)을 3시간 동안 100℃에서 가한다. 반응 종반부에서 용매를 농축시키고, 혼합물을 디클로로메탈(500ml) 내로 추출시킨다. 유기 용액을 물(500ml) 및 염수(400ml)로 세척하고 건조시킨 다음, 농축시켜 조 오일을 수득한다. 실리카 겔 컬럼(SiO2 65gs, 1％ CH3OH:디클로로메탄 1.2ℓ ; 및 3％ CH3OH:디클로로메탄 500ml로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 수득된 물질은 오일로서 2.33g(34.3％)이다. 이 물질을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 푸마르산(661mg) 용액으로 처리한다. 회백색 결정으로서 온점이 205 내지 206℃인 N-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]-3-메톡시페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트를 2,17g 수 득한다.
C24H28FN3O4· 0.5·C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.50％; H 6.05％; N 8.41％.
실측치 : C 62.30％; H 6.05％; N 8.32％.
실시예 27
6-클로로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸
N2하에서 무수 테트라하이드로푸란(3.5ℓ) 중 4-(6-클로로-1-페닐설포닐-1H-인다졸-3-일)-1-피페라진카보니트릴(192.5g, 479mmol)의 교반 현탁액에LiAH4(테트라하이드로푸란 중 1.0M 수소화알루미늄리튬 용액 958ml; 958mmol)를 적가한다. 첨가 완결 후, 반응물을 환류 가열하고 N2하에서 4시간 동안 교반한다. 반응물을 빙-염 욕에서 4℃로 냉각시키고 과량의 수소화알류미늄리튬을 H2O의 조심스러운 적가에 의해 제거한다. 혼합물을 추가의 30분 동안 격렬히 교반한 다음, 거친 소결 유리 펀넬을 통해 여과한다. 필터 케이크를 테트라하이드로푸란(3x500ml) 및 이어서 메탄올(2x500ml)로 잘 세척하고, 여액을 농축시켜 베이지색 검 151.0g을 수득한다. 디에틸 에테르로 연마하여 고체를 수집하고, 이를 건조시켜 목적하는 인다졸 75.0g(66％)을 수득한다. 샘플 4.0g을 톨루엔으로부터 재결정화하여 3.2g을 수득하고, 이를 다시 톨루엔(탈색 탄소 사용)으로부터 재결정화하여 베이지색 고체로서 융점이 135 내지137℃인 6-클로로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸 2.1g(35％)을 수득한다.
C11H13ClN4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 55.82％; H 5.54％; N 23.67％
실측치 : C 55.91％; H 5.54％; N 23.41％.
실시예 28
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(3.5g, 16mmol), K2CO3(2.2g),1-[4-(3-클로로프로폭시 )-3-메톡시페닐]에탄온(3.8g, 16mmol) 및 아세토니트릴(90ml)의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류한다. 반응물을 물에 붓고, 용액으로부터 침전되어 생성된 백색 고체를 수집하여 목적 생성물 5.5g을 수득한다. 화합물을 디메틸포름아미드로부터 재결정화하여(2회), 백색 고체로서 융점이 202 내지 204℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온을 3.0g(44％) 수득한다.
C24H28FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 67.75％, H 6.63％; N 9.88％.
실측치 : C 67.59％; H 6.61％; N 9.96％.
실시예 29
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]-3-메틸페닐]에탄온 헤미푸마레이트
디메틸포름아미드(20ml) 및 아세토니트린(50ml) 중의 6-플루오로-3-4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드(3.0g; 11.7mmol), K2CO3(3.0g) 및 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메틸페닐]에탄온(3.19g)의 교반 혼합물을 35℃에전 4시간 동안 가열한다 반응 종반부에, 용매를 약 30ml까지 농축시킨 다음, 물(200ml)과 디클로로메탄(300ml)에 분해한다. 디클로로메탄 용액을 분리하고 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨다. 증발된 용액으로부터의 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO2 60g, 디클로로메탄 600ml중 1％ 메탄올; 디클로로메탄 600ml 중 2％ 메탄올로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 수득한 물질을 담황색 오일로서 중량2.07g(43％)이다. 이 오일을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 푸마르산(585mg) 용액으로 처리한다 0℃에서 냉각시키면 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]-3-메틸페닐]에탄온 헤미푸마레이트 결정이 형성된다. 이를 수집하면 융점이 185 내지 187℃의 결정 1.5g이다.
C24H27FN2O3· 0.5C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 66.65％, H 6.24％; N 5.98％.
실측치 : C 66.69％; H 6.23％; N 5.95％.
실시예 30
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]페닐]에탄온
아세토니트릴(60ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.27g, 14.8mmol), K2CO3(3g), 1-[4-(3-브로모프로폭시)페닐]에탄온(4.5g, 17.5mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류가열한다. 용매를 제거한다. 잔사를 디클로로메탄(300ml)에 용해시키고 물 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨다. 증발된 용액으로부터의 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2 60g; 디클로로메탄 1ℓ 중 1％ 메탄올)하여 정제한다. 순수 분획을 합하여 융점이 111 내지 112℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭]페닐]에탄온 2.8g(48％)을 수득한다.
C23H25FN2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 69.68％; H 6.36％; N 7.07％.
실측치 : C 69.80％; H 6.38％; N 7.07％.
실시예 31
1-[4-[3-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-3-(1-피페라지닐)-1H-인다졸(3.4g, 14mmol), K2CO3(2.5g, 18mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(3.8g, 16mmol), KI(200mg) 및 아세토니트릴의 혼합물을 N2하에 30분 동안 환류 교반한다. 40 시간 동안 실온에서 방치한 후, 반응물을 여과시키고 필터 케이크를 아세토니트릴로 잘 세척한다. 여액을 오일상 고체로 농축시키고 물과 에틸 아세테이트에 분배한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 암색 오일 6.9g을 수득하고, 이틀후 이를 진공하에서 고화시킨다. 생성물을 분취 HPLC(용출제로서 6％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용하고 2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하는 Water's Associates Prep LC/System 500)로 정제한다. 물질을 에탄올로부터 재결정화여 광택성의 베이지색 고체로서 융점이 132 내지 134℃인 1-[4-[3-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 결정 3.4g을 수득한다.
C33H27C, lN4O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.37％; H 6.14％; N 12.65％.
실측치 : C 62.49％; H 6.16％; N 12.60％.
실시예 32
1-[4-[4-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸(4.0g, 18.2mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(6.0g, 20.0mmol), K2CO3(3.0g, 21.8mmol), KI(200mg) 및 아세토니트릴(125ml)의 혼합물을 N2하에서 5시간 동안 환류 교반한다. 대부분의 용매를 진공하에서 제거하고 생성된 검상 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 7.8g을 수득한다. 분취 HPLC(Water's Associates Prep)LC/System 500, 2개의 실리카 겔 컬럼 사용하고 용출제로서 4％ 메탄올-메틸렌 클로라이드 사용)함으로써 정제하여 습윤성 회색 고체 6.5g을 수득한다. 생성물을 톨루엔으로부티 2회 재결정화하여 백색 고체로서 융접이 114 내지 116℃인 1-[4-[4-[4-(1,2-벤조이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 3.1g(39％)을 수득한다.
C24H29N3O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.58％; H 6.65％; N 9.56％.
실측치 : C 65.74％; H 6.66％; N 9.54％.
실시예 33
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴
아세토니트릴(70ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.0g, 13.6mmol), K2CO3(2.8g), 4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤조니트릴(4.0g, 14.8mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 반응 종반부에, 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한다 유기 물질을 디클로로메탄(250ml)내로 추출시키고 무기물을 여과해낸다. 디클로로메탄 용액을 조 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO2 55g; 디클로로메탄 600ml; 디클로로메탄 600ml 중 1％ 메탄올로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 수득한 물질을 소량의 디클르로메탄으로부터 결정화한다. 에탄올(25ml)로부터 재결정화하여 백색 고체로서 융점이 107 내지 108℃인 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤조니트릴 3.8g(68％)을 수득한다.
C28H24FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 67.47％; H5.91％; N 10.26％.
실측치 : C 67.32％; H 5.90％; N 10.24％.
실시예 34
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(1.9g, 8.6mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(2.6g, 8.6mmol), K2CO3(1.2g) 및 아세토니트릴(75ml)의 교반 혼합물을 6시간 동안 환류한다. 반응물을 물에 부으면 용액으로부터 백색 고체가 생성된다. 이를 수집하고 건조시켜 생성물 3.2g을 수득한다. 생성물을 에탄올로부터 재결정화하여 광택성 백색 플레이크로서 융점이 158 내지 160℃인 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-1-일)-피페리디닐]부폭시]-3-메톡시-페닐]에탄온 2.7g(71％)을 수득한다.
C25H30FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.32％; H 6.88％; N 9.56％.
실측치 : C 68.00％; H 6.93％; N 9.51％.
실시예 35
1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 세스퀴푸마레이트
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온(3.2g, 7.5mmol) 및 벤조일 클로라이드의 혼합물을 스팀 욕에서 15분 동안 가열한다. 반응물을 냉각하고 에테르를 가한다. 불용성 회색 화합물을 수거하여 염산염으로서의 생성물 4.4g을 수득한긱 염을 수성 수산화암모늄을 사용하여 유리 염기로 전환시킨 후, 메틸렌 클로라이드로 추출 처리한 후 백색 고체로서 유리 염기 3.0g을 분리해낸다. 유리 염기를 에틸 아세테이트에 용해시키고 푸마르산(0.72g, 1.1당량)을 가하고 혼합물을 스팅 욕에서 15분 동안 가열한다. 주위 온도에서 4일 동안 방치한 후 회백색 푸마레이트 염 2.0g을 수집하고, 여액을 농축시켜 추가의 영 1.0g을 수득한다. 먼저 에틸 아세테이트 및 이어서 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 138 내지 140℃인 1-[4-[3-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 세스퀴푸마레이트 1.4g(26％)을 수득한다.
C30H31FN4O4· 1.5C4H4O4에 대한 원소분석.
이론치 : C 61.35％; H 5.29％; N 7.95％.
실측치 : C 61.68％; H 5.31％; N 8.25％.
실시예 36
1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로-[3-(1-피페라지닐)]-1H-인다졸 (4.0g, 17mmol), K2CO3(2.8g, 20mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.7g, 19mmol), KI(100mg) 및 아세토니트릴(125ml)의 혼합물을 질소하 18시간 동안 환류 교반한다. 냉각시킨 반응물을 물에 부어 생성된 회색 고체를 여과 수집하고 건조시켜 7.0g을 수득한다. 화합물을 톨루엔으로 2회 재결정화하여 6.2g을 수득한다. 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실리카 겔 컬럼 및 용출제로서 메탄올/메틸렌 클로라이드 사용)하여 추가로 정제하여 광택성 베이지색 결정 5.3g을 수득하고, 이를 틀루엔으로부터 4회 재결정화하여 백색 고체 3,1g을 수득한다. 디메틸포름아미드로부터 후속적으로 재결정화하여 분석상 순수 물질인 회색 분말로서 융점이 189 내지 191℃인1-[4-[4-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.5g(32％)을 수득한다.
C24H29ClN4O3에 대한 원소분석
이론치 : C 63.08％; H 6.40％; N 12.26％.
실측치 : C 62.86％; H 6.57％; N 12.49％.
실시예 37
1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 헤미푸마레이트
3-(1-피페라지닐)]-1,2-벤즈이소티아졸(4.0g, 18.2mmol), K2CO3(3.0g, 21.8mmol), KI(200mg), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(5.3g, 20.0mmol) 및 아세토니트릴(125ml)의 혼합물은 N2하 26시간 동안 환류 교반한다. 냉각시킨 반응물을 여과하고 필터 케이크를 아세토니트릴로 잘 세척한다. 여액을 농축시켜 오일성 잔류물 10.7g을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트로 추출시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 암색 오일 8.0g 수득한다. 오일을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실리카 겔 컬럼 및 용출제로서 3％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 사용)로 정제한다. 적당 분획을 농축시켜 적색 오일 4.6g을 수득하고, 이를 방치시켜 고화시킨다. 샘플 3.4g을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고 푸마르산(0.95g)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 완화한 환류하에 교반한 다음, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 생성된 베이지색 고체를 여과 수집하고 건조시킨 다음 4.0g을 수득한다. 생성물을 에탄올로부터 2회 재결정화하여 베이지색 분말로서 융점이 186 내지 188℃인 1-[4-[3-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 헤미푸마레이트를 수득한다
C23H27N3O3S· 0.5C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.09％; H 6.06％; N 8.69％.
실측치 : C 62.01％; H 6.06％, N 8.68％.
실시예 38
1-[3,5-디브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.0g, 9.0mmol), K2CO3(1.3g) 및 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디브로모페닐)에탄온(2.65g, 9.0mmol) 및 아세토니트릴(50ml)의 교반 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 반응 종반부에, 용매를 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(150ml)으로 추출시킨 다. 불용성 물질을 여과해낸다. 디클로로메탄 용액을 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼 (SiO2 47g; 디클로로메탄 300ml; 디클로로메탄 600ml 중 1％ 메탄올로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 무색 오일로서 이렇게 정제된 물질을 방치하면 고화한다. 에탄올로부터 재결정화하여 백색 결정(2.93g, 57％)으로서 융점*1 102 내지 103℃인 1-[3,5-디브로모-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]에탄온을 수득한다.
C23H23Br2FN2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 49.84％; H 4.18％; N 5.05％.
실측치 : C 49.91％; H 4.11％; N 4.98％.
실시예 39
1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(1-피페라지닐)-1,2-벤즈이소티아졸(4.0g, 18.2mmol), 1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(4.3g, 20.0mmol), K2CO3(3.0g, 21.8mmol), 아세토니트릴(125ml) 및 촉매량의 KI의 혼합물을 N2하 24시간 동안 환류 가열하고 교반한다. 이 시점에서 추가량의 K2CO3(1.0g, 7.2mmol) 및 알킬화제(0.4g, 1.7mmol)를 반응 혼합물에 가하여 환류 가열을 24시간 동안 다시 계속한다. 반응물을 주위 온도에시 냉각하고 여과한다. 필터 케이크를 아세토니트릴로 세척하고 여액을 암색 오일로 농축시킨다. 오일을 메틸렌 클로라이드로 추출시키고, 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 오일 9.2g을 수득한다. 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실릭카 겔 컬럼 및 용출제로서 3％ 메탄올/메실렌 클로라이드 사용)하여 정제하여 용이하게 고화하는 연질의 베이지색 검 3.8g을 수득한다. 화합물을 에탄올로 2회 재결정화하여 베이지색 고체로서 융점이 98내지 100℃인 1-[4-[2-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온 2.1g(28％)을 수득한다.
C22H25N3O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.21％; H 6.12％; N 10.21％.
실측치 : C 64.05％; H 6.09％; N 10.12％.
실시예 40
6-플루오로-3-[1-(3-페녹시프로필 )-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.0g, 18.2mmol), [K2CO3(3.0g, 21.8mmol), KI(100mg), 3-클로로프로폭시벤젠(3.4g, 20.0mmol) 및 아세토니트릴의 혼합물을 질소한에서 환류하에 30시간 동안 교반한다. 반응물을 물 속에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜, 베이지색 습윤 고체 6.2g을 수득한다. 당해 화합물을 에탄올로부터 2회 재결정화하여 6-플루오로-3-[1-(3-페녹시프로필 )-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸을 융점이 78 내지 80℃인 밝은 베이지색 고체로서 수득한다(수율: 47％).
C21H23FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 71.17％; H 6.54％; N 7.90％.
실측치 : C 71.00％; H 6.52％; N 7.81％.
실시예 41
1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
6-클로로[3-(1-피페라지닐)]-1H-인다졸(2.1g, 8.9mmol), K2CO3(1.5g, 10.7mmol), KI(100mg), 1-[4-(2-클로로에톡시)-3-메톡시페닐]에탄온(2.2g, 9.8mmol) 및 아세토니트릴(70ml)의 혼합물을 질소하에서 환류하에 48시간 동안 교반한다. 냉각시킨 방은물을 물 속에 부어 넣고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세턱하고, MgSO4로 건조시킨고, 농축시켜 담황색 오일 6.0g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실리카 겔 컬럼 및 용출제로서의 5.5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드를 사용함)로 정제한다. 이후 분획의 농축물은 회백색 고체1.6g을 제공한다. 이것을 추가의 샘플과 합하고(총 3.4g), 에탄올로주터 2회 연속 재결정 화하여 1-[4-[2-[4-(6-클로로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라디닐]에톡시]-3-메톡시페닐]에탄온을 융점이 154 내지 156℃인 회백색 고체로서 2.1g(23％) 수득한다.
C22H25ClN4O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 61.61％; H 5.88％; N 13.06％.
실측치 : C 61.66％; H 5.87％; N 13.06％.
실시예 42
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(1.5g, 6.7mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온(2.0g, 6.7mmoi), K2CO3(0.88g), KI(0.1g) 및 아세토니트칠(50ml)의 혼합물을 교반하고 16시간 동안 환류시킨다. 냉각시킨 후, 반응물을 물 속에 부어 넣고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로건조시키고, 용매를 농축시켜 오일을 수득하고, 고진공하에 탈기시켜 왁스상 고체를 3.2g 수득한다. 당해 고체를 워터스 분취 LC 크로마토그래피(실리카 컬럼, 3％ 메탄올-디클로로메탄으로 용출시킴)한다. 적절한 분획들을 농축시켜 융점이 94 내지 96℃인 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온 고체 를 1.8g(56％) 수득한다.
C24H24F4N2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 60.00％; H 5.03％; N 5.83％.
실측치 : C 60.01％; H 5.06％; N 5.68％.
실시예 43
1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온
아세토니트릴(100ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(1.88g, 8.5mmol), K2CO3(1.88g) 및 1-[4-(3-브로므프로폭시)-3-데틸머캅토페닐]에탄온(2.3g, 7.6mmol) 의 교반된 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 용매를 농축시킨 다음 디클로로메탄(250ml)으로 희석시킨다. 불용물을 여과 제거한다. 디클로로메탄 용액을 농축시켜 오일이 되도록 건조시킨다. 실리카 겔 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피(SiO2, 54g, 디클로로메달, 500ml; 1％ 메탄올-디클로로메탄, 1.1ℓ 로 용출시킴)하여 정제시킨다. 정제된 분획들을 합하여 무색 오일을 수득하고, 이를 고화시켜 회백색 고체(2.4g)를 수득한다. 에탄올(100ml)로부터 재결정화하여 1-[4-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸머캅토페닐]에탄온을 융점이 150 내지 152℃인 회백색 침상 결정으로서 2.15g 수득한다.
C24H27FN2O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.14％; H 6.15％; N 6.33％.
실측치 : C 65.09％; H 6.10％; N 6.25％.
실시예 44
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-브로모페닐]에탄온
아세토니트릴(200ml) 중 3-브로모-4-하이드록시아세토페논(4.5g, 21.2mmol), K2CO3(4g) 및 1,3-디뜨조도프로판(7.6g)의 교반된 혼합물을 한류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 용매를 제거하고 잔사를 디클로로메탄(400ml)에 용해시키고 여과한다. 디클로로메탄 용액을 농축시켜 오일을 수득한다. 오일을 이소프로필 에테르에 가하고 교반하여 결정화시킨다(4.1g; 58％). 고체를 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 1-[4-(3-브르로모프로폭시)-3-브로프페닐]에탄온을 융점이 83 내지 84℃인 광택성 결정으로서 3.5g 수득한다
C11H12Br2O2에 대한 원소분석.
이론치 : C 39.31％; H 3.60％.
실측치 : C 39.80％; H 3.55％.
실시예 45
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디브로모페닐]에탄온
아세토니트릴(100ml) 중 3,5-디브로모-4-하이드록시아세토페논(3.0g, 10.1mmol), K2CO3(2.8g, 20.3mmol), 1,3-디브로모프로판(4.0g, 19.8mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 용매룰 제거한다. 조생성물을 디클로로메탄(150ml) 속에서 추출하고 불용성 무기물을 여과 제거한다. 용액을 농축시켜 다시 건조시킨다. 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피(45g, SiO2; 1.1 헥산:디클로로메탄으로 용출시킴)하여 정제한다. 수득된 물질(2.8g)을 이소프로필 에페르로부터 2회 재결정화하여, 분석상 순수한 융점이 87 내지 88℃인 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3,5-디브로모페닐]에탄온을 수득한다.
C11H11Br3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 31.84％; H 2.67％.
실측치 : C 31.97％; H 2.63％.
실시예 46
1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온
3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸(2.6g, 11.9mmol), 1-[4-(4-브로모부톡시 )-3-메톡시페닐]에탄온(3.9g, 13.1mmol), K2CO3(2.0g, 14.3mmol), KI(200mg) 및 아세토니트릴(125ml)의 교반된 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 18시간 동안 교반한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 여과한다. 여과 케익을 새로운 아세토니트릴로 잘 세턱하고 여액을 농축시켜, 습윤 갈색고체를 수득한다. 잔사를 물로 희석시키고, 수성 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시의고 농축시켜 암색 오일 6.5g을 수득한다. 오일을 분취 HPLS(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실린카 겔 컬럼 및 5％ 메탄올/메틸렌 클로라이드 사용)로 정제하여 베이지색 고체 4.5g을 수득한다. 샘플 3.1g(7.1mmol)를 무수 에탄올(80ml)에 용해시키고, 옥살산(0.67g, 7.4mmol)을 가한다. 용액을 스팀욕 상에서 45분 동안 온화하게 환류시킨 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁액을 무수 에테르(150ml)로 희석시키고 5분 동안 교반한다. 고체를 모으고 건조시켜 밝은 베이지색 고체 3.1g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 염을 2.8g 수득한다. 당해 화합물 50％ NaOH를 사용하여 다시 유리 염기로 전환시켜 2.4g을 수득한 다음, 이를 에탄올로부터 즉시 재결정화하여 1-[4-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]부톡시]-3-메톡시페닐]에탄온을 융점이 78 내지 80℃인 베이지색 분말로서 1.5g(29％) 수득한다.
C25H30N2O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.46％; H 6.91％; N 6.39％.
실측치 : C 68.34％; H6.85％; N 6.33％.
실시예 47
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-페닐메탄온
아세토니트릴 (100ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 10mmol), K2CO3(2.3g) 및 1-[4-(3-브로모 프로폭시)-3-메톡시페닐]페닐메탄온(3.47g, 10mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다 반응종결시, 아세토니트릴을 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄(200ml) 폭에서 추출한다. 불용물을 여과 제거하고 용매를 증발시켜 오일을 수득한다. 실리카겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피(SiO2, 50g, 디클로로메탄, 600ml; 1％ 메탄올:디클로로메탄, 600ml, 2％ 메탄올; 98％ 디클로로메탄, 600ml)하여 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 농축시켜 희백색 고체4.24g(87％)를 수득한다. 에탄올(75ml)로부터 재결정화하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]페닐메탄온을 융점이 128 내지 130℃인 회백색 결정으로서 3.9g 수득한다.
C29H29FN2O4에 대한 원소분석
이론치 : C 71.30％; H 5.9％; N 5.73％.
실측치 : C 71.31％; H 5.99％; N 5.75％.
실시예 48
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-브로모페닐]에탄온
아세토니트릴 (100ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.1g, 9.5mmol), K2CO3(2.0g) 및 1-[3-브로모-4-(3-브로모프로폭시)페닐]에탄온(3.1g, 9.2mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 용매즐 농축시키고 혼합물을 디클로로메탄(200ml) 속에서 추출한다. 불용물을 여과제거한다. 디클로로메탄올 다시 농축시킨다. 조악한 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피 (SiO2, 49g; 디클로로메탄, 500ml;1％ 메탄올; 디클로로메탄, 600ml 3％ 메탄올: 97％, 디클로로메탄, 600ml)하여 정제한다. 수득된 물질(3.26g, 72％)을 에탄올(40ml)로부터 재결전화하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-프로폭시]-3-브로모페닐)에탄온을 융점이 126 내지 128℃인 담황색 결정(3.0g)으로서 수득한다.
C23H24BrFN2O3에 대한 원소 분석 :
이론치 : C 58.12％; H5.09％; N 5.89％.
실측치 : C 57.64％; H 5.35％; N 5.55％.
실시예 49
3-[1-[3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필 ]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
피리딘(25ml) 중 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-데톡시-α -메틸벤젠메탄올(3.8g, 89mmol)의 혼합물에 아세트산 무수물(5ml)을 가한다. 혼합물을 스팀 욕 상에서 간단히 가온시켜 용해시킨 다음, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 정치시킨다. 감압하에 피리딘 대부분을 증발시키고 생성된 오일을 물로 희석시킨다. 수용액을 묽은 NaOH로 염기성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 용매를 농축시켜 O-아세틸 유도체를 무색 오일로서 3.7g 수득한다. 당해 화합물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가하여 검상 하이드로클로라이드 염을 침전시키고, 환류 에틸 아세테이트로 처리하여, 융점이 143 내지 145℃인 결정성 염을 3.4g 수득한다. 에탄올:디에틸 에테르로부터 염을 재결정화시켜 아세테이트를 치환시켜 에틸에테르를 제공한다. 당해 생성물(2.8g)의 염을 에탄올:디에틸 에테르로부터 재결정화시켜 융점이 139 내지 141℃인 3-[1-[3-[4-(1-에톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필 ]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드 2.1g(48％) 수득한다.
C26H33FN2O4· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 63.34％; H 6.95％; N 5.68％,
실측치 : C 63.06％; H 6.80％; N 5.63％.
실시예 50
3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
피리딘(45ml) 중 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-메톡시-α -메틸벤젠메탄올(4.8g, 11mmol)의 용액을 간단히 가온시켜 용해시킨 다음, 아세트산 무수물(6.3ml)을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 정치시킨 다음, 진공하에 농축시켜 잔류하는 무색 오일을 물에 용해시킨다. 수용액을 포화 K2CO3 용액으로 염기성화시키고, 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시커 농후한 무색 오일을 5.2g 수득한다. 오일(4.8g)을 무수 디에틸 에테르에 용해시키고, 푸마르산(1.2g. 0.01mmol)을 가한다. 혼합물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 다음 주위 온도에서 16시간 동안 정치시킨다. 생성된 백색 3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트를 모아 당해 물질을 3.0g 수득한다. 여액을 추가의 푸마르산(0.3g)으로 처리하여, 3-[1-[3-[4-(1-아세톡시에틸)-2-메톡시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트를 0.9g 이상 수득한다. 2개의 배치를 합하고 아세토니트릴로부터 2회 재결정화시켜 융점이 150 내지 152℃인 아세테이트를 2.3g(43％) 수득한다.
C26H31FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 61.43％; H 6.01％; N 4.78％.
실측치 : C 61.06％; H 5.87％; N 4.73％.
실시예 51
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-메톡시페닐]펜탄온
아세토니트릴(140ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 10mmol), K2CO3(3g), 1-[4-(3-브로모프로폭시 )-3-메톡시페닐]펜탄온(3.7g. 11.3mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시켜 오일을 수득한다. 실리카겔. 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피(SiO2, 55g; 디클로로메탄 중 1％ 메탄올, 600ml; 3％ 메탄올: 97％ 디클로로메탄,400ml로 용출지킴)하여 정기한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획들을 합하고 농축시켜 고체(4.3g, 91％)를 수득한다. 에탄올(10ml)로부터 재결정화시켜 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-메톡시페닐]펜탄온을 융점이 79 내지 80℃인 분말상 고체로서 3.22g 수득한다.
C27H33FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 69.21％; H 7.10％; N 5.98％.
실측치 : C 69.00％; H 6.94％; N 6.39％.
실시예 52
2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젤아민 헤미푸마레이트
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.5g, 11.4mmol), K2CO3(1.8g 13.0mmol, 4-(3-클로로프로폭시 )-2-메틸아미노벤젠(2.4g, 12.0mmol) 및 아세토니르릴(100ml)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 물 속에 부어 넣는다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트르 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 갈색 오일 4.1g을 수득한다. 당해 오일을 분취HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고 4％ 메탄올-메틸렌 클로라이드로 용출시킴)에 의해 정제한다 적합한 분획들을 농축시켜 베이지색 오일 2.45g을 수득한다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml)에 용해시키고 푸마르산(0.78g)을 가한다. 혼합물을 온화한 환류하에 45분 동안 교반한 다음 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 진공 여과에 의해 생성물을 분리하여 담황색 고체 2.5g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정 화하여 2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-N-메틸벤젤아민 헤미푸마레이트를 융점이 180 내지 182℃인 베이지색 결정으로서 2.0g(40％) 수득한다.
C22H26FN3O2· 0.5C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.28％; H 6.40％; N 9.52％.
실측치 : C 65.08％; H 6.35％; N 9.45％.
실시예 53
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-프로판온
아세토니트릴(100ml ) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.8g, 415.2mmol), K2CO3(3g), 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시페닐]프로판온(4.6g, 18.2mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 혼합물을 여과하고 용매를 농축시키고 잔사를 디클로로메탄(300ml) 속에서 추출한다. 디클로로메탄올 여과하고 다시 농축시킨다. 조 물질(6.4g)을 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피(SiO2, 50g, 디클로로데탄, 700ml; 디클로로메탄중 1％ 메탄올, 1.4ℓ 로 용출시킴)하여 정제한다. 정제된 물질(2.87g, 51％)을 에탄올(25ml)로부터 재결정화하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-프로판온을융점이 118 내지 119℃인 베이지색 결정으로서 2.13g 수득한다.
C25H29FN2O4에 대한 원소분석.
이론치 : C 68.16％; H 6.64％; N 6.36％.
실측치 : C 68.32％; H 6.63％; N 6.29％.
실시예 54
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드
아세토니트릴(80ml) 중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 10.0mmol), K2CO3(2.0g), 및 4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤즈아미드(2.32g, 8.0mmol)의 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 용매를 증발시킨다. 잔사를 더클로로메탄 속에서 추출한다. 무기 불용물을 여과 제거한다. 디클로로메탄올 다시 농축시킨다. 조악한 잔사를 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피(55g, SiO2, 디클로로메탄 중 1％ 메탄올 7ℓ ; 디클로로메탄중 2％ 메탄올, 1ℓ 로 용출씨킴)하여 정제한다. 수득된 물질은 백색 결정으로서 2.93g(84％)이다. 뜨거운 에탄올(60ml)로부터 재결정화하여 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드를 융점이 163 내지 164℃인 백색 결정으로서 2.2g 수득한다.
C23H26FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 64.62％; H 6.13％; N 9.83％.
실측치 : C 64.20％; H 6.06％; N 9.71％.
실시예 55
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.3g, 10.3mmol), K2CO3(1.4g, 10.3mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-(메틸아미노)페닐]에탄온(2.5g, 10.3mmol), KI(0.10g) 및 아세토니츠릴(100ml)의 혼합물을 질소 대기하에서 환류하에 23시간 동안 교반한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물 속에 부어 넣고, 수정 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 2회 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 습윤 갈색고체를 4.8g 수득한다. 당해 화합물을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실리카 겔 칼럼 및 용출제로서의 4％ 메탄올-메틸렌 클로라이드 사용)에 의해 분리한다. 적합한 분획들을 농축시켜 2.4g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-(메틸아미노)페닐]에탄온을 융점이 151 내지 153℃인 베니지색 고체로서 2.1g 수득한다.
C24H28FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 67.75％; H 6.63％; N 9.88％.
실측치 : C 67.83％; H 6.76％; N 9.90％.
실시예 56
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온
디메틸포름아미드(20ml) 중 NaH(50％ 오일 분산액, 0.28g, 5.9mmol)의 현탁액을 빙욕 속에서 4℃로 냉각시킨다. 여기에 디메틸포름아미드(40ml) 중 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온(2.3g, 0.0056mol)을 적가한다. 모두 가한 후에, 혼합물을 질소 대기하에 1시간 동안 교반하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시킨다. 반응 혼합물에 디메틸포름아미드(15ml)에 용해시킨 브로모에탄(1.3g, 11.81mmol) 용액을 적가한다. 질소 대기하에 3시간 동안 교반하여 주위 온도로 가온한다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 물을 가하고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 습윤 베이지색 고체를 3.9g 수득한다. 고체를 디에틸 에테르로 연마하고 여과하여 1.5g을 수득한다. 이것을 추가의 샘플과 합하고(총 3.5g), 에탄올로부터 재결정화시켜 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-에톡시페닐]에탄온을 융점이 112 내지 114℃인 빛나는 베이지색 결정으로서 3.0g(57％) 수득한다.
C25H29FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.16％; H 6.64％; N 6.36％,
실측치 : C 68.10％; H 7.03％; N 6.35％,
실시예 57
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-(메틸머캅토)페닐]에탄온
아세토니트릴(150ml) 중 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-(메틸머캅토)페닐]에탄온(5.4g; 30mmol), K2CO3(4.2g), 1,3-디브로모프로판(8g, 39mmol)을 환류하에 3시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 교반한다. 감압하에 아세토니트릴을 제거하고 잔사를 디클로로메탄(250ml) 속에서 추출한다. 불용물을 여과 제거한다. 디클로로메탄 용액을 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO2, 100g; 3:2 핵산:디클로로메탄, 1.6ℓ 로 용출시킴) 상에서 정제한다. 농축시켜 화합물을 결정화하고 생성물(3.5g, 39％)을 에탄올(40ml)로부터 재결정화하여 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-(메틸머캅토)페닐]에탄온을 융점이 120 내지 122℃인 백색 침상 결정으로서 2.0g 수득한다.
C12H15BrO2S에 대한 원소분석 :
이론치 : C 47.53％; H 4.99％.
실측치 : C 47.74％; H 4.91％.
실시예 58
4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤조니트릴
아세토니트릴(100ml) 중 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(7.5g, 50mmol), K2CO3(12.5g), 및 1,3-디브로모프로판(15g, 75mmol)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하고 실온에서 밤새 정치시킨다. 반응물의 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고 조악한 고체를 메틸렌 클로라이드(500ml) 속에서 추출한다. 불용물을 여과 제거한다. 디클로로메탄 용액을 농축시키고 당해 물질을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 105g; 2:3 디클로로메탄:헥산 및 이후에 디클로로메탄으로 용출시킴) 상에서 정제한다. 정제된 목적 생성물은 7.74g(52％)이다. 에탄올로부터 2회 재결정화하면 분석상 순수한 융점이 99내지 101℃인 4-(3-브로모프로폭시)-3-메톡시벤조니트릴을 수득한다.
C11H13BrNO2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 48.91％; H 4.48％; N 5.19％.
실측치 : C 49.49％: N 4.47％; N 5.21％.
실시예 59
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메티페닐]에탄온
아세토니트릴(40ml) 중 4-하이드록시-3-메톡시벤조니트릴(14.5g, 96mmol), K2CO3(17.5g, 144mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (30g, 144mmol)의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 회전 증발기 상에서 용매를 제거하고 조 고체를 디클로로메탄(750ml) 속에서 추출한다. 불용성 무기물을 여과 제거한다. 디클로로메탄 용액을 다시 농축시켜 조 오일(34.5g)을 수득한다. 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피(SiO2, 150g, 7:3 헥산:디클로로메탄, 2ℓ 및 디클로로메탄 2ℓ로 추출)하여 정제한다. 정제된 물질은 14.6g(56％)이며, 에탄올로부터 재결정화한다. 에탄올로부터 다시 재결정화하여 분석상 순수한 융점이 59 내지 61℃인 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메티페닐]에탄온을 수득한다.
C12H15BrO2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 53.15％; H 5.58％.
실측치 : C 53.35％; H 5.52％.
실시예 60
1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메티페닐]페닐메탄온
아세토니트릴(400ml) 중 1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)페닐-메탄온(14g, 61.4mmol), K2CO3(13g, 92.1mmol) 및 1,3-디브로모프로판 (28g, 86mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 후 박막 크로마토그래피한다. 반응 종결시, 무기물을 여과 제거하고, 회전 증발기 상에서 용매를 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 칼럼(SiO2, 140g, 4:1 헥산:디클로로메탄, 1.2ℓ 으로 용출) 상에서 정제하여 부분적으로 고화된 물질을 15.44g(72％) 수득한다. 에탄올로부터 2회 재결정화하여 1-[4-(3-브로모프로폭시)-3-메티페닐]페닐메탄온을 융점이 88 내지 89℃인 백색 결정으로서 2.84g 수득한다.C17H17BrO3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 58.47％; H 4.9％.
실측치 : C 59.03％; H 4.87％.
실시예 61
N-[2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드
(A) N-[2-(3-페닐설포닐옥시프로폭시)펙닐]아세트아미드
피리딘(90ml) 중 N-[2-(3-하이드록시프로폭시)페닐]-아세트아미드(실시예 113)(7.5g, 36mmol)의 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(13.6g, 56mmol)를 가한다. 당해 용액에 토실 클로라이드를 가한 후, 반응물을 5℃에서 16시간 동안 정치시킨다. 반응물을 얼음에 부으면 갈색 오일이 가라 앉는다. 오일로부터 수성 상등액을 경사 여과하고 잔류 오일을 디에틸 에테르에 용해시킨다. 디에틸 에테르를 차가운(5℃) 3N HCl로 세척한 다음 염수로 세척한다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 농후한 갈색 오일을 5.3g 수득한다.
(B) N-[2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.4g, 16mmol),N-[2-(3-페닐설포닐옥시프로폭시)페닐]아세트아미드(5.3g, 16mmol), K2CO3(2.2g) 및 아세토니트릴(50ml)의 혼합물을 5시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응물을 물 속에 부어 넣고, 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켜 농후한 갈색 오일을 6.0g 수득한다. 오일을 워터스 프렙 500LC로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적합한 분회들을 농축시켜 베이지색 고체를 3.0g 수득한다. 이를 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 모액을 농축시 켜 N-[2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드를 융점이 118 내지 120℃인 베이지색 고체로서 2.2g(33％) 수득한다.
C23H26FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 67.14％; H 6.37％; N 10.21％.
실측치 : C 67.06％, H 6.43％; N 10.23％.
실시예 62
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-디메틸-아미노페닐]에탄온
(A) 1-4-(3-클로로프로폭시)-3-디메틸아미노페닐]에탄온
빙염욕 속에서 3℃로 냉각된 디메틸로름아미드(75ml) 중 수소화나트륨(2.3g, 50％ 오일 분산액 48.5mmol)의 현탁액에, 질소 스트림하에, 디메틸포름아미드(150ml) 중 1-(4-하이드록시-3-디메틸아미노페닐)에탄온(8.7g, 48.5mmol)을 적가하여 온도가 7℃를 초과하지 않게 한다. 첨가 완결 후, 욕을 제거하고 반응물을 주위 온도에서 45분 동안 교반한다. 빙욕을 다시 공급하고 리메틸포름아미드(25ml) 중 1-브로모-3-클로로프로판(8.4g, 53.4mmol)의 용액을 적가한다. 첨가 완결 후, 반응물을 질소 대기하 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 빙욕 속에서 7℃로 냉각시키고, 물(200ml)을 조심스럽게 가한다. 5분 동안 교반한 후, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(5x200ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물(2x50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 흑색 오일상 액체를 22.2g 수득한다. 당해 화합물을 분취 HPLC로 정제하고 적합한 분획들을 합하여 갈색 오일을 5.0g 수득한다.
(B) 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-디메틸아미노페닐]에탄온
1-[4-(3-클로로프로폭시-3-디메틸아미노페닐]에탄온(2.9g, 11.3mmol), 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.5g, 11.3mmol), K2CO3(1.7g, 12.2mmol), KI(200mg) 및 아세토니트릴(125mg)의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 교반한다. 냉각시킨 반응물을 물 속에 부어 넣고 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 호박색 오일을 5.3g 수득한다. 당해 화합물을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실리카 겔 컬럼 사용)에 의해 정제하고 적합한 분획들을 농축시켜 1.65g(33％)을 수득한다. 추가의 2개의 샘플을 합한 후, 혼합물(총 3.4g, 7.74mmol)을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 푸마르산(0.90g, 7.75mmol)을 가한다. 혼합물을 온화한 환류하에 30분 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 반응물을 밤새 정치시킨 다음, 여과하여 3.6g을 수득한다. 당해 화합물을 에탄올로부터 2회 재결정화하여 2.3g을 수득하고, 아세토니트릴로부티 1회 재결정화하여 푸마레이트 염으로서의 화합물을 1.9g 수득한다. 당해 화합물을 묽은 NaOH속에서 현탁시켜 유리 염기로 전환시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고 진공하에 용매를 제거하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-디메틸아미노페닐]에탄온을 융점이 94 내지 96℃인 베니지색 고체로서 1.4g(14％) 수득한다.
C25H30FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.32％; H 6.88％; N 9.56％.
실측치 : C 57.74％; H 6.74％; N 9.40％.
실시예 63
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메톡시페닐]에탄온 하이 드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.4g, 20mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-2-메톡시페닐]에탄온(4.8g, 20mmol), K2CO3(2.8g), KI(200mg) 및 아세토니트릴(110ml)의 혼합물을 16시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응물을 여과하고 여액을 농축시켜 갈색 오일을 9.0g수득한다. 당해 오일을 아세톤에 용해시키고 푸마르산(2.5g, 22mmol)을 가한다. 당해 혼합물을 가열하여 환류시킨 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 교반한다. 생성된 푸마레이트 염(7.0g)을 모은 다음, 수성 수산화나트륨을 사용하여 유리 염기로 전환시켜 연질 고체를 4.6g 수득한다. 당해 고체를 실리카 겔 상에서 용출제로서 디클로로메탄-메탄올(10％)을 사용하여 섬광 크로마토그래피하고, 적합한 분획들을 농축시켜 회백색 고체를 3.5g 수득한다. 당해 고체를 무수 에테르에 용해시키고. 에테르성 HCl을 가하여 하이드로클로라이드 염 3.3g을 침전시킨다. 당해 염을 에탄올로부터 재결정화하여 생성물을 3.3g 수득한다. 흡장된 알콜을 제거하여 융점이 193 내지 195℃인 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-메톡시페닐]에탄온 하이 드로클로라이드를 2.8g(29％) 수득한다.
C24H28ClFN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.27％; H 6.10％; N 6.05％.
실측치 : C 61.88％; H 5.90％; N 5.96％.
실시예 64
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온
(A) 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤조산
테트라하이드로푸란(220ml) 중 수소화나트륨(6.4g, 130mmol, 약 50％ 오일 분산액-에테르 세척됨)의 현탁액에 질소 대기하에 테트라하이드로푸란(60ml) 중 피라졸(4.4g, 60mmol)을 적가한다. 첨가 완결 후, 반응물을 15분동안 교반한 다음, 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤질알데히드(24.5g, 107mmol)를 가한다. 질소 대기를 중단하고, 반응기에 공기를 약 3시간 동안 스파징한다. 그후, 반응물을 주위 온도에서 교반한 후 16시간 동안 대기압에 노출시킨다. 물을 가하고 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 진한 염산(25ml)을 적가한다. 물을 더 가하고 분리된 황색 고체를 모아, 생성물을 16.2g 수득한다. 이후에, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하여 추가로 9.3g을 수득한다. 샘플을 합하고 아세토니트릴로부터 재결정화하여 융점이 154 내지 156℃인 담황색 고체를 12.6g 수득한다. 샘플 4.0g을 아세토니트릴로부터 재결정화하여 황색 고체를 2.6g 수득한다. 이를 다른 샘플 0.4g과 합하고 아세토니트릴로루터 다시 재결정화하고 목탄 처리하여 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤조산을 융점이 157 내지 159℃인 황색 고체로서 2.0g 수득한다.
C11H13ClO4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 54.00％; H 5.35％.
실측치 : C 54.65％; H 5.34％.
(B) 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤조일 클로라이드
디클로로메탄(5ml) 중 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤조산(2.4g, 10mmol)의 혼합물에 디클로로메탄(5ml) 중 티오닐 클로라이드(0.9ml, 12mmol)를 가한다. 반응물을 1시간 동안 교반 및 환류시킨 다음, 진공하에 디클로로메탄올 제거하여 암색 오일을 수득한다. 오일을 헥산으로 연마하고, 유리 봉으로 스크래칭하여 형성되는 고체를 모아 융점이 60 내지 63℃인 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤조일 클로라이드를 1.6g 수득한다.
(C) 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온
-70℃로 냉각된 메틸렌 클로라이드(55ml) 중 4-(3-클로로프로폭시)-3-메특시벤조일 클로라이드(10.0g, 38mmol)의 교반된 혼합물에 브로모트리플루오로메탄(70g, 47mmol)을 가한다. 이후에, 반응기에 디클로로메탄(7ml) 중 헥사메틸포스포러스트리아미드(9.4g, 41mmol)를 가한다. 먼저 90％를 매우 신속하게 가하고 잔량을 서서히 가한다. 첨가 완결 후, 반응물을 -70℃ 내지 -65℃에서 추가로 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 실온으로 승온시킨다. 동일 용적의 헥산을 가하고 층을 분리한다. 하층을 헥산으로, 이후 디에틸에테르로 추출한다. 추출물을 합하고 농축시켜 농후한 무색 오일 5.6g을 수득한다. 당해 오일을 워터스 프렙 500LC에서 2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하여 20％ 에틸 아세테이트-헥산으로 용출시켜 크로마토그래픽한다. 적절한 분획들을 농축시켜 담색 오일을 2.7g 수득하고 고진공하에 탈기시키고 고화시켜 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2,2,2-트리플루오로에탄온을 왁스상 백색 고체(2.4g)로서 수득한다.
실시예 65
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시-α -메틸벤젠 메탄올
(A) 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐]에탄온
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐]에탄온(10.0g, 41.2mmol) 및 진한 H2SO4(50ml)의 혼합물을 65℃에서 23시간 동안 교반한다. 냉각시킨 반응물을 얼음 250g에 부어 넣고 10분 동안 격렬하게 교반한다. 수성 혼합물을 디클로로메탄(CH2Cl2)으로 추출하고 생성된 디클로로메탄 추출물을 5％ 수산화나트륨으로 잘 세척한다. 염기성 상을 합하여 디클로로메탄으로 세척한다. 수정 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 진한 염산을 침전이 생성될 때까지 가한다. 생성물을 여파하여 분리하고 건조시켜 담갈색 고체를 3.1g 수득한다. 이를 추가의 샘플과 합하고(총 5.0g), 톨루엔으로부터 2회 연속 재결정화하여 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐]에탄온을 융점이 101 내지 103℃인 베이지색 고체로서 수득한다.
C11H13ClO3지 대한 원소분석.
이론치 : C 57.78％; H 5.73％.
실측치 : C 58.17％; H 5.66％.
(B) 4-(3-클로로프르폭시)-3-하이드록시-α -메틸벤젠 메탄올
질소 대기하에 수소화붕소나트륨(1.5g, 39.4mmol) 충전된 10℃로 냉각된 플라스크에 에탄올-테트라하이드로푸란(120ml, 2:1)에 용해된 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐]에탄온(6.0g, 26.2mmol)의 용액을 서서히 가한다. 모두 가한 후, 빙욕을 제거하고 반응물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한다. 추가량의 수소화붕소나트륨(0.2g, 5.3mmol)을 조심스럽게 가한다. 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 후, 진공하에 용매를 제거한다. 생성된 고체 잔사를 물(100ml) 희석시키고 밤새 정치시킨다. 진공 여과에 의해 생성물을 분리하여 3.8g을 수득한다. 톨루엔으로부터 2회 연속 재결정화하여 4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시-α -메틸벤젠 메탄올을 융점이 107 내지 109℃인 담갈색 고체로서 3.3g(55％) 수득한다.
C11H15ClO3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 57.27％; H 6.55％.
실측치 : C 57.60％; H 6.43％.
(C) 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시-α -메틸벤젠메탄올
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.3g, 19.5mmol), 4-(3-클로로프로폭시)-3-한이프륵시-α -메틸벤젠 메탄올(4.5g, 19.5mmol), KI(200mg), NaHCO3(1.8g, 21.5mmol) 및 CH3CN(125ml)의 혼합물을 질소대기하에서 환류하에 24시간 동안 교반한다. 냉각시킨 반응물을 여과하고, 여과 케이크를 CH3CN으로 세척한다. 여액을 농축시켜 오일상 잔사를 수득하고, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 암색 오일 8.6g을 수득한다. 당해 오일을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500)로 정제하여 5.0g을 수득한다. 당해 화합물을 에탄올로부터 2회 재결정화하여 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시-α -메틸벤젠메탄올을 융점이 142내지 144℃인 밝은 베이지색 고체로소 3.9g(49％) 수득한다.
C23H27FN2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 66.65％; H 6.57％; N 6.76％.
실측치 : C 66.68％; H 6.35％; N 6.72％.
실시예 66
2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]아닐린디하이드로클로라이드
(A) 2-(3-클로로프로폭시)아닐린
디메틸포름아미드(250ml)중 수산화나트륨(11.0g, 230mmol, 50％ 오일 분산액)의 교반된 현탁액에 질소 대기하에 디메틸포름아미드(125ml)에 용해된 2-아미노페놀(25.0g, 230mmol)을 적가한다. 첨가 완결후, 반응물을 주위 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 빙욕 속에서 5℃로 냉각시킨다. 디메틸포름 아미드(50ml)중 3-클로로-1-브로모프로판(36.2g, 230mmol)을 적가하여 온도가 8℃를 초과하지 않도록 한다. 반응물을 4시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 16시간 동안 정치시킨다. 반응물을 물 속에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켜 암적색 오일을 25.4g 수득한다. 당해 오일 약 12.0g을 HPLC 컬럼 상에서 크로마토그래피한다. 가장 큰 분회들을 농축시켜 2-(3-클로로프로폭시)아닐린을 오일로서 5.4g 수득한다.
(B) 2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]아닐린 디하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.8g, 22mmol), 2-(3-클로로프로폭시)아닐린(4.0g, 22mmol), K2CO3(4.1g, 22mmol), KI(0.2g) 및 아 세토니트릴(100ml)의 혼합물을 10시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응물을 물속에 부어 넣고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켜 적색 고체를 9.0g 수득한다. 당해 고체를 디에틸 에테르로 연마하여 베이지색 고체를 3.0g 수득한다. 당해 샘플을 다른 시행으로부터의 섬플(1.1g)과 합하고, 유리 염기를 에탄올에 용해시킨 다음, 에테르성 HCl을 가하여 하이드로클로라이드 염을 제조한다. 생성된 염(3.5g)을 메탄올-디에틸에테르로부터 2회 재결정화하여, 2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]아닐린 디하이드로클로라이드를 융점이 253 내지 255℃인 갈색 고체로서 2.6g(22％) 수득한다.
C21H24FN3O2· 2HCl에 대한 원소분석;
이론치 : C 57.02％; H 5.92％; N 9.50％.
실측치 : C 56.68％; H 5.71％; N 9.35％.
실시예 67
N-[5-아세틸-2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드
(A) 1-[3-아세틸아미노-4-(3-클로로프로폭시)페닐]에탄온의 제조
1-[3-아세틸아미노-4-하이드록시페닐]에탄온(7.7g, 40mmol), K2CO3(5.7g), 3-클로로-1-브로모프로판(8.9g, 56mmol) 및 아세톤(100ml)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물들 주위 온도로 냉각시키고 여과한다. 여액을 농축시켜 백색 고체를 8.5g 수득한다. 고체를 톨루엔으로부터 재결정화시킨 다음, 에탄올로부터 재결정화시켜 회백색 고체를 6.5g 수득한다. 당해 물질 3.3g을 실리카 겔 상에서 용출제로서 에틸 아세테이트로 섬광 크로마토그래피 한다. 적합한 분획을 농축시켜 고체를 2.8g 수득한다. 고체를 톨루엔으로부터 재결정화한 다음, 에탄올-물로부터 재결정화하 여 융점이 124 내지 126℃인 고체를 2.2g(51％) 수득한다.
C13H16ClNO3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 57.89％ H5.98％ N 5.19％
실측치 : C 57.08％ H 5.85％ N 5.13％
(B) N-[5-아세틸-2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.4g, 20mmol), 1-[3-아세틸아미노-4-(3-클로로프로폭시)페닐]에탄온(5.5g, 20.5mmol), K2CO3(2.8g) 및 아세토리트릴(70ml)의 혼합물을 16시간 동안 교반 및 환류시킨다. 반응물을 물속에 부어 넣고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 갈색 오일을 9.5g 수득한다. 오일을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에테르성 HCl을 반응물이 산성으로 될 때까지 가한다. 조 갈색 하이드로클로라이드 염을 모으고(8.4g), NH4OH를 사용하여 즉시 유리 염기로 전환시켜 갈색 오일 화합물을 수득한다. 오일을 실리카 겔 컬럼을 사용하여 워터스 프렙 HPLC 상에서 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 농축시켜 N-[5-아세틸-2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드를 융점이 108 내지 110℃인 백색 고체로서 수득한다.
C25H28FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 66.2:％ H 6.22％ N 9.27％
실측치 : C 66.12％ H 6.25％ N 9.27％
실시예 68
3-[1-[3-(4-에틸-3-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
(A) 4-에틸-2-메톡시페놀
아세토바닐론(알드리히, 11.0g, 66mmol)을 무수 에탄올(200ml)에 용해 시키고, 5％ Pd/C 1.5g에 가한다. 진한 염산 수방울을 가하고, 혼합물을 진탕기로 42psi에서 수소화시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 농축시켜 금빛 액체 10.3g을 수득한다. 이를 물로 희석시키고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 물 및 중탄산나트륨으로 세척한다. 용매를 MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 담황색 액체를 9.3g 수득한다.
(B) 4-에틸-2-메톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠
4-에틸-2-메톡시페놀(9.0g, 59mmol), 3-클로로-1-브로모프로판(13.0g, 83mmol), K2CO3(6.2g) 및 아세톤(200ml)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고 환류시킨다. 반응물을 냉각시킨 다음, 여과시킨다. 여액을 농축시켜 투명한 액체를 수득한다. 액체를 풀은 수성 NaOH로 희석시키고, 염기성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 디에릴 에테르를 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켜 금빛 액체를 11.9g 수득한다. 액체를 섬광 크로마토그래피한다. 4-에틸-2-메톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠을 무색 액체로서 9.9g 수득한다.
(C) 3-[1-[3-(4-에틸-2-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사즐 하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피폐리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.0g, 18mmol), KI(0.4g), K2CO3(2.5g), 4-에틸-2-메톡시-4-(3-클로로프로폭시)벤젠 (4.4g, 18mmol) 및 아세토니트릴의 교반된 혼합물을 8시간 동안 환류시킨다 반응물을 물 속에 부어 털고, 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켜갈색 오일을 7.0g 수득한다. 오일을 다른 샘플 2.0g과 합하고, 합한 샘플을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 농축시켜 농후한 오일을 수득하고 정치시켜 고화시킨다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에티르성 HCl을 가하여, 백색 하이드로클로라이드 염 4.5g을 침전시킨다. 아세톤으로부터 재결정화하여, 3-[1-[3-(4-에틸-3-메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드를 융점이 150 내지 152℃인 백색 고체로서 3.0g(29％) 수득한다.
C24H29FN2O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 64.21％ H 6.74％ N 6.24％
실측치 : C 64.38％ H 6.84％ N 6.14％
실시예 69
1-[3,5-디메톡시-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]]프로폭시]페닐]에탄온
(A) 3,5-디메톡시-4-(3-브로모프로폭시)아세토페논
디메틸포름아미드(50ml)중 3,5-디메톡시-4-하이드록시아세토페논(5.2g)에 질소 대기하에 0℃에서 수소화나트륨(700mg, 1.1당량, 98％)을 가한다. 생성된 혼합물을 가스 방출이 중단될 때까지 10분 동안 교반한다. 탄산칼륨(4g)을 가한 다음, 1,3-디브로모프로판을 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응이 완결되면, 혼합물을 물/얼음 혼합물 속에 부어 넣고, 생성된 용액을 에틸 아세테이트(600ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물 및 염수로 세척한 다음, 농축시켜 오일(9g)을 수득한다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 3,5-디메톡시-4-(3-브로모 프로폭시)아세토페논을 담색 오일로서 7.6g 수득한다.
(B) 1-[3,5-디메톡시-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]]프로폭시]페닐]에탄온
아세토니트릴 (50ml)중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.0g, 13.6mmol), K2CO3(2.1g, 15mmol) 및 3,5-디메톡시-4-(3-브로모르로폭시)-아세토페논(4.4g, 13.8mmol)의 교반된 용액을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 종결 후, 혼합물을 디클로로메탄(200ml)으로 희석시킨다 불용물을 여과한다. 용액을 농축시켜 오일(10g)을 수득한다. 실리라 겔 컬럼상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 무색 오일(3.85g, 61％)로서 수득하고, 에탄올(40ml)로부터 결정화하여 1-[3,5-디메톡시-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]]프로폭시]페닐]에탄온을 융점이 107 내지 108℃인 회백색 결정으로서 2.94g 수득한다.
C25H29FN2O5에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.78％; H 6.40％; N 6.14％
실측치 : C 65.84％; H 6.44％; N 6.15％
실시예 70
N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트
(A) 3-(3-아세트아미도페녹시)프로필 브로마이드
디클로로메탄(500ml, 무수)중 3-아세트아미도페놀(15.1g)에 탄산칼륨(20g) 및 1,3-디브로모프로판(30g)을 가한다. 생성된 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한 다음, 실온에서 밤새 정치시킨다. 추가의 24시간 후, 반응이 완결된다. 반응 혼합물로부터 고체를 여과하고, 용액을 농축시켜 오일을 수득한 후 정제하여, 3-(3-아세트아미도페녹시)프로필 브로마이드를13.2g 수득한다.
(B) N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트
아세토니트릴 (350ml)중 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(9.25g, 42mmol), K2CO3(8g, 58mmol) 및 3-(3-아세트아미도페녹시)프로필 브로마이드(11.4g, 42mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 반응물을 냉각시키고 여과하여 고체를 디클로로메탄(100ml)으로 세척한다. 유기 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 조 오일(18g)을 수득한다. 실리칸 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 정제된 생성물은 오일로서 12.2g(70％)이다. 에탄올에 유리 염기 3g을 용해시키고, 에탄올 중 푸마르산 용액(850mg: 5ml)으로 처리하여 순수한 것으로 분석되는 샘플을 제조한다. 융점이 184 내지 186℃인 N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드 헤미푸마레이트 결정을 2.73g 수득한다.
C23H26FN3O2· 0.5C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 63.95％ H 6.01％ N 8.94％
실측치 : C 63.47％ H 5.94％ N 8.78％
실시예 71
3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]아닐린
15％ 염산(110ml)중, 상기 실시예에서 기술된 바와같이 제조된, N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]페닐]아세트아미드(9.2g, 22mmol)의 교반된 혼합물을 균질한 용액이 생성될 때까지 100℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응물을 빙욕 속에서 0℃로 냉각시키고, 50％ NaOH로 염기성화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(3 x 200ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시킨다. 용매를 제거한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제한다. 수득된 생성물은 고체로서 6.6g(80％)이다. 뜨거운 에탄올(50ml)로부터 재결정화하여, 3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]아닐린을 융점이 115 내지 117℃인 회백색 결정으로 3.46g 수득한다.
C21H24FN3O2에 대한 원소분석:
이론치 : C 68.27％ H 6.55％ N 11.37％
실측치 : C 68.34％ H 6.53％ N 11.31％
실시예 72
3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메툭시아닐린
15％ 염산(60ml)중, 상기 실시예 26에서 제조된, 3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메툭시아닐린(4.2g, 9.5mmol)의 혼합물을 환류하에(110℃) 2시간 동안 가열한다. 반응 종결시, 용액을 0℃조 냉각시킨 다음, 25％ NaOH로 pH 10으로 염기정화시킨다. 생성물을 에틸 아세테이트(300ml) 속에서 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 물 및 염수로 세척한 다음, NaSO4로 건조시킨다. 용매를 감압하에 제거한다. 조 오일을 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 정제된 생성물은 오일로서 2.6g이다. 에탄올(5ml) 및 석유 에테르(3ml)로부터 결정 화하여, 3-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-메툭시아닐린을 융점이 94 내지 95℃인 미세 결정으로서 1.2g 수득한다.
C22H26FN3O3에 대한 원소분석:
이론치 : C 66.15％ H 6.56％ N 10.52％
실측치 : C 66.16％ H 6.54％ N 10.44％
실시예 73
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸아미노페닐]에탄온 푸마레이트
(A) 1-[(3-N-아세 틸-N-메틸아미노)-4-하이드록시페닐]에탄온
2-메톡지(메틸아미노)벤젠(26.0g, 190mmol) 및 1,2-디클로로에탄의 용액을 10 내지 15℃로 냉각시키고 디클로로에탄(50ml)에 용해된 아세틸 클로라이드(33.8g, 430mmol)의 용액을 서서히 적가한다. 첨가 후, 디클로로에탄100ml를 추가로 가한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고. 염화알루미늄(72.3g, 540mmol)을 45분에 걸쳐서 가하여, 온도가 10℃를 초과하지 않게 한다. 첨가 완결 후, 반응물을 가열시켜 횬류지키고, 질소 대기하에 18시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고 얼음에 부어 넣는다 생성된 수성 상을 추가의 디클로로메탄으로 추출하고, 추출물을 합하여 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 1-[(3-N-아세틸-N-메틸-아미노)-4-하이드록시페닐]에탄온을 융점이 168 내지 171℃인 갈색 고체로서 32.0g 수득한다.
(B) 1-(4-하이드록시-3-메틸아미노페닐)에탄온
1-[(3-N-아세틸-N-메틸아미노)-4-하이드록시페닐]에탄온(15.0g, 72.4mmol) 및 진한 HCl(150ml)의 혼합물을 환류하에 3시간 동안 교반한다. 가열을 종결하고 반응물을 밤세 정치시킨다. 반응 혼합물을 1ℓ 비이커로 옮기고 빙염욕에서 냉각시킨다. pH가 약 2로 될 때까지 중탄산나프륨 고체를 조심스럽게 가하고, 수성 혼합물을 밤새 정치시킨다. 반응 혼합물을 고체 중탄산나트름을 가하여 계속 염기성화시킨다. pH가 8에 도달하면, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물 200ml 분취량으로 세척한 다음, 셀라이트 상으로 도입한다. 케이크를 새로운 에틸아세테이트로 세척한 후, 상을 분리한다 에틸 아세테이트 추출물을 물로 수회 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 1-(4-하이드록시-3-메틸아미노페닐)에탄온을 암색 고체로서 10.5g 수득한다.
(C) 1-[4-(3-클로로프로폭시 )-3-메틸아미노페닐]에탄온
질소 대기하에 빙염욕에서 0℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(25ml)중 수소화나트륨(0.87g, 18.2mmol, 50％ 오일 분산액)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(55ml)에 용해된 1-(4-하이드록시-3-메틸아미노-페닐)-에탄온(3.0g, 18.2mmol)의 용액을 적가하여 온도가 3℃를 초과하지 않게 한다. 첨가 완결 후, 반응물을 주위 온도에서 80분 동안 교반한다. 반응물을 5℃로냉각시키고, 디데틸포름아미드(20ml)중 1-브로모-3-클로로프로판(3.1g, 0.0120mol)의 용액을 적가한다. 첨가 완결 후, 빙욕을 제거하고, 반응물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반한다. 물(75ml)을 조심스럽게 가하고, 5분 동안 격렬하게 교반한 후, 반응물을 밤새 정치시킨다. 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 암색 고체를 3.9g 수득한다. 화합물을 분취 HPLC로 정제하여, 베이지색 고체를 2.4g 수득한다. 이를 추가의 샘플과 합하고(총 3.8g), 에탄올로부터 2회 연속 재결정화하여, 1-[4-(3-클로로프로폭시 )-3-메틸아미노페닐]에탄온을 융점이 115 내지 117℃인 솜털형 베이지색 고체로서 2.1g(31％) 수득한다.
C12H16ClNO2에 대한 원소분석:
이론치 : C 59.63％; H 6.67％; N 5.79％
실측치 : C 59.49％; H 6.64％; N 5.79％
(D) 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸아미노페닐]에탄온 푸마레이트
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸(1.9g, 79mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메틸아미노페닐]에탄온(1.9g, 79mmol), K2CO3(1.1g), KI(0.1g) 및 아세토니트릴(95ml)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 환류지킨다. 반응물을 물에 부어 넣고, 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 용매를 농축시켜 농후한 갈색 오일을 3.2g 수득한다. 오일을 워터스 프렙 500LC로 실리카 겔 컬럼 상에서 크로마토그래피하고, 적절한 분획을 농축시켜 갈색 오일을 1.5g 수득한다. 오일을 아세톤에 용해시키고, 푸마르산(0.4g, 0.003mol)을 가하고, 백색 푸마레이트염을 1.9g 모은다. 염을 디메틸포름 아미드로부터 재결정화하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메틸아미노페닐]에탄온 푸마레이트를융점이 198 내지 200℃인 백색 고체로서 1.1g(25％) 수득한다.
C28H32FN3O6S에 대한 원소분석:
이론치 : C 60.31％; H 5.78％; N 7.54％
실측치 : C 60.에％; H 5.88％; N 7.68％
실시예 74
N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,.2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-매톡시페닐]아세트아미드
(A) N-[3-(3-를로초프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드
질소 대기하에 디메틸포름아미드(60ml)중 수소화나트륨(1.0g, 38mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(23ml)중 N-[3-(3-를로초프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드(6.1g, 34mmol)를 적가한다. 첨가 완결 후, 반응물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교란한 다음, 디메틸포름아미드(10ml)중의 3-클로로-1-브로모프로판(5.2g, 33mmol)을 적가한다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반한 다음, 물 속에 부어 넣고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한파. 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 농축시켜 자주색 고체를 수득한다. 고체를 디에틸 에테르로 연마하고, 수집하여 자주색 고체를 2.8g 수득한다. 상기 샘플을 다른 샘플(1.2g)과 합하고, 톨루엔으로부터 2회 재결정화하여 회백색 고체를 2.9g 수득한다. 고체를 에틸 아세테이트로 컬럼을 용출시키고, 실리카 겔 200g 상에서 섬광 크로마토그래피하고, 적절한 분획을 농축시켜 백색 고체를 2.4g 수득한다. 당해 화합물을 톨루엔으로부터 재결정화하여, 융점이 112 내지 114℃인 N-[3-(3-를로초프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드를 2.2g(17％) 수득한다.
C12H16ClNO3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 55.93％ H 6.26％ N 5.44％
실측치 : C 56.25％ H 6.29％ N 5.44％
(B) N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,.2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-매톡시페닐]아세트아미드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸(4.0g, 17mmol), N-[3-(3-를로초프로폭시)-4-메톡시페닐]아세트아미드(4.3g, 17mmol), K2CO3(2.3g), KI(0.2g) 및 아세토니트릴 (200ml)의 교반된 혼합물을 10시간 동안 환류시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축시켜 짙은 색의 오일을 수득한다. 오일을 아세톤에 용해시키고, 에테르성 HCl을 첨가하여 황색 하이드로클로라이드 염 5.7g을 수득한다. 염을 유리 염기로 전환시키고, 수득한 오일(5.2g)을 실리카 겔 칼럼을 이용하여 워터스 어소시에이츠프렙(Water's Associates Prep) LC 위에서 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 농축시켜 오일 4.7g을 수득하고, 이를 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다 염을 이의 유리 염기로 전환시켜 갈색 오일 2.8g을 수득한다. 오일을 에테르와 함께 격렬하게 교반하여 N-[3-[3-[4-(6-플루오로-1,.2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-4-매톡시페닐]-아세트아미드 1.4g(18％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 109 내지 111℃
C24H28FN3O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : C 63.00％ H 6.17％ N 9.18％
실측치 : C 62 80％ H 6.17％ N 8.86％
실시예 75
1-[4-[3-[4-(6-플주오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-메톡시페닐]에탄온 하이드로클로이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸(4.0g, 17mmol),1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-매톡시페닐]에탄온(4.1g, 17mmol), K2CO3(2.3g), KI(0.2g) 및 아세토니트릴(100ml)의 교반된 혼합물을 9시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물에 붓고,수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척(물)하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 용매를 농축시켜 갈색 오일8.0g을 수득한다. 오일을 실리카 겔 컬럼에서 워터스 프렙 500HPLC에서 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 농축시켜 검상 잔류물을 수득하고, 이를 이소프로필 에테르로 연마하여 백색 고체 1.9g을 수득한다. 고체를 무수 에탄올에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가하여 하이드로클로라이드 염 1.7g을 침전시킨다. 이소프로필 에테르 여액을 농축시키고, 잔류물을 유사하게 처리하여 염 0.5g을 추가로 수득한다. 샘플을 합하고 무수 에탄올로부터 재결정시켜, 1-[4-[3-[4-(6-플주오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-3-메톡시페닐]에탄온 하이드로클로이드 1.7g(21％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 221 내지 223℃
C24H27FN2O3S· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 60.18％ H 5.89％ N 5.85％
실측치 : C 60.01％ H 5.97％ N 5.79％
실시예 76
N,N-디메틸-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드
(A) N,N-디메틸-4-브로모프로폭시-3-메톡시벤즈아미드
아세토니트릴 (450ml) 중의 N,N-디메틸-4-하이드록시-3-메톡시벤즈아미드(5.64g, 28.7mmol)에 탄산칼륨(7.9g)에 이어 1,3-디브로모프로판(11.6g)을 가한다. 수득한 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시키고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과하고,농축시켜 오일을 수득한다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 N,N-디메틸-4-하이드록시-3-메톡시벤즈아미드를 무색 오일(7.6g)로서 수득한다.
(B) N,N-디메틸-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드
아세토니트릴(250ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.9g, 17.7mmol), N,N-디메틸-4-하이드록시-3-메톡시벤즈아미드(5.54g, 17.5mmol) 및 K2CO3(3g)의 교반된 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한다. 반응 말기에, 불용성 물질을 여과하고 디클로로메탄으로 세척한다. 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 생성물을 오일(7g)로서 수득한다. 뜨거운 에탄올(45ml)로부터 결정화시켜 분석학적으로 순수한 N,N-디메틸-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시벤즈아미드 3.95g(50％)을 담황색 결정으로서 수득한다. 융점 : 126 내지 127℃
C25H30FN3O4에 대한 원소분석:
이론치 : C 65.92％ H 6.64％ N 9.22％
실측치 : C 65.76％ H 6.64％ N 9.14％
실시예 77
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 옥심
위의 실시예 3에서 제조한 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온(4.3g, 10mmol), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.3g, 18mmol), 아세트산암모늄(1.7g, 22mmol) 및 에탄올-H2O의 혼합물을 교반하고, 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물에 붓고, 혼합물을 빙욕 속에서 2시간 동안 냉각시킨단 수득한 백색 고체를 수집하고, 물로 세척한 다음, 건조시켜 옥심의 융점이 216 내지 218℃인 하이드로클로라이드 염 4.6g을 수득한다. 화합물을 물에 분산시키고 수산화암모늄을 현탁액이 완전히 염기성으로 될 때까지 가한다. 염기성 현탁액을 디클로로메탄으로 추출한 후, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 추출물을 농축시켜 융점이 168 내지 170℃인 백색 고체 3.0g을 수집한다. 화합물을 디메틸포름아미드로부터 재결정시켜 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 옥심 2.3g(52％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 168 내지 170℃C24H28FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.29％ H6.39％ N 9.52％
실측치 : C 65.29％ H 6.44％ N 9.46％
실시예 78
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]메톡시페닐]-에탄온 옥심 O-메틸 에테르
피리딘(75ml)/에탄올(75ml) 중의 위의 실시예 3에서 제조한 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-페닐]에탄온(4.3g, 10mmol)의 용액을 16시간 동안 환류시킨다. 용액을 대부분은 감압하에서 증발시키고, 잔류물은 물로 희석시켜 융점이 200 내지 201℃인 백색 고체 1.6g을 침전시킨다. 수성 여액을 방치하면 또다른
결정분획이 침전된다. 이렇게 하여 융점이 70 내지 72℃인 담황색
1.2g을 수득한다. 최초결정 분획을 수성 NaOH로 이의 유기 염기로 전
킨다. 에틸 아세테이트로 추출 처리 후, 유리 염기 1.2g을 수득한다.
샘플을 합하고, 이소프로필 에테르로부터 재결정시켜, 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]메톡시페닐]-에탄온 옥심 O-메틸 에테르2.0g(44％)을 무색 결정으로서 수득한다. 융점 97 내지 99℃
C25H30FN3O4에 대한 원료분석 :
이론치 : C 65.92％ H 6.64％ N 9.22％
실측치 : C 65.89％ H 6.86％ N 9.15％
실시예 79
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 하이드라존
위의 실시예 3에서 제조한 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온(4,3g, 10mmol), 하이드라진(0.8g, 2.5mmol) 및 에탄올(40ml)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 냉각된 용액을 농축시켜 오일상 잔류물을 수득한다. 잔류물을 물로 연마하고, 수득한 고체를 수집하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 하이드라존 4. 2g을 황색 고체로서 수집한다. 화합물을 이소프로판올에 이어 톨루엔으로부터 재결정시켜 1.7g(39％)을 수득한다. 융점 106 내지 108℃
C24H29FN4O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.44％ H 6.64％ N 12.72％
실측치 : C 65.38％ H 6.55％ N 12.55％
실시예 80
6-플루오로-3-[1-[3-[2-메톡시-4-(1-메틸에테닐)페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
테트라하이드로푸란(65ml) 중의 부틸리튬(헥산 중의 2.3M 용액 4.7ml),10.7mmol)의 용액을 질소하에 교반하고, 이소프로필 알콜-드라이아이스욕속에서 -70℃로 냉각시킨다. 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(3.8g, 10.6mmol)를 10분에 걸쳐 나누어 가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 -65℃에서 1시간 동안 교반한 후 서서히 주위 온도로 가온하여, 이 온도에서 3.5시간 더 교반한다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(50ml)에 용해된 위의 실시예 3에서 제조한 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-페닐]에탄온(4.7g, 0.0110mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 19시간 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출한다. 디에틸 에테르 추출물을 물로 수회 세척하고, MgSO4로 건조시킨후, 농축시켜 밝은 오렌지색 고체를 7.0g 수득한다. 톨루엔-헥산으로부터 제결정시켜 트리페닐포스핀 옥사이드 1.4g을 수득하고, 여액을 농축시켜 유리상 베이지색 고체 5.5g을 수득한다. 이를 추가의 샘플과 합하여(총 6.5g), 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500)로 정제하여, 베이지색 고체 5.2g을 수득하는데, 이는 트리페닐포스핀 옥사이드로 오염된 채로 있다. 화합물을 무수 메탄올(300ml)에 용해시키고, 메탄올(5방울)과 에테르성 HCl을 첨가하여, 회백색 고체 4.0g을 수득한다. 융점 192 내지 194℃
C25H30ClFN2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.14％ H 6.56％ N 6.08％
실측치 : C 64.95％ H 6.62％ N 6.04％
실시예 81
(E)-1-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-3-메톡시페닐]에탄온
아세토니트릴 (100ml ) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 10mmol), K2CO3(2g), (E)-4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-3-메톡시아세토페논(4.0g, 1.3당량)의 혼합물을 환류하게 2시간 동안 가열한다. 반응 완료시, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(300ml) 속으로 추출시킨다. 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 디클로로메탄을 농축시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마트그래피 컬럼에서 정제한다. 생성물을 오일로서 용출지킨다(중랑 2.87g; 64％), 에탄올:헥산(20ml:5ml)으로부터 재결전시켜, (E)-1-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-3-메톡시-페닐]에탄온을 회백색 결정으로서 수득한다(2.46g). 융점 91 내치 93℃
C25H27FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.48％ H 6.21％ N 6.39％
실측치 : C 68.28％ H 6.12％ N 6.27％
실시예 82
(Z)-1-[4-[(4-클로로-2-부테닐)옥시]-3-메톡시페닐]에탄온
아세토니 트릴(250ml) 중의 4-하이드록시-3-메톡시아세토페논(16.6g, 10mmol), K2CO3(14g, 100mmol) 및 시스-1,4-디클로로-2-부텐(알드리히, 15g, 120mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 2.5시간 동안 가열한다. 혼합물을 여과하고 농축시켜 오일을 수득한다. 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 가장순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 백색 결정(7.7g, 30％)를 수득한다. 이를 에테르로부터 재결정시켜, 분석학적으로 순수한 (Z)-1-[4-[(4-클로로-2-부테닐)옥시]-3-메톡시페닐]에탄온(2.72g)을 수득한다. 융점 64 내지 66℃
C13H15ClO3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 61.30％ H 5.94％
실측치 : C 61.28％ H 5.94％
실시예 83
(Z)-1-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-3-메톡시페닐]에탄온
아세토니트릴(100ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.2g, 10mmol), K2CO3(1.8g, 13mmol) 및 (Z)-1-[4-[(4-클로로-2-부테닐)옥시]-3-메톡시페닐]에탄온(3.43g, 9.7mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에
시간 동안 가열한다. 반응 완료시, 용매를 제거하고, 디클로로메탄(250ml)을 가한 후, 무기 물질을 여과한다. 디클로로메탄 용매를 다시 제거한다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 칼럼에서 2회 정제하여, 무색 오일(2.78g)을 수득한다. 오일을 진공 펌프에서 건조시켜 고체화시킨다. 에탄올(10ml)과 헥산(2ml)으로부터 재결정시켜, 분석학적으로 순수한 (Z)-1-[4-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-3-메톡시페닐]에탄온 1.83g을 수득한다. 융점 57 내지 59℃
C25H27FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.48％ H6.21％ N 6.39％
실측치 : C 68.26％ H 6.18％ N 6.32％
실시예 84
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-하이드록시페닐]에탄온 하이드로클로라이드
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-벤질옥시페닐]에탄온(5.5g, 10.7mmol), 아세트산(50ml) 및 염산(6ml)의 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열한다. 반응 완료시, 용매를 회전 증발기에서 약 20ml로 감소시킨다. 용액을 빙수(350ml)에 붓고, 로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시킨다. 용매 농축시 고체가 형성되다. 이를 여과에 의해 수집한다(3.4g). 뜨거운 메탄올(40ml)로부터 재결정시켜, (E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-하이드록시페닐]에탄온 하이드로클로라이드 1.82g(37.5％)을 백색 결정으르서 수득한다. 융점 208 처치 210℃
C24H25FN2O4· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.54％ H 5.69％ N 6.08％
실측치 : C 62.40％ H 5.60％ N 6.04％
실시예 85
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-하이드록시페닐]에탄온
(A) (E)-3-[ (4'-브로모-2'-부테닐)옥시]-4-벤질옥시아세토페논
아세토니트릴 (200ml) 중의 4-벤질옥시-3-하이드록시아세토페논(17.6g)에 탄산칼륨(10g)에 이어 (E)-1,4-디브로모 부텐(19g)을 가한다. 수득한 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 속으로 추출한 후, 칼륨 염을 여과하여 제거한다. 용매를 제거하고 물질을 섬광 크로마토그래피로 정제하여, (E)-3-[(4'-브로모-2'-부테닐)옥시]-4-벤질옥시-아세토페논 20.5g을 백색 결정으로서 수득한다.
(B) (E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-하이드록시페닐]에탄온
아세토니트릴 (125ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(5.62g, 25.5mmol), K2CO3(4g, 29mmol) 및 (E)-3-[(4'-브로모-2'-부테닐)옥시]-4-벤질옥시안세토페논(10g, 26.6mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 농축시켜 조 고체를 수득한다. 잔류물을 디클로로메탄(300ml) 속으로 추출하고, 불용성 물질을 여과한다. 디클로로메탄 용액으로부터의 조 물질을 섬광 크로마토그래피 칼럼에서 정제한다. 이렇게 정제한 생성물은 회백색 고체(8g)이다. 뜨거운 에탄올로뚜터 재결정시켜,(E)-1-[3-[[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-부테닐]옥시]-4-하이드록시페닐]에탄온 7.11g을 회백색 결정으로서 수득한다. 융점 124 내지 125℃
C31H31FN2O4에 대한 원소분석:
이론치 : C 72.36％ H 6.07％ N 5.44％
실측치 : C 72.23％ H 6.04％ N 5.04％
실시예 86
6-플루오로-3-[1-[3-[(5-메톡시-1H-인돌-6-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
(A) 6-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시인돌
질소하에 -5℃로 냉각시킨 디메틸포름아미드(20ml) 중의 수소화나트륨(0.94g, 50％ 오일 분산액 19.6mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(60ml)에 용해된 5-메톡시-6-하이드록시인돌(3.2g, 19.6mmol)을 온도가 -2℃를 초과하지 않도록 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 0℃에저 45분 동안 교반한다. 반응 온도를 -5℃ 내지 0℃베서 유지시키면서, 디메틸포름아미드(15ml)에 용해된 1-브로모-3-클로로프로판(3.1g, 19.6mmol)의 용액을 서서히 가한다. 혼합물을 질소하에 21시간 동안 주위 온도에서 교반한다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 물을 가하여 과량의 수소화나트륨을 분해시키고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 짙은 오일상 액체 5.3g을 수득한다. 이를 추가의 샘플과 합하여(총 10.0g), 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500)으로 정제하여 갈색 고체 5.1g을 수득한다. 샘플 2.5g을 이소프로필 알콜로부터 재결정시켜 6-(3-클로로프로폭시)-5-메톡시인돌 1.1g(30％)을 베이지색 결정으로서 수득한다. 융점 73 내지 75℃
C12H14ClNO2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 60.13％ H 5.89％ N 5.84％
실측치 : C 60.26％ H 5.86％ N 5.77％
(B) 6-플루오로-3-[1-[3-[(5-메톡시-1H-인돌-6-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.5g, 11.5mmol), 6-(3-글로로프로폭시)-5-메톡시인돌(2.5g, 10.4mmol), K2CO3(1.6g, 11.5mmol), LI(200mg) 및 아세토니트릴(100ml)의 혼합물을 질소하에 40시간 동안 환류 교반한다. 냉각된 반응물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 세척하고, 염수로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 고체 4.0g을 수득한다. 화합물을 메탄올로부터 재결정시켜 3.3g을 수득한다. 에탄올로부터(목탄 처리를 이용하여) 또한번 재결정시켜, 6-플루오로-3-[1-[3-[(5-메톡시-1H-인돌-6-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸2.9g(66％)을 비이지색 고체로서 수득한다. 융점 156 내지 158℃
C24H26FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 63.07％ H 16.19％ N 9.92％
실측치 : C 67.89％ H 6.07％ N 9.91％
실시예 87
6-플루오로-3-[1-[3-[(1H-인돌-7-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 헤미푸마레이트
(A) 7-(3-클로로프로폭시)인돌
질소하에 디메틸포름아미드(20ml) 중의 수소화나트륨(0.8g, 50％ 오일 분산액 17mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(20ml) 중의 7-하이드록시인돌(2.1g, 15.7mmol)을 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반한 다음. 15℃로 냉각시킨다. 이 냉각된 용액에 디메틸포름아이드(5ml) 중의 1-브로모-3-클로로프로판(2.5g, 15.7mmol)을 적가한다. 그런 다음, 반응물을 주위 온도에서 16시간 동반 교반한다. 반응물을 물에 붓고, 수성 현탁액을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 농축시켜 암갈색 오일을 실리카 젤 상에서 섬광 크로마토그래피한 다음, 7-(3-클로로프로폭시)인돌을 무색 오일(1.0g)로서 수득한다.
C11H12ClNO에 대한 원소분석 :
이론치 : C 63.01％ H 5.77％ N 6.68％
실측치 : C 63.25％ H 5.61％ N 6.65％
(B) 6-플루오로-3-[1-[3-[(1H-인돌-7-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 헤미푸마레이트
7-(3-클로로프로폭시)-1H-인돌(3.5g, 17mmol), 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.5g, 17mmol), K2CO3(2.3g) 및 아세토니트릴(60ml)의 교반된 혼합물을 11시간 동한 환류시킨다. 반응물을 물에 붓고, 수정 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 용매를 농축시켜 짙은픽의 오일을 수득한다. 오일을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 농축시 백색의 발포성 물질 3.0g이 수득된다. 물질을 에틸 아세테이트(75ml)에 용해시키고, 푸마르산(0.97g, 83mmol)을 가한다. 혼합물을 잠깐 동안 환류 가열한 후, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 수득한 불용성 백색 푸마레이트 염을 수집하고 생성물 4.2g을 수득한다. 디메틸로픔아미드로부터 염을 재결정시켜 6-플루오로-3-[1-[3-[(1H-인돌-7-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸헤미푸마레이트3.1g(36％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 213 내지 215℃
C25H26FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 66.50％ H 5.80％ N 9.31％
실측치 : C 66.23％ H 6.14％ N 9.39％
실시예 88
6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(10.0g, 45mmol), K2CO3(10.0g), , 3-브로모-1-프로판올(7.3g, 46mmol) 및 아세토니트릴(200ml)의 교반된 혼합물을 3시간 동안 환류시킨다. 반응물을 H2O에 붓고, 베이지색 고체 7.1g을 수집한다. 여액을 디클로로메탄으로 추출하고, 농축시킨 후 조 고체 6.7g을 추가로 수집한다. 고체를 합하고, 환류 에틸 아세테이트로 연마하여 6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸8.0g을 회백색 고체로서 수득한다. 샘플(4.0g)을 에탄올-물(목탄처리)로부터 재결정시켜, 알콜 2.4g(40％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 140 내지 142℃
C15H19FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 64.73％ H 6.88％ N 10.06％
실측치 : C 64.79％ H 6.97％ N 10.03％
실시예 89
6-플루오로-3-[1-(2-피리미딘옥시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
테트라하이드로푸란(50ml) 중의 6-플루오로-3-[1-(2-피리미딘옥시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸(3.6g, 13mmol)의 교반된 현탁액에 테트라하이드로푸란(20ml)에 용해된 칼륨 비스트리메틸실릴아미드(2.6g, 13mmol)를 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 5분 동안 교반한 후, 2-클로로피리미딘(1.6g, 14mmol)을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 이 시점에서 TLC한 결과 반응이 완료되지 않은 것으로 나타났다. 염기 추가량(0.5g)을 가하고, 반응을 주위 온도에서 14시간 더 진행 시킨다. 반응물을 물에 붓고 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 추출물을 세척(H2O)하고, 건조(K2CO3)시킨 다음, 용매를 농축시켜 고체를 수득한다. 고체를 디에틸 에테르로 연마하고, 분리된 생성물을 수집하여 출발 알콜 1.0g을 수득한다. 여액을 농측하여 황색의 왁스상 고체 3.8g을 수득한다. 이 물질을 다른 실험으로부터의 2.6g과 합치고 합친 샘플을 일차로 에틸 아세테이트로 이어 8％ 디에틸아민-에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 적정 분획을 농축시켜, 황색 고체로서 목적 화합물 3.0g을 수득한다. 이 고체를 아세톤 중의 푸마르산으로 푸마레이트 염으로 전환시키고, 이어서 이의 유리 염기로 전환시킨다. 다른 샘플과 합하고, 합한 샘플(3.8g)을 HPLC로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시킨다(용출제: 4.5％ 메탄올-디클로로메탄). 적정 분획을 농축시켜 황색 고체 1.6g을 수득한다. 융점이 184 내지 186℃인 푸마레이트 염, 즉 6-플루오로-3-[1-(2-피리미딘옥시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트 2.1g(16％)을 수득한다.
C23H25FN4O6에 대한 원소분석 :
이론치 : C 58.47％ H 5.33％ N 11.86％
실측치 : C 58.52％ H 5.34％ N 11.80％
실시예 90
6-아세토-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥산
(A) 6-아세토-2-메실옥시메틸지실복-1,4-벤조디옥산
6-아세토-2-메실옥시메틸지실복-1,4-벤조디옥산(3.39g, 16.3mmol)을 트리클로로리탄(100ml)에 용해시킨다. 트리지틸아민(2.5g)을 0℃에서 메실클로라이드(2.5g, 1.35당량)에 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 희석시키고, 얼음/희석 염산 혼합물(150ml)로 세척한 후, 중 탄산나트륨에 이어서 염수로 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜 5.6g을 수득한다. SiO2 칼럼 상에서 크로마토그래피하여, 6-아세토-2-메실옥시메틸지실복-1,4-벤조디옥산 3.64g(수율 78％)을 수득한다.
(B) 6-아세토-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥산
아세토니트릴(100ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.0g, 13.6mmol), K2CO3(2g, 14.5mmol) 및 6-아세토-2-메실옥시메틸-1,4-벤즈디옥산(3.5g, 12mmol)의 교반된 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열한다. 반응 말기에 용매를 회전식 증발기로 제거한다. 간류물을 디클로로메탄(350ml) 속으로 추출하고, 불용성 물질을 여과한다. 디클로로메탄 용액을 농축시키고, 조 오일을 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 수득한 생성물은 3.38g(59％)이다. 에탄올로부터 재결정시켜, 6-아세토-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥산을 담황색 결정(3.2g)으로서 수득한다. 융점 122 내지 123℃
C23H23FN2O4에 대한 원소분석:
이론치 : C 67.31％ H 5.65％ N 6.83％
실측치 : C 67.24％ H 5.50％ N 6.75％
실시예 91
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥산
아세토니트릴(100ml) 중의 6-아세토-2-메실옥시메틸지실복-1,4-벤조디옥산(3.0g, 13.6mmol), K2CO3(2.45g, 17.7mmol), 2-메탄설포닐옥시메틸-1,4-벤조디옥산(3.35g, 13.7mmol)의 교반된 혼합물을 12시간 동안 환류 열한다. 반응 말기에, 불용성 물질을 여과하고, 디클로로메탄으로 세척한다. 유기 용액을 농축시킨다. 조 오일을 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 농축시켜 담황색 오일(3.94g, 74％)을 수득한다. 에탄올 및 석유 에테르로부터 결정화시켜, 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]메틸-1,4-벤조디옥산을 회백색 결정(2.22g)으로서 수득한다. 융점 84 내지 87℃
C21H21FN2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.47％ H 5.75％ N 7.60％
슬측치 : C 68.33％ H 5.75％ N 7.51％
실시예 92
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1,4-벤조디옥산
(A) 2-메실옥시에틸-1.4-벤조디옥산
디클로로메탄(450ml) 중의 화합물 2-하이드록시에틸-1,4-벤조디옥산(11.96g)에 트리에틸아민(0.12ml, 10ml)을 가한다. 메실클로라이드(9.2g)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 완료 후, 용액을 물에 이어서 염수로 세척하고, 농축시켜 오일을 수득한 다음, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-메실옥시에틸-1,4-벤조디옥산 17.8g을 수득한다.(B) 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1,4-벤조디옥산
아세토니트릴(250ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.7g, 21mmol), K2CO3(3.5g, 25.4mmol) 및 2-메실옥시에틸-1,4-벤조디옥산(5.5g, 21.3mmol)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열한다. 반응 완료시 불용성 물질을 여과한다. 고체를 디클로로메탄(200ml)으로 세척한다. 용액을 합하고 증발시켜 오일을 수득한다. 조 오일을 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그러피로 정제한다. 이렇게 수득한 물질을 에탄올로루터 결정화시킨다. 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-에틸]-1,4-벤조디옥산 결정(3.8g, 48％)을 수집한다. 융점 112 내지 113℃
C22H23FN2O3이 대한 원소분석.
이론치 : C 69.09％ H 6.06％ N 7.32％
실측치 : C 69.17％ H 6.02％ N 7.31％
실시예 93
6-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-7-메톡시-1-테트랄론
(A) 6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시-1-테트랄론
6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시-1-테트랄론(참조. J. Org. Chem., 1985, 50, 4939)(1.5g, 7.8mmol), K2CO3(1.7g, 12.3mmol) 및 아세톤(30ml)의 혼합물을 질소하에 45분 동안 환류 교반한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 아세톤(8ml)에 용해된 1-브로모-3-클로로프로판(1.9g, 12.1mmol)의 용액을 혼합물에 적가한다. 모두 첨가한 후, 반응물을 환류 가열하고, 질소하에서 21시간 동안 교반한다, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 여과한다. 필터 케이크를 아세톤으로 잘 세척하고, 여액을 농축시켜 6-(3-클로로프로폭시)-7-메톡시-1-테트랄론 2.0g을 호박색 오일로서 수득한다.
(B) 6-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-7-메톡시-1-테트란론
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(0. 78g, 3.6mmol), K2CO3(0.60g, 4.1mmol), KI(100mg), 6-(3-클로로프로폭시 )-7-메톡시-1-테트랄론(0.87g, 3.2mmol) 및 아세토니트릴(50ml)의 혼합물을 질소하 환류하에 17시간 동안 교반한다. 냉각된 반응물을 물 100ml에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음 농축시켜 갈색 오일 1.71g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500)로 정제하여 담갈색 고체 1.0g을 수득한다. 이를 추가의 샘플과 합하여(총 2.3g), 에탄올로부터 재결정시켜 1.7g을 수득한다. 에탄올로부터의 재결정화로 6-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시-7-메톡시-1-테트란론 1.25g(36％)을 베이지색 분말로서 수득한다. 융점 129 내지 131℃
C26H29FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 69.01％ H 6.46％ N 6.19％
실측치 : C 68.77％, H 6.43％ N 6.16％
실시예 94
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논
(A) N-(3-클로로프로필)-2-벤즈옥사졸리논
디메틸포름아미드(75ml) 중의 수소화나트륨(7.8g, 160mmol, 에테르 세척)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(150ml)에 용해된 2-벤즈옥사졸리논(20.0g, 150mmol)을 질소하에 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 다음, 이를 빙-아세톤 욕으로 -5℃로 냉각시킨다. 디메틸포름아미드(50ml) 중의 3-클로로-1-브로모 프로판(46.6g, 300mmol)의 용액을 적가한다(온도는 0℃를 초과하지 않아야 한다. 반응물을 주위 온도에 도달시키고, 16시간 동안 교반한다. 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트를 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 후, 추출물을 농축시켜 갈색 고체 21.9g을 수득한다. 고체를 톨루엔∼헥산으로부터 재결정시켜, N-(3-클로로프로필)-2-벤즈옥사졸리논을 대형 침상물(15.6g)로서 수득한다. 융점 264 내지 266℃
(B) N-(3-클로로프로필)-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논
N-(3-클로로프로필 )-2-벤즈옥사졸리논(8.5g, 40mmol), 폴리인산(100g) 및 아세트산(2.4g, 2.3ml, 40mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반한다. 뜨거운 용액을 빙수에 붓고 황색 검을 침전시킨다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 불용성 물질을 여과한다. 디클로로메탄 추출물을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)시킨 다음, 농축시켜 담록 고체 6.4g을 수득한다. 이를 에탄올(95％)로부터 재결정시켜, N-(3-클로로프로필)-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논3.5g을 갈색 고체로서 수득한다. 융점 100 내지 103℃
(C) N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.0g, 9mmol), N-(3-클로로프로필)-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논(2.4g, 9mmol), K2CO3(3.6g) KI의 결정 몇개 및 아세토니트릴(50ml)은 혼합물을 교반하고, 13시간 동안 환류시킨다. 반응물을 물에 붓고, 분리된 암갈색 고체를 수집하여, 조 생성물 3.3g을 수득한다. 고체를 워터스 프렙 500 HPLC 상에서 크로마토그래피한다. 적당한 분획을 농축시켜 2.3g의 황색 고체를 수득하고, 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여, N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논 1.2g(31％)을 수득한다. 융점 152 내지 154℃
C24H24FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.89％ H 5.53％ N 9.61％
실측치 : C 65.67％ H 5.48％ N 9.52％
실시예 95
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]프탈이미드
아세토니트릴(150ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(6.44g, 29.1mmol), K2CO3(3.6g, 46mmol) 및 N-(3-브로모프로필)프탈이미드(8.4g, 31mmol)의 혼합물을 환류하에 3.5시간 동안 가열한다. 불용성 물질을 여과한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]프탈이미드를 백색 고체로서 수득한다. 에탄올로부터 재 결정시켜 회백색 결정 9.8g(83％)을 수득한다. 융점 129 내지 13O℃
C23H22FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 67.89％ H 5.44％ N 10.31％
실측치 : C 67.49％ H 5.38％ N 10.13％
실시예 96
1-(3-아미노프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 디하이드로클로라이드
메탄올(60ml) 중의 1-(3-아미노프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 디하이드로클로라이드(8.5g, 21mmol), 하이드라진 일수화물(1.5g, 30mmol)의 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한다. 반응 종료시, 메탄올을 제거하면 조 고체가 남는다. 여기에 물(60ml)을 가한 다음, 혼합물을 HCl로 pH l로 산성화시킨다. 불용성 물질을 셀라이트의 패드를 사용하여 여과한다. 수용액을 50％ NaOH로 염기성화(pH 13)시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 합한 디클로로메탄 용액을 염수로 세척한 다음, 건조시켜 무색 모일(4.5g)을 수측한다. 오일을 0℃에서 에탄올 중 HCl로 처리길하여 분석용 샘플(1.5g)을 수득한다. 1-(3-아미노프로필 )-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 니하이드로클로라이드를 백색 결정으로서 수득한다(2.03g)융점 231 내지 234℃
C15H20FN3O· 2HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 51.44％ H 6.33％ N 12.00％
실측치 : C 51.35％ H 6.49％ N 11.90％
실시예 97
시스-2-(3-(4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)프로필)헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드
무수 피리딘(30ml) 중의 1-(3-아미노프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(3.01g, 10.8mmol) 및 시스-1,2-사치클로헥산-디카복실산 무수물(1.9g, 12.3mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한다. 암갈색 용액을 회전전 증발기에서 농축 건조시킨다. 조 잔류물을 실리카 겔 칼럼상에서 섬광 크로마토그래피로 2회 정제한다. 이렇게 수득한 생성물은 2.5g(67％)이다. 메탄올(50ml) 중의 HCL로 처리하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 이렇게 하여 수득한 시스-2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드 결정은 3.0g이다. 융점 242 내지 245℃
C23H28FN3O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 61.14％ H 6.50％ N 9.34％
실측치 : C 61.32％ H 6.32％ N 9.27％
실시예 98
N-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일-1-피페리디닐]-부틸]프탈이미드
아세토니트릴 (100ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(5.5g, 25mmol), 4-브로모부틸프탈이미드(8.0g 28.3mmol, 1.13당량), K2CO3(4.55, 32mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 반응 종료시 혼합물을 여과한다. 불용성 물질을 디클로로메탄(200ml)으로 세척한다. 유기용액을 점차 농축시켜 결정화시킨다. 조 결정(5.9g)을 수집한다. 모액을 농출시켜 고체(5.5g)를 수득한다. 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그레피에 의해 정제한다. 이렇게 정제한 생성물(3.8g)을 에탄올(70ml)로부터 재결정화시켜, N-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일-1-피페리디닐]-부틸]프탈이미드 2.48g을 백색 결정으로서 수득한다. 융점 144 내지 146℃
C24H24FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : C 68.39％ H 5.74％ N 9.97％
실측치 : C 68.34％ H 5.74％ N 9.84％
실시예 99
1-(4-아미노부틸)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디닐 디하이드로클로라이드
메탄올(70ml) 중의 N-[4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리디닐]부틸]프탈이미드(6.9g, 16.4mmol) 및 하이드라진 일수화물(1.64g, 32.8mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열한다. 반응 종료시, 메탄올을 제거하여 조 고체를 남긴다. 이를 물에 용해시키고 HCl로 pH2가 되도록 산성화한다. 불용성 물질을 여과한다. 수용액을 50％ NaOH로 염기성화시킨 다음, 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 용액을 물에 이어 염수로 세척한 후, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제하여 무색 오일(4.48g)을 수득한다. 이 오일을 에탄올 중의 HCl 2.5당량으로 처리한다. 고체를 수집한다. 에탄올(65ml) 및 메탄올(20ml)로부터 재결정화시켜, 1-(4-아미노부틸 )-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 디하이드로클로라이드2.0g을 백색 결정으로서 수득한다. 융점 234 내지 237℃
C16H22FN3O3· 2HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 53.75％ H 6.64％ N 11.53％
실측치 : C 52.37％ H 6.59％ N 11.07％
실시예 100
시스-2-(4-(4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)부틸)헥사하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 하이드로클로라이드
피리딘(45ml) 중의 1-(4-아미노부틸)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(4.7g, 16.1mmol) 및 시스-1,2-사이클로헥산디카복실산 무수물(3.23g, 21mmol)의 혼합물을 8시간 동안 환류 가열한다. 반응 종료시, 피리딘을 제거하여 건조시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제한다. 이렇게 수득한 물질은 투명한 오일 3.18g(45％)이다. 이 오일을 에탄올(151ml)에 용해시킨 후, 에탄올(45ml) 중의 HCl로 처리한다. 냉각시키면 결정화가 일어난다. 결정(3.2g)을 수집한다. 융점 229 내지 131℃
C24H30FN3O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : C 62.13％ H 6.73％ N 9.06％
실측치 : C 61.79％ H 6.68％ N 8.92％
실시예 101
1-[4-[[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]티오]-3-메톡시페닐]에탄온
(A) 1-[4-[(3-클로로프로필 )티오]-3-메톡시페닐]에탄온
1-(4-티오-3-매톡시페닐)에탄온(10.0g, 54.9mmol), 탄산칼륨(9.0g, 65.1mmol) 및 아세톤(100ml)의 혼합물을 질소하에 30분 동안 환류 교반한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고 아세톤(25ml)에 용해된 1-브로모-3-클로로프로판(6.5ml, 9.5g, 60.4mmol)의 용액을 반응물에 적가한다. 첨가 완료후, 반응물을 환류 가열하고 질소하에 17시간 동안 교반한다. 반응을 사실상 완료시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고 수득한 필터 케이크를 아세톤으로 세척한다. 여액을 농축시켜 호박색 오일을 수득한다. 소량의 샘플을 뜨거운 사 이클헥산으로 연마하여 고화시켜, 1-[4-[(3-클로로프로필 )티오]-3-메톡시페닐]에탄온을 황색 고체(11.7g)로서 수득한다. 융점 53 내지 55℃
(B) 1-[4-[[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]티오]-3-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.0g, 13.6mmol),1-[4-[(3-클로로프로필 )티오]-3-메톡시페닐]에탄온(3.5g, 13.6mmol), K2CO3(2.3g, 16.6mmol), KI(200mg) 및 CH3CN(100ml)의 혼합물을 질소하에 7.5시간 동안 한류 교반한 후, 주위 온도에서 65시간 동안 방치한다. 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 물로 2회 세척하고, 염수로 1회 세척하여 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공 제거하여,담갈색 오일을 6.8g 수득한다. 샘플을 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 적합한 분획을 농축시켜 3.0g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정시켜, 1-[4-[[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]티오]-3-메톡시페닐]에탄온2.4g(41％)을 베이지색고체로서 수득한다. 융점 93 내지 95℃
C24H27FN2O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.14％ H 6.15％ N 6.33％
슬측치 : C 64.66％ H 6.17％ N 6.26％
실시예 102
4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-(2'-메톡시페닐)부틸피페리딘 말레에이트
(A) 2-(4-브로모부틸)아니솔
테트라하이드로루란(20ml) 중의 2-브로모아니솔(2.0g, 1.07mmol)을 질소하에 -78℃로 냉각시키고, 수득한 용액에 2급 부틸리튬(1.3M, 10ml, 1.3당량)을 2시간 동안 충전시킨다. 용액을 1,4-디브로모부탄(3.2g)으로 퀀칭시키고 주위 온도에서 밤새 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물에 이어 염수로 세척한 후, 농축시켜 오일을 수득한다. SiO2 칼럼 상에서 크로마토그래피시킨 후, 2-(4-브로모부틸)아니솔 2.4g을 수득한다.
(B) 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-(2'-메톡시페닐)부틸-피페리딘 말레에이트
아세토니트릴(100ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.36ml, 10.7mmol),K2CO3(2g, 14.5mmol) 및 2-(4-브로모부틸)아니솔(2.4g, 10mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열한다. 반응 종료시 용매를 제거한다. 잔류물을 디클로로메탄(200ml) 속으로 추출하여 여과한다. 디클로로메탄 용액을 농축시킨다. 수득한 조 오일을 섬광 크로마토그래피 칼럼 상에서 정제한다. 이렇게 정제한 물질은 담황색 오일(2.73g. 53％)이다. 이 오일을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중의 말레산(607mg, 1.0당량)으로 처리한다. 이를 농축시키고, 0℃로 냉각시키면 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-(2'-메톡시페닐)-부틸피페리딘 말레에이트 결정이 형성된다. 이를 수집하여 건조시키면 2.05g이 수득된다. 융점 132 내지 133℃C23H27FN2O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : C 65.0％ H 6.27％ N 5.62％
실측치 : C 65.25％ H 6.30％ N 5.70％
실시예 103
1-[4-(1,3-디티안-2-일)에틸]페닐-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-부틸피페리딘(A) 4-브로모-1-(1,3-디티안-2-일)에틸벤젠
트리로로메탄(300ml) 중의 화합물 p-브로모아세토페논(36.85g, 185mmol)에 1,3-프로판디티올(25g, 230mmol) 및 보론 트리플루오라이드 에테레이트(3ml)를 가한다. 수득한 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 디클로로메탄(500ml)으로 희석시키고, 10％ 수산화나트륨, 물 및 염수로 2회 세척한 후, 건조(Na2SO4)시킨다. 생성물을 농축시켜 오일을 수득한다. 일부를 에테르(100ml)와 함께 교반하며 결정성 생성물을 형성시킨다. 결정성 생성들을 여과시켜 회수하고, 재결정으로 정제하여 4-브로모-1-(1,3-디티안-2-일)에틸벤젠을 수득한다.
(B) 4-(4-브로모부틸)-1-(1,3-디티안-2-일)에틸벤젠
테트란하이드로푸란(200ml) 중의 4-브로모-1-(1,3-디티안-2-일)에틸벤젠(27.2g, 94mmol)의 용액에 -78℃에서 질소하에 2급-부틸리튬(9ml, 사이클로헥산중 1.3M, 0.13mol)을 적가한다. 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반하고, 1,4-디브로모부탄(42g, 0.2mmol)으로 퀀칭시킨다. 3시간 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 물에 이어서 염수로 세척한다. 그런 다음, 유기 용액을 건조(Na2SO4)시키고, 농축시켜 오일을 수득한다. 조 생성물을 실리카 젤 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 정제한 4-브로모-1-(1,3-디티안-2-일)에틸벤젠은 담색 오일(22.3g)이다.
C15H21BrS2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 52.17％ H 6.13％
실측치 : C 52.50％ H 6.25％
(C) 1-[4-(1,3-디티안-2-일)에틸]페닐-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸피페리딘
아세토니트릴 (200ml) 중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(5.4g, 24.5mmol),, K2CO3(4.2g, 30mmol), 4-(4-브로모부틸)-1-(1,3-디티안-2-일)에틸벤젠(8.5g, 24.6mmol)의 혼합물을 2.5시간 동안 환류 가열한다. 반응 종료시, 혼합물을 여과하고 용매를 농축시킨다. 조 생성물(13g)을 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이렇게 정제한 물질(8.67g, 72％)을 에탄올(50ml) 및 헥산(100ml)으로부터 재결정시켜, 1-[4-(1,3-디티안-2-일)에틸]페닐-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸피페리딘 6.6g을 담황색 결정으로서 수득한다. 융점 108 내지 110℃
C27H33FN2OS2에 대한 원소분석 :
이론치 : C 66.91％ H 6.86％ N 5.78％
실측치 : C 66.72％ H 6.76％ N 5.71％
실시예 104
1-[4-(4'-아세토페닐)부틸]-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘
아세톤(50ml)중의 1-[4-(1,3-디티안-2-일)에틸]페닐-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)부틸피페리딘(5.6g, 11.6mmol), 물(5ml) 및 메탄올(30ml)의 용액을 실온에서 과염소산수은(II) 삼수화물(5g, 1.1당량)으로 처리한다. 30분 후, 반응을 완료시킨다. 고체를 여과하고,용매를 회전 증발기에서 제거한다. 조 생성물을 에틸 아세테이트(500ml)에 용해시키고, 물에 이어서 염수로 세척한 후, Na2SO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여 조 오일을 수득한다. 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다.이렇게 수득한 오일(2.67g, 50％)을 동일하게 제조한 오일 1.Ig과 합한다. 에탄올(10ml) 및 헥산(20ml)으로부터 결정화시켜, 1-[4-(4'-아세토페닐)부틸]-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘을 회백색 결정(2.23g)으로서 수득한다. 융점 85 내지 86℃
C24H27FN2O2에 대한 원소 분석
이론치 : C 73.07 H 6.90％ N 7.10％
실측치 : C 72.68％ H 7.05％ N 7.09％
실시예 105
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아미노]-3-메톡시-페닐]에탄온
디메틸포름아미드(20ml)중의 수소화나트륨(0.37g, 50％ 오일 현탁액 7mmol)의 교반된 현탁액에 디메틸포름아미드(25ml)에 용해된 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아미노]-3-메톡시페닐]에탄온(2.9g, 7mmol)을 적가한다. 반응물을 주위 온도에서 15분 동안 교반하고, 빙욕으로 약 5℃로 냉각시켜 디메틸포름아미드(1ml) 중의 메틸 요오다이드(1.0g, 7mmol)를 적가한다. 반응물을 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후 물을 가한다. 수득한 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 물로 세척한 후, 건조(MgSO4)시키고, 용매를 농축하여 갈색 오일4.9g을 수득하고, 이를 방치하면 고화된다. 고체를 실리카 젤 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 농축시켜 생성물을 2.7g을 황색 고체로서 수득한다. 톨루엔-헥산으로부터 재결정화시켜, 분석상 순수한 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아미노]-3-메톡시페닐]에탄온을 황색 고체로서 수득한다. 융점 96 내지 98℃.
C24H28FN3O3에 대한 원소분석
이론치 : C 67.75％ H 6.63％ N 9.88％
실측치 : C 67.93％ H 6.72％ N 9.80％
실시예 106
(2,4-디플루오로페닐)-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메탄온 옥살레이트
1ℓ 들이 환저 플라스크 속에서 6N HCl 140ml 중의 에틸-N-벤질-3-피롤 리딘 카복실레이트(21.8g, 11.7mmol)의 용액을 2.5시간 동안 환류 가열시킨다. 용액을 냉각시키고, 용매를 진공 펌프로 제거하여 건조시킨다. 그런 다음, 잔류물을 실온에서 16시간 동안 티오닐 클로라이드(100ml)로 처리한다. 반응 후, 과량의 티오닐 클로라이드는 진공 스트립핑시켜 건조시킨다. (60℃, 4시간). 플라스크 속의 잔류물에 1,3-디플루오로벤젠(30g, 26mmol)에 이어서 염화알루미늄(25g, 18.7mmol)을 가한다. 혼합물이 균질해지면(10분 후), 55℃에서 1시간 동안 가열한다. 반응이 완료된 후, 감압하에서 과량의 1,3-디플루오로벤젠을 제거한다. 잔류물을 얼음/물과 디클로로메탄(700ml)에 분배하고, 50％ NaOH 용액으로 pH 10으로 염기성화시킨다. 디클로로메탄 용액을 물 및 염수로 세척하고, 무구 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 스트립핑하고, 조 오일(31g)을 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그레피에 의해 정제한다. 이렇게 수득한 순수한 생성물은 황색 오일 26g(74％)이다. 오일 4.2g을 에탄올에 융해시키고, 옥살산(1.33g, 14.8mmol) 에탄올 용액으로 처리하여 분석용 샘플을 수득한다. 혼합물에 에테르를 적가하여 결정화시킨다. 에탄올로부터 재결정시켜, (2,4-디플루오로페닐)-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메탄온 옥살레이트 2.63g을 백색 결정으로서 수득한다.융점은 114 내지 116℃
C20H19FNO5에 대한 원소 분석
이론치 : C 61.38％ H 4.89％ N 3.58％
실측치 : C 61.16％ H 4.80％ N 3.60％
실시예 107
6-플루오로-3-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
(A) (2,4-디플루오로페닐)-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메탄온 옥심
95％ 에탄올(350ml)과 물(100ml) 중의 화합물(2,4-디플루오로페닐)-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메탄온(22g)에 NH2OH· HCl(10.1g) 및 아세트산암모늄(12.7g, 2.1당량)을 가한다. 수득한 혼합물을 3.5시간 동안 환류시킨다. 그런 다음, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반을 혼합물을 농축시켜 에탄올을 제거하고, 물(500ml)에 부은 다음, 디클로로메탄(500ml)으로 추출한다. 이를 물 및 염수로 세척한고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 생성물을 농축시켜 오일을 수득하고, 칼럼 크포마토그래피에 의해 정제하여 (2,4-디플루오로페닐)-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메탄온 옥심 12g을 수득한다.
(B) 6-플루오로-3-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
(2,4-디플루오로페닐)-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]메탄온 옥심(10.8g, 34.2mmol), 수산화칼륨(10g), 물(100ml) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 반응 종료시 용액을 냉각시키고, 회전 증발기에서 에탄올을 제거한다. 수성 혼합물을 물(100ml)로 희석시키고, 디클로로메탄(500ml)으로 추출한다. 유기 용액을 염수로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시켜 오일(9.8％)을 수득한다. 조 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 수득한 생성물은 담황색 오일 4.45g(44％)이다. 오일상 생성물을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중의 푸마르산(1.73g, 1.0당량)의 용액으로 처리한다. 이소프로필 에테르를 가하면 서서히 결정화가 일어난다. 에탄올(15ml)로부터 재결정화시켜 6-플루오로-3-[1-(페닐메틸)-3-피롤리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트를 백색 결정으로 수득한다(4.6g). 융점은 142 내지 144℃
C22H21FN2O5에 대한 원소분석
이론치 : C 64.대％ H5,1396 N 6.81％
실측치 : C 64.11％ H 5.05％ N 6.89％
실시예 108
(E)-1-[4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-3-메톡지페닐]에탄온
아세톤(500ml) 중의 4-하이드록시-3-메톡시아세토페논(10g, 59mmol), K2CO3(10g, 1.2당량) 및 1,4-디브로모-2-부텐(트란스 95％ 초과, 알드리히, 18g, 12당량)의 혼합물을 55℃에서 3시간 동안 가열한다. 반응 종료시, 용매를 농축시킨다. 조 생성물을 디클로로메탄(750ml) 속으로 추출하고, 불용성 물질을 여과한 다음, 용액을 다시 농축시켜, 오일을 수득한다. 실리카 겔 칼럼(SiO2, 100g, 디클로르메탄으로 용출)상에서 정제하여 백색 고체 7.25g(40％)을 수득한다. 에테르로부터 재결정화하여 분석학적으로 순수한 (E)-1-[4-[(4-브로모-2-부테닐)옥시]-3-메톡지페닐]에탄온(3.91g)을 수득한다. 융점 : 71 내지 72℃
C13H15BrO3에 대한 원소분석
이론치 : C 52.19％ H 5.50％
실측치 : C 52.12％ H 4.94％
실시예 109
4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤즈알데하이드
바닐린(30.4g, 200mmol), K2CO3(27.6g) 및 아세톤(150ml)의 혼합물을 교반하고, 0.5시간 동안 환류시킨다. 가열을 중단하고, 아세톤 중의 1-브로모-3-클로로프로판(40.8g, 260mmol)을 적가한다. 반응물을 교반하고 16시간 동안 환류시킨 다음, 물에 붓는다. 수성 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고, 추출물을 건조(MgSO4)시킨 다음, 용액을 농축시켜 오일을 수득한 다음, 탈기시켜면 백색 고체(50.2g)로 고화된다. 샘플 3.0g을 50％ 에틸 아세테이트 헥산을 용출제로 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한다. 적합한 분획을 농축시켜 4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시벤즈알데히드 2.7g(37％)을 백색 고체로서 수득한닥. 융점 : 53 내지 55℃
C11H13Cl3에 대한 원소분석
이론치 : C 57.78％ H 5.73％
실측치 : C 57.21％ H 5.52％
실시예 110
6-플루오로-3-(3-피롤리디닐)-1,2-벤크이속사졸 하이드로클로라이드
3-(6-플루오로-1,2-텐즈이속사졸-3-일)-1-피롤리디닐 카복실산 에테닐에스테르(5.1g, 18.4mmol), 염산(5ml) 및 이소프로필 알콜(50ml)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열한다. 반응 종료시, 용매를 회전 증발기 상에서 약 30ml로 농축시키고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 냉각시킨다. 결정을 여과하여 수집하고, 차가운 이소프로필 알콜로 세정한다. 6-플루오로-3-(3-피롤리디닐)-1,2-벤크이속사졸 하이드로클로라이드 생성물은 3.09g(69％)이다.
융점 : 225 내지 227℃
C11H11FN2O· HCl에 대한 원소분석
이론치 : C 54.44％ H 4.99％ N 11.54％
실측치 : C 54.35％ H 4.99％ N 11.38％
실시예 111
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아미노]-3-하이드록시페닐]에탄온
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]-6-아세틸-2-벤즈옥사졸리논(6.0g, 14mmol) 및 10％ 수성 수산화나트륨(50ml)의 혼합물을 교반하고, 40분 동안 환류시킨다. 물을 가하고, 반응물을 5％ 염산으로 산성화시킨다. 포화 Na2CO3을 기포 발생이 끝날 때까지 가한다. 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한다. 디클로로메탄 추출물을 세척(물)하고, 건조(K2CO3)시킨 다음, 농축시켜 점성 고체 2.6g을 수득한다. 조 고체를 포화 NaHCO3로 처리하고, 디클로로메탄 속으로 추출한다. 디클로로메탄을염수에 이어 물로 세척하고, 건조시킨다(MgSO4). 유기 추출물을 농축시켜 갈색 고체 2.4g을 수득하고, 또다른 샘플과 합하여 5.0g을 수득한다. 이 샘플을 실리카 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 소량의 샘플(0.25g)을 톨루엔으로부터 재결정하여 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아미노]-3-하이드록시페닐]에탄온을 갈색을 띤 고체(0.15g)로서 수득한다. 융점 : 150 내지 152℃.
C23H26FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 67.14％ C 6.37％ H 10.21％ N
실측치 : 67.54％ C 6.58％ H 9.95％ N
실시예 112
1-[3-아세틸아미노-4-(3-클코로프로폭시)페닐]에탄온
1-[3-아세틸아미노-4-(3-클코로프로폭시)페닐]에탄온(7.7g, 40mmol), K2CO3(5.7g), 3-클로로-1-브로모프로판(8.9g, 56mmol) 및 아세톤(100ml)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 상온으로 냉각시키고, 여과시킨다. 여과액을 농축시켜, 백색 고체 8.5g을 수득한다. 고체를 톨루엔 및 에탄올로 차례로 재결정화시켜 회백색 고체 6.5g을 수득한다. 이 물질의 3.3g 샘플을 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 농축시켜 백색 고체 2.8g을 수득한다. 고체를 톨루엔 및 에탄올-물로 차례로 재결정화시켜, 융점이 124 내지 126℃인 1-[3-아세틸아미노-4-(3-클코로프로폭시)페닐]에탄온2.2g(51％)을 백색 고체로서 수득한다.
C13H16ClNO3에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.89％ C 5.98％ H 5.19％ N
실측치 : 57.08％ C 5.85％ H 5.13％ N
실시예 113
N-[2-(3-하디드록시프로폭시)페닐]아세트아미드
2-하이드록시페닐아세트아미드(10.0g, 66mmol), K2CO3(6.9g), 3-브로모프로판올(12.8g, 12mmol) 및 아세톤(250ml)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과시킨다. 여과액을 농축시켜, 갈색의 농축 오일 19.0g을 수득한다. 오일을 쿠겔로어 장치로 증류시키고, 오렌지색 점성 오일 11.2g(82％)을 수집한다. 오일을 정치시키면 고형화한다 분석용 샘플을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켜, 융점이 78 내지 80℃인 알콜을 회백색 고체로서 수득한다.
C11H15NO3에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.14％ C 7.23％ H 6.69％ H
실측치 : 63.10％ C 7.32％ H 6.64％ N
실시예 114
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸 브로마이드
아세토니트릴 (300ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(12g, 55mmol), K2CO3(13g) 및 1,4-디브로부탄(20g, 9.3mmol. 1.7당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교란시킨다. 무기 물질을 여과한다. 용액을 약 80ml로 농축시키면, 결정이 부숴진다. 생성물을 여과시켜, 융점이 243 내지 245℃인 표제 화합물 14.16g(73％)을 수득한다.
C16H20BrFN2O에 치한 원소분석 :
이론치 : 54.09％ C 5.67％ H 7.85％ N
실측치 : 54.13％ C 5.52％ H 7.83％ N
실시예 115
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 아세테이트 푸마레이트
아세토니트릴(50ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.0g, 13.6mmol), K2CO3(13g, 25mmol) 및 2-브로모에틸 아세테이트(4g, 26.5mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 무기염을 여과하고, DCM(디클로로메탄 50ml)으로 세척한다. 유기 용매를 회전 증발기 상에서 제거하여 오일을 수득한다. 오일성 생성물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2 60g, DCM중의 MeOH 2 내지 4％로 용출) 상에서 정제한다. 이렇게 수득한 순수한 생성물의 중량은 4.43g이다. 이 오일을 에탄올에 용해시키고, 에탄올중의 푸마르산(1.2g)의 용액으로 처리한다. 염을 실온에서 결정화시켜, 융점이 154 내지 155℃인 표제 화합물 3.44g(57％)을 수득한다.
C16H19FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.86％ C 5.49％ H 6.63％ N
실측치 : 56.75％ C 5.41％ H 6.54％ N
실시예 116
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]모르폴린
아세토니트릴(60ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.0g, 13.6mmol), 2-클로로에틸 모르폴린 하이드로클로라이드(4.46g, 29.7mmol) 및 K2CO3(7.3g, 2.2당량)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열시킨다. 조 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 여과시킨다. 용매를 농축시켜 오일(약 7.1g)을 수득한다. 실리카 겔 컬럼(55g, SiO2, MeOH;DCM으로 용출) 상에서 정제시켜, 고체 생성들 4g을 수득한다. 고온 에탄올로 재결정화시켜, 융점이 131 내지 133℃인 표제 화합물 2.1g(48％)글 수득한다.
C18H24FN3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.84％ C 7.26％ H 12.60％ N
실측치 : 64.80％ C 7.09％ H 12.77％ N
실시예 117
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드
아세토니트릴(250ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(5.15g, 23.4mmol), K2CO3(4.2g, 30.4mmol) 및 2-브르모에틸 프탈이미드(7.13g, 28mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열시킨다. 고체와 용매를 제거한다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 110g, 2 내지 4％ CH3OH:DCM으로 용출)로 정제한다. 이렇게 수득한 생성물의 증량은 7.8g(84％)이다. 생성물의 일부를 재결정화하여, 융점이 148내지 149℃인 회백색 결정 2.35g을 수득한다.
C22H20FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 67.17％ C 5.12％ H 10.68％ N
실측치 : 67.01％ C 5.20％ H 10.76％ N
(A) N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄/에탄올(l50ml)중의 N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 8.0g 용액에, 에테르중의 1M HCl을 가한다. 염이 신속하게 결정화된다. 이를 여과하고, 에탄올로 세척하고 건조시켜, 융점이 257 내지 259℃(분해)인 생성물 8.15g을 수득한다. 재결정화시켜 융점이 변하지 않은 순수한 백색 염 7.20g을 수득한다.
C22H20FN3O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.47％ C 4.92％ H 9.77％ N
실측치 : 61.12％ C 5.21％ H 9.58％ N
실시예 118
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 메틸 에테르푸마레이트
아세토니트릴(250ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.75g, 17mmol), K2CO3(3g, 21.7mmol), 브로모에틸 메틸 에테르(2.84g, 20.4mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열시킨다. 반응물을 냉각시킨다. 무기 물질을 여과시키고 DCM으로 세척한다. 유기 용액을 오일(7g)로 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 45g; 메탄올/DCM으로 용출) 상에서 정제하여, 담황색 오일을 생성물(4g, 87％)로서 수득한다. 이 오일을 에탄올에 융해지키고, 에탄올(20ml)중의 푸마르산(1.67g)의 용액으로 처리한다. 융점이 157 내지 158℃인 백색 결정(5.15g)을 수집한다.
C15H19FN2O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.86％ C 5.88％ H 7.10％ N
실측치 : 57.53％ C 5.94％ H 6.94％ N
실시예 119
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸 아세테이트 푸마레이트
아세토니트릴(250ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(9.5g, 41mmol), K2CO3(7.2g, 51mmol) 및 4-브로모부틸 아세테이트(10g, 51mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 환류 가열시킨다. 반응의 종료시, 용액을 냉각시키고 여과시킨다. 무기 염을 DCM(50ml)으로 세턱한다. 유기 용매를 제거한다. 잔쥬물을 섬광 크로다토그래피(Sorbsil C30 실리카 겔 100g으로 충전, DCM 1ℓ 와 2 내지 4％로 증가되는 메탄올 2.5ℓ 로 용출) 상에서 정제한다. 이렇게 정제된 물질의 중량은 12.92g(89％)이다. 소량의 샘플(1.67g)을 에탄올에 용해시키고, 에탄올중의 푸마르산 1당량(580mg)으로 처리하여, 융점이 142 내지 143℃인 백색 결정 1.8g을 수득한다.
C18H23FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.66％ C 6.04％ H 6.22％ N
실측치 : 58.56％ C 6.02％ H 6.13％ N
실시예 120
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부탄올 푸마레이트
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸 아세테이트(11.5g, 34.4mmol), 15％ NaOH(100ml) 및 에탄올(100ml)의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 염기를 HCl로 중화시켜 pH를 7로 만든다. 용액을 소용적(약 50ml)으로 농축시킨 다음, DCM으로 추출한다. DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 농축시켜 조 오일 약 10g을 수득한다. 섬광 크로마토그래피(Sorbsil C-30, 100g, MeOH:DCM 3ℓ 로 용출)시켜 백색 고체 9.8g을 수득한다. 시험용 샘플은, 유리 염기(2.0g)를 에탄올 중의 푸마르산(780mg. 1.0당량)으로 처리함으로써 제조한다. 결정을 수집하고 건조시켜, 융점이 131 내지 132℃인 표제 생성물 1.5g을 수득한다.
C16H21FN2O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.82％ C 6.17％ H 6.86％ N
실측치 : 58.81％ C 6.37％ H 6.66％ N
실시예 121
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸 데카노에이트푸마레이트
DCM(70ml)중의 4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부탄올(2.0g, 6.84mmol) 및 트리에틸아민(1.0g, 10mmol)의 용액에, 데카노일 클로라이드(1.7g, 8.9mmol)를 실온에서 적가한다 혼합물을 1시간 동안 교반시킨 다음, 조 고체로 농축시킨다. 고체를 에틸 아세테이트로 추출 시키고, 불용성 염을 여과한다. 용매를 제거한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(Sorbsil C-30, 30g, DCM중의 MeOH의 혼합물로 용출)로 정제한다. 이렇게 수득된 오일(2.5g, 81％)을 에탄올주의 푸마르산(650mg, 1.0당량)을 사용하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 융점인 109 내지 110℃인 결정1.48g을 수집한다.
C26H39FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.04％ C 7.70％ H 4.98％ N
실측치 : 64.30％ C 7.86％ H 4.78％ N
실시예 122
3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필 데카노에이트 푸마레이트
DCM(45ml)중의 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로판올(1.81g, 6.5mmol) 및 트리에틸아민(0.9g, 9.0mmol)의 용액에, 데카노일 클로라이드(1.5g, 7.8mmol)를 실온에서 적가한다. 혼합물을 20분 동안 교반시킨 다음, 조 고체로 농축시킨다. 고체를 EtOAc(20ml)로 추출하고, 불용성 염을 여과한다. EtOAc를 제거한다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피(Sorbsil C-30, 30g; MeOH:DCM으로 용출)시켜 정제한다. 이렇게 수득된 오일(2.54g, 99％)을 에탄올중의 푸마르산(670mg)을 사용하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 융점이 100 내지 102℃인 결정 1.61g을 수집직한다.
C25H27FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.52％ C 7.54％ H 5.11％ N
실측치 : 63.63％ C 7.74％H 5.03％ N
실시예 123
N,N-디에틸-4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-부틸카바메이트 푸마레이트
THF(100ml)중의 4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부탄올(1.55g, 5.3mmol) 및 칼륨 3급 부톡사이드(750mg, 6.7mmol)의 혼합물에, 디에틸카바밀 클로라이드(900mg, 6.63mmol)를 실온에서 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 다음, 용매를 제거한다. 잔류물을 DCM으로 추출한다 DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시킨다. 생성물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 14g, DCM중의 2％MeOH로 용출) 상에서 정제하여, 오일 1.84g을 수득한다. 이 오일을 에탄올(약 5ml)에 용해시키고, 에탄올중의 푸마르산(850mg, 1.0당량)의 용액으로 처리한다. 소용적의 이소프로필 에테르로 결정화시켜 융점이 152 내지 153℃인 표제 화합물 2.09g을 수득한다.
C21H30FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.16％ C 6.75％ H 8.28％ N
실측치 : 55.17％ C 6.84％ H 8.16％ N
실시예 124
N-메틸-4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸 카바메이트 푸마레이트
클로로포름 중의 4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부탄올(1.84g, 6.3mmol) 및 K2CO3(850mg)의 혼합물에, 메틸 이소시아네이트(448mg, 7.7mmol 및 360mg, 6.2mmol)를 2분획으로 적가한다. 혼합물을 여과하고 조 오일로 농축시킨다. 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 11g, DCM 중의 2％ CH3OH로 용출) 상에서 정제하여, 담황색 오일(2.05g, 93％)을 수득한다. 이 오일을 에탄올에 용해시키고, 푸마르산(800mg, 1.0당량) 용액으로 처리한다. 이소프로필 에테르를 적가하여 결정화시켜, 융점이 96 내지 98℃인 표제 화합물 1.36g을 수득한다.
C18H24FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.76％ C 6.06％ H 9.02％ N
실측치 : 56.27％ C 6.03％ H 8.86％ N
실시예 125
2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1,3-디옥산 푸마레이트
아세토니트릴(250ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.0g, 9.1mmol), K2CO3(1.5g, 10.9mmol) 및 브로모메틸-1,3-디옥산(2.1g, 10.7mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가열시킨다. 완료시, 불용성 물질을 여과하고, DCM으로 세척한 다음, 여과액을 증발시킨다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼[Sorbsil C-30, 25g; DCM 및 DCM중의 MeOH(1 내지 3％)로 용출]상에서, 섬광 크로마토그래피시켜 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 오일 3.13g을 수득한다. 오일을 푸마르산(1.0g) 에탄올 용액으로 처리한다. 융점이 161 내지 162℃인 결정을 3.98g(77％)을 수집한다.
C18H23FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.66％ C 6.04％ H 6.22％ N
실측치 : 58.69％ C 5.96％ H 6.20％ N
실시예 126
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄올 헤미푸마레이트
(A) 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 아세테이트
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 아세테이트는 실시예 115에 따라 제조한다.
(B) 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄올 헤미푸마레이트
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 아세테이트(10.58g, 34.6mmol), 15％ NaOH(100ml) 및 에탄올(100ml)을 4시간 동안 환류 가열시킨다. 용액을 약 5℃로 냉각시키고, HCl로 중화시켜 pH를 약 7로 만든다. 에탄올 감압하에서 제거한다. 수용액을 NaHCO3로 염기성화시키고, DCM(2 x 200ml)으로 추출한다. DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시키고, 증발시켜 백색 고체 6.88(75％)을 수득한다. 샘플(2.03g)을 에탄올에 용해시키고, 푸만르산(660mg, 1.0당량)으로 처리한다.이소프로필 에테르를 적가하여 결정화시켜 융점이 159 내지 161℃인 회백색 고체 1.43g을 수득한다.
C14H17FNO2· 0.5C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.62％ C 5.94％ H 8.69％ N
실측치 : 59.55％ C 5.95％ H 8.53％ N
실시예 127
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 데카노에이트 푸마레이트
클로로포름(100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 알콜(1.6g, 5mmol) 및 트리에틸아민(800mg, 8mmol)의 혼합물을 실온에서 데카노일 클로라이드(1.3g, 7.2mmol)로 적가 처리한다. 혼+합물을 4시간 동안 교반시킨다. 용매를 제거하여 조 고체를 수득한다. 고체를 소량의 DCM(15ml)에 용해시킨 다음, 여과시킨다. 용액을 농축시킨다.
실리카 겔 컬럼(Sorbsil C-30, 30g, MeOH:DCM으로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 정제 오일(2.45g, 95％)을 푸마그산(660mg, 1.0당량)/에탄올 용액(15ml)으로 처리한다. 에테르를 적가함으로써 결정화시켜 융점이 109내지 110℃인 표제 화합물 1.97g을 수득한다.
C24H35FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.90％ C 7.35％ H 5.24％ N
실측치 : 62.93％ C 7.30％ H 5.14％ N
실시예 128
N,N-디에틸-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-에틸 카바메이트 푸마레이트
THF(100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄올(1.6g, 6mmol) 및 칼륨 3급-부톡사이드(850mg, 7.6mmol)의 혼합물에 디에틸 카바밀 클로라이드(1.03g, 7.5mmol)을 실온에서 적가한다. 혼합물을 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 조 고체로 농축시킨다. 고체를 DCM에 용해시키고, 섬광 크로마토그래피 컬럼(Sorbsil C-30, 27g; MeOH:DCM 혼합물로 용출) 상에서 정제시킨다. 담색 오일(2.2g, 91％)로서 정제된 생성물을 에탄올에 용해시키고, 푸마르산(690mg, 1.0당량)/에탄올 용액(15ml)으로 처리한다. 냉각시키면서 결정화시켜 융점이 133 내지 135℃인 백색 결정 2.15g을 수득한다.
C19H26FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 7.61％ C 6.31％ H 8.76％ N
실측치 : 57.49％ C 6.25％ H 8.54％ N
실시예 129
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민 헤미푸마레이트
(A) N-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 프탈이미드
실시예 117에 따라 제조한다.
(B) 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민 헤미푸마레이트
메탄올(50ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민 헤미푸마레이트(4.6g, 11.7mmol) 및 하이드라진 모노하이드레이트(1.17g, 23.4mmol)의 혼합물을 밤새 환류시킨다. 반응이 종료되면, 메탄올을 게거하여 조 고체를 수득한다. 이를 물(150ml)과 함께 교반시키고, HCl로 산성화시켜 pH를 2로 만든다. 불용성 물질을 여과한다. 수성 용액을 50％ NaOH로 염기성화시킨 다음, DCM(2 x 250ml)으로 추출시킨다. DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하여, 무색 오일 2.12g을 수득한다. 이 오일을 에탄올 중의 푸마르산(935mg, 1.0당량) 용액으로 처리한다. 융점이 203 내지 205℃인 염 0.99g을 결정화로 수득한다. 이어서, 융점이 198 내지 200℃인 제2 분획 0.73g을 수집한다.
C14H18FN3O· 0.5C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.80％ C 6.27％ H 13.대％ N
실측치 : 59.51％ C 6.35％ H 13.31％ N
실시예 130
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 데칸아미드 푸마레이트
클로로포름(50ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민(1.49g, 5.5mmol) 및 트리에틸아민(1.0mg, 10mmol)의 혼합물에 데카노일 클로라이드(1.29g, 6.6mmol)를 실온에서 가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 스트립핑시켜 조 혼합물을 수득한다. 이 조 혼합물을 실리카 겔 칼럼[SiO2, 20g; DCM 및 DCM중의 MeOH(0 내지 3％)로 용출] 상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축시켜 오일 2.3g을 수득한다. 이 오일을 에탄올 중의 푸마르산(655ms)으로 처리하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 에탄올을 소용적으로 농축시키고, 이스프로필 에테르 3용적부를 가한다. 이 혼합물을 밤새 교반시켜 결정화시킨다. 융점이 108 내지 110℃인고체 1.83g(60.5％)을 수집한다.
C24H36FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.02％ C 7.56％ H 7.87％ N
실측치 : 62.42％ C 7.58％ H 7.66％ N
실시예 131
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 아세트아미드 푸마레이트
DCM(50ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민(2.56g, 9.7mmol)과 트리에틸아민(1.45g, 14.5mmol)의 혼합물을 실온에서 아세틸 클로라이드(1.0g, 12.7mmol)로 적가 처리한다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척한다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 조 오일로 농축시킨다 조 오일을 실리카 겔 컬럼(SiO2, 20g; DCM 중의 (0 내지 2％) CH3OH로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 이렇게 수득된 순수한 생성물의 중량은 1.36g(46％)이다. 이를 에탄올중의 푸마르산(517mg)으로 처리함으로써 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 에탄올로 재결정화시켜, 융점이 132 내지 133℃인 백색 결정 1.53g을 수득한다.
C16H20FN3O2· C4H4C4에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.00％ C 5.74％ H 9.97％ N
실측치 : 57.05％ C 5.85％ H 9.95％ H
실시예 132
2-[[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아미노]에틸 아세테이트 푸마레이트
아세토니트릴(250ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.0g, 7.6mmol), K2CO3(1.38g, 10mmol) 및 브로모에티 아세테이트(1.40g, 8.3mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류가열시킨다. 종료 후, 불용성 물질을 여과하고 DCM으로 세정한다. 용매를 증발시킨다. 조 혼합물을 실리카 겔 컬럼(Sorbsil C-30, 25g;DCM중의 2％ CH3OH 800ml로 용출)상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 이렇게 수득된 오일(1.15g)을 에탄올중의 푸마르산(358mg) 용액으로 처리한다. 에틸 에테르를 적가함으로써 결정화시켜, 융점이 116 내지 118℃인 표제 화합물 1.09g을 수득한다.
C18H24FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.77％ C 6.06％ H 9.06％ N
실측치 : 55.32％ C 5.97％ H 8.94％ N
실시예 133
메틸 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 카바메이트 푸마레이트
DCM(50ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.0g, 7.6mmol), 트리에틸아민(1.38g, 10mmol)의 혼합물을 실온에서 메틸 클로로포르메이트(860mg, 9.12mmol)로 처리한다. 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석시키고, 염수로 세척한다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 조 오일로 농축시킨다. 실리카 겔 컬럼(Sorbsil C-30, 28g; DCM 및 MeOH/DCM으로 용출)상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 이렇게 수득된 정제 오일의 중량은 2.34g이다. 이를 에탄올중의 푸마르산(840mg. 1.0당량)으로 처리하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 이소프로필 에테르를 적가하여 결정화시킴으로써, 융점이 163 내지 165℃인 표제 화합물 2.31g을 수득한다.
C16H20FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 54.92％ C 5.53％ H 9.61％ N
실측치 : 54.49％ C 5.45％ H 9.24％ N
실시예 134
Z-2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]헬사하이드로-1H-이소인돌-1,3-디온 푸마레이트
무수 피리딘(50ml)중의 1-(2-아미노에틸)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(3.77g, 14.3mmol) 및 시스-1,2-사이클로헥산-디카복실산 무수물(2.82g, 18.2mmol, 1.25당량)의 혼합물을 65℃에서 48시간 동안 가열 시킨다. 암갈색 용액을 회전 증발기 상에서 농축 건조시킨다. 조 잔류물을 실리카 겔 컬럼(SiO2 45g 및 50g, DCM 및 DCM중의 1％ CH3OH로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 2회 정제한다. 이렇게 수득된 순수한 생성물 2.35g(41％)을 에탄올 중의 푸마르산(660mg)으로 처피함으로써 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 2회 재결정화시킨 후의 결정의 중량은 1.37g이다. 융점 : 172-173℃ :
C22H26FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.57％ C 5.87％ H 8.15％ N
실측치 : 60.40％ C 5.55％ H 7.82％ N
실시예 135
(S)-(+)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로판올 푸마레이트
아세토니트릴 (250ml)중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(7.2g, 32.7mmol), (S)-(+)-3-브로모-2-에틸-1-프로판올(5.0g, 32.6mmol) 및 K2CO3(7.19g, 52mmol)의 혼합물을 밤새 환류 가열시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. 용매를 감압하에서 제거하고, 조 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(Sio2, 84g, DCM 중의 1％ CH3OH 2ℓ 로 용출 )시켜 목적 화합물을 회백색 고체(8.83g, 94％)로서 수득한다. 샘플 1.7g을 에탄올중의 푸마르산(710mg)으로 처리함으로써 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 에탄올로 재결정화시켜, 융점이 119 내지 121℃인 백색 결정 1.74g을 수득한다.
C20H25FN2O6에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.82％ C 6.17％ H 6.86％ N
실측치 : 58.81％ C 6.24％ H 6.76％ N
실시예 136
4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]피레리딘 디푸마레이트
아세토니트릴 (100ml )파 물(15ml)중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(3.0g, 13.6mmol), N-(3-클로로프로필)피페리딘 하이드로클로라이드(4.05g, 20.4mmol), K2CO3(6g, 43.4mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(상 전이 촉매, 2.3g)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열시킨다. 혼합물을 염수로 세척하고, 층 분리를 한다. 유기 용액을 농축시킨다. 조 생성물(6.4g)을 실리카 겔 컬럼(55g, Sorbsil C-30; DCM중의 2％ CH3OH:0.5％ DEA 1.4ℓ 로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 이렇게 정제된 오일 (4.5g)을 에탄올중의 푸마르산(1.6g)으로 처리한다. 융점이 178 내지 181℃인 고체 3.1g을 수집한다. 에탄올로 재결정화시켜 융점이 190 내지 192℃인 백색 결정 2.28g을 수득한다.
C20H24FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.22％ C 6.23％ H 7.27％ N
실측치 : 58.39％ C 6.36％ H 7.34％ N
실시예 137
1-(3-디메틸아미노프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 디푸마레이트
아세토니 트릴(100ml)과 물(50ml)중의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.05g, 13.8mmol), 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 하이드로클로라이드(3.4g, 21mmol), K2CO3(3g, 21.7mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(상 전이 촉매, 1.5g)의 혼합물을 60℃에서 밤새 가열시킨다. 수성 상을 분리하고, 아세토니트릴을 감압하에서 제거한다. 잔류물을 DCM으로 추출한다. 유기 용액을 H2O 및 염수로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거하고 조 생성물(43g)을 묽은 에탄올중의 푸마르산(1.58g, 1.0당량)으로 처리한다. 융점이 192 내지 194℃인 결정 2.53g을 수집한다. 에탄올로 재결정화시켜 융점이 194 내지 195℃인 백색 결정 2.08g 을 수득한다.
C17H24FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 55.86％ C 6.00％ H 7.82％ N
실측치 : 55.11％ C 5.94％ H 7.86％ N
실시예 138
(R)-(-)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로판올 푸마레이트
아세토니트릴(300ml)과 H2O(5ml)중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(14.5g, 65mmol), K2CO3(10g, 72mmol), (R)-(-)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올(10g, 65.3mmol) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(1.27g, 상 전이 촉매)의 혼합물을 6시간 동안 환류 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(DCM)로 추출하고, 불용성 물질을 여과한다. 추출물을 농축시킨 후, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO2, 150g; DCM 1ℓ 및 DCM중의 2％ CH3OH, 1.6ℓ 로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 이렇게 정제된 물질의 중량은 17g(89％)이다. 시험용 샘플은 샘플(2.28g)을 에탄올중의 푸마르산(953mg)으로 처리함으로써 제조한다. 이소프로필 에테르를 가하면 결정이 서서히 형성된다. 이를 수집하고 건조시커 융점이 114 내지 115℃인 표제 화합물 1.84g을 수득한다.
C16H21FN2O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.82％ C 6.17％ H 6.86％ N
실측치 : 58.48％ C 6.08％ H 6.57％ N
실시예 139
3-[1-[3-[4-(1-메톡시에틸)-2-하이드록시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(5.7g, 66.0mmol), 4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시-α-메틸벤젠메탄올(6.0g, 26.0mmol), NaHCO3(2.4g, 28.6mmol), KI(200mg) 및 CH3CN(150ml)의 혼합물을 N2하에 17시간 동안 환류 가열시킨다. TLC는 미량의 알킬레이트화 측쇄의 존재를 나타내므로, 추가의 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(0.6g, 2.7mmol) 및 NaHCO3(0.22g, 2.6mmol)를 가하고, 반응물을 3시간 이상 동안 환류시킨다. 냉각 반응물을 농축시키고, 잔류물을 EtOAc와 H2O 사이체 분배 시킨다. EtOAc 추출물을 H2O 및 염수로 차례로 세척한 다음, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 추출물을 농축시켜 베이지색 오일 11.9g을 수득한다. 샘플을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500;2 실리카 겔 컬럼 사용; 5％ MeOH-CH2Cl2로 용출)에 의해 정제한다. 이후 분획을 농축시켜 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤크이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록지-α -메틸벤전메탄올 4.2g을 수득한다. 초기 분획을 농축시켜4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤크이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록지-α -메틸벤전메탄올과 3-[1-[3-[4-(1-메톡시에틸)-2-하이드록시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸의 혼합물 4.0g을 수득한다(후기 분획은 초기 분획을 실리카 겔 상에서 MeOH와 반응시킴으로써 형성된다). 혼합물을 무수 Et2O(330ml) 및 무수 MeOR(100ml)에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가한다. 1.5시간 동안 교반시킨 후, 무수 Et2O를 가하고, 생성된 고체를 수집하고, 건조시켜 각각 HCl 염 혼합물 2.9g을 수득한다. 고체를 H2O에 현탁시키고 NH4OH로 염기성화시킨다. 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 H2O로 세척한 다음, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 밝은 베이지색 오일 2.7g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/SyStem 500; 2개의 실리카 게 컬럼과 용출제로서 3％ MeOH-CH2Cl2 사용)에 의해 정제한다. 이후 분획을 농축시켜, 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤크이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록지-α -메틸벤전메탄올0.5g을 수득한다. 초기 분획을 농축시켜 정치시 교형화되는 오일을 수득한다. 생성물을 헵탄으로 연마하고 여과하여 백색 분말 1.2g을 수득한다. 화합물을 EtOH 재결정화시켜 3-[1-[3-[4-(1-메톡시에틸)-2-하이드록시페녹시]프로필]-4-피페리디닐]-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸 1.1g(10％)을 융점 이98 내지 100℃인 순수한 백색 결정으로서 수득한다.
C24H29FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 67.27％ C 6.82％ H 6 54％ N
실측치 : 67.18％ C 6.84％ H 6.54％ N
실시예 140
6-플루오로-3-[1-(3-[(1H-인돌-5-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.6g, 11.8mmol), K2CO3(1.6g, 11.6mmol), KI (200mg), 5-(3-클로로프로폭시)인돌(2.2g, 10.5mmol) 및 CH3CN(100ml)을 N2하에 18시는 동안 환류 교반시킨다. 냉각 반응물을 H2O에 붓고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 H2O 및 염수로 각각 2회 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 진공하에서 건조시켜 암색 오일 5.1g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500; 2개의 실킬카 겔 컬럼과 용출제로서 4％ MeOH-CH2Cl2를 사용)에 치해 정체시켜, 베이지색 고체 2.65g(65％)을 수득한다. 에탄올로 재결정화시적, 융점이 118 내지 121℃인 베이지색 분말 2.2g(54％)을 수득한다.
C23H24FN3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 70.21％ C 6.15％ H 10.68％ N
실측치 : 69.80％ C 6.21％ H 10.78％ N
실시예 141
6-플루오로-3-[1-[3-[(이소퀴놀-5-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 세스퀴푸마레이트
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.8g, 13mmol), 5-(3-클로로프로폭시)이소퀴놀린(2.8g, 13mmol), K2CO3(1.7g) 및 CH3CN(50ml)의 교반 혼합물을 16시간 동안 환류시킨다. 반응물을 여과하고, 여액을 오일로 농축시킨다. 여과 케이크를 H2O로 처리하고, 수성 현탁액을 CH2Cl2로 추출한다. 여과액을 CH2Cl2로 추출하고, 추출물을 합하고, H2O로 세척하고, K2CO3 상에서 건조시키고. 농축시켜 갈색 오일 5.4g을 수득한다. 오일을 CH2Cl2/MeOH(5％)로 용출시키는 실리카 겔 컬럼 상에서 PHLC에 의해 정제시켜, 황색 오일 2.3g을 수득한다. 오일을 EtOAc에 용해시키고, 푸마르산(0.66g, 1당량)을 가한다. 혼합물을 간편하게 환류시킨 다음, 상온에서 16시간 동안 교반시킨다. 생성된 백색 고체를 수집하여 푸마레이트 염 2.2g을 수득한다. 화합물을 DMF로 재결정화시켜, 융점이 213 내지 215℃인 이소퀴놀린 1.4g(18 6％)을 세스퀴푸마레이트로서 수득한다.
C30H30FN3O8에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.17％ C 5.22％ H 7.25％ N
실측치 : 62.01％ C 5.11％ H 7.28％ N
실시예 142
6-플루오로-3-[1-[3-[(이소퀴놀-5-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.5g, 16mmol), K2CO3(2.2g, 16mmol), KI(200mg), 4-(3-클로로프로폭시)인돌(3.0g, 14mmol) 및 CH3CN(100ml)의 혼합물을 N2하에 7시간 동안 환류 교반시킨 다음, 상온에서 68시간 동안 환류 교반시킨다. 추가로 6시간 동안 계속해서 환류시켰을때, TLC는 반응이 불완전함을 나타낸다. K2CO3(0.5g, 4mmol)를 가하고, 반응물을 17시간 동안 환류 교반시킨다. 냉각된 반응물을 H2O에 붓고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출시킨다. 유기 추출물을 H2O 및 포화 NaCl로 세칙하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 제거하여 베이지색 고체 5.7g을 수득한다. 생성물을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500; 2개의 실리카 겔 컬럼과 용출제로서 4％ MeOH/CH2Cl2 사용)로 정제하여 베이지색 고체3.4g(61％)을 수득한다. EtOH로 2회 연속 재결정화시켜, 융점이 129 내지 131℃인 백색 분말 2.3g(41％)을 수득한다.
C23H24FN3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 70.21％ C 6.15％ H 10.68％ N
실측치 : 69.90％ C 6.15％ H 10.65％ N
실시예 143
6-플루오로-3-[1-(3-[(6-메톡시-1H-인돌-5-일)옥시]프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 헤미푸마레이트
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(12g, 55mmol), 5-(3-클로로프로폭시)-6-메특시인돌(3.0g, 13mmol), K2CO3(2.1g, 14mmol), KI(200mg) 및 CH3CN(l50ml)의 혼합물을 N2하에 48시간 동안 한류 교반지킨다. 냉각 반응물을 H2O에 물고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출시킨다. EtOAc 추출 물을 H2O 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 진공하에서 제거하여, 암색 오일 5.6g을 수득한다. 오일을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500; 2개의 실리카 겔 컬럼과 용출제로서 2％ Et2NH-EtOAc를 사용)에 의해 정제하여 베이지색 고체 2.5g(47％)을 수득한다. EtOH로 재결정화시켜, 회백색 분말 2.0g을 수득한다. 샘플 1.8g(4mmol)을 가온 EtOAc에 용해시키고, 푸마르산(0.5g, 41mmol)을 가한다. 반응물을 약 40℃에서 30분 동안 교반시키고, 상온으로 점차적으로 냉각시킨다. 생성된 헤미푸마레이트 염을 수집하고, 건조시켜 2.0g을 수득한다. 생성물을 EtOH로 재결정화시켜, 융점이 186 내지 188℃ 인 밝은 베이지색 분말 1.5g(25％)을 수득한다.
C26H28FN3O5에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.84％ C 5.87％ H 8.73％ N
실측치 : 64.22％ C 5.85％ H 8.55％ N
실시예 144
1-[4-[3-[4-(6-플루보로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(2.4g, 10.1mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-하이드록시페닐]에탄온(2.5g, 11.1mmol), NaHCO3(0.94g, 11.1mmol), KI(100mg) 및 CH3CN(100ml)의 혼합물을 N2하에 65시간 동안 환류 교반시킨다. 냉각 반응물을 H2O에 붓고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 H2O(1x) 및 염수(3x)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨 후, 용매를 증발시켜 암색 고체 4.2g을 수득한다. EtOH로 3회 연속 재결정화시켜, 융점이 135 내지 137℃인 광택성 베이지색 결정 2.1g(48％)을 수득한다.
C23H25FN2O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.47％ C 5.88％ H 6.54％ N
실측치 : 64.44％ C 5.69％ H 6.29％ N
실시예 145
4-[3-[4-(6-플루보로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시-α-메틸벤젠메탄올
MeOH-THF(1:1) 69ml 중의 1-[4-[3-[4-(6-플루보로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-하이드록시페닐]에탄온(4.1g. 9.3mmol)의 교반액에 N2하에 상온에서 NaBH4(0.386g, 10.2mmol)를 분획적으로 가한다. 부가가 종료된 후, 반응물을 3.5시간 동안 교반시키고, 농축시켜 백색 검을 수득한다. 이를 H2O(2x)로 연마하고,수성 분획을 경사 제거한다. 잔류수를 고 진공하에서 제거하여, 백색 분말 5.0g을 수득한다. 화합물을 비등 톨루엔에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 톨루엔 여과물을 농축시켜, 베이지색 고체 3.8g을 수득한다. 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 2개의 실리카 겔 컬럼과 2％ Et2NH-EtOAc를 사용)를 통해 정제하여 밝은 베이지색 고체 2.7g을 수득한다. 생성물을 EtOAc로 재결정화시켜, 융점이 113 내지 115℃인 순수한 백색 분말 1.7g(42％)을 수득한다.
C24H29FN2O3S에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.84％ C 6.58％ H 6.30％ N
실측치 : 64.85％ C 6.44％ H 6.19％ N
실시예 146
(R)-(-)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로필 아세테이트 푸마레이트
(R)-(-)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로판올(3.2g, 11mmol) 및 트리에틸아민(3.2g, 11mmol)의 혼합물에 아세틸 클로라이드(890mg, 11.3mmol)를 0℃에시 적가한다. 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 트리에틸아민 HCl 염을 소량의 DCM을 사용하여 여과 제거한다. 조 생성물을 DCM에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼(SiO2, 30g;DCM 및 DCM 중의 1％ CH3OH로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 이렇게 정제된 오일의 중량은 8.11g(58％)이다. 이 오일을 에탄올중의 푸마르산(695mg, 1.0당량)의 용액으로 처리하여 푸마레이트 염을 수득한다. 에탄올과 이소프로필 에테르로 재결정화하여, 융점이 118 내지 120℃인 백색 결정 2.09g을 수득한다.
C18H23FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.66％ C 6.04％ H 6.22％ N
실측치 :58.53％ C 5.76％ H 8.91％ N
실시예 147
1-(R)-(-)-3-[4-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트
(A) (R)-(-)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로필 메탄설포네이트
메틸렌 클로라이드(DCH, 120ml)중의 (R)-(-)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로판올(7.26g, 24.8mmol), 트리 에틸아민(3ml, 30mmol)의 혼합물에 메탄설포닐 클로라이드(3.13g, 27.3mmol)를 0℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 조 혼합물로 농축시킨다. 트리에틸아민 하이드로클로라이드 염을 용매로서 DCM/에테르로 여과시킨으로써 제거한다. 조 오일성 혼합물을 섬광 크로마토크래피 컬럼(SiO2, 90g DCM으로 용출)을 이용하여 정제시킨다. 무색 오일6.48g(79％)을 메탄설포네이트 에스테으로서 수득하고, 이를 다음 단계에서 직접 사용한다.
(B) 1-(R)-(-)-3-[4-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트
DMF(5ml)중의 상기 메탄설포네이트(6.48g, 175mmol)의 용액을 0℃에서 DMF(40ml)중의 아세토바닐론(4.13g, 24.9mmol)과 수소화나트륨(670mg, 26.5mmol)의 시효경화된 (1시간) 냉각 혼합물에 한꺼번에 가한다. 생성된 혼합물을 약 50℃로 간단히 가온시키고, 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 DCM(500ml)으로 추출하고, 물 및 염수로 차례로 2회 세척한다. 유기 용매를 MgSO4 상에서 건조시키고, 오일로 농축시킨다. 이러한 조 혼합물은 실리카 겔 컬럼 상에서 2회 섬광 크로마토그래피시킴으로써 정제한다. 이렇게 정제된 물질의 중량은 5.37g이다. 정제 오일을 에탄올과 에테르 중의 푸마르산(1.0당량)으로 처리함으로써 푸마레이트 염을 제조한다. 융점이 141 내지 142℃인 옅은 회백색인 결정 3.76g(38％)을 수집한다.
C25H29FN2O4· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.58％ C 5.98％ H 5.03％ N
실측치 : 62 52％ C 5.75％ H 4.96％ N
실시예 148
3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속가졸-3-일)-1-피페리디닐]-2,2-디메틸-1-프로판올 푸마레이트
물(5ml)과 아세토니트릴(150ml)중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리딘(3.0g. 13.6mmol), K2CO3(12.5g, 17.5mmol), 3-브로모-2,2-디메틸-1-프로판올(3g, 21mmol, 1.5당량) 및 테트라부틸암모늄 수소 설페이트(1g, 상 전이 촉매)의 혼합물을 43일 동안 환류가열시킨다. TLC는 기대되는 생성물에 대해 소점을 나타낸다. 혼합물을 EtOAc(400ml)로 희석시키고, 염수로 세척한다. 유기 용액을 건조시키고 농축시켜 암갈색 혼합물을 수득한다. 조 혼합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 95g)시킴으로써 조심스럽게 정제하여 건조된 순수한 생성물을 260mg(6％)을 오일로서 수득한다. 이 오일을 에탄올 중의 푸마르산(98.5mg, 1.0당량)으로 처리함으로써 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 에탄올;에테르로 재결정화하여 융점이 144 내지 145℃인 백색 결정 210mg을 수득한다.
C17H23FN2O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.70％ C 6.44％ H 6.63％ N
실측치 : 59.52％ C 6.38％ H 6.52％ N
실시예 149
1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트
(A) (S)-(+)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로필 메탄설포네이트
디클로로메탄(DCM, 150ml)중의 (S)-(+)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로판올(8.8g, 30mmol), 트리 에 틸아민(3.2g, 32mmol)의 혼합물에, 메탄설포닐 클로라이드(4g, 35mmol)를 0℃에서 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음 농축시킨다. 트리에틸아민 HCl 염을 용매로서 소량의 DCM을 사용하여 여과 제거한다. 조 오일을 섬광 크로마토그래피 켠럼(SiO2, 90g; DCM으로 용출) 상에서 정제한다. 이렇게 정제된 무색 오일 5.28g(47％)은 다음 단계에서 직접 사용한다.
(B) 1-(S)-(+)-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로폭시]-3-메톡시페닐]에탄온 푸마레이트
디메틸포름아미드(DMF, 10ml)중의 (S)-(+)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-1-프로필 메탄설포네이트(5.28g, 14.27mmol)의 용액을 N2하에 0℃에서 DMF(35ml)중의 아세토바닐론(3.55g, 33.1mmol)과 수소화나트륨(530mg, 22mmol)의 시효경화된(1시간) 냉각 혼합물에 한꺼번에 가한다. 반응물을 실온에서 밤새(16시간) 교반시킨. 혼합물을 EtOAc의 희석시키고, H2O(2회)와 염수로 세척한다. 유기 용액을 건조시키고, 오일(9.4g)로 농축시킨다. 조 오일 혼합물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 60g)시킴으로써 정제한다. 이렇게 정제된 오일은 중량이 4.3g(68％)이고, 이를 에탄올중의 푸마레이트 염(푸마르산 1.13g)으로 전환시킨다. 에탄올로 재결정화시켜, 융점이 163 내지 165℃인 백색 결정 1.36g을 수득한다.
C25H29FN2O4· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.58％ C 5.98％ H 5.08％ N
실측치 :62.40％ C 5.84％ H 4.92％ N
실시예 150
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸 티오아세테이트 푸마레이트
THF(150ml)중의 트리페닐포스핀(13.3g, 50mmol)의 0℃ 교반액에, 디이소프로필아조디카복실레이트(10.2ml, 50mmol)를 적가한다. 0℃에서 0.5시간 동안 교반시킨 후, DMF(35ml)중의 6-플루오로-3-[1-(2-하이드록시에틸)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸(8.5g, 32mmol) 및 티오아세트산(10.2ml, 0.14mol)의 용액을 적가한다. 이어서, 반응물을 상온에서 16시간 동안 교반시킨 다음, 진공하에 60℃에서 농축시켜 적색 오일을 수득한다. 오일을 H2O로 연마한 다음, 실리카 겔(CH2Cl2로 우선 용출시킨 다음 10％ MeOH-CH2Cl2로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시킨다. 적합한 분획을 농축시켜, 오일 16.5g을 수득한다. 오일을 Et2O로 연마하고, 형성된 고체(반응 생성물)를 여과에 의해 제거한다. 여과물을 푸마르산(4.3g)으로 처리하고, 목적 생성물의 푸마레이트 염 7.2g을 회백색 고체로서 수득한다. 염을 EtOAc 및 이어서 EtOH로 2회 재결정화시켜 융점이 118 내지 120℃인 티오아세테이트 1.0g(7.0％)을 회백색 고체로서 수득한다.
실시예 151
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4,5-디클로프탈이미드
메틸렌 클로라이드(100ml. DCM)중의 2-[4-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.83g, 10.7mmol) 및 4,5-디클로로프탈산 무수물(2.56g, 11.93mmol, 1.1당량)의 혼합물을 2시간 동안 교반시켜, 백색 고체를 침전시키면. TLC는 출발 물질이 소실되었음을 나타낸다. 용매를 제거하고, 조 고체를 섬광 크로마토그래피 컬럼(28g, SiO2, Sorbsil C-30, DCM중의 1％ MeOH로 용출, NH4OH 0.5％를 용출 종료시 부가)에 부하한다. 이렇게 정체된 백색 고체로서의 물질의 중량은 2.26g이다. 대용적의 고온 에탄올 (400ml)로 2회 재결정화시켜 융점이 132 내지 134℃인 광택성 백색 결정 1.57g을 수득한다.
C22H18Cl2FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.16％ C 3.92％ H 9.09％ N
실측치 : 57.13％ C 3.63％ H 8.93％ N
실시예 152
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸(3.3g, 14mmol), 2-브로모에틸프탈이미드(3.7g, 14.7mmol), K2CO3(2.0g) 및 CH3CN(85ml)의 혼합물을 교반시키고, 2.5시간 동안 환류시킨다. 반응물을 H2O에 붓고, 백색 침전물이 생성되면 수집하여 생성물 2.0g을 수득한다. 수성 여과액을 CHCl3로 추출하고, 추출물을 H2O로 세척하며, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체 3.5g을 수득한다. 이 고체를 아세톤으로 연마하면 생성물 2.0g이 추가로 생성된다. 2개의 샘플을 합하고, MeOH(50ml)에서 현탁시킨 다음, 반응 혼합물이 산성이 될 때까지 에테르성 HCl을 가한다. 상온에서 1시간 동안 교반시킨 후, Et2O(50ml)를 가하여 하이드로클로라이드 염 3.7g을 수득한다. 염을 MeOH-Et2O로 재결정화하여, 융점이 271 내지 273℃인 화합물 2.3g(37％)을 백색 고체로서 수득한다.
C22H20FN3O2S· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.25％ C 4.75％ H 9.42％ N
실측치 : 58.99％ C 4.60％ H 9.33％ N
실시예 153
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3,6-디클로로프탈이미드
디클로로메탄(DCM, 50ml)중의 2-[4-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.44％, 9.24mmol) 및 3.6-디클르로프탈산 무수물(2.01g; 9.27mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 백색 침전물이 형성되면, 반응 혼합들의 TLC는 출발 아민이 잔류하지 않음을 나타낸다. 용매를 스트립핑시키고, DCM중에서 난용성인 백색 고체를 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2; 30g) 상으로 부하하고, 컬럼을 DCM중의 1％ CH3OH 용액으로 용출시킨다. 이렇게 수득된 목적 생성물의 중량은 2.29g(54％)이다. 고온 에탄올로 재결정화하여, 융점 163 내지 164℃인 백색 결정 2.15g을 수득한다.
C22H18Cl2FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.16％ C 3.92％ H 9.09％ N
실측치 : 57.16％ C 3.64％ H 9.13％ N
실시예 154
N-2[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-클로로프탈이미드
아세토니트릴(150ml)중의 2-[4-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.13g, 8.07mmol), 4-클로로프탈산 일나트륨 염(2.2g, 10mmol) 및 디사이끌로헥실카보디이미드(DCC, 4.25g, 20.6mmol)의 혼합물을 실온에선 24시간 동안 교반시킨다. 혼탁한 혼합물을 여과시킨 다음, 용매를 스트립핑시킨다. 잔류물을 물과 디클로로메탄(DCM) 사이에 분배시킨다. DCM 용액을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거 한다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2. 35g; DCM 및 DCM중의 1％ CH3OH로 용출) 상에서 정제시킨다. 이렇게 수득된 목적 생성물의 중량은 1.3g이다. 에탄올로 재결정화시켜, 융점이 170 내지 171℃인 백색 결정590mg을 수득한다.
C22H19FN3O에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.76％ C 4.48％ H 9.82％ N
실측치 : 61.37％ C 4.39％ H 9.89％ N
실시예 155
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-플루오로프팔이미드
디클로로메탄(DCM, 250ml)중의 2-[4-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.37g, 8.98mmol), 3-플루오로프탈산(1.82g, 9.9mmol) 및 디사이클로헥실 카보디이미드(DCC 5.5g, 26.7mmol, 2.6당량)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 고체를 여과 제거한다. 유기 용액을 농축시킨다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 50g; 2 내지 6％ CH3OH 1.4ℓ :DCM 1ℓ 로 용출)상에서 정제한다. 이렇게 수득된 회백색 고체로서의 목적 생성물의 중량은 2.64g(71％)이다. 고온 에탄올로 재결정화시켜 융점이 142 내지 143℃인 백색 결정 1.41g을 수득한다.
C22H19F2N3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.22％ C 4.66％ H 10.21％ N
실측치 : 64.11％ C 4.70％ H 10.14％ N
실시예 156
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-플루오로프탈이미드
클로로포름(100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸](3.2g, 12mmol), 4-플루오로프탈산 무수물[Markezich에 허여된 미합중국 특허 제3,956,321호(1976년)의 공정에 따라 세로 제조된 것임; 2.0g, 12mmol] 및 디사이클로헥실카보디이미드(DCC, 2.48g. 12mmol)의 혼합물을 실온에서 18간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과 제거한다. 용액을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 45g) 상으로 부하시킨 다음, 메틸렌클로라이드 중의 2％ 메탄올의 용액으로 용출시킨다. 목적 생성물을 함유하는 분획을 모으고, 농축시켜 백색 고체 2.9g을 수득한다. 이 물질을 메탄올 중의 하이드로클로라이드의 용액으로 처리하여 하이드로플로라이드 염으로 전환시킨다. 에탄올로 재결정화하여 융점이 253 내지 255℃인 순수한 샘플1.01g을 수득한다.
C22H19FN3O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.00％ C 4.50％ H 9.38％ N
실측치 : 58.81％ C 4.38％ H 9.48％ N
실시예 157
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-메틸프탈이미드
디클로로메탄(DCM, 100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸](2.44g, 9.24mmol)4-메틸프탈산 무수물(1.76g, 10.8mmol) 및 디사이이클로헥실카보디이미드(2.1g. 1.0mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. 불용성 물질을 여과에 의해 제거한다. DCM 용액을 조 고체로 농축시킨다. 이를 섬광 크로마토그래피 컬럼(35g, SiO2, Sorbsil-C-30; 99％ DCM중의 1％ CH3OH로 용출)상에서 정제한다. 이렇게 정제된 백색 고체로서의 물질의 중량은 1.0g(26％)이다. 고온 에탄올로 재결정화하여 융점이 138 내지 140℃인 결정 665mg을 수득한다.
C23H22FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 67.80％ C 5.44％ H 10.31％ N
실측치 : 67.67％ C 5.48％ H 10.30％ N
실시예 158
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-메톡시프탈이미드
디클로메탄(100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸](2.63g, 10mmol)4-메틸프탈산 무수물(1.78g, 10mmol)의 교반 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용매를감압하에서 제거하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 재결정화에 의해 추가로 정제하여, N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-메톡시-프탈이미드를 수득한다.
실시예 159
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-니트로프탈이미드 하이드로클로라이드
디클로로메탄(DCM, 150ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸](2.9g, 11mmol)4-니트로프탈산 무수물(2.33g, 12.1mmol) 및 디사이클로헥실카보디이미드(2.25g, 11mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한다. 갈색 용액을 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 35g; DCM, 및 이어서 DCM중의 2％ CH3OH로 용출)상에 적재한다. 이렇게 하여 수득된 목적 생성물은 융점 191 내지 193℃의 회백색 고체로서 중량 2.35g(49％)이다. 이 고체를 에탄올중의 HCl 용액으로 처리하여 염산염으로 전환시킨다. 수율 1.54g, 융점 : 205-253℃(분해).
C22H10FN4O5· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 55.64％ C 4.25％ H 11.90％ N
실측치 : 55.81％ C 4.08％ H 11.67％ N
실시예 160
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-2-하이드록시부탄 푸마레이트
테트라하이드로푸란(THF, 100ml)중의 에틸 3-[4-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트(3.21g, 10mmol)의 용액에 N2하의 실온에서 15분에 걸쳐 메틸마그네슘 브로마이드(101ml, 30mmol, 에테르중의 3M 용액)를 적가한다. 생성된 혼합물을 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 NH4Cl 수용액으로 서서히 가수분해시킨다. THF 용액을 EtOAc(300ml)로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 세척한다. 유기 용액을 분리시키고, MgSO4 상에서 건조시킨다. 용매를 제거한 후, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(25g, SiO2, 1 CH3OH:99 DCM으로 용출)시켜 정제한다. 이렇게 하여 정제된 물질의 중량을 백색 결정으로서 2.36g(77％)이다. 이것을 에탄올중의 푸마르산(895mg)으로 처리하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 에탄올로 재결정화시켜 백색 결정 2.47g을 수득한다. 융점 : 156-158℃
C17H23FN2O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.70％ C 6.44％ H 6.63％ N
실측치 : 59.40％ C 6.27％ H 6.28％ N
실시예 161
에틸 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트 푸마레이트
아세토니트릴(290ml)중의 4-(6-플루오로-1,2-벤츠이속사졸-3-일)피페리딘(5g, 22.7mmol), K2CO3(3.8g, 27.5mmol) 및 에틸 브로모프로피오네이트(5g, 27.6mmol, 1.2당량)의 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 용매를 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피 컬럼(60g, SiO2, DCM으로 용출)상에서 정제한다. 이렇게 하여 정제된 물질의 중량은 7.27g(83％)이다. 유리 영기(2.17g)를 에탄올중의 푸마르산(820mg, 1.0당량)으로 처리하여 푸마레이트 염을 제조한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 백색 결정 2.49g을 수득한다. 융점 :135 내지 136℃
C17H21FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.79％ C 5.77％ H 6.42％ N
실측치 : 57.86％ C 5.67％ H 6.30％ N
실시예 162
2,3-디하이드로-2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-하이드록시-1H-이소인돌-1-온
메탄올(250ml) 및 DCM(30ml)중의 N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드(7.8g, 19.87mmol)의 현탁액에 질소하 실온에서 NaBH4(1.7g, 45.5mmol)를 가한다. 0.5시간 동안 교반한 후, 균질 반응 혼합물을 농축시킨다. 남아있는 고체를 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 1:1 EtOAc/DCM, 10％ MeOH로 증가) 상에서 정제하여, 목적 생성물7.0g(90％)을 고체로서 수득한 다음, EtOAc로부터 재결정화시킨다. 융점 : 172-173℃
C22H22FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 66.82％ C 5.61％ H 10.63％ N
실측치 : 66.63％ C 5.52％ H 10.51％ N
실시예 163
2,3-디하이드로-2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1H-이소인돌-1-온
2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-1H-이소인돌-1-온(2.2g, 5.6mmol)에 질소 하 실온에서 디클로로메탄(30ml) 중의 트리플루오로아세트산(11.0ml)의 용액을 가한다. 트리에틸실란(1.5ml)을 가한 다음, 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, NaHCO3(포화)에 붓는다, 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 3회 추출한다. 유기 상을 합하여 염수로 세척하고 건조시킨다(Na2SO4). 여과 및 농축시켜 조 생성물을 고체로서 수득한 다음, EtOAc로부터 재결정화시켜 목적 생성물 1.6g(79％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 166 내지 168℃
C22H22FN3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 69.64％ C 5.84％ H 11.07％ N
실측치 : 69.37％ C 5.70％ 11.00％ N
실시예 164
(S)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸프로필 메틸 카바메이트
무수 THF(120ml)중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-1H-이소인돌-1-온(3.1g, 10.6mmol)의 용액에 질소하 실온에서 메틸 이소시아네이트(0.66ml, 11.1mmol) 및 이어서 분쇄된 K2CO3(2.2g)를 가한다. 반응 혼합물을 3일 동안 교반하고 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2％ Et3N/EtOAc)를 통해 정제한다. 생성물 함유 분획을 농축시켜 목적 생성물 2.7g(73％)을 오일로써 수득하고 정치시켜 고체화한다. EtOAc/석유· 에테르로부터 재결정화시켜 생성물을 고체로서 수득한다. 융점 : 72-74℃
C18H24FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.88％ C 6.92％ H 12.03％ N
실측치 : 61.82％ C 7.02％ H 11.77％ N
실시예 165
(S)-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸프로필 데카노에이트 푸마레이트
DCM(110ml)중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-1H-이소인돌-1-온(3.2g, 10.9mmol)의 용액에 질소하 0℃에서 데카노일 클로라이드(2.3ml, 10.9mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 1.25시간 동안(0℃) 교반하고, NaHCO3(포화)에 붓는다. 층을 분리시키고, 수성 상을 DCM으로 2회 추출한다. 유시상을 합하여, 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 섬광 컬럼크로마토그래피(실리카 겔, 30％ EtOAc/DCM)를 통해 정제한다. 생성물 함유 분획을 농축시켜, 목적 생성물 3.4g(70％)을 황색 오일로서 수득한다. 에탄올중 푸마르산(1.05당량)으로 처리하여 푸마레이트 염을 제조한다. 백색 염을 여과하고 이소프로필 에테르로 세척한다. 융점 : 110∼112℃
C26H39FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.04％ C 7.70％ H 4.98％ N
실측치 : 64.07％ C 7.75％ H 4.90％ N
실시예 166
(S)-6-플루오로-3-[1-(3-메톡시페닐-2-메틸프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
무수 THF(120ml)중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-1H-이소인돌-1-온(3.3g, 11.3mmol)의 용액이 질소하 실온에서 칼륨 3급-부톡사이드(1.9g, 16.9mmol) 및 이어서 디메틸설페이트(1.2ml, 11.9mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 21시간 동안 교반하고, 셀라치트 패드를 통해 여과하고, 고체를 EtOAc로 세척한다. 여액을 합하여 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실린카 겔, O-20％ 아세톤/DCM)를 통해 정제하여 목적 생성물 1.6g(46％)을 고체로서 수득한다. 융점 : 4O-42℃
C17H23FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 66.65％ C 7.57％ H 9.14％ N
실측치 : 66.49％ C 7.48％ H 9.12％ N
실시예 167
(± )-6-플루오로-3-[1-(3하이드록시부틸)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
라세미 3-하아드록시부틸 토실레치트를 문헌[Feweira et al., Tetraludron, 46, pp. 6311-6318, (1990)]에 기술된 방법으로 제조한다. 아세토니트릴(190ml)중의 라세미 토실레이트(9.2g, 37.7mmol)의 용액에 질소하 실온에서 6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(8.3g, 37.7mmol) 및 이어서 분쇄된 탄산칼륨(7.8g, 56.6mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 4.5시간 동안 환류로 가온하고 실온으로 냉각시킨다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고 EtOAc로 세척한다. 여액을 합하여 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 분취 HPLC(실리카 겔, 10％ MeOH,/EtOAc)를 통해 정제하여 6.3g(57％)를 수득한다. 융점 : 10O-102℃
C16H21FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.73％ C 7.24％ H 9.58％ N
실측치 : 65.59％ C 7.30％ H 9.52％ N
실시예 168
(S)-6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 푸마레이트
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.6g, 20mmol), (R)-(-)-3-브로모-2-메틸-1-프로판올(3.0g, 20mmol), K2CO3(2.7g, 20mmol), 테트라부틸암모늄 설페이트(0.058g), CH3CN(95ml) 및 H2O(19ml)의 혼합물을 교반하고 4.5시간 동안 환류시킨다. 주위 온도에서 16시간 동안 정치시킨후. 반응물을 H2O에 붓고, 이어서 EtOAc로 수성 추출 후처리하여 부분적으로 고체화된 오일 6.8g을 수득한다. 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼을 CH2Cl2, 이어서 2％ MeOH-CH2Cl2 및 마지막으로 5％ MeOH-CH2Cl2로 용출시켜 섬광 크로마토그래피시켜 정제한다. 적절한 분획을 농축시켜 왁스상 고체 5.2g을 수득한다. 고체를 아세톤중에 용해시키고, 푸마르산(1.9g, 1.0당량)을 가하고, 반응물을 환류에서 잠시 동안 가열한다. 생성된 푸마레이트 염을 용액으로 부터 침전시켜 백색 고체 4.8g을 수득한다. 화합물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 알콜 3.1g(36％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 151-153℃C16H21FN2OS· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.59％ C 5.94％ H 6.60％ N
실측치 : 56.31％ C 5.96％ H 6.48％ N
실시예 169
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3,6-디플루오로프탈이미드
메틸렌 클로라이드(DCM, 100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(1.53g, 5.8mmol), 3,6-디플루오로프탈산 무수물(1.0g, 5.43mmol) 및 디사이클로헥실 키보디이미드(DCC, 1.84g, 8.9mmol)의 혼합물을 6시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 정치시킨다. 고체를 여과하여 제거한다. 용액을 실리카 겔 컬럼(35g, 소르브실 C-30)상에 적재하고, 메탄올 및 DCM(1％-2％)의 혼합물로 용출시킨다. 목적 생성물 함유 분획을 모으고, 농축시켜 백색 고체 1.23g을 수득한다. DCM 및 뜨거운 에탄올로부터 재결정화시켜, 백색 결정 1.03g(44.5％)을 수득한다. 융점 : 144-145℃
C22H18F3N3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.54％ C 4.23％ H 9.79％ N
실측치 : 61.63％ C 3.83％ H 9.77％ N
실시예 170
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-이소퀴놀린-1,3-디온
CHCl3(100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.45g, 9.28mmol), 호모프탈산 무수물(1.78g, 10.9mmol) 및 DCC(2.2g, 10.7mmol)의 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 교반한다. 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 용액을 섬광 크로마토그래피 컬럼(소르브실 C-30, 40g) 상에 적재하고, DCM(1.5ℓ), DCM중의 2％ CH3OH(1ℓ )로 용출시키고, DCM중의 20％ CH3CH로 세척한다. 프론트 스팟(front spot) 함유 분획을 모으고, 농축시켜 황색 고체 500mg을 수득한다. 이 고체를 에탄올로부터 다시 재결정화시켜 결정 340mg(10.7％)을 수득한다. 융점 : 148-150℃
C23H22FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 67.80％ C 5.44％ H 10.31％ N
실측치 : 67.54％ C 5.31％ H 10.17％ N
실시예 171
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민 세스퀴푸마레이트
N-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드(17.0g, 42mmol) 및 MeOH(200ml)의 교반 용액에 질소하에서 하이드 라진 일수화물(4.2g, 83mmol)을 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 환류에서 17시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 생성된 잔사를 H2O에 용해시킨다. 수용액을 농축 HCl로 산성화시켜 pH ~2로 만든 후, 침전물을 여과한다. 여액을 50％ NaOH로 염기성화하고, 생성물을 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로. 건조시키고, 농축시켜 베이지색 오일 6.0g(52％)을 수득한다. 오일(21mmol)의 5.8g 샘플을 EtOH(100ml) 중에서 가온하고, 푸마르산(2.7g: 23mmol)을 가한다. 용액을 15분 동안 부드럽게 환류시키고, 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한다. 무수 Et2O(400ml)를 가하고, 생성물을 수거하여 회백색 분말 7.1g을 수득한다. 분획(3.0g)을 MeOH-Et2O로부터 재결정화시켜, 세스퀴푸마레이트 염 1.7g(22％)을 백색 분말로서 수득한다. 융점 : 169-171℃
C14H18FN3S· 1.5C4H4O4에 대한 원소분식 :
이론치 : 52.97％ C 5.35％ H 9.27％ N
실측치 : 52.96％ C 5.44％ H 9.39％ N
실시예 172
(S)-6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시-2-메틸프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
(S)-하이드록시부틸 토실레치트를 문헌[Feweira et al., Tetraludron, 46, pp. 6311-6318, (1990)]에 기술된 방법으로 제조한다. 이 세토니트릴(150ml)중의 토실레이트(6.8g, 28.0mmol)의 용액에 질소하 실온에서 6-플루오로-3-(4-피페리니딜)-1,2-벤즈이속사졸(6.2g, 28.0mmol) 및 이어서 분쇄된 탄산칼륨(5.8g, 42.0mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류로 가온하고, 실온으로 냉각시킨다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하며 제거하고, EtOAc로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜, 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, O-10％ MeOH/EtOAc)를 통해 정제하여, 목적 생성물 5.5g(67％)을 오일로서 수득한 다음, 정치시켜 고체화한다. 융점 : 84-86℃
C16H21FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.73％ C 7.24％ H 9.58％ N
실측치 : 65.58％ C 5.83％ H 9.50％ N
실시예 173
(R)-6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시틸)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
(R)-하이드록시부틸 토실레이트를 문헌[Feweira et al., Tetrahedron, 46, pp. 6311-6318, (1990)]에 기술된 방법으로 제조한다. 아세토니트릴(120ml)중의 토실레이트(8.4g, 34.2mmol)의 용액에 질소하 실온에서 6-플루오로-3-(4-피페리니딜)-1,2-벤즈이속사졸(7.5g, 34.2mmol) 및 이어서 분쇄된 탄산칼륨(7.1g, 51.3mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가온하고, 실온으로 냉각시킨다. 고체를 셀라이트 패드를 통해 여과하여 제거하고 EtOAc로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10％ MeOH/EtOAc)를 통해 정제하여 목적 생성물 6.0g(60％)을 오일로서 수득한 다음, 정치시켜 고체화한다. 융점 :82-84℃
C16H21FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.73％ C 7.24％ H 9.58％ N
실측치 : 65.66％ C 7.13％ H 9.53％ N
실시예 174
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드
6-플루오로-3-(4-피페라지닐)-1H-인다졸(4.0g, 18mmol), K2CO3(2.7g, 20mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(4.8g, 19mmol) 및 CH3CN(100ml)의 혼합물을 질소하 환류에서 4시간 동안 교반한아.. 주위 온도에서 65시간 동안정치시킨 후, 반응물을 H2O에 붓는다. 생성된 고체를 수거하여 황색 분말 4.0g을 수득한다. 생성물을 에탄올로부터 2회 재결정화시켜 베이지색 분말 3.5g(50％)을 수득한다. 융점 : 220-223℃
C21H20FN5O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.11％ C 5.12％ H 17.80％ N
실측치 : 64.16％ C 5.04％ H 17.82％ N
(A) N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 하이드로클로라이드
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드의 5.0g 샘플을 메탄올(130ml)중에 현탁시키고, 에테르성 HCl로 산성화한다. 1시간 동안 교반한 후, 무수 에테르(100ml)를 가하고, 현탁액을 30분 동안 더 교반한다. 고체를 수거하고 건조시켜, 회백색 분말 4.5g을 수득한다. 이것을 추가의 샘플(총 7.3g)과 합하여, MeOH로부터 재결정화시켜 염 4.3g을 회백색 분말로서 수득한다. 융점 : 265-268℃
C21H20FN5O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.62％ C 4.92％ H 16.29％ N
실측치 : 58.60％ C 4.83％ H 16.19％ N
실시예 175
에틸 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트 하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(6.0g, 25mmol), 에틸 3-브로모프로피오네이트(4.5g, 25mmol), K2CO3(3.5g) 및 CH3CN(100ml)의 혼합물을 16시간 동안 교반하고 환류시킨다. 반응물을 H2O에 붓고, EtOAc로 추출 후처리하여, 오렌지색 오일 6.0g을 수득한다. 오일을 Et2O중에 용해시키고 에테르성 HCl을 가하여 백색 하이드로클라이드 염 6.3g을 침전시킨다. 염을 CH3CN으로부터 재결정화시켜 목적 화합물 6.0g(64％)을 수득한다. 샘플 1.0g을 EtOH-Et2O로부터 재결정화시켜 수득한 분석 샘플로부터 백색 고체 0.8g을 수득한다. 융점 : 197-199℃
C17H21FN2O2S· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 :54.76％ C 5.95％ H 7.51％ N
실측치 : 54.77％ C 5.99％ H 7.28％ N
실시예 176
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-2-하이드록시부탄 헤미푸마레이트
THF(100ml)중의 에틸 에틸 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트(3.1g, 9mmol)의 질소하 교반용액에 메틸마그네슘 브로마치드(9.0ml, 에테르중의 3M 용액 27mmol)를 적가한다. 반응물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 포화 NH4Cl 용액을 냉각시키면서 적가한다. 반응물을 추가로 H2O로 희석시키고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출성 후처리하여 왁스상 고체 2.8g을 수득한다. 고체를 EtOAc에 용해시키고, 푸마르산 3.0g을 가하여 푸마레이트 염 5.0g을 수거하는데, 이는 미반응된 푸마르산으로 오염되어 있다. 조 염을 MeOH-Et2O 및 이어서 DMF로부터 재결정화시켜, 목적 화합들 1.6g(45.7％)을 헤미푸마레이트로서 수득한다. 융점 : 237-239℃
C17H23FN2OS· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.98％ C 6.64％ H 7.36％ N
실측치 : 59.75％ C 6.65％ H 7.39％ N
실시예 177
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-하이드록시프탈이미드 하이드로클로라이드
클로로포름(100ml)중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.48g, 9.3mmol), 3-하이드록시프탈산 무수물(1.8g, 10.9mmol) 및 디사이클로헥실 카보디이미드(2.2g, 10.7mmol)의 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반한다. 혼합물을 여과한다. 황색 용액을 섬광 크로만토그래피 컬럼(SiO2, 40g; DCM 1ℓ, 및 이어서 DCM 중의 2％ CH3OH 1ℓ 로 용출)상에 적재한다. 이렇게 하여 연황색 고체로서 수득된 목적 생성물의 중량은 2.12g(55％)이다. 융점 : 156-157℃. 이 물질을 에탄올중의 염산 용액으로 처리하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 회백색 결정을 수거한다: 1.97g, 융점 : 27O-272℃(분해).
C22H20FN3O4· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.26％ C 4.75％ H 9.42％ N
실측치 : 59.34％ C 4.70％ H 9.19％ N
실시예 178
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-플루오로프탈이미드
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.7g, 10mmol), 4-플루오로프탈산 무수물긴(1.6g, 10mmol) 및 DMF(50ml)의 용액을 질소하 주위온도예서 1시간 동안 및 이어서 70℃에서 2시간 동안 교반한다. DMF의 대부분을 진공중에서 제거하여 축축한 베이지색 고체 4.6g을 수득한다. 화합물을 무수 Et2O(100ml) 및 MeOH(75ml)중에 용해시키고 불용성 물질을 여과하여 제거한다. 여액을 에테르성 HCl로 산성화하여 HCl 염을 침전시킨다. 추가의 무수 Et2O(500ml)를 가하고 염을 수거하여 베이지색 고체 3.5g을 수득한다. EtOH로부터 재결정화시켜 회백색 분말 2.0g(44％)을 수득한다. 융점 : 269-271℃
C22H19F2N3O2S· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.96％ C 4.35％ H 9.06％ N
실측치 : 57.33％ C 4.33％ H 9.11％ N
실시예 179
6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시-3-에틸펜틸)-4-피레리디닐]-1,2-벤즈이속사졸
THF(100ml)중의 에틸 3-4(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리닐]프로피오네이트(3.9g, 12.0mmol)의 용액에 질소하(약한 발열성) 실온에서 에틸 마그네슘 브로마이트(12.0ml, 36.0mmol, 에테르중의 3.0M)를 가한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고 조심스럽게 NH4Cl(포화, 20ml)로 퀀칭시킨다. 침천된 염을 물(25ml)중에 용해시키고 층을 분리시킨다. 수성상을 EtOAc로 2회 추출하고, 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 여과하고 농축시켜 조 새성물을 수득한 다음, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 1％ MeOH/DCM)를 통해 정제하여 목적 생성물 2.4g(61％)을 오일로서 수득하여 정치시켜 고체화한다. 융점 : 5O-53℃ C22H27FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 68.24％ C 8.14％ H 8.38％ N
실측치 : 67.99％ C 8.11％ H 8.48％ N
실시예 180
데칸산 2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일-에스테르
DCM(30ml)중의 에틸 3-4(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸-2,3-디하이드로-3-하이드록시-1H-이소인들-1-온(1.4g, 3.5mmol)의 요액에 질소하 0℃에서 Et3N(1.2ml, 8.8mmol) 및 이어서 데카노일 클로라이드를 가한다. 냉욕중에서 1시간 동안 교반한 후, 용매를 질소 스트림을 사용하여 제거한다. 남아있는 잔사를 EtOAc로 희석시키고, 침전된 트리에틸아민 하이드로클로라이드를 여과하여 제거한다. 여액을 농축시키고 남아있는 오일을 에테를 사용하여, 알루미나를 통해 플러쉬시켜 목적 생성물 1.6g(83％)을 황색 오일로서 수득한다.
C32H40FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 69.92％ C 7.33％ H 7.64％ N
실측치 : 69.70％ C 7.39％ H 7.56％ N
실시예 181
6-클로로-2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1H-벤즈[데]이소퀴놀린-1,3(2H)-디온
클로로포름(120ml)중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.32g, 8.8mmol) 및 4-클로로-1,8-나트탈산 무수물(2.45g, 10.5mmol, 1.25당량)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 이 혼합물에 에탄올 5ml를 가하고, 용액을 20ml까지 농축시킨다. 생성된 혼합물을 섬광 크로마토그래피 컬링(SiO2, 50g; 디클로로메탄, DCM 1ℓ, 및 DCM 중의 2％ CH3OH 1ℓ 로 용출) 상에 적재한다. 이렇게하여 연황색 고체로서 수득된 생성물의 중량은 2.61g이다. CH2Cl2/에탄올로부터 재결정화시켜 희미한 백색 결정 2.5g을 수득한다.
융점 : 207-209℃
C26H21ClFN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.34％ C 4.43％ H 8.79％ N
실측치 : 67.87％ C 4.32％ H 8.67％ N
실시예 182
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-3급-부틸프탈이미드 푸마레이트
디메틸포름아미드(DMF, 20ml)중의 [2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-아민(2.0g, 7.57mmol) alc 4-(3급-부틸)프탈산무수물(1.62g, 7.94mnol)의 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 파열한다. 용매를 진공하 회전 증발기 상에서 제거하고, 진공 펌프상에서 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2, 35g, DCM, 및 DCM중의 1-2％ 메탈올로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여 오일로서 수득한 생성물을 이소플로필 에테르로 연마하고 건조시켜 왁스상 고체를 수득한다. 이 고체를 에탈올중의 푸마르산(778mg)의 용액으로 처리하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 결정을 수거하여 중량을 잰다 : 3.02g
융점 : 198-199℃
C26H28FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.71％ C 5.70％ H 7.43％ N
실측치 : 63.46％ C 6.05％ H 7.27％ N
실시예 183
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1H-인다졸(2.5g, 11mmol), 2-브로모에틸프탈이미드(3.0g, 10mmol), HaHCO3(1.0g) 및 DMF(30ml)의 혼합물을 교반하고 60℃에서 2.5시간 동안 가열한다. 반응물을 H2O 붓고, EtOAc로 추출성 후 처리하여 금색 오일 4.0g을 수득한다. 오일은 EtOAc중에 용해시키고 에테르성 HCl을 가하여 하이드로클로라이드 염 1.9g을 백색 고체로서 수득한다. 고체를 MeOH-Et2O 및 이어서 DMF로부터 재결정화시켜 화합물 0.54(11％)을 백색 고체로서 수득한다. 융점 : 270-272℃
C22H21FN4O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.61％ C 5.17％ H 13.06％ N
실측치 : 61.50％ C 5.05％ H 12.86％ N
실시예 184
2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]-2,3-디하이드로-3-하이드록시-1H-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드
MeOH(50ml)-CH2Cl2(20ml)중의 N-[2-[4-6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드(2.5g, 6mmol)의 교반 용액에 NaBH4(0.8g, 21mmol)을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시킨다. 잔사를 H2O로 희석시키고, 수성 용액을 CH2Cl2로 추출 처리하여 베이지색 고체 2.2g을 수득한다. 고체를 앞서 수행한 샘플과 혼합하고, 혼합한 샘플(3.2g)을 워터스 프렙 500LC 상에서 EtOAc-Et2NH(5％)로 용출시키면서 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 백색 고체 2.2g을 수득한다. 고체를 EtOAc중에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가하여 하이드로클로라이드 염 2.0g을 수득한다. 염을 먼저 EtOH로부터 및 이어서 DMF로부터 재결정화시켜 백색 고체 1.2g(31%)을 수득한다.
융점 : 210-212℃
C22H22FN3O2S· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.99％ C 5.18％ H 9.38％ N
실측치 : 58.89％ C 5.23％ H 9.16％ N
실시예 185
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸-4-메틸 프탈이미드 하이드로클로라이드
[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(3.4g, 12mmol), 4-메틸트팔산 무수물(2.0g, 12mmol) 및 DMF(75ml)의 혼합물을 질소하 70℃에서 3.5시간 동안 교반한다. DMF의 대부분을 진공중에서 제거하고, 오일상 잔사를 H2O로 희석한다 EtOAc를 수성 혼합물에 가하고, 2상을 셀라이트를 통해 여과하여 불용성 황색 고체를 제거한다. 고체를 셀라이트를 통해 스크랩핑하고, CH2Cl2중에 용해시킨다. 용액을 최초 셀라이트 케이크를 통해 여과하고, CH2Cl2 여액을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체 0.5g(10％)을 수득한다.
EtOAc/H2O 여액의 상을 분리시키고 수성상 EtOAc로 추가로 추출한다. EtOAc 추출물을 H2O로 세척하고, MgSo4로 건조시키고, 농축시켜 회백색 고체 3.5g(69％)을 수득한다.
2개의 샘플을 합하고 EtOH로부터 재결정화시켜 백색 분말 2.2g을 수득한다. 생성물을 무스 에테르(200ml) 및 메탄올(100ml)중에 용해시키고, 용액을 에테르성 HCl로 산성화한다. 약 30분동안 교반한 후, 염을 침전시킨다. 추가의 무수 에테르(400ml)를 2시간에 걸쳐 가하고 생성된 백색 고체를 수거하면 2.2g이 수득된다. MeOH-에테르로부터 재결정화시켜, 백색 분말 7.1g(30％)을 수득한다.
융점 : 268-271℃
C23H22FN3O2S· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.06％ C 5.04％ H 9.14％ N
실측치 : 60.01％ C 5.00％ H 9.12％ N
실시예 186
6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시-3-프로필헥셀)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
THF(120ml) 중의 에틸 3-[4-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐-프로피오네이트(4.5g, 14.0mmol)의 용액에 질소(온화한 발열성)하 실온에서 프로필 마그네슘 클로라이드(21.1mlm 42.0mmol, 에테르 중의 2.0M)를 가한다. 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하고 조심스럽게 NH4Cl(포화, 30ml)로 퀀칭시킨다. 층을 분리시키고, 수성상을 EtOAc로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)시킨다. 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2％ Et3N/에테르)를 통해 정재한다. 생성물을 알루미나를 통해 에테르를 사용하여 플러쉬시킨 후, 하이드로클로라이드염을 에테르/EtOAc(1:1m 40ml, 1방울 IPA)중에서 에테르성 HCl로 제종하여 목적 생성물 2.5g(45％)를 백색 고체로서 수득한다.
융점 : 163-164℃
C21H31FN2O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.22％ C 8.08％ H 7.02％ N
실측치 : 62.97％ C 7.95％ H 7.01％ N
실시예 187
N--[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-니트로프탈이미드 푸마레이드
디메틸포름아미드(DMF, 20ml) 중의 -[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(2.09g, 7.9mmol) 및 3-니트로프탈산 무수물(1.6g, 8.3mmol, 1.05당량)의 혼합물을 135℃에서 3시간 동안 가열한다. 용매를 진공하 회전 증발기 상에서 제거하고, 추가로 진공 펌프 상에서 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2, 35g; 디클로로메탄 300ml, 및 DCM 중의 3％ CH3OH 300ml로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피시켜 정제한다. 이렇게 하여 수득된 생성물 2.01g을 DCM(15ml) 및 에타올(5ml) 중에 용해시키고, 에탄올(15ml) 중의 푸마르산(530mg, 1.0당량)의 용액으로 처리한다. 결정을 수거하여 중량을 잰다: 2.03g, 융점 : 237-239℃.
C22H19FN4O5· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.32％ C 4.18％ H 10.10％ N
실측치 : 55.94％ C 4.23％ H 9.87％ N
실시예 188
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-하이드록시프탈이미드 하이드로클로라이드
디메틸포름아미드(50ml, DMF)중의 -[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(5g, 18.9mmol), 4-하이드록시프탈산(4.14g, 1.2당량) 및 디사이클로헥실카보디미이드(DCC, 8.16g, 4.18mmol)의 혼합물을 75℃에서 18시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 고체(DCU)를 여과하고, 디클로로메탄(DCM)으로 세정한다. 용액을 농축 건조시킨다. 잔사를 디클로로메탄(100ml)중에 용해시키고, 역시 생성물을 함유하는 불용성 물질을 여과하여 수거한다. 용액을 50ml까지 농축시키고, 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 50g; DCM, 및 메탄올:DCM 혼합물로 용출) 상에 적재한다. 목적 생성물을 분홍색 고체(1.71g)로서 수거한다. 이 고체를 에테르 용액(1M, 5ml)중의 HCl을 사용하여, 에탄올중의 하이드로클로라이프 염으로 전환시킨다. 결정을 수거하고 건조시킨다. 중량: 1.2g
융점 : 272-275℃(분해).
C22H20FN3O4· HCl에 대한 원소분석
이론치 : 59.26％ C 4.75％ H 9.42％ N
실측치 : 59.08％ C 4.60％ H 9.34％ N
실시예 189
(± )-6-플루오로-3-[1-(3-하이드록시부틸)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이소티아졸 하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이소티아졸(3.9g, 17mmol), K2CO3(2.3g, 17mmol), (± )-3-하이드록시부틸 토실레이트(4.0g, 16mmol) 및 CH3CH(100ml)의 혼합물을 질소하 환류에서 5시간 동안 교반한다. 냉각시킨 반응물을 셀라이트를 통해 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세정한다. 여액을 농축시켜 붉은색 오일 6.7g을 수득한다. 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/Systsm 500, 2개의 실리카 겔 컬럼 및 10％ MeOH-CH2Cl2 사용)를 통해 정제하여 베이지색 고체 2.5g을 수득한다. 생성물을 무수 Et2O 및 최소량의 MeOH 중에 용해시키고, 용액을 에테르성 HCl로 산성화한다. 추가의 Et2O를 가하여 HCl 염 1.9g을 침전시킨다. MeOH-Et2O로부터 재결정화시켜 1.7g을 수득하고, CH2CN으로부티 2차로 재결정화시켜 연 베이지색 분말 1.0g(18％)을 수득한다.
융점 : 182-184℃.
C16H21FN2OS· HCl에 대한 원소분석 :이론치 : 55.72％ C 6.43％ H 8.12％ N
실측치 : 55.83％ C 6.54％ H 8.19％ N
실시예 190
데칸산 1,1-디에틸-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필 에스테르 하이드로클로라이드
DCM(100ml) 중의 6-플루오로-3-(1-(3-하이드록시-3-에틸펜틸)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸(2.5g, 7.48mmol)의 용액에 질소하 0℃에서 데카노일 클로라이드(1.5ml, 7.48mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 4일 동안 교반하고, NaHCO3(포화, 50ml)에 붓는다. 층을 분리시키고, 수서상을 DCM으로 2회 추출한다. 윤기상을 합하여 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20-40％ EtOAc/DCM)를 통해 정제한다. 생성물 함유 분획을 농측시켜 목적 생성물 3.0g(81％)을 황색 오일로서 수득한다. 하이드로클로라이드 염을 무수 에테르(60ml) 및 이소프로판올(1ml) 중에서 에테르성 HCl를 사용하여 제조한다. 백색 염을 여과하고, 무수 에테르로 세척한다. 융점 : 159-151℃.
C29H45FN2O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 66.33％ C 8.83％ H 5.33％ N
실측치 : 66.45％ C 9.01％ H 5.31％ N
실시예 191
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-나프탈이미드
디메틸포름아미드(20ml, DMF) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민(2.0g, 7.58 mmol) 및 2,3-나프탈렌디카복실산 무수물(1.58g, 7.95mmol)의 혼합물을 150℃이서 2시간 동안 가열한다. 마지막에 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하여 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 60g, 디클로로매탄(DCM), 및 DCM 중의 1.5％ CH3OH로 용출)상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 농축시켜 결정화시킨다. 중량: 1.6g(47％) 클로로포름:에탄올로부티 재결정화시켜 회백색 결정1,38g을 수득한다. 융점 : 192-193℃.
C26H22FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 70.42％ C 5.00％ H 9.48％ N
실측치 : 69.85％ C 4.59％ H 9.27％ N
실시예 192
2,3-디하이드로-2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]3-하이드록시-3-메틸-1H-이소인돌-1-온 푸마레이트
테트라하이드로푸란(THF, 80ml)중의 N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드(16.2g, 15.87mmol)의 용액에 질소하 실온에서 에테르 중의 메틸마그네슘 브로마이드(3M, 6.6ml, 1.2당량)의 용액을 적가한다. 혼합물을 55℃을서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NH4Cl 용액(10ml)으로 처리하고, 염수 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시킨다. EtOAc 용액을 염수로 세척하고 건조시킨다. 여과 및 농축시켜 조 생성물(3.9g)을 수득한다. 이 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(40g, SiO2; DSM 중의 0.5％ CH3OH로 용출) 상에서 정제한다. 이렇게 하여 수득된 순수한 생성물(1.75g, 27％)을 에탄올 중의 푸마르산(500ml. 1.0당량)으로 처리하여 1.8g을 수득한다.
융점 : 167-168℃.
C23H24FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.71％ C 5.37％ H 8.00％ N
실측치 : 61.47％ C 5.67％ H 7.82％ N
실시예 193
2,3-디하이드로-2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-메틸렌-1H-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드
클로로포름(50ml)중의 2,3-디하이드로-2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-하이드록시-3-메틸-1H-이소인돌-1-온(4.88g, 11.9mmol)의 용액에 HCl· 에테르(1M, 20ml) 요액을 가한다. 침전물이 형성된다. 이 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 혼합물을 트리엘틸아민으로 염기성화하고 염수로 세척한다. 유기 용액을 건조시키고 농축시켜 조 물질을 수득한다. 실리칸 겔 컬림(SiO2, 60g, DCM으로 용출) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여 수득된 순수한 생성물의 중량은 3.28g(70％)이다. 에탄올 중의 HCl· 에테르 용액으로 처리하여 백색 결정 1.52g을 수득한다. 융점 : 261-263℃.
C23H20FN3O· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.56％ C 5.42％ H 9.82％ N
실측치 : 64.47％ C 5.51％ H 9.72％ N
실시예 194
1-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]사이클로헥산올 하이드로클로라이드
펜타메틸렌 비스(마그네슘 브로아미드)(35.0ml, 17.5mmol, THF 중의 0.5M)에 질소-약한 발열성하 0℃에서 THF(100ml)중의 에틸 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트(5.6g, 17.5mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 17시간 종안 교반하고, 조심스럽게 NH4Cl(포화, 50ml)로 퀀칭시킨다. 침전된 염을 물(25ml) 중에 용해시키고 층을 분리시킨다. 수성상들 EtOAc로 2회 추출하고 유기상을 합하여 건포(Na2SO4)시킨다. 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50％ EtOAc/DCM 및 이어서 100％ EtOAc)를 통해 정제하여. 목적 생성물 2.8g(46％)을 백색 고체로서 수득한다. 하이드로클로라이드 염을 무수 에테르(125ml) 및 메탄올(15ml) 중에서 에테르성 HCl을 사용하여 제조한다. 융점 : 210℃(분해).
C20H27FN2O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.74％ C 7.37％ H 9.32％ N
실측치 : 62.85％ C 7.53％ H 7.14％ N
실시예 195
5-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-에틸-3-하이드록시펜탄 하이드록클로라이드
THF(200ml) 중의 에틸 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트(5.3g, 16mmol)의 질소하, 교반 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0M 용액 15.7ml)를 적가한다. 반응물의 주위 온도에서 16시간 동안 교반하고, 빙욕중에서 냉각시키고, NH4Cl의 포화 용액을 적가한다. 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한고, 추출물을 세칙(H2O), 건조(MgSO4)시키고, 용매를 증발시켜 황색 오일 5.8g을 수득한다. 오일을 실리카 겔 컬럼하에서 6％ MeOH/CH2Cl2로 용출시키떤서 분취 HPLC로 크로마토그래피한다. 적절한 분획을 농축시켜 황색 오일 3.7g을 수득한다. 오일을 Et2O 중에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가하여 백색 염 4.0g을 침전시킨다. 염을 EtOH-Et2O로부터 2회 재결정화시켜 알콜 1.4g(22％)을 백색 고체로서 수득한 다. 융점 : 207-209℃.
C19H27FN2OS· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.98％ C 7.29％ H 7.24％ N
실측치 : 58.95％ C 7.63％ H 7.11％ N
실시예 196
에틸 3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트 하이드로클로라이드
질소하 6-플루오로-3-(4-피페라지닐-1H-인다졸(9.9g, 45mmol), K2CO3(6.8g, 49mmol) 및 CH3CN(210ml)의 교반 현탁액에 CH3CN(20ml)중의 에틸 3-브로모프로피오네이트(8.1g, 45mmol)을 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 환류에서 16.5시간 동안 교반한다. TLC 결과, 출발 인다졸이 잔류하는 것으로 나타나고, 이에 따라, 트리에틸아민(1.5g, 14mmol)을 차가운 반응 혼합뭍에 적가한다. 반응물을, TLC에 의해 추가의 변화가 없을 때까지 환류에서 1시간 이상 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 여과하고 여액을 농축시켜 회백색 고체 14.6g을 수득한다. 이 물질을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500A, 2 실리카 겔 컬럼 및 용출제로서 6.5％ MeOH-CH2Cl2 사용)로 정제한다. 적절한 분획을 농축시켜 회백색 고체8.1g(51％)을 수득한다. 1.5g 샘플을 MeOH(45ml) 중에 용해시키고, 에테르성 HCl로 산성화한다. 용액을 5분 동안 교반하고, 무수 에테르(50ml)를 가한다. 1분 이내에 HCl 염이 침전된다. 더 만은 무수 에테르(100ml)를 가하고, 염을 수거하여 건조시켜, 백색 고체 1.5g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화시켜 솜털상 백색 결정 1.2g(37％)을 수득한다.
융점 : 224-226℃
C16H21FN4O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 53.86％ C 6.21％ H 15.70％ N
실측치 : 53.81％ C 5.88％ H 15.37％ N
실시예 197
4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸부틸 데카노에이트 푸마레이트
클로포름(20ml) 중의 4-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-메틸-2-부탄올(4.68g, 15.3mmol) 및 트리에틸아민(2.23g, 22.3mmol)의 혼합물에 0℃에서 데카노일 클로라이드(3.5g, 18.4mmol, 12당량)를 적가한다. 반응물을 주위 온도에서 4시간 동안 교반한다. 용매를 제거한다. 잔사물 실리카 겔 컬럼(SiO2, 65g, DCM 1ℓ, DCM 중의 1％ CH3OH 1ℓ 로 용출)상에서 섬광 크로마토그래피에 의해 정제한다. 이렇게 하여 정제된 생성물의 중량은 오일로서 5.7g(80％)이다. 이 오일상 생성물을 에탄올중에서 푸마르산(1.51g, 1.0당량)을 사용하여 푸마레이트 염으로 전환시켜 3.34g을 수득한다. 융점 : 133-134℃
C27H41FN2O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.56％ C 7.87％ H 4.86％ N
실측치 : 64.42％ C 7.74％ H 4.78％ N
실시예 198
2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-3-메틸-1H-이소인돌-1-온 하이드로클로라이드
테트라히으로푸란(50ml) 중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-3-메틸-1H-이소인돌-1-온(3.96g, 9.7mmol) 및 수소화알루미늄리튬(1.1g, 오일중의 50％, 1.5당량)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 혼합물을 소량의 얼음으로 조심스럽게 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(200)로 희석시킨다. 혼합물을 20분 동안 교반한다. 불용성 물질을 여파한다. 유기 용액을 MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜 황색 오일(4.5g)을 수득한다. 이 오일을 실리카 겔 컬림(SiO2, 58g, DCM 1ℓ, 및 DCM 중의 1% CH3OH로 용출) 상에서 섬광 크로마토 크래피로 경제한다. 목적 생성물 1.91g을 수득한다. 이 물질을 에탄올 중의 HCl(에테르 중의 1M, HCl, 6ml) 및 이어서 이소프로필 에테르로 처리하여 1.48g(36％)을 수득하다.
용접 : 213-251℃.C23H24FN3O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.25％ C 5.86％ H 9.77％ N
실측치 : 63.88％ C 5.74％ H 9.44％ N
실시예 199
1-[2-[4-(6-플로우로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)에틸]사이클로펜탄을 하이드로클로라이드
첨가 깔때기 및 응축기가 장착된 화염 건조된 500ml들이 환저 플라스크에 마그네슘 금속(3.4g, l40mmol) 및 무수 에테르(20ml)를 넣는다. 무수 에테르(10ml) 중의 1,4-디브로모부탄(4.4ml, 36.5mmol)의 용액을 첨가 깔때기에 주입하고 마그네슘 금속에 적가한다. 초기에는 반응이 일어나지 않으나, 소량의 요오드 결정을 가하고 부드럽게 가열하면 그리나드 시약이 형성된다. 첨가 속도는 부드러운 환류가 유지되도록 한다. 첨가 완료 후, 그리나드를 0.5시간 동안 교반한다. THF(75ml) 중의 3-[4-(6-플루어로-1ㅡ2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)프로피오네이트(9.0g, 28.1mmol)의 용액을 실온에서 가하고(적가, 발열성), 21.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 NH4Cl(포화, 100ml)로 조심스럽게 퀀칭시키고, 침전된 마그네슘 염을 물(50ml) 중에 용해시킨다. 층을 분리시키고, 수선상들 EtOAc로 2회 추출한다. 유기상을 합하여 건조(Na2SO4)시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 50％ EtOAc/DCM)를 통해 정제하여 목적 생성물 6.2g(67％)을 백색 고체로서 수득한다. 하이드로클로라이드 염을 EtOAc(50ml) 에테르(40ml) 및 메탄올(5ml) 중에서 에테르성 HCl을 사용하여 제조한다.
융점 : 185-188℃.
C19H25FN2O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.87％ C 7.10％ H 7.59％ N
실측치 : 61.79％ C 7.09％ H 7.53％ N
실시예 200
4-[4-(6-플로우로-1H-인디졸-3-일)-1-피페라지닐]-2-하이드록시-2-메틸부탄 하디드로클로라이드
질하소 THF(120ml) 중의 에틸 3-[4-(6-플루오르-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로피오네이트(5.0g, 16mmol)의 교반 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3.0M 용액 15.6ml; 0.047mol)을 적가한다. 첨가 기간 동안 수욕을 사용하여 온도를 30℃ 미만으로 유지시킨다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 5시간 동안 교반한다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고, 포화 NH4Cl(25ml)을 가한다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고, EtOAc 추출물을 H2O로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 백색 고체 5.0g을 수득한다. 생성물을 EtOAc로부터 재결정화시켜, 백색 결정성 플레이크 3.8g을 수득한다. 화합물을 무수 Et2O(200ml) 및 MeOH(20ml) 중에 용해시키고, 불용성 물질을 여과 제거한다. 여액을 에테르성 HCl로 산성화하여, 염을 침전시킨다. 추가의 무수 Et2O(200ml)를 가하고, 현탁액을 15분 동안 교반한다 고체를 수거하여 백색 분말 4.5g을 스득한다. MeOH로부터 2회 재결정화하여 2.2g을 수득한다. MeOH 재결정화로부터의 농축 모액(2.0g)을 DMF로부터 재결정화시켜 1.2g을 수득한다. 2개의 샘플을 합하고, MeOH로부터 최종적으로 재결정 화하여 백색 분말 3.0g(57%)을 수득한다.
융점 : 254-256℃.
C16H23FN4O· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.05% C 7.06% H 16.34% N
실측치 : 55.99% C 6.99% H 16.27 N
실시예 201
N-[2-[4-(6-플로우로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)에틸]-4-아미노프탈이미드 푸마레이트
디메틸포름아미드(DMF, 100ml) 중의 2-[4-[6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]아민(6.8g, 25.7mmol), 디사이클로헥실 카보디이민드(DCC, 8.2g, 39mmol) 및 4-아미노프탈산(4.57g, 25.2mmol)을 함유하는 용액을 110℃에서 5시간 동안 가열한 다음, 65℃에서 18시간 동안 유지시킨다. 반응의 종말부에 고체(DCU)를 여과하고, 용매를 진공 펌프를 사용하여 회전 증발기 상에서 제거한다. 생성된 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 130g)로 정제하고, 목적 생성물 7.5g(83％)을 수득한다. 이것을 푸마레이트 염으로 전환시키고, 에탄올 및 이소프로필 에테르로부터 재결정화시 킨다: 7.1g, 융점 : 229-230℃.
C22H21FN4O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.45% C 4.80% H 10.68% N
실측치 : 58.99％ C 4.79％ H 10.37％ N
실시예 202
N-[2-[4-(6-플로우로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸-6-피롤로-3,4-6]피리딘-5,7-디온 푸마레이트
디메틸프름아미드(DMF, 100ml 중의 2-(4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민 (4.14g, 15.7mmol) 및 3,4-피리딘 디카복실산 무수물(2.64g, 17.7mmol)의 용액을 130℃에서 18시간 동안 가열한다. 용매를 진공 펌프를 사용하여 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔사를 에탄올(250ml) 중에 용해시키고 불용성 물질을 여과한다. 메탄올 용액에 푸마르산(1.82g, 1.0당량)을 가하고, 용액을 120ml까지 농축시킨다. 이소프로필 에테르(120ml)를 가하고 혼합물을 밤새 교반한다. 백색 결정(3.1g, 48％, 융점 : 203-206℃)을 수거하여 에탄올로부터 다시 한번 재결정화시켜 순수 생성물 2.34g을 수득한다. 융점 : 208-209℃.
C21H19N4O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.82% C 4.54% H 10.98% N
실측치 : 58.59% C 4.67% H 10.71% N
실시예 203
N-(2,3-에폭시프로필)-4-(6-플로오로-1,2-벤즈오속사졸-3-일)피페리딘 푸마레이트
아세토니트릴 (150ml ) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(11g, 50mmol), K2CO3(7.5g, 54mmol) 및 에피브로마하이드린(9g, 54mmol)의 혼합물을 환류에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 여파하고, 농축 건고시킨다. 조 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 180g, 메틸렌 클로라이드(DCM), 및 DCM 중의 1-2％ CH3OH로 용출) 정제한다. 이렇게 하여 정제된 회백색 고체 물질의 중량은 8.7g(63％)이다. 이 물질을 에탄올 및 이소프로필 에테르 중에서 푸마레이트 염으로 전환시켜, 백색 결정 3.27g을 수득한다. 융점 : 145-147℃.
C15H17FN2O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.16％ C 5.39％ H 7.14％ N
실측치 : 57.93% C 5.35% H 7.02% H
실시예 204
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로폭시]페닐 메틸 에테르
이소프로필 알콜(80ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(4.4g, 20mmol) 및 2,3-에폭시프로필-4-메톡시페닐 에테르(3.7g, 20.5mmol)의 혼합물을 환류로 2시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 결정을 수거하여 6.81g(85％)을 수득한다. 융점 : 134-135℃.
C22H25FN2O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.99％ C 6.29％ H 7.00％ N
실측치 : 66.11％ C 6.31％ H 6.84％ N
실시예 205
3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프포필프탈아미디
이소프로판올(100ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(5.5g, 25mmol) 및 N-(2,3-에폭시프로필)프탈이미드(5.1g, 25.5mmol)의 혼합물을 환류하여 4시간 동안 가열하고, 65℃에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 백색 고체를 메틸렌 클로라이드 중에 용해시키고 실리카 겔 컬럼(110g, DCM 1.5ℓ 중의 1% CH3OH로 용출) 상에서 정제한다. 이렇게 하여 수득된 조 생성물의 중량은 7.91g, 75％이다. DCM 및 이소프르필 에테르로부터 재결정화시켜, 4.0g을 수득한다. 용점 : 162-153℃.
C23H22FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.24% C 5.24% H 9.92% N
실측치 : 65.00％ C 5.05％ H 9.77％ N
실시예 206
1-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-3-프탈이미드-2-프로필 데카노에이트 푸마레이트
클로로포름(200ml) 중의 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로필프탈이미드(6.26g, 14.5mmol) 및 트리에틸아민(2.0g, 20mmol)의 용액에 실온에서 데카노일 클로라이드(3.6g, 18.9mmol, 1.26당량)를 적가한다. 혼합물을 밤새 교반한다. 혼합물을 농축시키고 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 컬럼 상에서 정제한다. 이렇게 하여 생성물을 오일(4.96g, 59％)로서 수득한다. 이 오일을 희석 에탄올 용액중에서 푸마레이트 염으로 전환시켜 2.0g을 수득한다. 융점 : 138-140℃.
C33H40FN3O5· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.06% C 6.39％ H 6.06％ N
실측치 : 63.90％ C 6.39％ H 5.88％ N
실시예 207
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-4-메틸프탈이미드 디하이드로클로라이드
2-[4-[(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]아민 (1.9g, 7.2mmol), 4-메틸프탈산 무수물(1.2g, 7.4mmol) 및 DMF(5O0ml)의 용액을 75℃에서 5시간 동안 교반한다. DMF의 대부분을 진공중에서 제거하고, 생성된 적색 오일을 H2O로 연마하여, 갈색 고체를 수득한다. 생성물을 CH2Cl2 중에 용해시키고, 유기 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 발포체 2.8g을 수득한다. 화합물을 MeOH(50ml) 중에 현탁시키고, 에테르성HCl로 산성화하고, 생성된 용액을 1시간 동안 교반한다. 무수 Et2O를 가하여, 회백색 분말 2.5g을 침전시킨다. 이것은 추가의 샘플(총 4.3g)과 합하여 MeOH-Et2O로부터 2회 재결정화시켜, 회백색 분말 3.0g(58%)을 수득한다.
융점 : 238-241℃.
C22H22Cl2FN5O2· 2HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 55.01％ C 5.04％ H 14.58％ N
실측치 : 55.35％ C 5.09％ H 14.56％ N
실시예 208
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-4-플루오로프탈이미드 하이드로클로라이드
2-[4-[(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]아민 (4.0g, 15mmol), 4-메틸프탈산 무수물(2.5g, 15mmol) 및 DMF(75ml)의 용액을 질 소하 75℃에저 4시간 동안 교반한다. 반응물을 농축시켜 갈색 고체 6.7g을 수득한다. 생성물을 MeOH(150ml)중에 현탁시키고, 에테르성 HCl로 산성화한다. 30분 동안 교반한 후, 무수 Et2O를 가하고, 생성된 베이지색 고체를 수거하여 5.1g을 수득한다. 화합물을 MeOH-에테르로부터 재결정화시켜, 회백색 분말 3.8g(56%)을 수득한다. 융점 : 282-285℃.
C21H19F2N5O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.32% C 4.50% H 15.64% N
실측치 :56.07% C 4.35% H 15.63% N
실시예 209
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-4-(1-데카노일)아미노프탈이미드
클로로포름(30ml) 중의 2-[4-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-아미노프탈이미드(1.5g, 3.67mmol) 및 트리에틸아민(0.46mg, 4.6mmol)의 용액에 데카노일 클로라이드(0.8mg, 4.2mmol)를 실온에서 적가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반한다. 추가 분획의 데카노일 클로라이드(0.1mg, 0.52mmol)를 가하여 반응을 완결시킨다. 혼합물을 농축시키고, 조 생성물을 섬광 크로마토그래피 컬럼(실리카 겔 30g, 디클로로메탄(DCM)과 DCM 중의 1% CH3OH로 용출시킴)으로 정제한다. 오일상 생성물을 에탄올에 용해시키고, 에테르로 처리하여 융점이 159 내지 160℃인 백색 결정을 1.04g(47.5%) 수득한다.
C32H30N4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 68.31% C 6.99% H 9.96% N
실측치 : 68.47% C 7.27% H 9.95% N
실시예 210
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-4-(1-데카노일)로일)옥시프탈이미드 푸마레이트
디클로로포름(150ml) 중의 2-[4-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-4-하이드록시프탈이미드(5.1g, 12.5mmol) 및 트리에틸아민(2.09g, 1.67당량)의 용액에 데카노일 클로라이드(3.8g, 20mmol)를 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 밤새(16시간)교반한다. 용액을 메틸렌 클로라이드(DCM, 150ml)로 희석시키고, 염입수로 세척한다. 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2, 100g, DCM과 DCM 중의 1％ CH3OH로 용출시킴)으로 정제하여 무색 오일을 5.0g(71％) 수득한다. 생성물을 에탄올(30ml)과 이소프로필 에테르(15ml) 중의 푸마르산(1.0g)으로 처리하여 융점이 108 내지 110℃인 백색 결정을 3.1g 수득한다.
C32H38FN3O5· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.61% C 6.23% H 6.18% N
실측치 : 63.71% C 6.30% H 6.25% N
실시예 211
2-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸-2,3-디하이드로-3-하이드록시-1H-이소인돌-1-온 헤미푸마레이트
N2하의 MeOH(125ml) 및 CH2Cl2(15ml) 중의 N2-[2-[4-(6-플루오로-1H-인디졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-프탈이미드(4.0g, 10mmol)의 교반된 현탁액에 NaBH4(0.89g, 23mmol)을 한꺼번에 가한다. 반응물을 주위 온도에서 45분 동안 교반하고, 농축시켜 백색의 축축한 고체를 수득한다. 실리카 겔을 사용하고 용출제로서 5% MeOH-CH2Cl2를 10％ MeOH-CH2Cl2로 증가시키면서 섬광 크로마토그래피하여 베이지색 액체를 4.5g 수득한다. 액체를 MeOH(50ml)에 용해시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 용액을 산성화시킨다. 무수 Et2O를 가하여 침전시켜 백색 고체를 2.9g 수득한다. 이를 추가의 샘플과 합하고 (전채 4.6g), H2O(100ml)에 현탁시킨다. NaHCO3를 가하여 pH를 ∼7로 하고, 검상 혼합물을 CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2 추출물을 MgSO2로 건조농축시켜, 백색 발포체를 4.1g 수득한다. 화합물을 분취 HPLC(Water's Associates Prep LC/System 500, 실리카 겔 컬럼 2개와 용출제로서 5% Et2NH-EtOAc를 사용)로 정제한다. 적절한 분획을 농축시켜, 베이지색 발포체를 2.1g(5.3mmol) 수득한다. 화합물을 EtOAc(50ml)에 용해시키고, 불용물을 여과 제거한다. 여액물 서서히 승온시키고, 푸마르산(0.70g, 6.0mmol)을 가한다. 온화한 환류하에 30분 동안 교반하고, 주위 온도에서 l시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 무수 Et2O(50ml)로 희석시킨다.
생성된 고체를 수저하고, 건조시켜 2.2g을 수득한다. 에탄올-에테르로부터 재결정화하여. 약간 회백색의 고체로서 융점이 165 내지 168℃인 헤미푸마레이트 염을 1.1g(16％) 수득한다.
C21H22FN5O2· 0.5C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.91％ C 5.35% H 15.45％ N
실측치 : 60.41％ C 5.15％ H 15.22％ N
실시예 212
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로폭시]-3-메톡시페닐 메탄온
이소프로필 알콜(150ml) 중의 4-(2,3-에폭시프로폭시)-3-메톡시페닐 메탄온(4.5g, 22.5mmol)과 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(5.36g, 24.3mmol)의 교반된 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잘사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 80g, 디클로로메탄(DCM)과 DCM 중의 1％ CH3OH로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득한 오일을 급속하게 고화 시킨다(중량: 9.47g) 에탄올파 이소프로필 에테르로부터 재결정화하고, 이어서 톨루엔으로부터 재결정화하여, 융점이 107 내지 108℃인 백색 결정을 8.6g(86％) 수득한다.
C24H27FN2O5에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.15％ C 6.15％ H 6.33％ N
실측치 : 65.35% C 6.04％ H 6.05％ N
실시예 213
1-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-프로판온 하이드로클로라이드
아세토니트릴(200ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(7.45g, 33.4mmol), K2CO3(5.5g) 및 브로모-2,2-디메톡시프로판(6.84g, 37.6mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열, 교반한다. 추가량의 브로모-2,2-디메톡시프로판(5.1g, 28mmol)을 가하고, 혼합물을 밤새 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 회전 증발기에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 100g, 디클로로메탄(DCM)과 DCM 중의 1％ CH3OH로 용출시킴)으로 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여 수득한 오일 생성물의 중량은 2.2g(25％)이다. 오일 생성물을 메탄올(10ml)에 용해시키고, 에테르 용액 중의 HCl(1M, 9ml)로 실온에서 처리한다. 융점이 220 내지 230℃(분해)인 결정을 2.08g 수거한다.
C15H17FN2O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.66％ C 5.80％ H 8.96％ N
실측치 : 57.49％ C 5.97％ H 8.67％ N
실시예 214
1-[(4-아세토-2-메톡시)페녹시]-3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-2-프로필 데카노에이트 푸마레이트
클로로포름(150ml) 중의 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로폭시]-3-메톡시페닐 메탄온(3.64g, 8.23mmol)과 트리에틸아민(1.6g, 16mmol)의 교반된 혼합물에 데카농리 클로라이드(2.35,g, 12mmol, 1.5당량)를 실온에서 적가한다. 이어서, 혼합물을 환류하에 1시간 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸렌 클로라이드(DCM)로 희석시킨 다음, 물과 염수로 세척한다. 유기 용액을 건조 농축시켜 조 혼합물을 수득한다. 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2 65g, DCM 0.4ℓ 및 DCM 중의 1％ CH3OH 0.6ℓ 로 용출시킴)으로 정제하여, 무색 오일을 3.29g(67％) 수득한다. 생성물을 에탄올(12ml) 및 이소프로필 에테르(50ml) 중의 푸마르산(623mg)으로 처리하여 융점이 109 내지 110℃인 백색 고체를 2.64g 수득한다.
C34H45FN2O6· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.03％ C 6.93％ H 3.93％ N
실측치 : 63.86％ C 6.88％ H 3.74％ N
실시예 215
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]티아프탈이미드
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-프탈이미드(3.93g, 10mmol)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아데포스페탄-2,4-디설파이드(2.02g, 5mmol, 1당량 라웨슨 시약)의 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 무수 테트라하이드로푸란 중에서 교반, 가열한다. 반응 혼합물을 실리카 겔에서 증발시키고, 시릴카 겔 컬럼에서 크로마토그래피로 정제한다. 생성물을 재결정화하여 추가로 정제하여 N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]티아프탈이미드를 수득한다.
실시예 216
라웨슨 시약이 10mmol(2당량) 사용되고 60℃에서의 반응 시간이 5시간으로 연장되는 점을 제외하고는, 실시예 215에서 기술한 과정과 실질적으로 동일한 과정을 이용하여 N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]티아프탈이미드를 수득한다.
실시예 217
N-[2-[4-(6-플루오로-1-데카노일-1H-인다졸-3-일)-1-피페리지닐]에틸]프탈이미드 말레에이트
N2하의 -15℃로 냉각된 DMF(10ml) 중의 NaH(50％ 오일 현탁액 0.50g, 12.5mmol)의 교반된 현탁액에 DMF(45ml)에 용해된 N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드(4.0g, 10.2mmol)를 45분에 걸쳐 적가하며, 온는 -8℃를 초과하지 않는다. 반응물을 1시간 동안 교반하여 온도를 0℃초 상승시킨다. 반응물을 -12℃로 냉각시키고, DMF(13ml) 중의 데카노일 클로라이드(2.9g, 15.3mmol)의 용액을 적가하여 온도를 -5℃ 이하로 유지시킨다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다 반응물을 얼음으로 냉각된 H2O(125ml)에 부어 넣고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 H2O/염수로 3회 세척하고, MgSO4로 건조농축시켜, 쉽게 결정화되는 베이지색 오일을 5.7g 수득한다. 이를 다른 샘플과 합하고(전체 6.4g), 용출제로서 3％ MeOH/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 4.9g(78%) 수득한다. 이미 정제된 다른 샘플을 이 고체와 합하고(전체 6.3g, 11.5mmol), 생성물을 뜨거운 무수 에탄올(100ml)에 용해시킨다. 말레산(1.4g, 12.1mmol)을 가하고, 용액을 온화한 환류하에 30분 동안 교반한다. 반응물을 농축시켜 백색 슬러쉬를 수득하고, 이를 석유 에테르(100ml)로 희석시킨 다음, 약 2시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 수거하여 광택성 백색 결정을 5.5g 수득한다. 염을 무수 에탄올로부터 2회 재결정화하고, CH3CN으로부터 세번째 재결정화하여, 분석적으로 순수한 말레에이트 염을 융점이 154 내지 156℃인 백색 고체로서 3.8g(39%) 수득한다.
C31H38FN5O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.34% C 6.38% H 10.55% N
실측치 : 63.46％ C 6.33％ H 10.60％ N
실시예 218
2-[4-[6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]아민 디하이드로클로라이드 헤이하이드레이트
(A) 2-[4-[6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오니트릴 아세토니트릴(100ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈 이속사졸-3-일)-1-피페리딘(10g, 45.4mmol), 2-클로로프로피오 니트릴(10g, 112mmol) 및 K2CO3(9.4g, 1.5당량)의 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반, 가열한다 혼합물을 여과하고, 농축 건조시킨다. 조 고체를 섬광 핀초마토그레피(SiO2 160g, 메틸렌 클로라이드(DCM) 1.5ℓ 및 DCM 중의 1％ CH3OH 1ℓ 로 용출시킴)로 정제한다. 이렇게 하여 수득한 백색 고체 물질은 10.1g이며, 에탄올과 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 융점이 133 내지 134℃인 생성물을 5.1g 수득한다.
C15H15FN3O에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.92% C 5.90% H 15.37% N
실측치 :65.92% C 5.85% H 15.52% N
(B) 2-[4-(6-플루오로-1.2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]아민 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트
THF(200ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오니트릴(6.7g, 24.5mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(3.6g, 오일중 50％, 2당량)을 N2하에 실온에서 3.5시간 동안 가한다. 반응 말기에 과량의 LAH를 N2하에 얼음 조린(7ml)을 사용하여 조심스럽게 가수분해한다. 15％ NaOH 용액(2ml)을 가하고, 이어서 혼합물을 30분 동안 교반한다. 불용물을 여과하고, 유기 용액을 농축시켜, 부분적으로 고화되는 담색 오일을 7.6g 수득한다. 이 혼합물의 샘플(1.5g)을 에탄올에 용해시키고, HCl(6ml, 에테르중 1M)로 처리한다. 침전된 백색 고체를 수거하고, 에탄올로부터 재 결정화하여 온점이 215 내지 217℃인 디하이드로클로라이드 헤미하이드레이트를 708mg 수득한다.
C15H20FN3O· 2HCl· 0.5H2O에 대한 원소분석 :
2.50% H2O에 대한 이론치 : 50.14% C 6.45% H 11.69% N
2.12% H2O에 대한 실측치 : 49.94% C 6.17% H 11.11% N
실시예 219
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필]프탈이미드 하이드로클로라이드
클로로포름(150ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오니트릴(2.56g, 9.2mmol)과 트리에틸아민(1.35g, 13.5mmol)의 교반된 혼합물에 프탈산 무수물(1.61g, 10.9mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 말기에 용매를 회전 증발기에서 증발시키고, 조 잔사를 진공 속에서 건조지킨다. 실리카 겔 컬럼(SiO2 40g, 메틸렌 클로라이드로 용출시키고, 이어서 MeOH 농도를 2％로 증가시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득한 순수한 생성물(2.18g)을 동일한 품질의 물질(1.53g)의 다른 배치와 합하고, 에테르 용액 중의 HCl을 사용하여 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 275 내지 277℃인 백색 고체를 3.12g 수득한다.
C23H22FN3O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.26% C 5.22% H 9.47% N
실측치 : 61.93% C 5.32% H 9.46% N
실시예 220
N-[2-[4-(1-데칸옥시카보닐-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드 하이드로클로라이드
데카닐 클로로포르메이트(2.4g, 11mmol)과 N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드(3.9g, 10mmol)의 혼합물을 증기욕속에서 15분 동안 가온한다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 이어서 잔사에 에테르를 가한다. 생성된 고체를 여과하여 N-[2-[4-(1-데칸옥시-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드 하이드로클로라이드를 수득한다.
실시예 221
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-메톡시프탈이미드 하이드로클로라이드
메탄올 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-하이드록시프탈이미드 하이드로클로라이드(4.36g, 10.33mmol)과 K2CO3(3.6g, 26mmol)의 혼합물을 15분 동안 교반한다. 이어서, 디메틸설페이트(4.0g, 3.17mmol)를 가하고, 칼륨 3급 부톡사이드(1.1g, 10mmol)를 가한 다음, 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔사를 DCM(400ml)으로 추출한다. 유기층을 여과하고, 농축시킨 다음. 생성된 잔사를 DCM과 MeOH:DCM 혼합물로 용출시키면서 실리카 겔(47g, SiO2)로 크로마토그래피한다. 에테르 중의 1N HCl을 사용하여, 생성물(1.4g)을 에탄올 중에서 하이드로클로라이드 염으로 전환시킨다. 생성된 백색 고체를 메탄올로부터 재결정화하여 융점이 247 내지 250℃인 생성물을 1.12g 수득한다.
C23H22FN3O4· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.07％ C 5.04% H 9.14％ N
실측치 : 59.79％ C 5.05％ H 8.98％ N
실시예 222
6-플루오로-3-[1-[3-(2,5-디메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
(A) 2-(3-클로로프로폭시)-1,4-디메톡시벤젠
2,5-디메톡시페놀(29g, 0.19mol), K2CO3(35g), 3-클로로브로모프로판(38.5g, 0.25mol) 및 아세톤(250ml)의 혼합물을 6시간 동안 교반, 환류시키고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반한다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 오렌지색 액체를 수득한다. 액체를 Et2O에 용해시키고, 유기층을 1N NaOH와 물로 세척한 다음, 건조(MgSO4)시키고, 농축시켜 오렌지색 고체를 37.8g 수득한다. 이 고체의 샘플 11.7g을 용출제로서 5％ EtOAc/CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔(180g)에서 섬광 크로마토그래피한다. 유사한 분획을 농축시켜 백색의 왁스상 고체를 수득하고, 석유 에테르로부터 재결정화하여 융점이 48 내지 50℃인 백색 고체를 수득한다.
C11H15ClO3에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.27％ C 6.55％ H
실측치 : 57.19％ C 6.52％ H
(B) 6-플루오로-3-[1-[3-(2,5-디메톡시페녹시)프로필]-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(3.0g, 14.0mmol), 2-(3-클로로프로폭시)-1,4-디메톡시벤젠, K2CO3(2.1g) 및 아세토니트릴(50ml)의 혼합물을 24시간 동안 교반, 환류시킨다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 오일을 5.0g 수득한다. 용출제로서 5％ MeOH-CH2Cl2를 사용하여, 오일을 실리카 겔 컬럼에서 분취 HPLC로 크로마토그래피한다. 적절한 분회을 농축시켜 오일을 4.6g 수득하고, 에테르성 HCl을 사용하여 백색의 하이드로클로라이드 염(4.0g)으로 전환시킨다. 염을 EtOH로부터 2회 재결정화하여 융점이 186 내근 188℃인. 생성물을 백색 고체로서 2.9g 추측한다.
C23H27FN2O4· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.26％ C 6.26％ H 6.21％ N
실측치 : 61.14％ C 6.38％ H 6.15％ N
실시예 223
4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭실-2-하이드록시-5-메톡시-α -메틸벤젠메탄올
(A) 1-[4-(3-클로로프로폭시)-2-하이드록시-5-메톡시페닐]에탄온
2,4-디하이드록시-5-메톡시아세토페논(1.4g, 7.7mmol), K2CO3(1.4g, 10.0mmol), 3-클로로브로모프로판(1.6g, 10.0mmol) 및 아세톤(25ml)의 혼합물을 N2하에 15시간 동안 교반, 환류시킨다. 반응물을 물에 부어넣고, 수성 현탁엑을 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척(H2O, 염수)하고, 건조 (MgSO4), 농축시켜 회백색 고체를 1.4g 수득한다. 에탄올로부터 2회 재결정화하여 융점이 99 내지 101℃인 알킬화 페놀을 고체로서 0.4g 수득한다.
C12H15ClO4에 대한 원소분석 :
이론치 : 55.71％ C 5.84％ H
실측치 : 55.61％ C 5.92% H
(B) 1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-하이드록시-5-메톡시페닐]에탄온
6-플루오로-3-(4-피페리디닐)-1,2-벤즈이속사졸(4.2g, 19mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-2-하이드록시-5-메톡시페닐]에탄온(5.0g, 19mmol), NaHCO3(1.8g, 20mmol) 및 아세토니트릴(120ml)의 혼합물을 16시간 동안 교반, 환류시킨다. 반응물을 여과하고, 여액을 농축시켜 암색 오일을 수득한다. 오일을 무수 에테르에 용해시키고, 에테르성 HCl을 가하여 회백색의 하이드로클로라이드 염을 8.7g침전시킨다. 염의 샘플 2.0g을 이의 유리 염기로 전환시키고, 분취 HPLC(용출제로서의 5％ MeOH/CH2Cl2를 사용하는 실리카겔)로 크로마토그래피한다. 목적하는 분획을 농축시켜, 백색 고체를 1.1g 수득하고, EtOH로부터 재결정화하여 융점이 122 내지 124℃인 생성물을 0.85g 수득한다.
C24H27FN2O5에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.15% C 6.15％ N 6.33％ N
실측치 : 64.93% C 6.23% H 6.20％ N
(C) 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-2-하이드록시-5-메톡시-α -메틸벤젠메탄올
테트라하이드로푸란/에탄올(70ml, 4:3) 중의 4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-5-메톡시프로필]에탄온(3.0g, 6.8mmol)의 교반된 용액에 수소화붕소나트륨(0.26g, 6.8mmol)을 가한다. 반응물을 주위 온도에서 0.75시간 동안 교반하고, 농축시켜 농후 오일을 수득한다. 오일을 H2O로 연마하고, 수성 현탁액을 CH2Cl2로 추출한다. 추출물을 H2O로 세척하고, 건조(MgSO4), 농축시켜 백색 고체를 3.4g 수득한다. 고체를 MeOH에 이어서 EtOH로부터 재결정화하여, 융점이 156 내지 158℃인 고체를 0.8g 수득한다.
C24H28FN2O5에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.85% C 6.58% H 6.30% N
실측치 : 64.73% C 6.58% H 6.13% N
실시예 224
N-[2-[4-(6-플루오로-1.2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 푸마레이트
에탄올 중의 푸마르산(448mg, 3.86mmol)의 용액을 에탄올 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드(152g, 3.86mmol)의 뜨거운 용액에 가한다. 용액을 냉각시키고, 결정을 수거하여 1.9g을 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 231 내지 232℃인 푸마레이트 염을 1.15g 수득한다.
C22H20FN3O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 61.29％ C 4.75％ H 8.25％ N
실측치 : 61.03％ C 4.68％ H 8.38％ N
실시예 225
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸]프탈이미드
(A) 1-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시부탄
이소프로필 알콜(100ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(5.5g, 25mmol)과 1,2-에폭시부탄(1.89g, 26.3mmol)의 교반된 혼합물을 65℃에서 2일 동안 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 용매를 제거하여 갈색 오일을 수득한 다음, 이를 실리카 겔 컬럼(SiO2 70g, DCM 1ℓ 및 MeOH:DCM 2％:98％로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 회백색 고체를 6.3g 수득한다. 뜨거운 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 87 내지 88℃인 미세 결정을 1.96g 수득한다.
C16H21FN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.73％ C 7.24％ H 9.58％ N
실측치 : 65.83％ C 7.12％ H 9.54％ N
(B) N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸]프탈이미드
THF(50ml) 중의 디에틸 아조디카복실레이트(DEAD, 4.9g, 28.3mmol)의 용액을 THF(200ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부탄올(6.9g, 23.6mmol), 프탈이미드(4.16g, 1.2당량) 및 트리페닐포스핀(7.4g, 28.3mmol)의 용액에 실온에서 적가한다. 상기 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응후, 용매를 스트립핑시켜 건조시킨다. 잔사를 에테르(200ml) 속에서 교반하고, 불용물을 여과하여 제거한다. 에테르 용액을 농축시켜 수득한 오일 잔사를 2회 섬광 크로마토그레피(SiO2 75g, 디클로로메탄(DCM)과 DCM 중의 1 내지 2％ CH3OH를 사용하여 용출시키는 크로마토그래피 및 SiO2 100g, DCM 1ℓ 와 DCM 1.2ℓ 중의 1％ CH3OH를 사용하여 용출시킴)하여 정재한다. 유사한 두 화합물을 분리시키고, TLC에서의 상부 화합물(1.6g)을 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여, 융점이 86 내지 88℃ 백색 결경을 0.75g 수득한다.
C24H24FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 68.39％ C 5.74％ H 9.97％ N
실측치 : 68.47％ C 5.67％ H 9.97％ N
실시예 226
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]부틸]프탈이미드하이드로클로라이드
THF(50ml) 중의 디에틸 아조디카복실세이트(DEAD, 4.9g, 28.3mmol)의 용액을 THF(200ml) 중의 2-[4-(6-플루오로- 1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-부탄올(6.9g, 23.6mmol), 프탈이미드(4.16g, 1.2당량) 및 트리페닐포스핀(7.4g, 28.3mmol)의 용액에 실온에서 적가한다. 용액을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 반응 후, 용매를 스트립핑하고, 잔사를 에테르(200ml) 속에서 교반한다. 불용물을 여과하여 제거한다. 에테르 용액을 농축시켜 수득한 오일 잔사를 2회 섬광 크로마토그래피(SiO2 75g, 디클로로메탄 (DCM)과 1ℓ 와 DCM 중의 1 내지 2％ CH3OH로 용출시킴; SiO2 100g, DCM 1ℓ 와 DCM 1.2ℓ 중의 1％ C H3OH로 용출시킴)하여 정제한다. 유사한 두 화합물을 분리시킨다. TLC에서의 하부 화합물(3.66g)을 메탄올 중의 HCl/에테르로 처리하고, 고체 염을 헥산으로 침전시킨다. 에탄올과 이소프로필 에테르로부터 재 결정화하여, 융점이 210 내지 214℃(분해)인 백색 결정을 3.26g 수득한다.
C24H24FN3O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.95％ C 5.50％ H 9.18％ N
실측치 : 62.70％ C 5.58％ H 9.13％ N
실시예 227
4-플루오로-N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 말레에이트
(A) 1-벤조일-6-플루오로-3-(1-페녹시카보닐-4-피페리디닐)-1H-인다졸
디클로로메탄(100ml) 중의 1-벤조일-6-플루오로-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸(2.0g, 5.93mmol)의 용액에 페닐 클로로포르메이트(3.9ml, 29.65mmol)를 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고, 추가로 0.5시간 동안 한류시킨 다음, 농축시킨다. 잔여 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, 10％ HCl(수성)로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 오일을 수득하고, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 20％ DCM/EtOAc)를 통하여 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 정치하여 고화시킨다. 백색 고체를 EtOAc로 세척하여, 융점이 137 내지 139℃인 목적 화합물을 0.47g 추득한다.
C26H22FN3O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 70.42％ C 5.00％ H 9.48％ N
실측치 : 70.38％ C 4.81％ H 9.42％ N
(B) [4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]아세토니트릴
에탄올(500ml) 중의 1-벤조일-6-플루오로-3-(1-페녹시카보닐-4-피페리디닐)-1H-인다졸(31.6g, 71.3mmol)의 현탁액에 50％ KOH(수성, 100g H2O 중의 100g KOH)를 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켜 가온하고. 실온으로 냉각시킨다. 진한 HCl(110ml)을 사용하여 pH를 약 1로 조정한 후, 휘발물을 감압하에 제거한다. 남아 있는 습윤 고체를 물로 희석시키고, 여과하여 수거한다. 고체 물질을 뜨거운 물에 용해시키고, 50％ NaOH를 가한다(리트머스에 의한 pH는 약 10임). 침전된 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘(10.7g)을 여과하고, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
무수 아세토니트릴(110ml) 중의 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘(4.95g, 22.6mmol)과 NaHCO3(2.1g, 24.9mmol)의 교반된 현탁액에 클로로아세토니트릴(1.6ml, 24.9mmol)을 질소하에 실온에서 가한다. 현탁액을 22.5시간 동안 환류시켜 가온하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과한다. 잔여 고체를 DCM으로 세척하고, 합한 여액을 농축시킨다. 생성된 갈색 오일을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척한다. 유기상을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 갈색 고체를 수득하고, 이를 DCM/EtOAc에 다시 용해시킨 다음, DCM과 함께 알루미나를 통하여 플러슁한다. 용출물을 농축시켜 융점이 149 내지 151℃인 목적 생성물을 고체로서 5.2g 수득한다.
C14H15FN4에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.10% C 5.85% H 21.69% N
실측치 : 64.84% C 5.92% H 21.74% N
(C) 2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민
무수 THF(235ml) 중의 [4-(6-플주오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]-아세토니트릴(6.1g, 23.6mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬(LAH)(28.4mmol, THF 중의,1.0M)을 질소하에 실온에서 적가한다. 첨가를 완결한 후, 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 가온한다. 빙욕 속에서 0℃로 냉각시킨 후, 반응물을 물(4.0ml)을 사용하여 조심스럽게 퀀칭한다. 고체를 여과하여 제거하고, THF로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 목적하는 생성물을 5.6g 수득한다. 이 물질을 DCM에 현탁시키고, 여과하여 융점이 125 내지 128℃인 생성물을 회백색 고체로서 수득한다.
C14H19FN4에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.10％ C 7.30％ H 21.36％ N
실측치 : 63.60％ C 7.10％ H 21.03％ N
(D) 4-플루오로-N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 말레에이트
DMF(230ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1H-3-인다졸릴)-1-피페리디닐]에틸아민(6.1g, 23.31mmol)의 용액에 4-플루오로프탈산 무수물(4.2g, 25.2mmol)을 질소하에 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃로 가온하고, 실온으로 냉각시킨다. DMF를 감압하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 DCM/MeOH에 용해시킨다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2％MeOH/DCM)를 통하여 정제하여 목적하는 화합물을 백색 고체로서 3.6g 수득한다. 말레산(2.1당량)을 사용하여 말레에이트 염을 메탄올(75ml) 중에서 제조한다. 침전된 염을 여과하여 수거하고 아세토니트릴로부터 재결정화하여융점이 193 내지 195℃인 백색 고체를 수득한다.
C22H20F2N4O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.31％ C 4.59％ H 10.64％ N
실측치 : 59.15％ C 4.80％ H 10.80％ N
실시예 228
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-3-메틸프탈이미드하이드로클로라이드
2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸릴)-1-피페리디닐]에틸아민(5.9g, 22.4mmol), 3-메틸프탈산 무수물(3.7g, 22.5mmo1) 및 DMF(120ml)의 용액을 N2하에 85℃에서 22시간 동안 교반한다. 대부분의 DMF를 증류 제거하여 암색 오일을 12.5g 수득한다. 오일을 분취 HPLC(실리카 겔 컬럼 2개를 사용하고 용출제로서 4％ MeOH-CH2Cl2를 사용하는 Water's Associates Prep 500)로 정제하여, 황색 발포체를 6.4g 수득한다. 샘플 1.0g을 MeOH(25ml)에 현탁시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 혼합물을 산성화한다. 약 20분 후, 생성된 용액을 여과하고, 여액을 무수 Et2O로 희석시켜 염을 침전시킨다. 밝은 황색 고체를 0.90g 수거하고, 비등하는 CH3CN(40ml)로 연마한 다음, 생성물을 냉각시켜 융점이 266 내지 269℃인 백색 고체를 0.75g 수거한다.
C22H22FN5O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.53％ C 5.22％ H 15.78％ N
실측치 : 59.31％ C 4.98％ H 15.77％ N
실시예 229
N-[2-[4-(6-플루오로 -1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로필]프탈이미드 하이드로클로라이드
6-플루오로-3-(4-피페라지닐)-1H-인다졸(7.0g, 31.8mmol), NaHCO3(2.9g. 34.5mmol), N-(3-브로모프로필)프탈이미드(8.5g, 31.8mmol) 및 아세토니트릴(200ml)의 혼합물을 N2하에 21시간 동안 환류, 교반한다. 대부분의 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 생성된 황색 잔사를 H2O로 연마하여 고체를 수득한다. 생성물을 여과하여 분리시키고, 건조시켜 12.7g을 수득한다. EtOH로부터 재결정하여 황색 고체를 7.8g 수득한다. 샘플 2.0g을 MeOH(25ml)에 현탁시키고, 에테르성 HCl을 사용하여 pH를 약 1로 조정한다. 주위 온도에서 30분 동안 교반한 후, 짙은 현탁액을 이소프로필 에테르(10ml)와 Et2O(50ml)로 희석시키고, 염을 1.9g 수거한다. EtOH로부티 재결정화하여 융점이 261 내지 264℃인 담황색 고체를 1.4g(38％) 수득한다.
C22H22FN5O2· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.53％ C 5.22％ H 15.78％ N
실측치 : 59.48％ C 5.25％ H 15.56％ N
실시예 230
4-플루오로-N-[2-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 말레에이트
(A) 1-벤젠설포닐-3-(1-페녹시카보닐-4-피페라지닐)-1H-인다졸
디클로로메탄(100ml) 중의 1-벤젠설포닐-3-(1-메틸-4-피페라지닐)-1H-인다졸(2.1g, 5.89mmol)의 용액에 실온에서 페닐 클로로포르메이트(3.8ml, 29.45mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류씨커 가온하고, 실온으로 냉껑시킨 다음, 농측시킨다. 잔사를 에틸 아세테이트로 희석시키고, 여과하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)를 통하여 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 오일을 수득하고, 이를 방치시켜 고화시킨다. 생성물을 헵탄으로 잘 세척하여 융점이 112 내지 114℃인 백색 고체를 1.5g 수득한다.
C24H22N4O4S에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.32％ C 4.79％ H 12.11％ N
실측치 : 62.28％ C 4.73％ H 12.15％ N
(B) [4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]아세토니트릴
에탄올(500ml) 중의 1-벤젠설포닐-3-(1-페녹시카보닐-4-피페라지닐)-1H-인다졸(31.3g, 67.7mmol)의 현탁액에 실온에서 50％ KOH(100g H2O 중의 100g KOH)를 가한다. 반응 혼합물을 6.5시간 동안 환류시켜 가온하고, 실온으로 냉각시킨다. 진한 HCl(120ml)를 사용하고 pH를 약 2로 조정한 후, 휘발물을 감압하에 제거한다. 남아있는 잔사를 물로 희석시키고, 여과하여 제거한다. 수성 여액을 EtOAc로 세척하고, 50％ NaOH를 사용하여 pH 8로 염기성화한다. 생성물을 10:1 디클로로메탄/이소프로필알콜로 추출한다. 합한 유기물을 건조(MgSO4)시키고, 여과한 다음, 농축시켜 목적하는 3-피페라진-1-일-1H-인다졸을 갈색 고체로서 13.0g 수득하고. 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
무수 아세토니트릴(12ml) 중의 3-피페라진-1-일-1H-인다졸(6.0g, 29.7mmol)과 NaHCO3(2.7g, 32.7mmol)의 교반된 현탁액에 N2하에 실온에서 클로로아세토니트릴(2.1ml, 31.2mmol)을 가한다. 현탁액을 17.5시간 동안 환류시켜 가온하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 여과한다. 남아 있는 고체를 디클로로메탄으로 세척하고, 합한 여액을 농축시킨다. 생성된 갈색 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리라 겔, 0 내지 50％ EtOAc/DCM)로 정제하여 융점이 121 내지 123℃인 생성물을 회백색 고체로서 4.0g 수득한다.
C13H15N5에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.71％ C 6.27％ H 29.02％ N
실측치 : 64.47% C 6.23% H 28.82% N
(C) 4-플루오로-N-[2-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 말레에이트
테트라하이드로푸란(360ml) 중의 [4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]아세토니트릴(8.7g, 36.1mmol)로 이루어진 용액에 질소하에 실온에서 수소화 알루미늄리튬(테르라하이드로푸란 43.3mmol 중의 1.0M 용액 43.3ml)을 적가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류시켜 승온시키고, 실온으로 냉각시킨다. 반응물을 물(3.5ml)로 조심스럽게 퀀칭시키고, 침전된 염을 여과하여 제거한 다음, EtOAc로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 고체를 수득한다. 이 물질을 에테르 중에서 4일 동안 현탁시키고. 여과하여 2-[4-(1-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸아민을 4.7g 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
디클로로포름아미드(40ml) 중의 2-[4-(1-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸아민(1.0g, 4.1mmol)과 4-플루오로프탈산 무수물(0.75g, 4.5mmol)의 중간 용액을 4시간 동안 80℃로 가온한다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로포름아미드를 진공(＜0.5mmHg, 55℃) 속에서 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 방치하여 고화시킨다. 고체 물질을 EtOAc에 현탁시키고 3시간 동안 환류시켜 가온한다. 목적하난 생성물이 황색 고체(0.86g)로서 남는데, 이를 여과하여 수거한 다음, 고진공하에 건조시킨다. 말레산(0.53g, 4.6mmol)을 사용하여 환류 메탄올 중에서 말레에이트 염을 제조한다. 회백색 고체(융점: 211 내지 215℃)를 여과하여 수득하고, 메탄올로 세척한다.
C21H20FN5O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.94％ C 4.75％ H 13.75％ N
실측치 : 58.69％ C 4.91％ H 13.77％ N
실시예 231
N-[2-[4-(1-데카노일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 말레에이트
N2하에 -15℃로 냉각된 디메틸포름아미드(DMF, 10ml) 중의 NaH(60％ 오일 현탁액의 0.50g, 12.5mmol)의 교반된 현탁액에 DMF(45ml)에 용해된 2-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1H-아소인돌-1,3-(2H)-디온(4.0g, 10.2mmol)을 45분에 걸쳐 적가하여 온도가 -8℃를 초과하지 않도록 한다. 반응물을 1시간 동안 교반하여 온도를 0℃로 상승시킨다. 반응물을 -12℃로 냉각시키고, DMF(13ml) 중의 데카노일 클로라이드(2.9g, 15.3mmol)의 용액을 적가하여 온도를 -5℃ 이하로 유지시킨다. 첨가를 완결한 후, 반응물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한다. 반응물을 빙수(125ml)에 부어 넣고, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 H2O/염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음. 농축시켜 신속하게 결정화되는 베이지색 오일을 5.7g 수득한다. 이를 다른 샘플과 합하고(전체 6.4g). 용출제로서 3％ MeOH-CH2Cl2를 사용하여 실리카 겔에서 섬광 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체를 4.9g 수득한다. 이를 이전에 정제한 다른 샘플과 합하고(전체 6.3g, 11.5mmol), 생성물을 뜨거운 무수 에탄올(100ml)에 용해시킨다. 말레산(1.4g, 12.1mmol)을 가하고, 용액을 온화한 환류하에 30분 동안 교반한다. 반응물을 농축시켜 백색 슬러쉬를 수득하고, 석유 에테르(100ml)로 희석시킨 다음, 2시간 동안 교반한다. 생성된 고체를 수거하여 광택성 백색 결정을 5.5g 수득한다. 염을 무수 에탄올로부터 2회 재결정화하여 4.3g을 수득하고, CH3CN으로부터 3차 재결정화하여 융점이 154 내지 156℃인 말레에이트 염을 백색 고체로서 3.8g 수득한다.
C31H38FN5O3· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.34％ C 6.38％ H 10.55％ N
실측치 : 63.48% C 6.33% H 10.60% N
실시예 232
N-[2-[4-(1-벤조일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드하이드로클로라이드
2-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온(6.0g, 15mmol)과 벤조일 클로라이드(25ml)의 혼합물을 N2하에 175℃에서 2.0시간 동안 교반한다. 반응물을 냉각시키고, 무수 Et2O로 희석시킨 다음, 생성된 하이드로클로라이드 염을 수거하여 7.2g을 수득한다. 화합물을 비둥하는 무수 에탄올(300ml) 속에서 l시간 동안 교란하고, 주위 온도에서 밤새 교반한다. 고체를 수거하고, 건조시켜 6.9g을 수득한다. MeOH로부터 재결정화하여 융점이 257 내지 260℃인 담회색 고체를 3.9g 수득한다.
C23H24FN5O3· HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.98％ C 4.72％ H 13.12％ N
실측치 : 62.92％ C 4.70％ H 13.22％ N
실시예 233
N-[2-[4-(1-에톡시카보닐-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드말레에이트
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드(1.8g, 4.6mmol)와 에틸 클로로포르메이트(5.7g, 52.3mmol)의 혼합물을 증기욕에서 10분 동안 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 에틸 클로로포르메이트 2.3g(20.9mmol)을 추가로 가한다. 반응물을 증기욕에서 10분 이상 동안 처리하고, 냉각시킨다. 생성된 고체를 무수 Et2O로 연마하고, 수거하여 2.0g을 수득한다. 고체를 물(100ml)에 현탁시키고, NaHCO3를 가하여 pH를 약 8로 한다 수성 혼합물을 CH2Cl2로 추출하고, CH2Cl2 추출물을 물로 세척한 다음, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켜 쉽게 결정화되는 황색 오일을 2.0g 수득한다. 용출제로서 2％ Et2NH-EtOAc를 사용하여, 생성물을 실리카- 겔(80g) 상에서 섬광 크로마토그래피하여, 회백색 고체를 1.10g(2.36mmol) 수득한다. 화합물을 뜨거운 무수 에탄올(55ml)에 용해시키고, 말레산(0.28g, 2.36mmol)을 가한다. 용액을 10분 동안 온화하게 환류지키고, 냉각시킨다. 대부분의 에탄올을 진공하에 제거하고, 생성된 백색 현탁액을 무수 Et2O(50ml)로 희석시킨다. 생성된 고체를 수거하여 1.35g을 수득한다. CH3CN으로부터 재결정화하여, 융점이 214 내지 216℃인 말레에이트 염을 백색 분말로서 1.15g 수득한다.
C24H24FN5O4· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.83% C 4.85％ H 12.4% N
실측치 : 57.87％ C 4.96％ H 11.98％ N
실시예 234
3-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2-메틸-3H-퀴나졸린-4-온
아세토니트릴(300ml) 중의 3-(4-피페리디닐)-6-플루오로 벤즈이속사졸(4g, 18.2mmol), K2CO3(3.76g, 27.2mmol) 및 3-(2-클로로에틸)-2-메틸-3H-4-퀴나졸리논(6.0g, 27mmol)의 교반된 혼합물을 16시간 동안 환류 가열한다. 반응의 완결을 TLC로 판정한다. 고체를 여과하고, 용매를 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2 75g, 디클로로메탄과 디클로로메탄 중의 MeOH로 용출시킴)으로 정제한다. 이렇게 하여 수득한 순수한 생성물은 6.5g이다. 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 164 내지 165℃인 백색 결정을 3.94g(53％) 수득한다. 이 물질은 실리카 겔 판에서 TLC한 결과, 순수한 것으로 밝혀졌다.
C23H23FN4O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 67.97% C 5.70% H 13.78% N
실측치 : 67.66% C 5.66% H 13.60% N
실시예 235
4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-[3-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로필]피페리딘 디푸마레이트
아세토니 트릴(300ml) 중의 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아민(3.46g, 12.5mmol), K2CO3(4g, 29mmol) 및 α ,α'-디브로모-o-크실렌(3.3g, 12.5mmol)이 교반된 혼합물을 3.5시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 불용물을 여과한다. 암적색 용액을 농축시켜 암색 오일을 수득한다. 이 오일을 실리카 겔 컬럼(SiO2 45g, 디클로로메탄과 디클로로메탄 중의 MeOH로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 오일로서 1.95g이다. 이 용액을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중의 푸마르산(600ml)의 용액으로 처리한다. 생성된 결정을 융점이 206 내지 209℃인 회백색 고체로서 1.44g 수거한다.
C23H28FN3O· 2C4H4O4에 대한 원소분석
이론치 : 60.88% C 5.60% H 6.87% N
실측치 : 60.47% C 5.81% H 6.84 N
실시예 236
4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-[3-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘 디하이드로클로라이드
아세토니트릴(300ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민(2.67g, 10.1mmol), α ,α '-디브로모-o-크실렌(2.76g, 10.4mmol) 및 K2CO3(3.2g, 23mmol)의 혼합물을 1시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물은 핑크색으로 변하고, 반응은 완결된다. 혼합물을 냉각시키고, 여과한다. 용액을 농축시켜 발포체를 수득한다. 에테르로 추출하여 회백색 고체를 1.13g 수득한다. 이 물질을 유사한 방법으로 제조한 다른 배취(1.15g)과 함께 메탄올에 용해시키고, 에테르정 HCl-에테르(15ml, 1M)로 처리한다. 형성된 결정은 융점이 259 내지 262℃이고 중량은 2.35g이다.
C22H24FN3O2· 2HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.28% C 5.98% H 9.59% N
실측치 : 59.98% C 5.83% H 9.43% N
실시예 237
4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-[2-(5-프루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘 디푸마레이트
테트라하이드로푸란(120ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸-4-플루오로프탈이미드(4.5g, 10.9mmol)의 용액에 수소화알루미늄리튬의 용액(35ml, 35mmol, 에테르 중의 1M)을 N2하에 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반한다. 과량의 수소화물을 얼음 조각과 20％ NaOH(5ml)로 조심스럽게 퀀칭시킨다. 홉합물을 1시간동안 교반하고, EtOA(200ml)로 희석시킨 다음, 여과한다. 유기 용액을 농축 건조시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 70g. 1％ CH3OH:99％ 디클로로메탄으로 용출시킴)에서 섬광 크르마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득한 생성물(3.0g)을 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중의 푸마르산(918mg)의 용액으로 처리한다. 형성된 결정을 융점이 228 내지 229℃인 백색 결정으로서 2.25g 수거한다.
C22H23F2N3O· 2C4H4O4에 대한 원소분석
이론치 : 58.53% C 5.08% H 6.83% N
실측치 : 58.48% C 4.98% H 6.78% N
실시예 238
4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-[2-(5-프루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로필]피페리딘 푸마레이트
아세토니트릴(150ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로필아민(3.92g, 10.5mmol), α ,α '-디브로모-o-크실렌(3.0g, 11.03mmol) 및 K2CO3(3.5g, 25.3mmol)의 교반된 혼합물을 6시간 동안 환류 가열한다. 불용성 물질을 여과 제거한다. 용매를 회전식 증발기 상에서 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 40g 및 45g) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 2회 정제한다. 정제 후의 생성물은 중량이 1.15g이다. 상기 오일을 에탄올 중의 푸만르산(490mg) 용액으로 처리한다. 융점이 164-165℃인 회백색 결정을 680mg 수득한다.
C23H26FN3O· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.44％ C 6.10％ H 8.48％ N
실시예 239
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로필]-2,3-디하이드로-1H-이소인돌 디하이드로클로라이드
아세토니트릴(100ml) 중의 1-(3-아미노-2-하이드록시프로필-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(2.24g, 7.6mmol)과 K2CO3(1.61g, 11.7mmol)의 교반된 혼합물에 α ,α '-디브로모-o-크실렌(1.54g, 6.1mmol)을 가한다. 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각시킨다. 불용물을 여과한다. 암적색 용액을 노축시킨다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2, 30g, 디클로로메탄 중의 1% CH3OH로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 수득한 생성물은 오일로서 940mg이다. 이 오일을 에탄올에 용해시키고, 메탄올 중의 HCl의 용액(에탄올 중의 AcCl 188mg)으로 처리한다. 암색 고체를 수거하고, 에탄올 속에서 다시 재결정화하여 융점이 240 내지 243℃인 회백색 결정을 1.01g 수득한다.
C23H26FN3O2· 2HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.98％ C 6.03％ H 8.97％ N
실시예 240
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로필]-2,3-디하이드로-5-(트리이소프로필실린)옥시-1H-이소인돌 디푸마레이트
아세트니트릴(300ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민(1.52g, 5.73mmol), 1,2-디브로모-4-(트리이소프로필실릴)옥시-크실렌(2.4g, 5.7mmol) 및 K2CO3(1.8g, 13mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새(18시간) 교반한다. 혼합물을 여과하고, 용매를 스트립핑한다. 잔사를 실리카 겔 걸림(SiO2 7g, 디클로로메탄 중의 1 내지 3% CH3OH로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 정제된 설성물(900mg)을 뜨거운 메탄올 중의 푸마르산(194mg)으로 처리하여 푸마레이트 염으로 전환시킨다. 융점이 208 내지 210℃인 결정을 590mg 수득한다.
C31H44FN3O2Si· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.84％ C 6.81％ H 5.46％ N
실측치 : 60.41％ C 6.87％ H 5.35％ N
실시예 241
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로필]-2,3-디하이드로-5-하이드록시-1H-이소인돌 푸마레이트 하이드레이트
테트라하이드로푸란(50ml) 중의 N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2,3-디하이드로-5-(트리이소프로필실릴)옥시-1H-이소인돌(11.5g, 21.5mmol)의 교반된 용액에 실온에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(테트라하이드로푸란 중의 1M, 24ml, 24mmol)의 용액을 적가한다. 혼합물들 2시간 동안 교반하고, 메틸렌 클로라이드(200ml)로 희석시킨다. 유기물을 물과 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사즐 실리카 겔 컬럼(SiO2 90g, 메틸렌 클로라이드 중의 1 내지 4％ CH3OH로 용축시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 목적하는 분회을 합하고, 농측시켜 유리 염기를 1.5g 수득한다. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화하여 회백색 결정을 570mg 수득한다. 결정을 뜨거운 에탄올과 물속에서 푸마레이트 염으로 전환시켜 융점이 191 내지 193℃인 핑크색 결정을 560mg 수득한다.
C22H24FN3O2· C4H4O4· H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.57％ C 5.87％ H 8.15％ N
실측치 : 60.20% C 5.73% H 8.04% N
실시예 242
4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘 디말레에이트
THF(100ml) 중의 N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드 하이드로클로라이드 (실시예 183)(3.1g, 7.91mmol)의 용액에 N2하에 실온에서 수소화알루미늄리튬(THF 16.6mmol 중의 1M 용액 16.6ml)을 가한다. 반응 혼합물을 환류하에 6.5시간 동안 가온하고, 실온으로 냉각 시킨다. 반응물을 물(1.5ml, 적가)로 퀀칭시키고, 침전된 염을 여과하여 제거한다. 고체를 DCM으로 세척하고, 합한 여액을 농축시켜 조 생성물을 고체로서 2.5g 수득한다. 말레산 3.5g(4.0당량 초과)을 사용하고 메탄올 속에서 디말레에이트 염을 제조한다. 담록색 침전물을 여과하여 수거하고, 메탄올로 세척한다. 메탄올로부터 제결정화하여 융점이 196 내지 199℃인 회백색 고체로서 목적 생성물을 2.1g 수득한다.
C22H25FN4· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.40% C 5.58% H 9.39% N
실측치 : 60.33% C 5.42% H 9.42% N
실시예 243
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-에탄온
(A) 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]아세트아미드
아세토니트릴 (250ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(6.77g, 30.7mmol), K2CO3(5g. 36.2mmol) 및 2-브로모아세트아미드(4.46g, 32.3mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 불용들을 여과하고, 디클로로메탄(DCM)으롤 세정한다. 용매를 제거한다. 잔여 고체를 DCM에 용해시키고, 이 용액을 농축시켜 결정화된 생성물을 2.3g 수득하고, 용적이 약 50ml로 감소될 때 수거한다. DCM 중의 나머지 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO2 80g, DCM과 SCH 중의 1％ CH3OH로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 정제된 전체 생성물(4.2g)을 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 170 내지 172℃(분해)인 백색 결정을 2.82g 수득한다.
C14H16FN3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.64％ C 5.82％ H 15.15％ N
실측치 : 60.63% C 6.87% H 15.10% N
(B) 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-에탄온
DMF(40ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]아세트아미드(2.56g, 9.2mmol)의 혼합물에 N2하에 실온에서 수소화나트륨(770mg, 오일중 60％ 20.1mmol)을 쪼개어 넣는다. 혼합물을 65℃에서 3시간동안 가열한다. α ,α '-디브로모-o-크실렌(2.43g, 9.2mmol)을 가하고, 생성된 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 가열한 다음, 16시간 동안 밤새 방치한다. DMF 혼합물을 물(400ml) 속으로 부어넣고, 유기물을 에틸 아세테이트(250ml)로 추출한다. 에틸 아세테이트 용액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 45g, 1％ CH3OH:99％ DCM으로 용출시킴)에서 섬광 크로마토그래피로 정제한다. 이렇게 하여 정제한 생성물은 백색 고체로서 1.73g 이다. 소량의 에탄올로부터 재결정화하여 융점이 184 내지 185℃인 백색 결정을 1.65g 수득한다.
C22H22FN3O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 69.64％ C 5.84％ H 11.07％ N
실측치 : 69.48% C 5.67% H 11.05% N
실시예 224
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에탄온 푸마레이트
뜨거운 메탄올(약 10ml)에 융해된 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에탄온의 유리염기(1g, 실시예 243)를 뜨거운 에탄올 중의 푸마르산(306mg)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 냉각시키고, 융점이 223 내지 225℃인 생성물을 1.2g 수거한다.
C22H22FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.02％ C 5.29％ H 8.48％ N
실측치 : 62.86％ C 5.03％ H 8.39％ N
실시예 245
4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘 디말레에이트
DMF(230ml) 중의 2-4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민(6.1g, 23.2mmol)으로 이루어진 용액에 N2하에 실온에서 4-플루오로프탈산 무수물(4.2g, 25.5mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 2.5시간 동안 80℃로 가온하고, 실온으로 냉각시킨다. DMF를 감압(＜0.5mmHg, 55℃)하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 이를 DCM/MeOH에 용해시킨다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 2％ MeOH/DCM)를 통하여 정제하여 4-플루오로-N-[2-4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]프탈이미드를 3.6g 수득한다. 무수 THF(100ml) 중의 후자 화합물(3.6g, 8.8mmol)의 용액에 N2하에 실온에서 LAH(THF 중의 1 OM 용액 18.4ml, 18.4mmol)를 가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켜 가온한다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 물(1.5ml, 적가)로 퀀칭시킨다. 침전된 염을 여과하여 제거하고, DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 고체를 수득하고, 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 8％ NeOH/ DCM)를 통하여 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 생성물을 회백색 고체로서 2.4g 수득한다. 2.4당량의 말레산을 사용하여 디말레에이트 염을 메탄올 속에서 제조한다. 백색침전물을 여과하여 수거하고, 메탄올로 세척한다(융점: 186 내지 188℃).
C22H24F2N4· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.63% C 5.25% H 9.12% N
실측치 : 58.45% C 5.29% H 90.7% N
실시예 246
4-(1H-인다졸-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-5-플루오로-1H-이소인돌-2-일)에틸]-피페라진 디말레에이트
THF(120ml) 중의 4-플루오로-N-[2-4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드(4.8g, 12.1mmol)로 이루어진 현탁액에 LAH(THF 중의 1.0M 용액 25.5ml, 25.5mmol)을 질소하 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류 가온시키면, 이때 상기 혼합물이 균질해진다. 실온으로 냉각시,반응물을 물(11.5ml)로 조심스럽게 퀀칭시키고, 침전된 염을 여과시켜 제거한 다음 DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 이 물질을 DCM/MeOH(최소)에 용해시키고, 분취 HPLC(실리카 겔이 단일 컬럼, 5％ MeOH/DCM 4ℓ 에서 10％ MeOH/DCM 3ℓ 로 증가시킴)를 통하여 정제시켜 목적하는 생성물을 2.9g 수득한다. 디말레에이트 염을 말레산(2.2당량, 2.0g, 17.5mmol)을 사용하여 메탄올(200ml) 중에서 제조한다. 생성된 염을 여과시켜 수거한 다음 메탄올로 세척하여 회백색 고체를 수득한다. 융점 : 182-184℃
C21H24FN5· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :이론치 : 58.29% C 5.40% H 11.72% N
실측치 : 57.96% C 5.39% H 11.65% N
실시예 247
4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-4-메틸-1H-이소인돌-2-일)에틸]-피페라진 디푸마레이트
N2하에 교반된 THF(200ml) 중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-3-메틸프탈이미드(5.4g, 13.3mmol)의 용액에 LAH(1.0M LAH/THF 용액 30.0ml)를 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 4.5시간 동안 환류하에 교반시킨다. 반응물을 빙욕에서 냉각시키고 H2O(2ml)를 조심스럽게 가한 다음, 1.0M NaOH(3ml)을 가한다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 갈색 오일을 5.0g 수득한다. 오일을 Et2O로 연마하여 백색 고체를 생성시키고, 이를 여과시켜 분리시켜 백색 고체를 2.1g 수득한다. 화합물을 분취 HPLC(2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고 초기에 10％ MeOH-CH2Cl2로 용출시킨 다음, 15％ MeOH-CH2Cl2로 변화시켜 용출시키는 Water's Associates Prep LC/System 500)를 통하여 정제시킨다. 적당한 분획을 농축시켜 베이지색 고체를 1.5g(4.0mmol) 수득한다. 화합물을 EtOAc(125ml) 및 MeOH(4ml)에 용해시키고, 용액을 가온시킨 다음 여과한다. 여액을 거의 환류하에 교반시키고 뜨거운 MeOH-EtOAc(1:1, 8ml) 중의 푸마르산 용액(0.92g, 8.0mmol)을 가한다. 혼합물을 냉각시키고, 생성물을 수거하여 회백색 고체를 2.1g 수득한다. 융점 : 212-215℃.
C22H26FN5· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.91％ C 5.60％ H 11.45％ N
실측치 : 58.88％ C 5.66％ H 11.62％ N
실시예 248
4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-5-메틸-1H-이소인돌-2-일)-에틸]-피페라진 디푸마레이트
N2하에 교반된 THF(200ml) 중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-4-메틸프탈이미드(5.46g, 13.3mmol)의 용액에LAH(1.0M LAH/THF 용액 30.0ml)를 적가한다. 첨가를 완료한 후, 반응물을 환류하에 4.5시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 빙욕 속에서 냉각시키고 H2O(2ml)를 조심스럽게 가한 다음, 1.0M NaOH(3ml)을 가한다. 혼합물을 여과시키고 여액을 농축시켜 갈색 오일을 4.7g 수득한다. 화합물을 Et2O로 연마하고 여과하여, 백색 고체를 2.4g 수득한다. 화합물을 분취 HPLC(2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고, 초기에는 10％ MeOH-CH2Cl2로 용출시킨 다음, 15％ MeOH-CH2Cl2로 변화시켜 용출시키는 Water's Associates Prep LC/System 500)를 통하여 정제한다. 적당한 분획을 농축시켜 베이지색 고체를 1.7g(4.5mmol) 수득한다. 이 고체를 EtOAc(130ml) 및 MeOH(4ml)에 용해시킨 다음 여과시킨다. 여액을 거의 환류하에 교반시키고, 뜨거운 MeOH(6ml) 및 EtOAc(6ml)에 용해시킨 푸마르산 용액(1.04g, 9.0mmol)으로 처리한다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 염을 여과시켜 분리하여 회백색 고체를 2.4g 수득한다. 융점 : 212-215℃.
C22H26FN5· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.91％ C 5.60％ H 11.45％ N
실측치 : 58.63％ C 5.35％ H 11.41％ N
실시예 249
4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2-(5-플루오로-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-에틸]피페라진 디말레에이트
N2하에 교반된 THF(200ml) 중의 2-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]-4-메틸프탈이미드(2.9g, 7.1mmol)의 용액에 LAH(1.0M LAH/THF 용액 16.0ml)를 30분간에 걸쳐 적가한다. 반응물을 주위온도에서 1시간 동안 교반시기고, 3.5시간 동는 환류시킨 다음, 주위 온도에 서 18시간 동안 교반시킨다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, H2O(2ml)를 조심스럽게 가한 다음, 1.0M NaOH(2ml)을 가한다. 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 10％ MeOH-EtOAc로 세정한다. 여액을 농축시켜 베이지색 고체를 2.5g 수득한다. 화합물을 분취 HPLC(2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고 초기에는 8％ MeOH-CH2Cl2로 용출시킨 다음, 극성을 12％ MeOH-CH2Cl2로 증가시켜 용 출시키는 Water's Associates Prep 500)로 정제시켜 회색 고체를 1.7g(4.3mmol) 수득한다. 화합물을 가온된 EtOAc(75ml) 및 MeOH(7ml)에 용해시킨 다음 여과시킨다. 여액을 가온시키고 교반시킨 다음, 말레산(1.0g, 8.6mmol)을 가한다. 반응물을 15분 동안 온화하게 환류지키면서 교반한 다음, 주위 온도에서 45분간 교반시킨다. 무수 Et2O(100ml)를 가하고, 고체를 수거하여 2.5g을 수득한다. CH3CN으로부터 재결정화하여 담회색 고체로서의 디말레에이트 염을 1.7g 수득한다. 융점 : 196-199℃.
C21H23F2N5· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.58% C 5.08% H 11.38% N
실측치 : 56.38% C 5.01% H 11.38% N
실시예 250
4-(1H-인다졸-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-에틸]-피페라진 디말레에이트
아세토니트릴 (160ml) 중의 4-(1H-인다졸-3-일)피페라진(1.6g, 7.9mmol), N-(2-브로모에틸)프탈이미드(2.1g, 7.9mmol) 및 중탄산나트륨(0.7g, 8.3mmol)의 현탁액을 24시간 동안 환류하에 가온시킨다. 실온으로 냉각시 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고, 고체를 DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 N-[2-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드를 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
THF(100ml) 중의 N-[2-[4-(1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드(2.9g, 7.9mmol)로 이루어진 현탁액에 LAH(THF 중의 1M 용액 19.0ml, 19.0mmol)를 질소하 실온에서 적가한다. 반응 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가온시키고, 이때 상기 혼합물은 균질해진다. 실온으로 냉각시, 반응물을 물(1.5ml)로 조심스럽게 퀀칭시키고 침전된 염을 여과시켜 제거한 다음, DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시켜 조 생성물을 오일로서 수득한다. 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 젤, 5％ MeOH/DCM)하여 정제시켜 목적하는 생성물을 0.77g 수득한다. 디말레에이트 염을 여과시켜 수거한 다음, 메탄올로 세척하여 녹색 고체를 수득한다. 융점 178-183℃.
C21H25N5· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.10％ C 5.74％ H 12.08％ N
실측치 : 59.82% C 5.65% H 12.10％ N
실시예 251
4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-에틸]피페라진 디말레에이트
N2하에 주위 온도에서 교반된, THF(125ml) 중의 N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]에틸]프탈이미드(5.5g, 14.0mmol)의 용액에 LAH(1.0M LAH/THF 용액 33.0ml)를 30분간 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 45분간 교반시킨 다음, 환류하에 4.5시간 교반시킨다. 주위 온도에서 64시간 동안 교반시킨 후, 반응물을 빙욕속에서 냉각시키고 H2O(5.0ml)를 조심스럽게 가한 다음, 1M NaOH(2ml)를 가한다. 반응물을 여과시키고 오일성 여과 케이크를 THF 및 10% MeOH-EtOAc로 세정시킨다. 합한 유기 여액를 농축시켜 점착성 백색 물질을 5.5g 수득한다. 이를 추가 샘플과 합하고(총 7.5g), 분취 HPLC(2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고 용출제로서 10％ 8％ MeOH-CH2Cl2 사용한 Water's Associates Prep LC/500)를 통하여 정제시켜, 베이지색 고체를 6.0g(16.4mmol) 수득한다. 생성물을 가온된EtOAc(150ml)에 용해시키고, 다르코(Darco)-G60으로 20분간 처리한다. 탈색 탄소를 셀라이트 층을 통해 여과시켜 제거한 다음, 가온된 여액을 뜨거운 EtOAc(17ml) 중의 말레산(3.8g, 32.8mmol) 용액으로 처리한다. 백색 고체가 침전되면, 혼합물을 주위 온도에서 15시간 동안 교반시킨다. 화합물을 여과시켜 분리하여 담회색 고체를 8.9g 수득한다. MeOH로부터 재결정화하여 디말레에이트 염을 5.2g 수득한다. 융점 : 205-207℃.
C21H24FN5· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.29％ C 5.40％ H 11.72％ N
실측치 : 58.27％ C 5.31％ H 11.69％ N
실시예 252
6-플루오로-3-[4-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-에틸]피페라지닐]-N-페닐-1H-인다졸-1-카복스아미드 디말레에이트
N2하에 교반되고 -3℃로 냉각시킨, DMF(10ml)중의 NaH(60% 오일 분산액 0.40g; 10.0mmol)의 현탁액에 DMF(45ml)중의 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)-에틸]피페라진(3.3g, 9.0mmol)의 용액을 60분간, 온도를 0℃ 이하로 유지시키면서 적가한다. 혼합물을 0℃에서 60분간 교반시킨 다음, DMF(5ml) 중의 페닐 이소시아네이트(1.2g, 10.0mmol)의 용액을 -2℃에서 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응물을 H2O에 부은 다음, 수성 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 H2O로 세척한 다 음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 암색 오일을 5.6g 수득한다. 오일을 분취 HPLC(2개의 실린카겔 컬럼을 사용하고 용출제로서 4％ MeOH-CH2Cl2를 사용하는 Water's Associates Prep 500)로 정제하여 암색 오일을 2.9g 수득한다. 샘플 2.7g(5.6mmol)을 가온시킨 EtOAc(100ml) 및 MeOH(5ml)에 용해시키고, 미립자 물질을 여과 제거한다. 여액을 가온시키고 교반시킨 다음, 뜨거운 MeOH(5ml) 중의 말레산 용액(1.3g, 11.2mmol)을 가한다. 반응물을 15분간 온화하게 환류시킨 다음, 주위 온도에서 2시간 동안교반시킨다. 생성된 현탁액을 석유 에테르(150ml)로 희석시키고, 암색 고체를 수거하여 3.2g을 수득한다. 화합물을 CH3CN(다르코 G-60 탈색 탄소 이용)으로부터 재결정화하여 회색 고체를 1.6g 수득한다. 융점 : 189-191℃
C28H29FN6O· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.33％ C 5.20％ H 11.73％ N
실측치 : 60.36％ C 4.86％ H 11.86％ N
실시예 253
4-(1-데카노일-6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]피페라진 디말레에이트
N2하에 교반되고 -3℃로 냉각시킨, DMF(10ml) 중의 NaH(60% 오일 분산액 0.4g, 10mmol)의 현탁액에 DMF(45ml) 중의 4-(6-플루오로-1H-인다쫄-3-일)-1-[2-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)에틸]피페라진 용액(3.3g, 9.0mmol)을 65분간에 걸쳐 적가하고 온도를 0℃ 이하로 유지시킨다. 반응물을 1시간 교반시킨 다음, -2℃로 냉각시킨다. DMF(5ml) 중의 데카노일 클로라이드 용액(1.9g, 10.0mmol)을 10분간 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응물을 H2O(75ml)에 부은 다음, 수성 혼합물을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 H2O로 세척한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 암색 오일을 5.1g 수득한다. 오일을 분취 HPLC(1 실리카 겔 컬럼을 사용하고 용출제로서 4％ MeOH-CH2Cl2를 사용하는 Water's Associates Prep 2000)로 정제하여 암색 오일을 3.1g(66%) 수득한다. 오일(2.75g, 5.3mmol)을 가온된 EtOAc(100ml)에 용해시키고, 말레산(1.26g, 10.9mmol)로 처리한다. 30분간 가온시킨 후, 회색 현탁액을 주위 온도에서 60분간 교반시킨다. 반응물을 무수 Et2O(30ml) 및 석유 에페르(200ml)로 희식시키고, 생성된 암회색 고체를 수거하여 3.77g을 수득한다. 이 염을 CH3CN(다르코 G-60 사용)로부터 재결정화하여 담회색 고체를 2.6g 수득한다. 융점 : 191-l94℃.
C31H42FN5O· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 62.30％ C 6.70％ H 9.31％ N
실측치 : 62.34％ C 6.74％ H 9.23％ N
실시예 254
4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-[3-(2,3-디하이드로-1H-이소인돌-2-일)프로필]-피페라진 디말레에이트
N2하에 주위 온도에서 교반된, THF(200ml) 중의 2-[3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]프로필]프탈이미드(5.3g, 13.0mmol)의 용액에LAH/THF 용액 27.0ml)를 적가한다. 첨가 완료 후, 반응물을 4.5시간 동안 환류하에 교반한다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고 H2O(2ml)를 조심스럽게 가한 다음, 1.0M NaOH(3ml)를 가한다. 혼합물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 백색 고체를 4.8g 수득한다. 화합물을 분취 HPLC(2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고 용출제로서 5% Et2NH-EtOAc를 사용하는 Water's Associates Prep 500)로 정제시켜 베이지색 고체를 3.0g 수득한다. EtOAc로부터 재결정화하여, 회백색 고체를 1.1g(2.9mmol) 수득한다. 화합물을 뜨거운 EtOAc(200ml) 및 MeOH(10ml)에 용해시킨 다음, 말레산(0.68g, 5.8mmol)을 가한다. 반응물을 15분간 가온시키고, 주위 온도에서 30분간 교반시키고, 1.5시간 동안 약 4℃에저 정치시킨 후, 디말레에이트 염을 수거하여 회백색 고체를 1.7g 수득한다. 융점 : 183-186℃
C22H26FN5· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.91％ C 5.60％ H 11.45％ N
실측치 : 58.92％ C 5.47％ H 11.53％ N
실시예 255
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-(2,3-디하이드로인돌-1-일)에탄온 푸마레이트
아세토니트릴(300ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(10g, 45.4mmol), K2CO3(7.2g, 52.5mmol) 및 N-(2-브로모아세틸)인돌린(12g, 50mmol)의 교반시킨 혼합물을 4시간 동안 환류하에 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음 여과시킨다. 고체가 나타날 때까지 용액을 농축시킨다. 결정을 12.65g 수거한다. 모액을 건조 농축시킨다. 잔사를 섬광 크르마토그래피하여 추가로 정제시켜 1.35g을 추가로 수득한다. 총 수득량은 14.03g이다. 샘플 2g을 에탄올/메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음, 에탄올 중의 푸마르산(612mg) 용액으로 처리하여 2.58g을 수득한다. 융점 : 226-227℃.
C22H22FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.02％ C 5.29％ H 8.48％ N
실측치 : 62.79％ C 5.30％ H 8.40％ N
실시예 256
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-에탄온 하이드로클로라이드 에탄올레이트
아세토니트릴(200ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(4.33g, 19.7mmol), K2CO3(3.45g, 25mmol, 1.25당량) 및 2-브로모아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(5g, 20mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류하에 가열한다. 반응물을 냉각시키고, 불용성 물질을 여과시킨다. 용매를 제거하고, 조 오일을 실리카 겔 컬럼 상에서 섬광 크로마토그래피(SiO2 90g; DCM 및 DCM중 1％ CH3OH로 용출시킴)하여 정제시킨다. 이로써 정제시킨 오일은 중량이 6.41g이다. 샘플 3g을 에탄올(20ml)에 용해시키고 1M HCl-에테르 용액(10ml)으로 처리한다. 결정을 수거하고, 에탄올로루터 2회 재결정화하여, 백색 결정 2.43g을 하이드로클로라이드 에탄올레이트로서 수득한다. 융점 : 206-208℃.
C23H24FNO2· HCl· C2H6O에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.08％ C 6.56％ H 8.83％ N
실측치 : 63.24％ C 6.62％ H 8.89％ N
실시예 257
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디푸마레이트
THF(40ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온 용액(2.36g, 6mmol)에 하전된 수소화알루미늄리튬(15ml, 에테르중 1M)을 N2하 실온에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 말기에, 과량의 수소화물을 얼음 조각 및 20％ NaOH 2ml로 퀀칭시킨다. 혼합물을 EtOAc로 희석시킨 다음 여과시킨다. 용매를 건조 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 18g; DCM중 1％ CH3OH로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이로써 수득된 생성물은 1.62g이다. 이 물질을 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 에탄올 중 푸마르산(490mg) 용액으로 처리한다. 혼합물을 냉각시키고 결정을 수거하여 1.15g을 수득한다. 융점 : 218-220℃.
C23H26FN3O· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.88％ C 5.60％ H 6.87％ N
실측치 : 61.00％ C 5.50％ H 6.64％ N
실시예 258
2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄온 푸마레이트
(A) 1-(2-클로로아세틸)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘
클로로포름(50ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(4.4g, 20mmol), 트리에틸아민(2.1g, 21mmol) 용액을 클로로포름(100ml)중의 클로로아세틸 클로라이드(2.5g, 22mmol) 용액에 실온하에 적가한다. 혼합물을 2시간 동안 교반시킨다. 용액을 디클로로메탄(DCM, 100ml)로 희석시킨 다음, H2O 및 염수로 세척한다. 용매를 제거하고, 오일상 생성물을 섬광 크로마토그래피(SiO2 50g; DMC 및 DCM중 1% CH3OH로 용출시킴)하여 정제한다. 순수한 생성물을 오일로서 4.2g 수득한다. 에탄올로부터 결정화하여, 백색 결정을 2.2g 수득한다. 융점 : 101-102℃.
C14H14ClFN2O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.67% C 4.76％ H 9.44％ N
실측치 : 56.70％ C 4.75％ H 9.46％ N
(B) 2-(1,2,3,4-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)-1-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄온 푸마레이트
아세토니트릴(90ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐-2-클로로아세트아미드(3.0g, 10.8mmol), K2CO3(1.5g, 10.8mmol) 및 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(1.4g, 10.5mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응물을 냉각시킨 다음 여과시킨다. 용매를 제거하고, 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 50g; DCM 및 DCM중 1% CH3OH로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제시킨다. 이로씨 수득된 담황색 오일(3.28g)을 에탄올에 용해시키고, 에탄올중 푸마르산(968mg) 용액으로 처리한다. 고체 결정을 수거하고 다시 재결정화하여, 회백색 결정을 3.18g 수득한다. 융점 : 182-189℃.
C23H24FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.65％ C 5.54％ H 8.25％ N
실측치 : 63.42％ C 5.33% H 8.16％ N
실시예 259
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디푸마레이트
이소프로필 알콜(150ml) 중의 N-[3-(2,3-에폭시)프로필]-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(3.56g, 12.9mmol)과 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(2.06g, 15.4mmol)의 혼합물을 환류하에 4시간 동안 가열한다. 반응 말기에 용매를 제거한다. 잔류성 오일을 실리카 겔 컬럼(SiO2 45g, 1% CH3OH, 99% 메틸렌 클로라이드로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이로써 정제시킨 생성물을 담색 오일로서 4.15g 수득한다. 이 오일을 에탄올중 푸마르산(1.98g, 17mmol) 용액으로 처리한다. 이로써 수득된 백색 결정을 대량의 뜨거운 에탄올(약 150ml)에서 재결정화한다. 이로써 재결정화시킨 결정의 수득량은 2.75%이다. 융점 : 179-181℃.
C24H28FN3O2· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 59.90％ C 5.66％ H 6.55％ N
실측치 : 60.06% C 5.77% H 6.36% N
실시예 260
6,7-디메톡시-2-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린
이소프로필 알콜(200ml) 중의 1-(2,3-에폭시프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(3.2g, 11.6mmol), K2CO3(2g, 1.25당량) 및 6,7-디메톡시-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 하이드로클로라이드(3.3g, 1.25당량)의 혼합물을 환류하에 6시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시킨 다음 여과시킨다. 용매를 약 50ml가 되게 제거하고, 용액을 밤세 정치시켜 둔다. 이로써 형성된 결정(0.6g)을 수거한다. 모액을 백색 고체로 농축시킨다. 에탄올로부터 2회 재결정화하여 생성물을 1.95g 수득한다. 융점 : 153-154℃.
C26H32FN3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 66.51％ C 6.87％ H 8.95％ N
실측치 : 66.51％ C 7.05％ H 8.83％ N
실시예 261
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디말레에이트
CH3CN(200ml) 중의 4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)피페리딘(4.8g, 18.9mmol)의 용액에 2-브로모-1-(1,2.3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)에탄온(4.8g, 18.9mmol) 및 중탄산나트륨(1.9g, 22.7mmol)을 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 환류 가온(4시간)시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 셀라이트 패드를 통해 여과시킨다. 고체를 DCM으로 세척하고, 합한 여액을 농축시킨다. 잔여 잔사를 분취 HPLC(실린카 겔, 5내지 10％ MeOH/DCM)를 통하여 정제시켜 1-(1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-2-일)-3-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄온을 4.1g 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다. THF(100ml) 중의 후자(3.7g, 9.4mmol)의 현탁액에 수소화알루미늄 리튬(THF 중 1.0M 용액 11.3mmol, 11.3ml)을 질소하 실온에서 가한다. 반응 혼합물을 환류 가온(5시간)시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 물(10ml)로 조심스럽게 퀀칭시킨다. 침전시킨 염을 여과시켜 제거한 다음, 1:1 EtOAc/DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시키고, 잔여 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10％ MeOH/DCM)를 통하여 정제하여, 생성물을 2.2g 수득한다. 디말레에이트 염을 메탄올(30ml) 중에서 말레산(3.0당량)을 사용하여 제조한다. 융점 : 185-187℃.
C23H27FN4· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.98％ C 5.78％ H 9.18% N
실측치 : 60.85％ C 5.75％ H 9.09％ N
실시예 262
2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-1-(1,2,3,4,-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온 디푸마레이트
6-플루오로-3-(4-피페라지닐)-1H-인다졸(3.1g, 14mmol), 2-브로모아세틸-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(3.6g, 14mmol), NaHCO3(1.4g, 17mmol) 및 CH3CN(150ml)의 혼합물을 N2하 환류하에 6시간 동안 교반시킨다. 냉각시킨 반응물을 여과시키고, 여액을 농축시켜 회백색 발포체를 6.1g 수득한다. 이 화합물을 분취 HPLC(2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고 용출제로서 5％ MeOH-CH2Cl2를 사용하는 Water's Associates Prep 500)로 정제한다. 적당한 분획을 농축시켜, 회백색 고체를 4.1g 수득한다. 샘플 0.8g(2.0mmol)을 가온된 EtOAc(30ml) 및 MeOH(4ml)에 용해시킨 다음, 여과시킨다. 여액을 환류 가열하고 MeOH/EtOAc(1:1, 8ml) 중의 푸마르산(0.47g, 4.0mmol)의 용액으로 처리한다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 백색 고체를 수거하여 0.88g을 수득한다. 이를 또다른 소량의 샘플(총 1.0g)과 합한 다음, 에탄올로부터 재결정화하여, 백색 고체를 0.75g 수득한다. 융점 : 235-238℃
C22H24FN5O· 2C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 57.60％ C 5.16％ H 11.19％ N
실측치 : 57.68％ C 5.26％ H 11.31％ N
실시예 263
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 디푸마레이트
N2하에 교반된, THF(75ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]-1-(1,2,3,4-테트라하이드로-1H-이소퀴놀린-2-일)에탄온 (3.2g, 8.1mmol)의 용액에 LAH(1.0M LAH/THF 용액 20.0ml)를 적가한다. 적가 완료 후, 반응물을 주위 온도에서 20시간 동안 교반시킨다. 반응물을 빙욕 속에서 냉각시키고, 냉수를 가한 다음, 1.0M NaOH 1ml를 가한다. 혼합물을 여과시키고, 여과 케이크를 EtOAc로 세척한다. 여액을 농축시켜 백색 고체를 2.5g 수득한다. 이 화합물을 분취 HPLC(1개의 실리카 겔 컬럼을 사용하고 용출체르서 10％ MeOH-CH2Cl2를 사용하는 Water's Associates Prep 500)로 정제시켜 백색 고체를 2.0g 수득한다. 샘플 1.8g(4.7mmol)을 가온된 EtOAc(100ml)중 용액으로서 교반시키고, 비등 MeOH(12ml) 중의 푸마르산(1.1g, 9.5mmol) 용액으로 처리한다. 반응물을 15분간 가온시키고, 주위 온도에서 1.5시간 교반후, 생성된 백색 고체를 수거하여 디푸마레이트 염을 2.7g 수득한다. 융점: 21O-213℃.
C22H26FN5· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.91％ C 5.69％ H 11.45％ N
실측치 : 58.77％ C 5.42％ H 11.22％ N
실시예 264
1-(1,2,3,4-테트라하이드로-1H-퀴놀린-1-일)-2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄온 푸마레이트
아세토니트릴(200ml) 중의 교반된 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(4.7g, 21.4mmol), K2CO3(3.6g, 25.6mmol) 및 N-(2-브로모아세틸)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(6g, 23.6mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시킨 다음, 고체를 여과한다. 용매를 스티립핑시켜 건조시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2 100g; 메틸렌 클로라이드(DCM) 및 DCM중 1％ CH3OH로 용출시킴)로 정제한다. 이로써 정제시킨 생성물은 7.75g이다. 에탄올중 샘플 1.88g을 에탄올중 푸마르산(550mg, 1.0당량) 용액으로 처리하여, 푸마르산 염을 2.15g 수득한다. 융점 : 162-163℃.
C23H24FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.65％ C 5.54％ H 8.25％ N
실측치 : 63.52％ C 5.46％ H 8.17％ N
실시예 265
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 푸마레이트
THF(50ml) 중의 교반된 2--4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-1-(1,2,3.4-테트라하이드로퀴놀린-1-일)에탄온(5.5g, 14mmol)의 용액에 하전된 수소화알루미늄리튬(17ml, 17mmol, 에테르중 1M)을 N2하에 실온에서 적가한다. 혼합들을 실온에서 8시간 동안 교반시킨다. 말기에, 과량의 수소화물을 얼음 조각 및 20％ NaOH 3ml로 퀀칭시킨다. 혼합물을 EtOAc(150ml)로 희석시키고, 1시간 동안 교반시킨다. EtOAc를 MgSO4로 건조시킨 다음 여과한다. 용매를 건조 제거한다. 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 55g: 1-3％ CH3OH : DCM으로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이로써 수득된 생성물을 1.83g 수득한다. 이 물질을 뜨거운 에탄올에 용해시키고, 에탄올중 푸마르산(700mg) 용액으로 처리한다. 결정을 수거하여 1.85g 수득한다. 융점 : 192-193℃
C23H26FN3O· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.44％ C 6.10％ H 8.48％ N
실측치 : 65.20％ C 6.19％ H 8.32％ N
실시예 266
N-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)-2-하이드록시-1-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 헤미푸마레이트
이소프로필 알콜(50ml) 중의 교반된 N-(2,3-에폭시 프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(2.41g 8.73mmol), 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(1.33g, 10mmol)의 혼합물을 6시간 동안 환류 가연한다. 용액을 냉각시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 조 고체를 실리카 겔 컬럼(SiO2, 40g, 메틸렌 클로라이드 DCM 및 DCM중 1-3% MeOH로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이로써 정제된 생성물을 2.0g 수득한다. 이 물질을 에탄올에 용해시키고, 에탄올중 푸마르산(567mg, 1.0당량) 용액으로 처리한다. 수거된 고체를 에탄올(50ml)로부터 다시 재결정화하여, 헤미푸마레이트로서의 백색 결정을 1.0g 수득한다. 융점 : 17O-171℃.
C24H28FN3O2· 0.5· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 66.79％ C 6.47％ H 8.99％ N
실측치 : 66.27％ C 6.54％ H 8.86％ N
실시예 267
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐)아세틸]-10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀 푸마레이트
아세토니트릴(300ml) 중의 교반된 2-클로로아세틸-10,11-디하이드로-5H-디벤즈[b,f]아제핀(6.6g, 24.3mmol), 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(5g, 22.7mmol) 및 K2CO3(3.5g, 40mmol)의 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한다. 불용물을 여과시키고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 조 생성물을 실기카 겔 컬럼(SiO2 100g, 디클로로메탄(DCM) 및 DCM중 1-2％ CH3OH로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이로써 수득된 생성물을 황색 오일로서 8.7g 수득한다. 이 물질의 샘플 1.5g을 에탄올에 용해시키고, 에탄올중 푸마르산 용액(360mg/3ml)으로 처리한다. 수거된 고체를 아세토니트릴로부터 재결정화하여, 백색 결정을 890mg 수득한다. 융점 : 182-183℃.
C28H26FN3O2· C4H4O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 67.24% C 5.29％ H 7.35％ N
실측치 : 66.66％ C 5.17％ H 7.33％ N
실시예 268
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-에톡시프탈이미드 헤미하이드레이트
아세토니트릴(150ml) 중의 3-(4-피페리디닐)-6-플루오로 벤즈이속사졸(3.42g, 15mmol), N-(2-브로모에톡시)-프탈이미드(43s, 16mmol) 및 K2CO3(26g, 8mmol)의 혼합물을 2시간 동안 환류 가열한다. 고체를 제거하고 용매를 증발시킨다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2 60g으로 충전됨; 디클로로메탄(DCM) 및 DCM중 1% CH3OH로 용출시킴)을 통하여 정제한다. 이로써 순수한 생성물을 6.8g 수득하고, 이를 DCM:에탄올로부터 결정화한다.에탄올 및 i-프로필에테르로부터 재결정화하여 헤미하이드레이트로서의 백색 결정을 2.4g 수득한다. 융점 : 125-127℃.
C22H20FN3O4· 0.5· H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : 63.15％ C 10.04％ H 2.15％ N
실측치 : 63.20％ C 5.16％ H 9.80％ N 2.32% H2O
실시예 269
3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시-1-프로필아미 하이드로클로라이드 하이드레이트
메탄올(300ml) 중의 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]2-하이드록시-1-프로필프탈이미드(6.2g, 14.6mmol)와 하이드라진 하이드레이트(1.4g, 28mmol)의 교반된 혼합물을 4시간 동안 환류 가열한 다음, 16시간 동안 65℃에서 가열한다. 혼합물을 냉각시키고 용매를 스트립핑하여 건조시킨다. 백색 잔사를 H2O(40ml)와 함께 교반시키고, HCl로 산성화하여 pH 3으로 한다. 유액상 백색 고체를 셀라이트의 보조하에 여과시킨다. 담황색 용액을 50％ NaOH로 염기성화시켜 pH 9로 한 다음, 메틸렌 클로라이드(DCM, 3x 180ml)로 추출한다. DCM 용액을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 스트립핑하여 오일(2.92g)을 수득하는데, 이는 서서히 고형화된다. 이 고체 샘플 1g을 HCl/MeOH 용액으로 처리하여 하이드로클로라이드 염을 침전시킨다. 이 염을 에탄올:H2O로부터 재결정화하여 백색 결정을 0.52g 수득한다. 융점 : 15O-152℃
C15H20FN3O2· HCl· H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : 51.80％ C 6.67％ H 12.08％ N
실측치 : 51.74％ C 6.32％ H 12.05％ N
실시예 270
N-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-피리딘카복스아미드 디하이드로클로라이드 하이드레이트
클로로포름(30ml) 중의 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민(1.17g, 4.34mmol)과 트리에틸아민(1.08g, 10.8mmol)의 혼합물에 니코티노일 클로라이드 하이드로클로라이드(0.96g, 5.4mmol)를 한번에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 고체를 메틸렌 클로라이드(DCM)로 희석시키고, 염수로 세척한 다음, 무수 MgSO4 상에서 건조시킨다. 용액을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO2 25g; DCM 및 DCM중 1-3％ MeOH로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제시킨다. 이로써 정제시킨 유리 염기를 1.7g 수득한다. 이 생성물을 에탄올 중 1M· HCl로 처리하고 메탄올:이소프로필 에테르로부터 2회 재결정화하여 디하이드로클로라이드 하이드레이트로서의 백색 결정을 1.19g 수득한다. 융점 : 243-245℃.
C20H21FN4O2· 2HCl· H2O에 대한 원소분석 :
이론치 : 52.30％ C 5.49％ H 12.20％ N 3.92％H2O
실측치 : 52.34％ C 5.39％ H 12.11％ N 3.68％H2O
실시예 271
N-[2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-3-페닐-2-퀴녹살린아민 디하이드로클로라이드
2-[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸아민 (4.3g, 16.3mmol),과 2-클로로-3-페닐퀴녹살린(4.7g, 19.5mmol)의 혼합물을 오토틀레이브 속에서 5시간 동안 160℃에서 가열한다. 주위 온도에서 2일간 정치시킨 후, 잔사를 CH2Cl2와 H2O에 분배한다.CH2Cl2 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 갈색 고체를 7.5g 수득한다. 이 고체를 분취 HPLC(2개의 실리카 겔 컬럼을 사용하여 용출제로서 4.5％ MeOH-CH2Cl2를 사용하는 Water's Associates Prep LC 시스템 500)로 정제한다. 나중 분획을 농축시켜 목적하는 생성들 2.3g을 황색 발포체로써 수득한다. 샘플 1.4g을 MeOH(30m)에 현탁시키고, Et2O-HCl(10m Et2O-HCl 용액 6.0ml)를 가한다. 초기에 황색 용액이 형성되고, 약 20분 후에 침전물이 형성되기 시작한다. 현탁액을 30분 이상 교반시키고, 무수Et2O(100ml)를 가한다. 생성된 담황색 고체를 1.5g 수거한다. 생성물을 비등하는 CH3CN(100ml)에서 1.0시간 교반시키고 냉각시킨 후, 고체를 여과시켜 분리하여 담황색 고체를 1.2g 수득한다. 융점 : 244-246℃.
C27H28FN7· 2HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.00％ C 5.22％ H 18.14％ N
실측치 : 59.79％ C 5.27％ H 18.34％ N
실시예 272
1,2-비스[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에탄 디푸마레이트
아세토니트릴(50ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(2.2g, 10mmol) 및 K2CO3(1.47g, 11mmol)의 교반된 혼합물에 1,2-디브로모에탄(1g, 5.4mmol)을 실온에서 적가한다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 반응 혼합물을 여과시기고, 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 조 고체를 섬광 크로마토그래피(SiO2 30g; 메틸렌 클로라이드, DCM 및 DCM중 MeOH로 용출시킴)로 정제한다. 이로써 정제된 생성물을 513mg 수득한다. 이 고체를 메탄올중 푸마르산(270mg, 2당량)으로 처리한다. 수거된 결정을 에탄올:H2O로부터 재결정화하여 백색 결정을 630mg 수득한다. 융점 : 246-247℃
C26H28F2N4O2에 대한 원소분석 :
이론치 : 58.45％ C 5.19％ H 8.02％ N
실측치 : 58.36％ C 5.23％ H 7.92％ N
실시예 273
1,3-비스-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-하이드록시프로판 디하이드로클로라이드
이스프로필 알콜(50ml) 중의 1-(2,3-에폭시프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(1.19g, 4.3mmol)과 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(0.95g, 4.3mmol)의 교반된 혼합물을 1시간 동안환류 가열한 다음. 16시간 동안 65℃에서 교반시킨다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 고체 잔사를 실리카 겔 컬럼(SiO2 35g; 메틸렌 클로라이드, DCM, 및 DCM중 CH3OH로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제시킨다. 이로써 생성물을 2.55g 수득한다. 이 물질을 에탄올에 용해시키고, HCl(에테르중 1M)용액으로 처리한다. 수거된 염은 2.35g이다. 융점 : ＞270℃ (분해).
C27H30F2N4O3· 2HCl에 대한 원소분석 :
이론치 : 56.95％ C 5.66％ H 9.84％ N
실시예 274
2-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]-2-페닐-1,3-인단디온
아세토니트릴(50ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(2.2g. 10mmol), K2CO3(1.6g, 11.6mmol) 및 2-톨루엔설포닐-2-패닐-1,3-인단디온(4.2g, 10mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류 가연한다. 혼합물을 수거하고 불용물을 여과한다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔사를 섬광 크로마토그래피 컬럼(SiO2 45g 및 40g; DCM으로 용출시킴)을 사용하여 2회 정제한다. 이로써 정제된 생성물을 에탄올(30ml) 및 이소프로필 에테르로부터 재결정화하여 2.8g을 수득한다. 융점 : 149-150℃
C29H25FN2O3에 대한 원소분석 :
이론치 : 74.34％ C 5.38％ H 5.98％ N
실측치 : 74.24％ C 5.50％ H 5.87％ N
실시예 275
2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]아세트니트릴
아세트니트릴(250ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(11g, 50mmol), K2CO3(8.5g, 61.6mmol) 및 2-클로로아세토니트릴(5.5g, 73mmol)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한다. 불용물을 여과시키고, 메틸렌 클로라이드(DCM)로 세정한다. 용매를 회전 증발기 상에서 농축시키는 동안 결정이 나타난다. 결정을 수거하여 5.79g 수득한다. 모액 중의 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO2 DCM, 및 DCM 중 1％ CH3OH로 용출시킴) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 추가로 정제시킨다. 이로써 수득된 생성물의 제2 분획은 5.2g이다. 총 수득량은 10.9g이다. 샘플을 에탄올로부터 한번 더 재결정화한다. 융점 : 130-132℃.
C14H14FN3O에 대한 원소분석 :
이론치 : 64.85％ C 5.44％ H 16.21％ N
실측치 : 611.68％ C 5.32％ H 16.26％ N
실시예 276
3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오니트릴
아세토니트릴(300ml) 중의 4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘(11g, 50mmol), K2CO3(8.5g, 74mmol) 및 3-브로모프로피오니트릴(8.2g, 12당량)의 혼합물을 24시간 동안 환류 가열한다. 혼합물을 냉각시키고, 불용물을 여과시킨다. 용매를 회전 증발기 상에서 제거하고, 조 생성물을 실리카 겔 컬럼(SiO2 120g) 상에서 섬광 크로마토그래피하여 정제한다. 이로써 정제된 생성물을 8.94g 수득한다. 에탄올로부터 재결정화하여, 백색 결정으로서의 니트릴을 4.3g 수득한다. 융점 :10O-101℃.
C15H16FN3O에 대한 원소분석 :
이론치 : 65.9％ C 5.90％ H 15.37％ N
실측치 : 65.87％ C 5.87％ H 15.37％ N
실시예 277
1-페녹시카보닐-3-(1-페녹시카보닐-4-피페리디닐)-1H-인다졸
DCM(100ml) 중의 3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸(5.0g, 23.2mmol)의 현탁액에 탄산칼륨(8.0g, 58.0mmol)을 가한 다음, 페닐 클로로포르메이트(6.9ml, 51.0mmol)를 실온에서 적가한다. 5일간 교반시킨 후, 반응물을 셀라이트 패드를 통하여 여과시키고, 고체를 DCM으로 세척한다. 합한 여액을 농축시키고, 잔여 고체를 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 10％ 메탄올/DCM)에 의해 정제하여, 하이드로클로라이드 염으로서의 1-페녹시카보닐-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸을 6.7g 수득한다. 후자 화합물의 유리아민을 Na2CO3(포화)에서 제조한 다음, EtOAc로 추출한다. 유기 층을 농축시켜 유리 아민을 4.7g 수득하고, 이를 추가의 정제없이 사용한다.
DCM(100ml) 중의 1-페녹시카보닐-3-(1-메틸-4-피페리디닐)-1H-인다졸(4.7g, 14.0mmol)의 용액에 탄산칼륨(0.85g, 6.2mmol)을 가한 다음, 페닐 클로로포르메이트(2.1ml, 15.4mmol)를 질소하 실온에서 가한다. 2일간 교반시킨 후, 반응 혼합물을 셀라이프 패드를 통하여 여과시키고, 고체를 DCM으로 세척한다. 잔여 오일을 섬광 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, DCM)에 의해 정제시켜 또다른 오일을 수득하는데, 이는 EtOAc/석유 에테르로부터 고형화된다. 백색 고체(4.2g)를 여과하여 수거하고 석유 에테르로 세척한다. 융점: 113-116℃.
C26H23N3O4에 대한 원소분석 :
이론치 : 70.74:％ C 5.25％ H 9.52％ N
실측치 : 70.47％ C 5.17％ N 9.38％ H
실시예 278
[4-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-1-피페라지닐]아세토니트릴
6-플루오로-3-(4-피페라지닐)-1H-인다졸(6.0g, 2.7mmol), NaHCO3(2.5g, 3.0mmol), 클로로아세토니트릴(2.5g, 3.3mmol) 및 CH3CN(150mol)의 혼합물을 N2하에서 18시간 동안 환류하에 교반시킨다. 냉각시킨 반응물을 H2O에 부은 다음, 수용액을 EtOAc로 추출한다. EtOAc 추출물을 H2O로 세척한 다음, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 갈색 고체를 7.0g 수득한다. 샘플 1.3g을 EtOAc로부터 재결정화하여, 베이지색고체를 0.65g 수득한다. 융점 : 154-156℃.
C13H14FN5에 대한 원소분석 :
이론치 : 60.22％ C 5.44％ H 27.01％ N
실측치 : 59.97％ C 5.55％ H 26.91％ N
실시예 279
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2-하이드록시에탄온
1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]에탄온(4.3g, 17.7mmol), [비스(트리플루오로아세톡시)요오도]벤젠 (15.6g, 36.2mmol), H2O(18ml), CF3CO2H(2.8ml) 및 CH3CN(90ml)의 용액을 3시간 동안 환류시킨다. CH3CN을 감압하에 제거하고 생성된 황색 고체를 H2O와 CH3Cl3에 분배한다. 2상 혼합물을 여과시키고, 유기상을 수거하며, 포화 NaHCO3 용액으로 세척한 다음, 농축시켜 무정형 갈색 고체를 1.5g 수득한다. 고체를 5% EtOAc/CH2Cl2로 컬럼을 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피한다. 유사한 분획을 농축시켜 담황색 고체로서의 화합물 0.7g 수득한다. 융점 : 99-101℃.
실시예 280
1-[4-[3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로폭시]-3-메톡시페닐]-2-하이드록시에탄온
3-(4-피페리디닐)-6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸(1.3g, 5.8mmol), 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2-하이드록시 에탄온(1.5g, 5.8mmol), NaHCO3(1.5g) 및 1-메틸-2-피롤리돈(5Oml)의 혼합물을 N2하 100℃에서 6시간 동안 교반시킨다. 반응물을 H2O에 부은 다음, 수성 헌탁액을 EtOAc로 추출한다. 추출물을 H2O로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 다음, 농축시켜 생성물을 수득한다.
따라서, 본 발명은 정신병 치료 효과를 나타낼 수 있는 정신분열증의 네가티브 증후군에 유리한 방식으로 영향을 미칠 수 있는 일군의 화합물을 제공한다. 또한, 수 많은 화합물이 포유동물에서 추체외로 부작용을 감소시키는 경향을 지닐 수 있다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물, 이의 모든 기하, 광학 및 입체 이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
    상기식에서,
    X는 -O- 또는 -S- 이고,
    p는 1 또는 2이고,
    Y는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록지, 염소, 불소, 브롬, 요오드, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이며,
    Q1은 이다.
    {상기식에서,
    Z는 이고,
    Y2는 하기 일반식 (3), (4), (6), (7), (9) 내지 (13) 및 (16) 내지 (21)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
    (3)
    [상기식에서,
    R1은 -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-(여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이다), -CHR24-CH=CH-CHR24-, -CHR24-C≡ C-CHR24-, -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-, -CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-, -CHR24-C≡ C-CR23R24-CHR24- 또는 -CHR24-CR23R24-C≡C-CHR24-(여기서 -CH=CH- 결합은 시스 또는 트랜스이다)이고,
    R23은 수소, (C1-C18) 선형 알킬, 페닐, 하이드록시, (C1-C18)알콕시, 아릴옥시, 아릴 (C1-C18)알킬옥시, (C1-C18)알카노일옥시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C18)알콕시 (C1-C6)알킬, 아릴 (C1-C18)알킬옥시 (C1-C6)알킬, (C1-C18)알카노일 옥시 (C1-C6)알킬 또는 (여기서, 아릴은 페닐 또는 이고 R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 염소, 불소, 브롬, 요오드, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며, Z1은 C1-C6알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -CF3, -NO2, -NH2 또는 할로겐이다)이며,
    R24는 수소, (C1-C18) 선형 알킬, 페닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C18)알콕시 (C1-C6)알킬, 페닐(C1-C6)알킬옥시, 아릴(C1-C18)알킬옥시(C1-C6)알킬, (C1-C18)알카노일옥시(C1-C6)알킬 또는 (여기서, 아릴 및 Z1은 전술한 바와 같다)이고,
    R27은 수소이거나, R24 및 R27은 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C=O 또는 C=S를 형성하며,
    R'4는 트리(C1-C6)알킬실릴옥시, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알카노일옥시 C1-C6 알킬, (C4-C18)아실아미노, (C7-C18)알카노일, 또는 -O-C(=O)-(C13-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬이다],
    (4)
    (상기식에서,
    R1 및 R'4는 전술한 바와 같다),
    (6)
    (상기식에서,
    R1 및 R'4는 전술한 바와 같다)
    (7)
    [상기식에서,
    A는 -C(=O)-, -C(=S), -C(=CH2)-, -C(=O)CH2, -CH2CH2-, -CR26=N- 또는 CR25R26-이고,
    R25는 수소, (C1-C6)알킬, 하이드록시 또는 (C1-C18)알카노일옥시이며,
    R26은 수소 또는 (C1-C6)알킬이고,
    By 및 Bz 중 하나는 CH 또는 N이고 다른 하나는 CH이며,
    U는 O 또는 S이고,
    q는 1,2,3 또는 4이며,
    R1은 전술한 바와 같고,
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 트리(C1-C6)알킬실릴옥시, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알카노일옥시 C1-C6 알킬, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, (C1-C18)아실아미노, (C1-C18)알카노일, 트리플루오로메틸, 염소, 불소, 브롬, -O-C(=O)-(C1-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬 또는 -C(=O)-아릴 (여기서, 아릴은 페닐 또는 이고, R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 염소, 불소, 브롬, 요오드, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다)이며,
    단, U가 0이고, A가 -C(=O)-이며, By 및 Bz가 모두 CH인 화합물은 제외된다],
    (9)
    (상기식에서,
    R1, R4 및 q는 전술한 바와 같고,
    R28은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬(여기서, 아릴은 전술한 바와 같다), 페닐 또는 치환된 페닐이다),
    (10)
    [상기식에서,
    R1, R4 및 q는 전술한 바와 같고,
    R29 및 R30은 수소, (C1-C6 )알킬, 아릴(C1-C6 )알킬(여기서, 아릴은 전술한 바와 같다), 페닐 또는 치환된 페닐이며,
    R31 및 R32는 수소, 하이드록시, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬(여기서, 아릴은 전술한 바와 같다), 페닐, 치환된 페닐, 하이드록시메틸 또는 CHOR33(여기서 R33은 (C1-C18)알카노일이다)이거나,
    R29 및 R30은 이들이 부착된 탄소 그룹과 함께, 또는 R31 및 R32는 이들이 부착된 탄소 그룹과 함께 C=O 또는 C=S 그룹을 형성한다],
    (11)
    (상기식에서,
    R1, R4, R29, R30, R31, R32 및 q는 전술한 바와 같다),
    (12)
    (상기식에서,
    R1, R4, R29, R30, R31, R32 및 q는 전술한 바와 같다),
    (13)
    (상기식에서,
    R1 및 R4는 전술한 바와 같고,
    m은 후술하는 바와 같다),
    (16)
    (상기식에서,
    R1 및 R4는 전술한 바와 같고,
    m은 후출하는 바와 같다),
    (17)
    (상기식에서,
    R1 및 R4는 전술한 바와 같고,
    m은 후술하는 바와 같다),
    (18)
    [상기식에서,
    R'12는 알킬, (여기서, m은 후술하는 바와 같다), -C(=O)-(C13-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-NR13R14(여기서, R13은 (C13-C18)알킬 그룹이고, R14는 (C13-C18)알킬 그룹이다) 및 -S(=O)2-R17(여기서, R17은(C7-C18)알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다],
    (19)
    [상기식에서,
    R18 및 R19는 독립적으로 -C(=O)-피리딜, -(C13-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-O-(C13-C18)알킬, -C(=O)-(C13-C18)알킬 및 로 이루어진 그룹 중에서 선택되고,
    NR18R19는 함께 피페리디닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환 구조를 형성하며, 피페라지닐 또는 피페리디닐 환은 에 의해 치환되고,
    X, Y, p, R1, R4 및 R28은 전술한 바와 같고,
    m은 후술하는 바와 같다],
    (20)
    (상기식에서,
    R1 및 R'12는 전술한 바와 같다),
    (21)
    (상기식에서,
    R1, R4 및 R28은 전술한 바와 같고,
    m은 1, 2 또는 3이다),
    지방족 또는 방향족 탄소 원자에 부착된 어떠한 하이드록실 그룹, 또는 어떠한 첫번째 또는 두번째 질소원자라도 (C4-C18)알카노일 그룹에 의해 아실화될 수 있고, 또한, 어떠한 질소원자라도 달리 (C4-C18)알록시카보닐 그룹에 의해 아실화될 수 있다.}
  2. 하기 일반식(1)의 화합물, 이의 모든 기하, 광학 및 입체이성체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염.
    상기식에서,
    X는 -O- 또는 -S- 이고,
    p는 1 또는 2이고,
    Y는 수소, C1-C6 알킬, 하이드록시, 염소, 불소, 브롬, 요오드, C1-C6 알콕시, 트리플루오로메틸, 니트로 또는 아미노이며,
    Q1은 이다.
    {상기식에서,
    Z는 이고,
    Y2는 하기 일반식 (1) 내지 (8), (14), (15), (18) 내지 (20)의 화합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
    (1)
    [상기식에서,
    R1은
    i) -CR24R27-(CR23R24)n-CR24R27-(여기서 n은 0, 1, 2 또는 3이고, R23은 수소, (C1-C18) 선형알킬, 페닐, 하이드록시, (C1-C18)알콕시, 아릴옥시, 아릴 (C1-C18)알킬옥시, (C1-C18)알카노일옥시, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C18)알콕시 (C1-C6)알킬, 아릴 (C1-C18)알킬옥신 (C1-C6)알킬, (C1-C18)알카노일옥시 (C1-C6)알킬 또는 (여기서, 아릴은 페닐 또는 이고, R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 불소, 요오드, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이며, Z1은 C1-C6 알킬, -OH, C1-C6 알콕시, -CF3, -NO2, -NH2 또는 할로겐이다)이며,
    R24는 수소, (C1-C18) 선형알킬, 페닐, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C18)알콜시(C1-C6)알킬, 페닐(C1-C6)알킬옥시, 아릴(C1-C18)알킬옥시(C1-C6)알킬, (C1-C18)알카노일옥시(C1-C6)알킬 또는 (여기서, 아릴 및 Z1은 전술한 바와 같다)이고,
    R27은 수소이거나, R24 및 R27은 이들이 부착되어 있는 탄소원자와 함께 C=O 또는 C=S를 형성하며,
    R 및 m은 후술하는 바와 같으며,
    단, R27이 수소이고, R24가 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 인 경우, R23은 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 이 아니고,
    R27이 수소이고 n이 0인 경우, 또는 R27이 수소이고 R23이 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 인 경우, R24는 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 이 아니다); 또는
    ii) -CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-, -CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-, -CHR24-C≡ C-CR23CR24-CHR24- 또는 -CHR24-CR23R24-C≡ C-CHR24-(여기서, -CH=CH- 결합은 시스 또는 트랜스이고, R23과 R24는 상기 정의한 바와 같으며,
    단, R24가 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 인 경우, R23은 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 이 아니고,
    R23이 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 인 경우, R24는 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 이 아니다); 또는
    iii) -CHR24-CH=CH-CHR24- 또는 -CHR24-C≡ C-CHR24-(여기서 -CH=CH- 결합은 시스 또는 트랜스이고, R24는 상기 정의한 바와 같으며, 단, R24는 수소, (C1-C6)선형 알킬, 페닐 또는 이 아니다)이다],
    (2)
    (상기식에서,
    R1은 전술한 바와 같고,
    R3는 수소 또는 -OCH3이다),
    (2)
    [상기식에서,
    R1은 전술한 바와 같고,
    R"4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, (C1-C3)아실아미노, (C1-C6)알카노일, 트리플루오로메틸, 염소, 불소, 브롬, -O-C(=O)-(C1-C12 직쇄 또는 측쇄) 알킬 또는 -C(=O)-아릴(여기서, 아릴은 페닐 또는 이고, R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 불소, 요오드, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다)이다],
    (4)
    (상기식에서,
    R1 및 R"4는 전술한 바와 같다),
    (5)
    [상기식에서,
    Xy 또는 XZ 중 하나는 -C(=O)이고 다른 하나는 -CH2-이며,
    R'5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 염소, 불소 또는 브롬이고,
    R1은 전술한 바와 같다],
    (6)
    (상기식에서,
    R1 및 R"4는 전술한 바와 같다)
    (7)
    [상기식에서,
    A는 -C(=O)-이고,
    By 및 Bz는 모두 CH이며,
    U는 0이고,
    q는 1,2,3 또는 4이며,
    R1은 전술한 바와 같으며,
    R4는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 트리(C1-C6)알킬실릴옥시, 하이드록시 C1-C6 알킬, 알카노일옥시 C1-C6 알킬, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, (C1-C18)아실아미노, (C1-C18)알카노일, 트리플루오로메틸, 염소, 불소, 브롬, -O-C(=O)-(C1-C18 직쇄 또는 측쇄) 알킬 또는 -C(=O)-아릴 (여기서, 아릴은 페닐 또는 이고, R5는 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록시, 염소, 불소, 브롬, 요오드, C1-C6 모노알킬아미노, C1-C6 디알킬아미노, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸 또는 트리플루오로메톡시이다)이다],
    (8)
    (상기식에서,
    R1은 전술한 바와 같다),
    (14)
    (상기식에서,
    R1은 전술한 바와 같고,
    Q2는 -S-, -NH- 또는 -CH2-이며,
    R 및 m은 후술하는 바와 같다),
    (15)
    (상기식에서,
    R1은 전술한 바와 같다),
    (18)
    [상기식에서,
    R"12는 수소, -C(=O)-(C1-C12 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-NR13R14, -C(=O)-NR15R16 및 -S(=O)2-R17로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 여기서, R13은 수소 및 (C1-C12)알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R14는 수소 및 (C1-C12)알킬 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, NR15R16은 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹중에서 선택된 환 구조를 형성하고,
    R17은 (C1-C6)알킬 및 아릴 그룹(여기서, 아릴은 전술한 바와 같다)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1은 전술한 바와 같다],
    (19)
    [상기식에서,
    R18은 R19는 독립적으로 수소, (C1-C12 직쇄 또는 측쇄) 알킬, -C(=O)-O-(C1-C12)알킬 및 -C(=O)-(C1-C12)알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되고,
    NR18R19는 함께 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐로 이루어진 그룹 중에서 선택된 환 구조를 형성하며,
    R1은 전술한 바와 같다],
    (20)
    (상기식에서,
    R1 및 R"12는 전술한 바와 같다)
    여기서, R은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 하이드록실, 카복실, 염소, 불소, 브롬, 요오드, 아미노, C1-C6 모노 또는 디알킬 아미노, 니트로, C1-C6 알킬티오, 트리플루오로메톡시, 시아노, 아실아미노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로아세틸, 아미노카보닐, 모노알킬아미노카보닐, 디알킬아미노카보닐, 포르밀, -C(=O)-알킬, -C(=O)-O-알킬, -C(=O)-아릴, -C(=O)-헤테로아릴, -CH(OR7)-알킬, -C(=W)-알킬, -C(=W)-아릴 및 -C(=W)-헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서, 알킬은 (C1-C18)알킬이고, 아릴은 전술한 바와 같으며, 헤테로아릴은 (여기서, Q3는 -O-, -S-, -NH- 또는 -CH=N-이다)이고, W는 CH2 또는 CHR8 또는 N-R9이며, R7은 수소, 알킬 또는 알카노일이고, R8은 C1-C6 알킬이며, R9는 하이드록시, 알콕시 또는 -NHR10이며, R10은 수소, C1-C6 알킬, (C1-C18)아실, 아릴, -C(=O)-아릴 또는 -C(=O)-헤테로아릴(여기서, 아릴 및 헤테로아릴은 전술한 바와 같다)이고, m은 1, 2 또는 3이고,
    지방족 또는 방향족 탄소 원자에 부착된 어떤 하이드록실 그룹, 또는 첫번째 또는 두번째 질소원자라도 (C4-C18)알카노일 그룹에 의해 아실화될 수 있고, 또한 어떤 질소원자라도 달리 (C4-C18)알콕시카보닐 그룹에 의해 아실 화될 수 있다}.
  3. 1-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]사이클로헥산올 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로부터 선택되는 화합물.
  4. 1-[2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]에틸]사이클로펜탄올 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로부터 선택되는 화합물.
  5. 에틸 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오네이트, 2-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이 속사졸-3-일)-1-피페리디닐]아세토니트릴, 3-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]프로피오니트릴, 1-[4-(3-클로로프로폭시)-3-메톡시페닐]-2-하이드록시에탄온, 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로부터 선택되는 화합물.
  6. (S)-6-플루오로-3-[1-(3-메톡시페닐-2-메틸프로필)-4-피페리디닐]-1,2-벤즈이속사졸 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로부터 선택되는 화합물.
  7. N-(2,3-에폭시프로필)-4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)피페리딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로부터 선택되는 화합물.
  8. 1-[4-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)-1-피페리디닐]-2-프로판온 및 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염으로부터 선택되는 화합물.
  9. 항정신분열증 효과를 얻기에 충분한 양의 제1항 및 제2항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 항정신분열증 조성물.
  10. 통증-완화 효과를 얻기에 충분한 양의 제1항 및 제2항 중의 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 진통제 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 오일을 함유하는 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 장기 지속성 항정신분영증 효과를 얻기에 충분한 양으로 주사용 디포우 조성물의 형태로 존재하는 약제학적 조성물.
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