RO120341B1 - Derivaţi substituiţi de piperidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca antipsihotice şi analgezice - Google Patents

Derivaţi substituiţi de piperidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca antipsihotice şi analgezice Download PDF

Info

Publication number
RO120341B1
RO120341B1 RO96-00888A RO9600888A RO120341B1 RO 120341 B1 RO120341 B1 RO 120341B1 RO 9600888 A RO9600888 A RO 9600888A RO 120341 B1 RO120341 B1 RO 120341B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
fluoro
piperidinyl
benzisoxazol
propoxy
alkyl
Prior art date
Application number
RO96-00888A
Other languages
English (en)
Inventor
Joseph Strupczewski
C. Grover Helsley
J. Edward Glamkowski
Yulin Chiang
J. Kenneth Bordeau
Peter A. Nemoto
John J. Tegeler
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. filed Critical Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc.
Publication of RO120341B1 publication Critical patent/RO120341B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/24—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C233/25—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring having the carbon atom of the carboxamide group bound to a hydrogen atom or to a carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C07C233/33—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/54—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/22—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la următorii derivaţi de piperidină: 1-4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi-3-metoxi-fenil]-2-hidroxietanonă, sau o sare de adiţie acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic, 4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxi-alfa-metilbenzenmetanol, sau o sare de adiţie acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic şi 1-4-[3-[4-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxifenil]etanonă, sau o sare de adiţie acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic, la compoziţii farmaceutice, antipsihotice, analgezice şi de depozit, care cuprind aceşti compuşi şi la utilizările acestor compuşi, ca antipsihotice sau analgezice.

Description

Invenția se referă la derivați substituiți de piperidină și în special la 1-4-[3-[4-(6-fluoro1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanone și etanoli, în general la derivați heteroarilpiperidinilici, la compoziții farmaceutice, antipsihotice, analgezice și de depozit, care cuprind acești compuși și la utilizările acestor compuși ca antipsihotice sau analgezice.
Tratamentul terapeutic al pacienților bolnavi de schizofrenie prin administrarea de medicamente neuroleptice, ca de exemplu, clorpromazină, haloperidol, sulpiridă și alți compuși înrudiți din punct de vedere chimic, este mult răspândit. în timp ce controlul simptomelor de schizofrenie se realizează cu succes, tratamentul cu aceste medicamente nu vindecă pacienții psihotici, care vor avea cu siguranță anumite recidive, dacă medicația este întreruptă, în acest domeniu exista o necesitate permanentă de medicamente antipsihotice, utilizate în vederea tratamentului psihozelor.
Mai mult, unele dintre neurolepticele cunoscute, produc efecte secundare neașteptate. De exemplu, efectele secundare ale multor medicamente antipsihotice, includ așa numitele simptome extrapiramidale, ca rigiditatea și tremorul, insomniile continue ortostatice și dischineziile tardive, care produc grimase faciale și mișcări involuntare ale feței și extremităților. De asemenea, apare în mod obișnuit și hipotensiunea ortostatică.
în plus, datorită frecvenței administrării pe termen lung a neurolepticelor și a problemelor de compatibilitate a pacienților, există necesitatea în domeniu, de neuroleptice cu durată prelungită de acțiune, care pot fi formulate în preparate de depozit cu eliberare prelungită, fără a avea efectele secundare menționate anterior. Mai mult, a existat necesitatea unor medicamente care produc alte efecte biologice. De exemplu, ameliorarea durerii, constituie o veche aspirație care a condus la descoperirea analgezicelor naturale și sintetice. Cu toate acestea necesitatea unor analgezice sigure și eficiente se păstrează și în prezent.
Se cunosc (R0114447) derivați de 1,2-benzizoxazol, 1,2-benzizotiazol și 1 H-indazol cu formula:
în care X este -O-, -S-.-NH sau -N-Ra; R2 este ales din grupul format din alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil și fenilsulfonil; p este 1 sau 2; Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxil, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino, când p este 1; Y este alcoxi inferior, hidroxil sau halogen când p este 2 si X este -O-, având acțiune farmaceutică analgezică și antipsihotică
De asemenea, se cunosc (US 4780466) derivați de arilpiperazinilalcoxiimină ciclică cu formula:
î
A N—O—fCHj),—N N—Rj <cz u
w utili ca agenți antipsihotici, anxiolitici și analgezici.
RO 120341 Β1
Se cunosc (EP 0314098) derivați piperidinbenzizoxazolici substituiți cu formula:
și o compoziție farmaceutică pentru tratamentul psihozelor,
Se cunosc (US 4590196) derivați piperazin-benzizotiazolici substituiți cu formula:
R1
cu efect analgezic și o compoziție farmaceutică care îi conține
De asemenea, se cunosc (RO 2142T B) derivați de 3-piperidinil-1,2-benzizoxazol cu formula:
și compoziții farmaceutice care îi conțin, utilizate în medicina umană, în special pentru trata- 29 mentul bolilor psihotice.
Problema tehnică pe care o rezolvă prezente invenție constă în obținerea de medi- 31 camente antipsihotice care determină manifestări mai puține și mai puțin severe ale acestor efecte secundare. De asemenea, invenția rezolvă problemele obținerii unor analgezice 33 sigure și eficiente.
Această invenție se referă la următorii derivați de piperidină: (A) 1-4-[3-[4-(6-fluoro- 35
1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxi-fenil]-2-hidroxietanonă, sau o sare de adiție acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic, (B)4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol- 37
3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxi-a/fa-metilbenzenmetanol, sau o sare de adiție acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic și (C) 1 -4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3- 39 il)-1 -piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxifenil]etanonă, sau o sare de adiție acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic. 41
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică care cuprinde oricare dintre compușii menționați anterior și un purtător acceptabil farmaceutic. 43
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție antipsihotică care cuprinde oricare dintre compușii menționați anterior într-o cantitate suficientă pentru a produce un efect anti- 45 psihotic și un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenția se referă la utilizarea oricăruia dintre compușii menționați anterior pentru 47 fabricarea unui medicament pentru tratamentul psihozelor.
RO 120341 Β1
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție analgezică care cuprinde oricare dintre compușii mai sus menționați într-o cantitate suficientă pentru a produce un efect de ameliorare a durerii și un purtător acceptabil farmaceutic.
Invenția se referă, de asemenea, la utilizarea oricăruia dintre compușii mai sus menționați pentru fabricarea unui medicament pentru ameliorarea durerii.
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică de depozit, care cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă terapeutic din oricare dintre compușii mai sus menționați. într-o aplicare a invenției, compoziția farmaceutică de depozit conține un ulei acceptabil farmaceutic, de exemplu ulei de cocos, ulei de arahide, ulei de susan, ulei din semințe de bumbac, ulei de porumb, ulei de soia, ulei de măsline și esteri ai acizilor grași și alcoolilor polifuncționali.
Invenția se referă, de asemenea, la compuși puternic lipofili care conferă efectul de acțiune prelungită atunci când se administrează sub forma unui compus farmaceutic de depozit.
Invenția se referă, de asemenea, la o compoziție farmaceutică care cuprinde un compus conform invenției și un purtător acceptabil farmaceutic pentru acesta. într-o aplicare a invenției, compoziția farmaceutică este o compoziție antipsihotică care cuprinde un compus conform invenției într-o cantitate suficientă pentru a produce un efect antipsihotic.
în plus, invenția se referă la o metodă de tratare a psihozelor în care se administrează unui pacient o cantitate eficientă farmaceutic dintr-un compus conform invenției.
Mai mult, invenția se referă la o metodă se eliberare susținută a unei cantități eficiente farmaceutic dintr-un compus lipofil conform invenției, sub forma unei compoziții de depozit.
în final, invenția se referă la o metodă de ameliorare a durerii, prin administrarea unei cantități eficiente pentru ameliorarea durerii, dintr-un compus conform invenției,unui pacient
Compușii din prezenta invenție fac parte din clasa heteroarilpiperidinelor, heteroarilpiperazinelor și a heteroarilpirolidinelor cu formula generală:
în care X este -O-, -S-.-NH-, sau -N(R2)R2 este selectat din grupul care constă din grupări alchil inferior, arilalchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil, alcoxicarbonil și fenilsulfonil;
p este 1 sau 2
Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluormetil, nitro sau amino.
Q, este selectat din grupul care constă din
în care Z este -CH- sau -N-; și
RO 120341 Β1
Y2 este selectat din grupul care constă din:
(1) în care:
(R,) este -CR24R27-(CR23R24)n -CR24R27- unde n este 0, 1,2, sau 3; sau -CHR24-CH=CH-CHR24 -;
CHR24-C=C-CHR24-;
-CHR24 -CH=CH-CR23R24-;
-CHR24-CR23R24-CH=CH-CHR24-; -CHR24-C=C-CR23R24-, sau
-CH R24-CR23R24-C=C-CH R24-, legătura -CH=CH- fiind cis sau trans;
R și m sunt definite ca mai jos;
R23 este hidrogen, alchil, arii, hidroxi, alcoxi, ariloxi, arilalchiloxi, alcanoiloxi, hidroxi alchil inferior, alcoxi alchil inferior, ariloxi alchil inferior, arilalchil oxi alchil inferior, alcanoiloxi alchil inferior sau
Alchilenil inferior
în care ~Ly este alchil inferior, -OH, alcoxi inferior, -CF3, -NO2, -NH2, sau halogen; și
R24 este hidrogen, alchil, arii, hidroxi alchil inferior, alcoxi alchil inferior, ariloxi alchil inferior, arilalcoxi alchil inferior, alcanoiloxi alchil inferior sau
Alchilenil inferior
(Zl)p în care Zd este definit ca mai sus,
R27 este hidrogen sau R24 și R27 luați împreună cu carbonul la care ei sunt atașați formează C=O sau C=S;
și R și m sunt definiți în continuare;
în care:
R1 este definit ca mai sus și R3 este hidrogen sau -OCH3;
RO 120341 Β1
în care R, este definit ca mai sus; și
R4 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trifC, -C6) alchilsililoxi, hidroxialchil inferior, alcanoiloxi alchil inferior, amino, mono sau dialchilamino acil (C, - C18) amino alcanoil (C^C^) alcanoil, trifluormetil, clor, fluor, brom, nitro, -O-C (=O)-alchil (C^-C^ cu catenă liniară sau ramificată) sau -C(=O)-aril; în care arii este fenil sau ramificată) sau C(=O)-aril; în care arii este fenil sau
în care:
R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior, dialchilamino inferior, nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi;
în care R1 și R4 sunt definiți ca mai sus;
în care unul dintre Xy sau Xz este -C(=O)- și celălalt este -CH2-; și
RS 1 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor sau brom; și
R., este definit la fel ca mai sus;
în care R, și R4 sunt definiți ca mai sus;
(7)
RO 120341 Β1 în care:1
A este -C(=O)-, -C (=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, CH2CH2-, -CR26 =N- sau -CR25R26-;
R25 este hidrogen, alchil inferior, hidroxi sau alcanoiloxi,3
R26 este hidrogen sau alchil inferior unul din By și Bz este CH sau N și celălalt este CH;5
U este O sau S;
q este 1, 2, 3 sau 4 și R,, și R4, sunt definiți ca mai sus;7
(8) în care R! este definit ca mai sus.
în care R,, ^28
R4 și q sunt definiți ca mai sus; și este hidrogen, alchil (C^Cg), arii (C^Cg) alchil, fenil sau fenil substituit;
(10) în care Rn R4 și q sunt definiți ca mai sus;
R29 și R30 sunt hidrogen, alchil (C^Cg), arii alchil (C^Cg), fenil sau fenil substituit;
R31 și R32 sunt hidrogen, hidroxi, alchil (C, -C6), arii alchil (C^CJ, fenil, fenil substituit sau CHOR33 în care R33 este alcanoil (C, -C18); sau fie atât R29 și R30 luați împreună, sau R31 și R32 luați împreună cu un grup de carbon la care ei sunt atașați formează o grupă C=O sau C=S;
(11)
RO 120341 Β1 în care R,, R4, R28, R2g, R30, R31l R32 și q sunt definiți ca mai sus;
în care Rv R4, R28, R30, R32 și q sunt definiți ca mai sus;
(13) în care R,, și R4 sunt, definiți ca mai înainte și m este definit în continuare;
în care R, este definit ca mai înainte;
Q2 este S, NH sau -CH2 -; și
R este m așa cum sunt definiți în continuare;
în care R, este definit ca mai înainte;
(16) în care R! și R4 sunt definiți ca mai înainte și m este definit mai jos;
(17)
RO 120341 Β1 în care Rv R4 sunt definiți ca mai înainte și m este definit ca mai jos;
-RrO-R12 (18) în care R12 este selectat din grupul care constă din: hidrogen, alchil, alchil (C, -C18 cu catenă liniară sau ramificată), -C(=O)-NR13R,4,-C(=O)-NR15R16,-S(=O)2-R17, și
în care R13 este selectat din grupul care constă din hidrogen și grupe alchil (C^-C^), în care R14 este selectat din grupul care constă din hidrogen și grupe alchil (C^C^); în care NR15 R16 luați împreună formează o structură de nucleu selectat din grupul care constă din piperidinil morfolinil și piperazinil;
în care R17 este selectat din grupul care constă din grupări alchil inferior și grupări arii; în care R4 este definit ca mai înainte și m este definit ca mai jos;
-RrNR18R19 (19) în care R18 și R19 sunt în mod independent selectați din gruparea care constă din hidrogen, alchil (Cd -C12 cu catenă lineară sau ramificată), -C(=O)-O-alchil (0,-0^), -C(=O)-alchil (C3 -C18); -C(=O)-alchil (CrC18); -C(=O)-piridil
și în care NR18R19 luați împreună formează o structură de ciclică selectată din grupul care 25 constă din piperidinil, morfolinil și piperazinil, în care inelul piperidinil sau piperazinil, în care nucleul piperidinil sau piperazinil este, în mod opțional, substituit cu 27
în care R^X.Y, p, R4 și R28 sunt definiți ca mai înainte și m este definit ca mai jos; -R, -S-R12 în care R, și R12 definiți ca mai înainte;
(20)
(21) în care Rn R4, și R18 sunt definiți ca mai înainte și în care
- R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono sau dialchil amino inferiori, nitro, tioalchil inferior, trifluormetoxi, cian, acilamino, trifluormetil, trifluoracetic, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, formil, -C(=O)-alchil; -C(=O)-O-alchil; -C(=O)-aril; -C(=O)-heteroaril; -CH(OR7)-alchil; -C(=W)-alchil; -C(=W)-aril și -C(=W)-heteroarilalchil este alchil (C^C^); arii este definit ca mai înainte;
RO 120341 Β1
heteroaril este
Q3 este -O-, -S-; -NH-, -CH=N-;
W este CH2 sau CHRB sau N-Rg;
R7 este hidrogen, alchil sau alcanoil;
R8 este alchil inferior;
Rg este hidroxi, alcoxi sau -NHR10; și
R10 este hidrogen, alchil, acil (Ο,-Ο,), aril,-C(=O) arii sau -C(=O)heteroaril, în care arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus și m este 1,2 sau 3;
I cu condiția că, în formula (14), Z nu este -N-, când X este -S-, Q2 este CH2 -, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen, hidroxi sau trifluormetil și p să fie 1 sau 2; cu condiția că, în formula (4), R4 nu este H, când R, este -(CH2)2.5Z nu este -N-, X este -S-, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluormetil și p este 1 sau 2;
I cu condiția că, în formula (14) Z nu este -CH- când X este -NH- sau -N(R2), Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluormetil și Q2 este -CH2-;
I cu condiția că, în formula (14) Z nu este -CH- când X este -O-, Q2 este -CH2-, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau halogen și p este 1 sau 2;
cu condiția că, în formula (14) Z nu este -CH- când X este -S-, Q2 este -CH2-,Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2, R este hidrogen și m este 1;
I cu condiția că, în formula (14) Z nu este -N- când X este -N(R2)-,
Q2 este -CH2-, R este clor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, tioalchil inferior, mono- sau dialchilamino inferior, amino, cian, hidroxi, trifluormetil; R2 este arii; Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2;
cu condiția că, în formula (14) Z nu este -N-, când X este -NH- sau -N(R2)-, în care R2 este alchil inferior, arii alchil inferior sau fenilsulfonil, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2 și Q2 este -CH2-;
cu condiția că, Y2 nu este restul cu formula (8) când Z este -CH-, X este O, p este 1 și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupă hidroxil;
cu condiția că, în formula (1) Z nu este -N-, când X este O sau S, Y este hidrogen, R este hidrogen, alchil (C^CJ, clor, fluor,brom, iod, cian alcoxi (CrC4), arii, -COOR25 în care R25 este alchil (C,-C4);
I cu condiția că, în formula (1) Z, nu este -N- când X este -S-, R, este este -(CH2)2 5-, R este H și m = 1;
RO 120341 Β1 cu condiția că, în formula (7), R4 nu este hidrogen când Y este 6-F, X este -O-, Z esteI
CH-, și n este 2, 3 sau 4;
cu condiția că, în formula (18), R12 nu este H, când Z este -N-, X este -NHsau -N(R2) -în care R2 este alchil inferior, arii alchil inferior, sau fenilsulfonil, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupă hidroxil și p este 1 sau 2; cu condiția că, în formula (18), R12 nu este H, când X este -N(R2)-, în care R2 este fenil,
Z este -N- și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupă hidroxil;
cu condiția că, în formula (19), R18 și R19 nu sunt alchil inferior când Z este -N-, X este -N(R2)- și R2 este arii și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil;
cu condiția că, în formula (19), când X este -O-, Z este -CH- și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod, sau o grupare hidroxil, R18 și R19 nu sunt alchil inferiori; cu condiția că, în formula (19), R18 și R19 nu sunt hidrogen, când R, este -(CH2)2.5 -Z este
I
-CH-, X este -O-, și Y este 6-F;
toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție acidă acceptabilă farmaceutic a acestuia.
Această invenție se referă, de asemenea, la compușii selectați din formula I, care sunt adecvați pentru acilarea cu acizi carboxilici (C4 *θ1β) sau derivați funcționali reactivi ai acestora pentru a forma esteri, amide și carbamați puternic lipofili, compuși care de asemenea aparțin acestei invenții. Compușii astfel selectați posedă o grupare hidroxil atașată fie la un atom carbon alifatic, fie la un atom de carbon aromatic capabili să formeze esterii înalt lipofilici ai invenției, un atom de azot primar sau secundar, în poziția 1 a unui sistem ciclic indazolic, capabil de formarea amidelor înalt lipofile, ale invenției. Atomul de azot primar sau secundar poate fi, în mod alternativ, acilat cu clorură de (C4-C18) alcoxi-carbonil pentru a forma derivații carbamați înalt lipofili, conform, invenției.
Invenția, se referă, de asemenea, la compuși înalt lipofili, care au efecte farmaceutice cu acțiune de lungă durată când sunt administrați sub formă de preparate de depozit.
Această invenție se referă, de asemenea, o compoziție farmaceutică, care cuprinde un compus al invenției și un purtător acceptabil farmaceutic al acestuia. într-o realizare a invenției, compoziția farmaceutică este o compoziție antipsihotică care cuprinde un compus conform invenției, într-o cantitate suficientă pentru a produce un efect antipsihotic.
în plus, invenția se referă o metodă de tratare a psihozelor, care cuprinde administrarea, la un pacient, a unei cantități eficiente farmaceutic dintr-un compus conform invenției.
în plus, invenția se referă o metodă de eliberare continuă a cantității eficiente farmaceutic dintr-un compus lipofilic al invenției sub forma unui preparat de depozit.
în final, această invenție se referă la o metodă de calmare a durerii prin administrarea, la un pacient, a unei cantități care calmează durerea, dintr-un compus al invenției.
Compușii prezentei invenții sunt folosiți ca medicamente antipsihotice și ca agenți analgezici. Compușii invenției pot conține o varietate de substituenți diferiți și de grupări chimice.
RO 120341 Β1
Așa cum s-a utilizat aici, atunci când s-a menționat termenul inferior, acesta înseamnă că gruparea care este descrisă conține de la 1 la 6 atomi de carbon.
Termenul alchil așa cum este utilizat aici, se referă la o grupare hidrocarbonată cu catenă lineară sau ramificată având cu până la 18 atomi de carbon și care nu conține nesaturare, de exemplu, metil, etil, izopropil, 2-butil, neopentil, n-hexil sau pentadecil.
Termenul alcoxi așa cum s-a utilizat aici se referă la un substituent monovalent care cuprinde o grupare alchil legată printr-un oxigen eteric, având legăturile de valență libere legate de un oxigen eteric, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi sau pentoxi.
Termenul alchilen așa cum s-a utilizat aici se referă la un radical bivalent al unei grupări alchil inferior ramificat sau neramificat, care are legaturile de valență la doi atomi de carbon ai acestuia, de exemplu, etilen (-CH2-CH2-), propilen (-CH2 -CH2-CH2-), sau izopropilen (-CH(CH3)CH2-).
Termenul cicloalchil se referă la o grupare hidrocarbonată saturată care posedă cel puțin un inel carbociclic, inel care conține de la 3 la 10 atomi de carbon, cum arfi ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclohexil, cicloheptil, ciclodecil și altele asemenea.
Termenul alcanoil se referă la radicalul format prin îndepărtarea funcțiunii hidroxil dintr-un acid alcanoic. Mai particular, termenul alcanoil așa cum s-a utilizat aici se referă la un rest alchil carbonil care conține de la 2 la 18 atomi de carbon, de exemplu CH3 -C(=O-,CH3-CH2-C(=O)-, etc.
Exemple de grupări alcanoil sunt formil, acetil, propionil, 2,2-dimetilacetil, hexanoil, octanoil, decanoil și altele asemenea.
Termenul acid alcanoic se referă la un compus format prin combinarea unei grupări carboxil cu un atom de hidrogen sau o grupare alchil. Exemple de acizi alcanoici sunt acid formic, acid acetic, acid propanoic, acid 2,2-dimetil acetic, acid hexanoic, acid octanoic, acid decanoic și alți asemenea.
Termenul arii alchil inferior se referă la compuși în care arii și alchil inferior sunt definiți ca mai sus.
Termenul tioalchil inferior se referă la un substituent monovalent care are formula alchil inferior-S-,
Termenul fenilsulfonil se referă la un substituent monovalent care are formula fenilSO2-,
Termenul acil se referă la un substituent care are formula alchil inferior-C(=O)- sau CF3-C(=O)-, sau aril-C(=O)- sau heteroaril-C(=O)-.
Termenul monoalchilamino inferior se referă la un derivat monosubstituit al amoniacului, care are un hidrogen din amoniac înlocuit printr-o grupare alchil inferioară.
Termenul dialchilamino inferior se referă la un derivat disubstituit al amoniacului, în care doi hidrogeni din amoniac sunt înlocuiți cu grupări alchil inferioare.
Termenul acilamino se referă la o amină primară sau secundară, în care un hidrogen al aminei este înlocuit printr-o grupare acil, care acil este definit ca mai înainte.
Termenul dialchilaminocarbonil se referă la un derivat al unui acid, în care gruparea hidroxil a acidului este înlocuită printr-o grupare dialchilamino inferior.
Termenul aroil se referă la un carbonil disubstituit, în care cel puțin un substituent este o grupare arii, în care arii este definit ca mai înainte.
în lipsa altor precizări, termenul halogen, așa cum s-a utilizat aici, se referă la un membru a familiei halogenilor selectat din grupa care constă din: fluor, clor, brom și acid.
în cadrul descrierii și a revendicărilor anexate, o formulă chimică dată sau o denumire va cuprinde toți izomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora, în cazul care există astfel de izomeri.
RO 120341 Β1
Compușii conform prezentei invenții pot fi reprezentați prin formula generală care1 urmează:
<V)p-4- | Γ ll <> 5
X 7
în care X este -0-, -S-, -NH- sau -N(R2)-;
R2 este selectat din grupul care coastă din: alchil inferior, arii alchil inferior, arii, ciclo- 9
alchil, aroil, alcanoil, alcoxicarbonil și fenilsulfonil;
p este 1 sau 2; 11
Y este hidrogen, alchil inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, alcoxi inferior, trifluor—z N—Y2
I-Y2 metil, nitro sau amino;13
Q, este selectat din grupul care constă din:
(a)17 și19 (b) (1)
I în care Z este -CH- sau -N- și
Y2 este selectat din grupul care constă din:
R.
în n este 0, 1, 2 sau 3; sau -CHR24- 33
CH=CH-CHR24-; -CHR24-C C-CHR24 -; CHR24-CH=CH-CR23R24-CHR24-, -CHR24-CR23R24CH=CH-CHR24-,; -CHR24 -C=C-CR23R24- CHR24-, sau CHR24-CR23R24-C=C-CHR24-, legătura 35 -CH=CH-fiind c/s sau trans.
R23 este hidrogen, alchil liniar, fenil, hidroxi alcoxi(C,-C18), ariloxi, 37 aril(C,-C, 8)alchiloxi, alcanoilțC^C^) oxi, hidroxi alchil (C^CJ, alcoxițC^C^jalchilțC^Cg), fenil alchiloxițC^Cg), arii alchiloxi (C,-C,8) alchil(C,-C6) sau alcanoiloxi(C,-C,8) alchilțC^Cg) sau 39
Alchilenil inferior —C în care Z, este alchil inferior,-OH, alcoxi inferior, -CF3, -NO2, -NH2 sau halogen; și 45
R24 este hidrogen, alchilțC^C^) linear, fenil, hidroxi-alchilțC^Cg), alcoxițC^C^) alchilțC, -C6), fenil alchiloxi (C^Cg), arii alchiloxi (c,-C18) alchilțC^CJ sau alcanoiloxi 47 (C^C^alchilțC^Cg) sau
RO 120341 Β1
Alchilenil inferior
în care Ζυ este definit ca mai înainte;
R27 este hidrogen sau R24 și R27 luați împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați, formează C=O sau C=S și R și m sunt definiți mai jos:
în care R, este așa cum s-a definit mai înainte și R3 este hidrogen sau -OCH3;
în care R. este definit ca mai înainte și
R4 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, trialchil (Ο,-Cg) sililoxi, hidroxi alchil inferior, alcanoiloxi alchil inferior, amino, mono- sau dialchil (C^C^) amino, acilamino, alcanoilțC^C^), trifluormetil, clor, fluor, brom, -O-C(=O)-alchil (cu catenă lineară sau ramificată) sau -C(=O)-aril;
în care arii este fenil sau
în care R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi, clor, fluor, brom, iod, monoalchilamino inferior, dialchilamino inferior, nitro, cian, trifluormetil, trifluormetoxi;
în care unul dintre Xy sau Xz este -C(=O)- și celălalt este -CH2-;
și R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, sau brom; și R, este definit ca mai înainte;
RO 120341 Β1
în care R, și R4 sunt definiți ca mai înainte;
0^<)q (7) în care A este -C(=O)-, -C(=S)-, -C(=CH2)-, -C(=O)CH2-, -CH2-CH2-, -CR26=N- sau -CR25R26;
R25 este hidrogen, alchil (C, -C6), hidroxi sau alcanoiloxi (CrC18);
R26 este hidrogen sau alchilțC, -C6);
unul dintre By și Bx este CH sau N și celălalt este CH;
U este O sau S;
q este 1, 2, 3 sau 4 și Rî și R4 sunt definiți ca mai înainte;
în care Rt este definit ca mai înainte;
în care Rn R4 și q sunt definiți ca mai sus; (C^CJ, fenil sau fenilsubstituit;
este hidrogen, alchilțC^Cg), arii alchil în care R,, R4 și q sunt definiți ca mai sus;
R29 și R30 sunt hidrogen, alchil (Cj-CJ, arii alchil (C^CJ fenil sau fenil substituit;
R3i și R32 sunt hidrogen, hidroxi, alchilțC^Cg), arii alchil(C,-C6), fenil, fenil substituit, hidroximetil, sau CHOR33 în care R33 este alcanoilțC^C^); sau fie R29 și R30 luați împreună,
RO 120341 Β1 fie R31 și R32 luați împreună cu atomul de carbon la care sunt atașați formează o grupare
C=O sau C=S;
în care R^ R4, R28, R29> R30, R31, R32 și q sunt definiți ca mai sus;
în care Rv R4, R28, R29, R30, R31, R32 și q sunt definiți ca mai sus;
(13) în care Rt și R4 sunt definiți ca mai înainte și m este definit mai jos;
în care R, este definit ca mai înainte; Q2 este S, NH, sau -CH2 -; și
R și m sunt definiți ca mai jos;
în care R, este definit ca mai înainte;
(16)
RO 120341 Β1
în care R, și R4 sunt definiți ca mai înainte și m este definit ca mai jos;
(17) în care R, și R4 sunt definiți ca mai înainte și m este definit ca mai jos;
-R, -O-R12 (18) 9 în care R12 este selectat din grupările care constau din: hidrogen, alchil, -CțOj-alchilțC^C^) cu catenă lineară sau ramificată); -C(=O)-NR13R14; -C(=O)-NR15R16, -S(=O)2-R17 și 11
în care R13 este selectat din grupul care constă din hidrogen și grupări alchil(C1-C18); în care
R14 este selectat din grupul care constă din hidrogen și grupări alchilțC^C^); în care NR15R1619 luați împreună formează o structură de ciclică selectată dintre grupările care constau din piperidinil, morfolinil și piperazinil; în care R17 este selectat din grupul care constă din grupări 21 alchil (C^C^) și grupări arii;
în care R4 este definit ca mai înainte și m este definit ca mai jos;23
-RrNR18R19(19) în care R18 și R19 sunt selectați în mod independent din grupări care constau din: hidrogen, 25 alchilțC^C^cu catenă lineară sau ramificată); -C(=O)-O-alchil (C^C^); -C(=O)-alchil(C1-C18);
-C(-O)-piridil;27
și în care NR18R19 luați împreună formează o structură de ciclică selectată din grupul care 33 constă din piperidinil, morfolinil și piperazinil; în care inelul piperidinil sau piperazinil este, în mod opțional, substituit cu 35
în care X, Y, p, R„ R4 și R28 sunt definiți ca mai înainte și m este definit ca mai jos; -R^S-R^ (20) în care R, și R12 sunt definiți ca mai înainte;
RO 120341 Β1 în care Rv R4 și R29 sunt definiți ca mai înainte; și în care R este hidrogen, alchil inferior, alcoxi, inferior, hidroxil, carboxil, clor, fluor, brom, iod, amino, mono- sau dialchilamino inferior, nitro, tioalchil inferior, trifluormetoxi, cian, acilamino, trifluormetil, trifluoracetil, aminocarbonil, monoalchilaminocarbonil, dialchilaminocarbonil, formil,
-C(=O)-alchil; -C(=O)-O-alchil; -C(=O)-aril; -CH(OR7)-alchil;
-C(=W)-alchil; -C(=W)-aril și -C(=W)-heteroaril;
alchil este alchil (C^C^); arii este definit ca mai înainte; heteroaril este
Q3 este -O-, -S-, -NH-, -CH=N-; W este CH2 sau CHR8 sau N-Rg;
R7 este hidrogen, alchil sau alcanoil; R8 este alchil inferior; Rg este hidroxi, alcoxi sau -NHR10; și R10 este hidrogen, alchil inferior, acilțC^C^); arii, -C(=O)-aril sau
- C(=O)-heteroaril, în care arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus; și m este 1,2 sau 3;
cu condiția că în formula (14) Z nu este -N- când X este -S-, Q2 este -CH2-, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, halogen, hidroxi, sau trifluormetil șifluoroeste 1 sau
I
2; cu condiția că, în formula (4), R4 nu este H atunci când R! este -(CH2)2-5-, Z nu este -N-, X este -S-, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluormetil șifluoroeste 1 sau 2;
cu condiția că în formula (14) Z nu este -CH- când -NH- sau -N(R2)-, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau trifluormetil și Q2 este -CH2-;
cu condiția că, în formula (14), Z nu este -CH- când X este -O-, Q2 este -CH2-, Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, hidroxi sau halogen și p este 1 sau 2;
I cu condiția că, în formula (14), Z nu este -CH- când X este -S-, Q2 este -CH2-, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2, R este hidrogen și m este 1;
cu condiția că, în formula (14), Z nu este -N- când X este -N(R2)-, Q2 este -CH2-, R este clor, fluor, brom, iod, alchil inferior, alcoxi inferior, tioalchil inferior, mono- sau dialchil-amino inferior, amino, cian, hidroxi, trifluormetil; R2 este arii; Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2;
cu condiția că, în formula (14), Z nu este -N- când X este -NH- sau -N(R2)-, în care R2 este alchil inferior, arii alchil inferior sau fenilsulfonil, Y este hidrogen, halogen, alchil inferior, alcoxi inferior sau hidroxi, p este 1 sau 2 și Q2 este -CH2-;
cu condiția că Y2 nu este restul din formula (8) când Z este -CH-, X este 0, p este 1, și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil;
cu condiția că, în formula (1), Z nu este -N- când X este O sau S, Y este hidrogen, R este hidrogen, alchil(C1 -C4), clor, fluor, brom, iod, cian, alcoxifC^CJ, arii, -COOR25 în care R25 este alchilțC^CJ;
RO 120341 Β1
I1 cu condiția că în formula (1) Z nu este -N-când X este -S-, R, este -(CH2)2.5-, R este H și m=1;3 cu condiția că, în formula (7), R4 nu este hidrogen când Y este 6-F, X este -O-, Z este
I5
-CH- și n este 2,3 sau 4;
|7 cu condiția că, în formula (18), R12 nu este H când Z este -N-, X este -NH-sau -N(R2)- în care
R2 este alchil inferior, arii alchil inferor, sau fenilsulfonil, Y este hidrogen, alchil inferior, al-9 coxi inferior, clor, fluor, brom, iod, sau o grupare hidroxil și p este 1 sau 2; cu condiția că, în formula (18), R12 nu este H când X este -N(R2)- în care R2 este fenil, Z este -N- și Y este11 hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil;
I cu condiția că, în formula (19), R18 și R19 nu sunt alchil inferior când Z este -N-, X este -N(R2)și R2 este arii și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o 15 grupare hidroxil;
I17 cu condiția că în formula (19) când X este -O-, Z este -CH-, și Y este hidrogen, alchil inferior, alcoxi inferior, clor, fluor, brom, iod sau o grupare hidroxil, R18 și R19 nu sunt alchil inferior;19 cu condiția că în formula (19), R18 și R19 nu sunt hidrogen când R, este -(CH2)2.5, Z este
I
-CH-, X este -O- și Y este 6-F; toți stereoizomerii geometrici, optici și stereoizomerii acestora sau o sare de adiție de acid, acceptabilă farmaceutic, a acestuia.23
Când compușii invenției sunt reprezentați prin formula care urmează:
în care Q, este selectat din grupul care constă din:
Și substituentul X în formula (I) este selectat din grupul care constă din -O-,-S-, -NH- sau 39 -N(R2)Când substituentul X este -O-, compușii invenției conțin un nucleu 1,2 -benzizoxazol 41 și când X este -S-, compușii invenției conțin un nucleu 1,2-benzizotiazol. Când X este -NH sau -N(R2) -compușii invenției conțin nucleul indazol. 43
Când p în formula (I) este 1, substituentul Y este selectat din grupul care constă din: hidrogen, alchil inferior, hidroxil, halogen, alcoxi inferior, -CF3, -NO2 -și -NH2. Substituentul 45 Y este de preferință în poziția 5- sau -6- în inel. în plus, într-o realizare preferată a invenției, substituentul Y este hidrogen, hidroxi, clor, brom sau fluor și în compușii preferați, în mod 47 particular, ai invenției, Y este fluor în special în poziția 6 a inelului.
RO 120341 Β1
Când p în formula (I) este 2 și X este -O-, fiecare substituent Y poate fi în mod independent, selectat dintre alcoxi inferior, hidroxi sau grupări halogen, de preferință grupări metoxi.
Când substituentul Y2 are formula (b) (1):
(R)m
și R. conține nesaturare, R, are, de preferință, formula: -CH2-CH=CH-CH2Când substituentul Y2 are formula (b) (3):
substituentul R4 este, de preferință, hidrogen sau alchil (C^Cg) carbonil și n este 3. Când substituentul Y2 are formula (b) (4):
substituentul R4 este, de preferință, hidrogen sau -C(=O)CH3 și n este, de preferință, 1 sau 2. Când substituentul Y2 are formula (b) (5):
substituentul R5 este, de preferință, -OCH3 și n este, de preferință, 3. Când substituentul R4 are formula (b) (6):
substituentul R4 este, de preferință, -C(=O)CH3 și n este, de preferință, 3. Când substituentul Y2 are formula (b) (7):
(R4Îq substituentul R4 este, de preferință, hidrogen sau metil și n este, preferabil, 2.
RO 120341 Β1
Când substituentul Y2 are formula (b) (8):
valoarea lui n este, de preferință, 3 sau 4.
Când substituentul Y2 are formula (b) (9):
substituentul R6 este, de preferință, -CH2-CH=CH2-CH2- când R6 conține nesaturare. 15
Când substituentul R este
substituentul Q3 este, de preferință, -CH=N; și substituentul W este, de preferință, CH2, substituentul R8 în CHRe este, de preferință, CH3,23 substituentul R9 în N-R9 este, de preferință, hidroxi, alcoxi inferior sau NH2 și substituentul
R10 în NHR10 este, de preferință, hidrogen.25
Valoarea lui n în formulele anterioare poate fi 2,3,4 sau 5 și este, de preferință, 2,3 sau 4. în compușii invenției preferați în mod particular n este 2 sau 3.27
Când X, în compușii invenției, este -N(R2)- substituentul R2 este selectat din grupa care constă din grupări alchil inferior, arii alchil inferior, arii, cicloalchil, aroil, alcanoil, 29 alcanoiloxi și fenilsulfonil.
|31'
Substituentul Z poate fi -CH- caz în care compușii invenției sunt derivați |33 heteroarilpiperidinici sau -N -, caz în care compușii sunt derivați heteroarilpiperazinici. Când substituentul Q, are formula:35
compușii invenției sunt heteroarilpirolidine.Compușii preferați ai invenției sunt
I41 heteroarilpiperidine, adică compuși în care Z este -CH-.
Compușii invenției pot conține unul, doi sau trei substituenți R. Substituentul R poate 43 fi hidrogen, alchil inferior, alcoxi (C^C^), hidroxil, carboxil, CI, F, Br,l, amino, mono sau dialchil (C^C^) amino,-NO2 tioalchil inferior, -OCF3 cian, acilamino, -CF3, trifluoracetil (adică 45 -C(=O)-CF3), aminocarbonil (adică -C(=O)-NH2), dialchilaminocarbonil, formil, -C(=O)-alchil; C(=O)-O-alchil; -C(=O)-aril; -C(=O)-heteroaril, sau -CH(OR7)-alchil; -C(=W)-alchil; -C(=W)- 47 arii, sau -C(=W)-heteroaril; alchil este alchiliC^C^Jiaril este fenil sau
RO 120341 Β1 în care R5 este hidrogen, alchil inferior, alcoxi (Cn -C6), hidroxi, CI, F, Br,l, alchil (C,-C18) amino, -NO2, -CN, -CF3 -OCF3;
heteroaril este
Q3 este -O-, -S-, -NH-, -CH=N-; W este CH2 sau CHR8 sau N-Rg;
R7 este hidrogen, alchil sau alcanoil; R8 este alchil inferior;
R9 este hidroxi, alcoxi sau -NHRIO; și R10 este hidrogen, alchil inferior, acil (CrC8), arii, -C(=O)- arii sau -C(=O)-heteroaril, în care arii și heteroaril sunt definiți ca mai sus; și m este 1,2 sau 3.
Când compușii invenției conțin 2 sau 3 substituenți R, fiecare dintre substituenții R pot fi, în mod independent, selectați dintre substituenții de mai sus. De preferință, fiecare din substituenții R este selectat din grupul care constă din hidrogen, alchiI(C3-C18), alcoxițC^C^), hidroxil, -COCF3, alcanoilțC^C^), CI, F, Br, I, alchilțC^Cg) amino, -NO2, CF3 OCF3, -C(=O)alchil inferior și -CH (OR7)-alchil inferior.
Compușii prezentei invenții sunt preparați în maniera următoare. Substituenții R, R,, R2, R3 etc. X.Y și Z și numerele întregi m, n și p sunt definite ca mai sus, în lipsa altor precizări.
Compușii conform invenției potfi, în general, preparați prin reacția unei piperidine sau
a unei piperazine cu formula: r~\ NH
u Γ K-7 (3)
sau unei pirolidone cu formula:
(Dp £ (3A)
în condiții de alchilare cu un compus cu formula:
HAL-Y2; (4) în care HAL este CI, Br, sau I. Procedurile pot fi folosite pentru prepararea piperidinelor, piperazinelor și pirolidinelor și agenților de alchilare identificați prin formulele de mai sus.
Prepararea 3-(1-nesubstituit-4-piperidinil)-1,2-benzizoxazolilor
Un compus cu formula:
RO 120341 Β1 poate fi preparat prin următoarele metode redate în diferite materiale. De exemplu, brevetul1
US 4355037 conține o descriere detaliată a compușilor cu formula (23) și a metodelor de preparare a acestora. Descrierile suplimentare ale metodelor de preparare a compușilor cu3 formula (23) poate fi găsită în brevetul US 4327103, și în J.Med.Chem., 28: 761-769 (1985) de Strupczewski. Compușii cu formula (23) pot fi utilizați în sinteza piperazimelor substituite 5 cu benzizoxazoli ai invenției.
7. Pepararea agenților de alchilare7
Compușii descriși în Secțiunile 1-6 de mai sus pot fi reacționați cu agenți de alchilare, așa cum se cunoaște în domeniu. De exemplu, când Y2 este descris ca în formula (1), un9 agent de alchilare cu formula:
se reacționează pentru a forma N-(ariloxialchil) heteroarilpiperidine, piperazine și pirolidine 17 conform reacției. Agenții de alchilare cu formula (4) și metodele lor de preparare sunt descrise în brevetul US 4366162. Dezvăluiri suplimentare pot fi găsite în Publicația Sud Africană 19 EA 8614522. în plus, procedurile de fabricare a agenților de alchilare sunt descrise în următoarele exemple. Aceste proceduri pot fi utilizate pentru a prepara alți agenți de alchilare 21 pentru utilizare în această invenție.
8. Alchilarea heteroarilpiperidinelor, pigerazinelor și pirolidinelor 23
Heteroaril piperidinele, piperazinele și pirolidinele descrise în Secțiunile 1-6 de mai sus pot fi reacționate în condițiile de alchilare descrise în Secțiunea 7 pentru a forma com- 25 puși selectați conform invenției. Reacția poate fi condusă prin dizolvarea reactivilor într-un solvent inert precum dimetilformamida, acetonitrilul sau butanolul și permițând reactivilor să 27 reacționeze de la temperatura de 50°C la temperatura de reflux a solventului în prezența unui receptor de acid, cum ar fi o bază. Exemple de astfel de baze adecvate sunt carbonații 29 metalelor alcaline, astfel ca, carbonatul de potasiu, carbonatul de sodiu sau bicarbonatul de sodiu. Reacția poate fi condusă cu sau fără cantitatea catalitică dintr-o iodură alcalină, cum 31 ar fi iodură de potasiu sau iodură de sodiu, pentru un timp suficient pentru a forma un compus cu formula (I) din invenție. în general, reacțiile de alchilare sunt conduse de la 4 la 33 16 ore în funcție de reactivitatea reactivului. Temperatura de reacție poate varia de la 50°C la aproximativ 120°C. Produșii pot fi izolați prin tratarea produsului de reacție cu apa, 35 extrăgând produsul într-un solvent organic ce este nemiscibil cu apa, spălând, uscând și concentrând solventul organic pentru a da baza liberă și apoi, dacă este indicat, convertind 37 într-un mod convențional compusul care rezultă într-o sare de adiție de acid.
9. Prepararea compușilor de depozit ai invenției 39
Compușii selectați ai invenției posedă o grupare hidroxil atașată fie la un carbon alifatic, fie la un carbon aromatic, capabil de a forma esteri înalt lipofili ai invenției sau po- 41 seda un atom de azot primar sau secundar care include azotul din poziția 1 a unui sistem de nucleu indazolic, capabil de a forma o amidă înalt lipofilă. Atomul de azot primar sau secun- 43 dar, poate fi în mod alternativ acilat cu o clorură alcoxicarbonilică C4-Ci8, pentru a forma un derivat carbamat înalt lipofil. Astfel de alcooli și amine reprezentative și derivații lor înalt 45 lipofili sunt găsiți în Exemplele invenției.
Este cunoscut în domeniu că derivații cu acțiune îndelungată a medicamentelor pot 47 fi obținuți prin astfel de transformări.
RO 120341 Β1
Brevetul EU 260070 descrie acțiunea prelungită a esterului haloperidol decanoat.
Publicația internațională WO 92/06089 descrie derivați amidici ai sertindol cu eliberare continuă.
în cele ce urmează se dau exemple tipice de compuși ai invenției ce pot fi preparați prin următoarele tehnici descrise mai sus:
1-(4-(3-(4-(1 H-indazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
1-(4-(3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperdinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 1-(4-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[4-[4-(4-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]-etanonă; fumarat de 1-(4-(2-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxi]-3-metoxifenil]etan; fumarat de 1 -[4-[4-[4-( 1 H-indazol-3-il )-1 -piperazinil]butoxil]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
4-[3-4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxi-“metillbenzenmetanol;
1-(4-(3-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-hidroxifenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(6-fluor-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 1-[4-[4-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 1-(4-(3-(4-(1 H-indazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(6-clor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă; fumarat de 1 -[4-[4-[4-(6-clor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil] etanol;
-[4-[3-[4-(5-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi-3]-metoxifenil]etanonă; fumarat de 6-fluor-3-[1-[3-(2-metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol-; 4 [3-[4-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]fenilmetanonă;
1-(4-(4-(4-(1 H-indazol-3-il)-1-piperidinil]butoxiJ- 3-metoxifenil]etanonă;
-[4-[2-[4-(6-clor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etoxiJ- 3- metoxifeniljetanonă; fumarat de 1 -[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]fenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-2-metilfenil]etanonă;
-[2-[3-[4-(6-fl uor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-5-metilfenil]etanonă; hemifumarat de N-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3metoxifenil]acetamidă;
6-clor-3-(1 -piperazinil)-1 H-indazol;
1-[4-[3-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă; hemifumarat de 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metilfenilțetanonă;
1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]etanonă; 1-[4-[3-[4-(6-clor-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
1-(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă; 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-propoxi]-3-metoxibenzonitril;
-[4-[4-[4-(6-fluor-1 H-indazol-3-il)-1 -piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă; sescvifumaratde1-[4-[3-[4-(1-benzoil-6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]propoxi]-3metoxifeniljetanon;
-(4-(4-(4-( 6-clor-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]butoxi]-3-metoxi-fenil]etanonă; hemifumarat de 1 -(4-(3-(4-( 1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]propoxi]-3-metoxifenil/etanon;
RO 120341 Β1
-[3,5-dibromo-4-[3-(4-(6-fluor-1,2~benzizoxazol-5-il)-1 -piperidinil] propoxi] fenil]1 etanonă;
-(4-(3-(4-( 1,2-beazizotiazol-3-il)-1 -piperazinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă;3
6-fluor-3-[1 -(3-fenoxipropil )-4-piperid inii]-1,2-benzizoxazol;
-[4-[2-[4-(6-clor-1 H-i nd azol-3-i I)-1 -piperazinil]etoxi]-3-metoxifenil]etanonă;5 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-propoxi]-3-metilmercaptcofeniljetanonă7
1-(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]butoxi]-3-metoxi-fenil]etanonă;
-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil] fenil-9 metanonă;
-[3-brom-4-(3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]fenil]etanonă;11
Clorhidrat de 3-(1-(3-(4-(1-etoxietil)-2-metoxifenoxi]propil-4-piperidinil]-6-fluor-1,2benzizoxazol;13 fumarat de 3-(1-(3-(4-(1-acetoxietil)-2-metoxifenoxi]propil]-4-piperidinil]-6-fluor-1,2benzizoxazol;15
-{4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi-3-metoxifenil]pentanonă;
hemifumarat de 2-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-N-metil-17 benzenamină;
3- 1 -[3-(4-bromo-2-metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil]-6-fluor-1,2-benzizoxazol;19
-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]propanonă;21
4- [3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzamidă;
1-(4-(3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-(metilamino) fenil] 23 etanonă;
-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-etoxifenil]etanonă;25
N-p-tS-^-ÎS-fluor-l^-benzizoxazol-S-iO-l-piperidinilJpropoxilfenillacetamidă;
-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-dimetilaminofenil]27 etanonă;
Clorhidrat de 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-beazizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-2-metoxi-29 feniljetanonă;
1-[4-[3-(4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2,2,2-31 trifluoretanonă;
4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-hidroxi-“-metilbenzen-33 metanol;
Diclorhidrat de 2-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]anilină;35
N-[5-acetil-2-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]fenil]acetamidă;
Clorhidrat 3-[1 -[3-(4-etil-3-metoxifenoxi)propilH-piperidinil]-6-fluor-1,2-benzizoxazol;37
1-[3,5-dimetoxi-4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperi-dinil]propoxi] fenil] etanonă;39 hemifumarat de N-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzoizoxazol-3-il)1 l-piperid i nil] propoxi] fenil] acetamidă;41
3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]anilină;
3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-4-metoxianilină;43 fumarat de 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi-3-metilaminofenil/etanonă;45
N-[3-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizotiazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-4-metoxixifenil] acetamidă;47
RO 120341 Β1
Clorhidrat de 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-iTietoxifeniljetanonă;
N,N-dimetil-4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxibenzamidă;
1-[4-[3-[4- 6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanon oximă;
O-metil eter al 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil] propoxi] metoxifenilj-etanon oximei;
1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanon hidrazonă;
Clorhidrat de 6-fluor-3-[1-[3-[2-metoxi-4-(1-metiletenil)fenoxi]propil]-4-piperidinil]-1,2benzizoxazol;
(Z)-1-[4-[(4-clor-2-butenil)oxi]-3-metoxifenil]etanonă; (Z)-1-[4-[[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]etanonă;
Clorhidrat de (E)-1 -[3-[[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-butenil]oxi]4-hidroxifenil]etanonă;
(E)-1-[3-[[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-butenil]oxi]-4-benziloxifeniljetanonă;
6-(3-clorpropoxi)-5-metoxiindol;
6-fluor-3-[1 -[3-[(5-metoxi-1 H-indol-6-il )oxi]propil]-4-piperid i nil]-1,2-benzizoxazol; hemifumarat de 6-fluor-3-[1-[3-[(1H-indol-7-il)oxi]propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol 6-fluor-3-[1-(3-hidxoxipropil)-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol;
6-fluor-3-[1 -(2-piri midinoxi )propil]-4-piperid inii]-1,2-benzizoxazol fumarat; 6-aceto-2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]metil-1,4-benzodioxan; 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]metil-1,4-benzodioxan.; 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil-1,4-benzodioxan; 6-(3-clorpropoxi)-7-metoxi-1-tetralonă;
6-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-7-metoxi-1-tetralonă; N-(3-clorpropil)-2-benzoxazolinonă;
N-(3-clorpropil)-6-acetil-2-benzoxazolinonă; N-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-5-il)-1-piperidinil]propil]-6-acetil-2-benzoxazolinonă; N-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]ftalimidă;
diclorhidrat de 1-(3-aminopropil)-4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină;
clorhidrat de c/s-2-(3-(4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil)propil)hexahidro-1 H-izoindol-1,3-dionă;
N-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-butil]ftalimidă; diclorhidrat de 1-(4-aminobutil)-4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină;
clorhidrat de c/s-2-(4-(4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil)butil]hexahidro-1 H-izoindol-1,3-dionă;
1-[4-[[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propil]tio]-3-metoxifenil]etanonă; maleat de 4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol_-3-il)-1-(2'-metoxifenil)butilpiperidină;
4-(4-brombutil)-1 -(1,3-ditian-2-il)etilbenzen;
-]4-( 1,3-ditian-2-il)etil]fenil-4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il) butilpiperidină; 1-[4-(4'-acetofenil)butil]-4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)piperidină;
-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propilamino]-3-metoxifenil]etanonă; oxalat de (2,4-difluorfenil)-[ 1 -(fenilmetil)-3-pirolidinil]metanonă;
fumarat de 6-fluor-3-[1-fenilmetil)-3-pirolidinil]-1,2-benzizoxazol;
RO 120341 Β1 (E)-1 [(4-brom-2-butenil)oxi]-3-metoxifenil]etanonă;1
4-(3-clorpropoxi)-3-metoxibenzaldehidă;
Clorhidrat de 6-fluor-3-(3-pirolidinil)-1,2-benzizoxazol;3
1-(4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propilamino]-3-hidroxifenil]etanonă;
1-[3-acetilamino-4-(3-clorpropoxi)fenil]etanonă;5
N-[2-(3-hidroxipropoxi)fenil]acetamidă;
4- (3-clorpropoxi)-3-metoxibenzaldehidă;7 (±)-1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metilpropoxi]-3-metoxifenil] etanonă;9 (S)-(+)-1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metilpropoxi]-3-metoxifenil] etanonă;11 (R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-metilpropoxi]-3-metoxifenil] etanonă;13
-[4-[3-4-[(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2,2-dimetilpropoxi]-3-metoxifenil] etanonă;15 (±)-1-[4-[3-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-fenil-propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(±) 1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-(3-clorfenil)propoxi]-3-metoxifenil]17 etanonă;
(+)-1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-(fenilmetil)propoxi]-3-metoxifenil]19 etanonă;
(±)-1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-1-metil-propoxi]-3-metoxifenil]21 etanonă;
(±)-1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-3-metilpropoxi]-3-metoxifenil]23 etanonă;
(±)-1-[4-[4-[4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-3-metilbutoxi]-3-metoxifenil]etanonă;25 (±)-1 -(4-(4-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-3-fenilbutoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(±)-1 -(4-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-2-(2-fenil-etil)butoxi]-3-metoxifenil]etanonă;27 (±)-[4-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-1-metil-etoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(E)-1 -[4-[[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-1 -metil-2-butenil]oxi-3-metoxifenil]29 etanonă;
(Z)-1 -[4-[[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-3-metil-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]31 etanonă;
(±)-1 -[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-1 -propil-2-butinil]oxi]-3-metoxifenil]33 etanonă;
(S )-(+)-1 -[4-[3-[4-(6-fluor-1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil]-2-metilpropoxi-3-metoxifenil]etanonă;35 (R)-(-)-1-[4-[3-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]-2-metil-propoxi]-3-metoxifenil]etanonă;
(+)-1 -(4-(4-(4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-1-piperazinil]-3-metilbutoxi]-3-metoxifenil]etanonă;37 (±)-1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]-2-fenilpropoxi]-3-metoxifenil] etanonă; și39 (±)-6-fluor-3-[1-3-(2-metil-(2-metoxifenoxi)propil]-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției, care au scop ilustrativ și nu 41 constituie o limitare a invenției. Toate temperaturile suat date în grade Celsius (°C) în lipsa oricăror precizări. 43
Se dau în continuare trei exemple de realizare a invenției.
Exemplul 223.4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi- 45
5- metoxi-alfa-metilbenzenmetanol (A) 1-[4-(3-Clorpropoxi)-2-hidroxi-5-metoxifenil] etanonă 47
Un amestec de 1,4 g (7,7 mmoli) de 2,4-dihidroxi-5-metoxi-acetofenonă, 1,4 g (10,0 mmoli) K2CO3,1,6 g (10,0 mmoli) de 3-clor-brompropan și 25 ml acetonă s-a agitat și 49 s-a refluxat sub N2 timp de 16 ore. Amestecul de reacție s-a turnat în H2O și suspensia
RO 120341 Β1 apoasă s-a extras cu acetat de etil. Extractul s-a spălat (H2O, saramură), s-a uscat (MgSOJ, și s-a concentrat pentru a da 1,4 g de solid alb murdar. Recristalizarea de două ori din etanol a dat 0,4 g de fenol alchilat ca un solid, punct de topire 99 - 101°C.
ANALIZA:
Calculat pentru C12H15CIO4: 55,71%C 5,84%H
Găsit: 55,61 %C 5,92%H (B) 1 -[4-[3-[4-( 6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il) 1 -piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxifeniljetanonă
Un amestec de 4,2 g (19 mmoli) de 6-fluor-3-(4-piperidinil)-1,2-benzizoxazol, 5,0 g (19 mmoli) de 1-[4-(3-clorpropoxi)-2-hidroxi-5-metoxifenil]etanonă, 1,8 g (20 mmoli) de NaHCO3 și 120 ml acetonitril s-au agitat și s-au refluxattimp de 16 h. Amestecul de reacție s-a filtrat și filtratul s-a concentrat la un ulei închis. Uleiul s-a preluat în eter anhidru și s-a adăigat HCI eteric pentru a precipita 8,7 g de sare clorhidrat alb murdar. O mostră de 2,0 g de sare s-a transformat în sarea sa liberă și s-a cromatografiat prin HPLC preparativă (silicagel cu 5% MeOH/CH2CI2 ca eluent). Concentrarea fracțiunilor dorite a dat 1,1 g de solid alb, care s-a recristalizat din EtOH pentru a da 0,85 g de produs, cu punct de topire 122... 124’C.
ANALIZA:
Calculat pentru C24H27FN2O5: 65,15%C 6,15%H 6,33%N
Găsit: 64,93%C 6,23%H 6,20%N (C) 4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxialfa-metilbenzenmetanol
La o soluție agitată de 3,0 g (6,8 mmoli) de 4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil-2-hidroxi-5-metoxifenil]etanonă în 70 ml tetrahidrofuran/etanol (4:3) și s-au adăugat 0,26 g (6,8 mmoli) de borohidrură de sodiu. Amestecul de reacție s-a agitat la temperatura ambiantă timp de 0,75 h și apoi s-a concentrat pentru a da un ulei vâscos. Uleiul s-a triturat cu H2O și suspensia apoasă s-a extras cu CH2CI2. Extractul s-a spălat cu H2O, s-a uscat pe MgSO4 și s-a concentrat pentru a da 3,4 g de solid alb. Solidul s-a recristalizat din MeOH și apoi din EtOH pentru a da 0,80 g solid cu punct de topire 156 - 158’C.
ANALIZA:
Calculat pentru C24H29FN2O5: 64,85%C 6,58%H 6,30%N
Găsit: 64,73%C 6,58%H 6,13%N
Exemplul 279. 1-[4-(3-Clorpropoxi)-3-metoxifenil]-2-hidroxietanonă
Osoluție de4,3g(17,7 mmoli)de 1-[4-(3-clorpropoxi)-3-metoxi-fenil]etanonă, 15,6g (36,2 mmoli) de [bis (trifluoracetoxi) iodojbenzen, 18 ml H2=, 2,8 ml CF3CO2H și 90 ml CH3CN s-a refluxat 3 ore. CH3CN s-a îndepărtat sub presiune redusă și lichidul galben care rezultă s-a separat între H2O și CH2CI2. Amestecul bifazic s-a filtrat, faza organică s-a colectat, s-a spălat cu soluție saturată de NaHCO3 și s-a concentrat pentru a da 1,5 g de solid maro. Solidul s-a cromatografiat rapid pe silicagel, eluând coloana cu 5% EtOAc/CH2CI2. Concentrarea fracțiunilor similare a dat 0,7 g de compus ca un solid galben pal, cu punct de topire 99 - 101°C.
Exe m pl u1280.1-[4-[3-[4-(6-Fluor-1,2-benzizoxazol-3-il) -1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]-2-hidroxietanonă
Un amestec de 1,3 g (5,8 mmoli) de 3-(4-piperidinil)-6-fluor-1,2-benzizoxazol, 1,5 g (5,8 mmoli) de 1-[4-(3-clorpropoxi)-3-metoxifenil]-2-hidroxi etanonă, 1,5 g NaHCO3 și 50 ml 1-metil-2-pirolidinonă s-a agitat sub N2 la 100’C timp de 6 h. Amestecul de reacție s-a turnat în H2O și suspensia apoasă s-a extras cu EtOAc. Extractul s-a spălat cu H2O, s-a uscat (MgSO4) și s-a concentrat pentru a da produsul.
RO 120341 Β1
Această invenție furnizează o grupă de compuși chimici ce sunt capabili să producă1 efecte antipsihotice și pot fi capabili să efecteze simptomele negative ale schizofreniei într-o manieră benefică. în plus, mulți dintre compuși pot, de asemenea, să aibă tendințe reduse 3 de a produce efecte secundare extrapiramidale.
Compușii prezentei invenți sunt folositori pentru tratamentul psihozelor, datorită capa-5 cității lor de a conduce la obținerea unui răspuns antipsihotic la mamifere. Activitatea antipsihotică s-a determinat în testul șoarecelui care se cațără, printr-o metodă similară cu cea des-7 crisă de P. Protais și colaboratorii, în Psichopharmacol. 50:1 (1976) și B.Costali, Eur. J. Pharmaco/. 50:39 (1978).9
Subiecții șoareci masculi CK-1 (23-27 grame) sunt găzduiți în grupe, în condiții standard de laborator.11
Șoarecii sunt plasați în mod individual în cuști înconjurate cu plasă metalica (4 x 10) și sunt lăsați o oră pentru adaptare și explorare a noului mediu înconjurător. Apoi li se 13 injectează subcutanat, apomorfină la o doză de 1,5 mg/kg, care provoacă cățărarea, la toți subiecții, timp de 30 min. Compușii de testat din punct de vedere al activității antipsihotice 15 sunt injectați antiperitoneal sau li se administrează doze orale la diferite intervale de timp, de exemplu la 30 min, la 60 min, de exemplu, înainte de provocarea cu apomorfină la o doză 17 de protecție de 10... 60 mg/kg.
Pentru evaluarea cățărării, se fac 3 citiri la 10, 20 și 30 min după administrarea 19 apomorfinei, conform cu următoarea scală:
Comportarea la cățărare Șoareci cu: Scor
4 labe pe podea (fără cățărare) 0
2 labe pe perete (ridicare) 1
4 labe pe perete (cățărare totală) 2
Șoarecii care se cațără sistematic, înainte de injectarea apomorfinei nu sunt luați în considerare. 31
La cățărarea datorată în întregime apomorfinei, animalele se agață pe pereții cuștilor, mai degrabă în stare de nemișcare, pe lungi perioade de timp.Spre deosebire de aceasta, 33 cățarările datorate numai stimulării motorii, durează în mod uzual numai câteva secunde.
Scorurile cățărărilor sunt totalizate în mod individual: (scor maxim: 6 per șoarece 35 după 3 citiri) și scorul total al grupei de control (vehicul intraperitoneal -apomorfină subcutanat) este fixat la 100%. Valorile ED50 cu limite de încredere 95%, s-au calculat printr-o 37 analiză de regresie liniară pentru anumiți compuși ai prezentei invenții, și în aceeași măsură pentru un agent antipsihotic standard sunt prezentate în tabelul 1. 39
RO 120341 Β1
Tabelul 1
Compus Testul de cățărare a șoarecelui (ED50 mg/kg,ip)
1-(4-(3-(4-(1 H-indazol-3-il)-1 -piperazinil] propoxi]-3-metoxi-fenil]etanonă 0,98
1-(4-(3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil] propoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,67
1-(4-(3- [4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil] propoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,095
1-(4-(4-(1,2-benzizoxazol-3-il)-1- piperidinil] butoxi]-3-metoxifenil]etanonă 1,6
1 -[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 piperidinil]butoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,68
Clorhidrat de 1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizotiazol-3-il)-1piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,16
2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 - piperidinil]etil]-1,4-benzodioxan 0,29
(Z)-1 -[4-[4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol- 3-il)-1-piperidinil]-2-butenil]oxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,61
1 [4-(4'-acetofenil)butil]-4-(6-fluor-1,2benzizoxazol-3-il )piperid ină 0,34
6-fluor-3-[1-(3-hidroxipropil)-4- piperidinil]-1,2-benzizoxazol 4,1
fumarat de 4-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il) -1-piperidinil]butil decanoat 3,31
Diclorhidrat de 1-(3-aminopropil)-4-(6-fluor-1,2beazizoxazol-3-il)-piperidină 22,6
N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 piperidinil]etil]ftalimidă 5,0
Clorhidrat de N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]etil]ftalimidă 0,48
sescvifumarat de 6-fluor-3-[1-[3-[(izochinol-5-il)oxi] propil-4-piperidinil]-1,2-benzizoxazol 0,172
Clorhidrat de N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizotiazol-3-il)-1piperidinil]etil]ftalamidă 0,38
N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3,6difluoroftalamidă 2,9
N-[2-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-piperazinil]etil]ftalamidă 1,2
RO 120341 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Compus Testul de cățărare a șoarecelui (ED5o mg/kg,ip)
Clorhidrat de N-[2-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1piperidinil]etil]ftalamidă 0,8
Clorhidrat de 2,3-dihidro-2-[2-[4-(6-fluor-1,2benzizoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-3-metilen1H-izoindol-1-onă 0,64
Clorhidrat de 2,3-dihidro-2-[2-[4-(6-fluor-1,2- benzizoxazol-3-il)-1-pipeidinil]etil-3-metil-1H-izoindol-1-onă 1,17
fumarat de N-[2-[4-[(6-fluor-1,2-benzoxazol-3-il)-1-piperidinil] etil]-4-aminoftalimidă 0,097
Clorhidrat de N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]etil]-4-hidroxiftalamidă 1,6
hemifumarat de 2-[2-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1piperaziniljeti l]-2,3-d ih id ro-3-h idroxi-1 H-izoindol-1 -onă 2,2
2-[2-[4-[(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 piperidinil]etil]-2,3-dihidro-1 H-izoindol-1 -onă 1,9
Diclorhidrat de N-[2-[4-(6-fluor-H-indazol-3-il)-1piperazinil]etil]-4-metilftalimidă 0,37
N-[2-(4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]etil]-3metoxiftalamidă 0,16
Diclorhidrat de 4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1[2-(2,3-dihidro-1H-izoindol-2-il)etil)piperidină 0,36
3-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidiniljetil]2-metil-3H-chinazoli n-4-onă 0,61
dimaleat de 4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-(2-(2,3dihidro-1 H- izoindol-2-il)-etilpiperazină 0,25
Clorhidrat de N-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil]-butil]ftalamidă 0,7
Clorhidrat de 1-(1,2,3,4-tetrahidro-1H-izochinolin-2-il)2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]-etanonă etanolat 6,25
dimaleat de 4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-[2-(5-fluor-2,3dihidro-1 H-izoindol-2-il)etil]piperazină 0,16
dimaleat de 4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-]3-(2,3-dihidro-1Hizoindol-2-il)propil]piperazin 46
difumarat de N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidinil] etil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin 23
RO 120341 Β1
Tabelul 1 (continuare)
Compus Testul de cățărare a șoarecelui (ED50 mg/kg,ip)
fumarat de 2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1piperidini IJ-1 -(2,3-dihidro-1 H-izoindol-2-il)etanonă 233
dimaleat de 4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-[2-(5-fluor-2,3- dihidro-1 H-izoindol-2-il-2-il)etil]piperazină 27
fumarat de N-[2-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1- piperidinil]etil]-1,2,3,4-tetrahidrochinolină 119
difumarat de 4-(fluor-1H-indazol-3-il)-1 -(2-(2,3dihidro-5-metil-1H-izoindol-2-il)etil]piperazină 17
difumarat de 4-((6-fluor-1H-indazol-3-il)-1-[2,3dihidro-4-metil-1H-izoindol-2-il)etil]piperazină 35
dimaleat de 4-(1H-indazol-3-il)-1-]2-(2,3dihidro-5-fluor-1H-izoindol-2-il)etil]piperazină 132
dimaleat de N-[2-[4-(6-fluor-1H-indazol-3-il)-1piperidinil]etil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolin 44
Clozapină (standard) 81
Răspunsul antipsihotic este realizat când compușii prezentei invenții sunt administrați la un subiect care necesită un astfel de tratament ca o doză eficientă orală, parenterală sau intravenoasă de la 0,01 la 50 mg/kg pe greutate corp per zi.
Este de la sine înțeles, totuși, că pentru oricare subiect particular, regimurile de dozaj specifice pot fi ajustate conform cu necesitatea individuală și cu decizia profesională a persoanei care administrează sau supervizează administrarea compusului menționat anterior, în plus, se subînțelege că dozajele stabilite aici sunt date numai pentru exemplificare, ele nefiind limitative pentru întinderea protecției.
Anumiți compuși ai prezentei invenții sunt utilizați de asemenea ca analgezice datorită capacității lor de a calma durerea la mamifere. Utilizarea analgezică a fost demonstrată în testul de zvârcolire la șoareci, cu fenil p-chinonă, test standard pentru, analgezie: Proc. Soc.Expth.Biol.Med.95: 729 (1957). Astfel, de exemplu, în Tabelul 2 este arătată doza subcutanată care este eficientă pentru o inhibare de 50% a zvârcolirii șoarecilor, produsă în acest testfig.
Tabelul 2
Compus Inhibarea zvârcolirii induse de fenilchinonă ED50 MG/KG.SC
1 -(4-(3-(4-(1 H-indazol-3-il)-1-piperazinil] propoxi]-3-metoxi-fenil]etanonă 0,06
1 -(4-(3-(4-( 1,2-benzizoxazol-3-il)-1 piperidinil] propoxi]-3-metoxifenil etanonă 0,17
1-[4-[3-[4-(6-fluor-1,2-benzizoxazol-3-il)-1- piperidinil]propoxi]-3-metoxifenil]etanonă 0,03
Propoxifen (standard) 3,9
Pentazocină (standard) 1,3
RO 120341 Β1
Analgezia se realizează când compușii prezentei invenții sunt administrați, la un 1 subiect care necesită un astfel de tratament, ca o doză eficientă oral, parenteral sau intravenos de la 0,01 la 100 mg/kg greutate corp per zi. 3
Se va subînțelege, totuși, că pentru orice subiect particular regimurile de dozaj specific vor fi corelate conform cu necesitatea individuală și decizia profesională a persoanei 5 care administrează sau supervizează administrarea compusului menționat anterior. în plus, se va subînțelege că dozajele fixate aici au semnificație doar pentru exemplificare și că 7 acestea nu limitează întinderea sau realizarea invenției.
Cantitățile eficiente ale compușilor prezentei invenții pot fi administrate la un subiect 9 printr-una din diferitele metode, ca de exemplu, oral sub formă de capsule sau tablete, parenteral sub formă de soluții sau suspensii sterile și în unele cazuri, intravenos sub formă de 11 soluții sterile.
Compușii prezentei invenții, deși sunt ei înșiși eficienți, pot fi formulați și administrați 13 sub forma sărurilor lor de adiție, acceptabile farmaceutic, din motive de stabilitate, oportunitatea cristalizării, solubilitatea crescută și alte asemenea. Sărurile de adiție, acceptabile 15 farmaceutic, preferate, includ săruri ale acizilor minerali, de exemplu a acidului clorhidric, acidului sulfuric, acidului azotic și alți asemenea; săruri ale acizilor carboxilici monobazici, 17 de exemplu, acid acetic, acid propionic și alții; săruri ale acizilor carboxilici dibazici, de exemplu acid maleic, acid fumărie și alții asemenea; și săruri ale acizilor carboxilici tribazici astfel 19 ca acid carboxisuccinic, acid citric și alții asemenea.
Cantitățile eficiente ale compușilor invenției pot fi administrate oral, de exemplu, cu 21 un diluant inert sau cu un purtător comestibil. Ei pot fi încapsulați în capsule de gelatină sau com-presați în tablete. Pentru scopuri de administrare terapeutică orală, compușii invenției 23 potfi încorporați, într-un excipient și utilizați, sub formă de tablete, pastile, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, cașete, gume de mestecat și alte asemenea. Aceste preparate vor 25 conține cel puțin 0,5% compus activ al invenției, dar pot fi variate în funcție de forma particulară și pot fi în mod convenabil între 4% și aproximativ 70% din greutatea unității. Cantita- 27 tea de compus activ într-o astfel de compoziție este astfel încât să se obțină un dozaj adecvat. Compozițiile și preparațiile adecvate conform cu prezenta invenție sunt astfel pre- 29 parate încât o formă unitară de dozaj oral să conțină între 1,0 și 300 mg de compus activ conform invenției. 31
Tabletele, pilulele, capsulele, comprimatele și alte asemenea conțin de asemenea următoarele ingrediente: un liant precum este celuloza microcristalină, guma tragacant sau 33 gelatina; un excipient precum amidonul sau lactoza, un agent de dezintegrare precum acid alginic, Primagel, amidon de porumb, și alte asemenea, un lubrifiant ca stearatul de mag- 35 neziu sau Sterotes; un glidant ca dioxidul de siliciu coloidal, un agent îndulcitor ca sucroza sau zaharina sau un agent aromatizant ca menta, salicilatul de metil sau aromă de portocală. 37 Când forma unității de dozare este o capsulă, ea poate conține în plus, față de substanțele de tipul celor de mai sus, un lichid purtător ca un ulei gras. Alte forme de unități de dozare 39 pot conține materiale diferite care modifică forma fizică a unității de dozare, cum ar fi, de exemplu, acoperirile. 41
Astfel, tabletele sau pilulele pot fi acoperite cu zahăr, șelac sau alți agenți de acoperire enterici. Un sirop conține, în plus față de compusul activ, sucroză ca agent de îndulcire 43 și anumiți protectori, coloranți, nuanțatori și aromatizanți. Materialele utilizate în prepararea acestor diferite compoziții variate trebuie să fie farmaceutic pure și netoxice în cantitățile 45 utilizate.
RO 120341 Β1
Pentru scopul administrării terapeutice parenterale, compusul activ al invenției poate fi încorporat într-o soluție sau suspensie. Aceste preparate vor conține cel puțin 0,1% compus activ, dar poate varia între 0,5 și aproximativ 50% din greutatea acestuia. Cantitatea de compuși activi în astfel de compoziții este determinată în așa fel, încât să se obțină o dozare adecvată. Compozițiile și preparatele preferate conform cu prezenta invenție sunt preparate astfel, încât o unitate de dozare parenterală să conțină între 0,5 la 100 mg de compus activ.
Soluțiile sau suspensiile includ de asemenea următoarele componente: un diluent steril, cum ar fi apa pentru injecții, soluție salină, uleiuri permanente, polietilenglicoli, glicerină, propilenglicol sau alți solvenți sintetici, agenți antibacterieni cum ar fi alcoolul benzilic, sau metil parabenii, antioxidanți ca acidul ascorbic sau bisulfitul de sodiu, agenți chelatori ca acidul etiletilendiamintetracetic, tampoane ca acetați, citrați sau fosfați și agenții pentru cercetarea tonicității cum ar fi clorură de sodiu sau dextroza. Preparatele parenterale pot fi închise în flacoane, seringi de unică folosință sau fiole cu doze multiple fabricate din sticlă sau plastic.
Esterii, amidele și carbamații înalt lipofili, ai prezentei invenții sunt capabili să elibereze continuu la mamifere, pentru o perioadă de la câteva zile, sau de la circa una la patru săptămâni, atunci când sunt formulate și administrate ca preparate de depozit, ca de exemplu, când se injectează într-un ulei acceptabil farmaceutic, selectat în mod adecvat. Uleiurile preferate sunt de origine vegetală astfel ca ulei de susan, ulei de semințe de bumbac, ulei de porumb, ulei de nuci de cocos, ulei de floarea soarelui, ulei de măsline și alte asemenea, sau sunt esteri sintetici ai acizilor grași și a alcoolilor polifuncționali precum glicerina sau propilen glicolul.
Compozițiile de depozit, conform prezentei invenții, sunt preparate prin dizolvarea unui ester puternic lipofil, a unei amide sau a unui carbamat într-un ulei acceptabil farmaceutic, în condiții sterile. Uleiul este astfel selectat, încât să se obțină o eliberare a ingredientului activ peste o perioadă de timp dorită. Uleiul adecvat poate fi ușor determinat cu ușurință prin consultarea stadiului tehnicii sau, fără experimentare excesivă, de către un specialist în domeniu.
O doză adecvată dintr-un compus în conformitate cu această realizare a invenției este de la circa 0,01 la 10 mg/kg greutate corp pe injecție. De preferință, formulările de depozit ale acestei invenții sunt administrate ca preparate în doză unitară care cuprinde de la aproximativ 0,5 la 5,0 ml dintr-o soluție de 0,1 la 20% greutate/greutate de compus în ulei.
Se va înțelege că dozele stabilite aici sunt numai pentru exemplificare și că ele nu intenționează să limiteze întinderea sau realizarea invenției.

Claims (12)

  1. Revendicări
    1. 1 -4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-3-metoxi-fenil]-2hidroxietanonă, sau o sare de adiție acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic.
  2. 2.4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxi-alfametilbenzenmetanol, sau o sare de adiție acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic.
  3. 3.1 -4-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-1 -piperidinil]propoxi]-2-hidroxi-5-metoxifeniljetanonă, sau o sare de adiție acidă corespunzătoare, acceptabilă farmaceutic.
  4. 4. Compoziție farmaceutică cuprinzând un compus conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3 și un purtător acceptabil farmaceutic.
  5. 5. Compoziția antipsihotică ce cuprinde compusul conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, într-o cantitate suficientă pentru a produce un efect antipsihotic și un purtător acceptabil farmaceutic.
    RO 120341 Β1
  6. 6. Utilizare a compusului conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, la fabricarea1 unui medicament pentru tratamentul psihozelor.
  7. 7. Compoziție analgezică ce cuprinde un compus conform oricăreia dintre revendică-3 rile 1 la 3, într-o cantitate suficientă pentru a produce un efect de ameliorare a durerii și un purtător acceptabil farmaceutic.5
  8. 8. Utilizare a compusului conform oricăreia dintre revendicările 1 la 3, la fabricarea unui medicament pentru calmarea durerii.7
  9. 9. Compoziție farmaceutică de depozit, ce cuprinde un purtător acceptabil farmaceutic și o cantitate eficientă terapeutic a unui compus conform oricăreia dintre9 revendicările 1 la 3.
  10. 10. Compoziție conform revendicării 9, ce conține un ulei acceptabil farmaceutic.11
  11. 11. Compoziție conform revendicării 10, în care uleiul este selectat din grupul constând din ulei de cocos, ulei de arahide, ulei de susan, ulei din semințe de bumbac, ulei 13 de porumb, ulei de soia, ulei de măsline și esteri ai acizilor grași cu alcooli polifuncționali.
  12. 12. Utilizare a unei compoziții farmaceutice de depozit conform oricăreia dintre reven- 15 dicările 10 la 11, la fabricarea unui medicament care să asigure un efect antipsihotic de lungă durată. 17
RO96-00888A 1993-10-28 1994-10-27 Derivaţi substituiţi de piperidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca antipsihotice şi analgezice RO120341B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14426593A 1993-10-28 1993-10-28
US08/329,000 US5776963A (en) 1989-05-19 1994-10-25 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
PCT/US1994/012054 WO1995011680A1 (en) 1993-10-28 1994-10-27 Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO120341B1 true RO120341B1 (ro) 2005-12-30

Family

ID=26841822

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO96-00888A RO120341B1 (ro) 1993-10-28 1994-10-27 Derivaţi substituiţi de piperidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca antipsihotice şi analgezice

Country Status (14)

Country Link
US (66) US5776963A (ro)
EP (2) EP0730452A4 (ro)
JP (1) JPH09511215A (ro)
KR (2) KR100743848B1 (ro)
CN (1) CN1143675C (ro)
AU (1) AU8122894A (ro)
CA (1) CA2175212C (ro)
CZ (1) CZ295927B6 (ro)
NO (1) NO306994B1 (ro)
NZ (1) NZ275941A (ro)
PL (1) PL181059B1 (ro)
RO (1) RO120341B1 (ro)
RU (1) RU2216545C2 (ro)
WO (1) WO1995011680A1 (ro)

Families Citing this family (103)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US7051922B2 (en) * 1994-08-17 2006-05-30 Metrologic Instruments, Inc. Compact bioptical laser scanning system
DE69618050T2 (de) * 1995-03-17 2002-07-11 Aventis Pharmaceuticals Inc., Cincinnati Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung
FR2749304B1 (fr) * 1996-06-04 1998-06-26 Adir Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6223485B1 (en) 1996-06-07 2001-05-01 Herman Miller, Inc. Wall panel system
US6148197A (en) * 1998-03-06 2000-11-14 Sbc Technology Resources, Inc. Intelligent roaming system with over the air programming
US6133290A (en) * 1998-07-31 2000-10-17 Eli Lilly And Company 5-HT1F agonists
DK2332976T3 (da) * 1999-02-03 2014-06-23 Amgen Inc Nye polypeptider, der er involveret ved et immunrespons
AU7547100A (en) * 1999-09-09 2001-04-10 Egis Gyogyszergyar Rt. Alkylpiperidi nylbenzo [d] isoxazole derivatives having psychotropic activity, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
DE19958572C1 (de) 1999-12-04 2001-01-11 Leica Camera Ag Schaltbare Ventilklappe
US6943678B2 (en) 2000-01-24 2005-09-13 Nextreme, L.L.C. Thermoformed apparatus having a communications device
US6569879B2 (en) * 2000-02-18 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
AU784722B2 (en) * 2000-02-18 2006-06-01 Merck & Co., Inc. Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders
US20040192669A1 (en) * 2000-04-13 2004-09-30 Rosenfeld Mark J. Novel compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
US7794761B2 (en) * 2000-04-13 2010-09-14 Seroctin Research & Technology, Inc. Methods for inducing anti-anxiety and calming effects in animals and humans
EP1274459B1 (en) * 2000-04-19 2005-11-16 Genentech, Inc. Sustained release formulations comprising growth hormone
EP1743885B1 (en) * 2000-05-31 2009-11-11 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. 1-[(adamantyl)alkyl]-3-[(pyridinyl)alkyl]urea compounds as TNF-.alpha inhibitors useful for autoimmune diseases
DE60208157T2 (de) * 2001-02-16 2006-08-10 Aventis Pharmaceuticals Inc. Heterocyclische substituierte carbonyl derivate und ihre verwendung als dopamin d3 rezeptor liganden
GB0117577D0 (en) * 2001-02-16 2001-09-12 Aventis Pharm Prod Inc Novel heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D receptor ligands
US7318931B2 (en) * 2001-06-21 2008-01-15 Genentech, Inc. Sustained release formulation
ES2398434T3 (es) * 2001-08-31 2013-03-19 Novartis Ag Isómeros ópticos de un metabolito de iloperidona
US7355042B2 (en) * 2001-10-16 2008-04-08 Hypnion, Inc. Treatment of CNS disorders using CNS target modulators
DE60238780D1 (de) * 2001-10-30 2011-02-10 Novartis Ag Depot formulierungen von iloperidone und einem sternförmigen polymer
CA2476936A1 (en) * 2002-02-20 2003-08-28 Chih-Hung Lee Fused azabicyclic compounds that inhibit vanilloid receptor subtype 1 (vr1) receptor
DE10207564C1 (de) * 2002-02-22 2003-11-20 Fraunhofer Ges Forschung Vorrichtung zur Lichtlenkung aus wenigstens einem teiltransluzentem Flächenmaterial
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
GB0216416D0 (en) 2002-07-15 2002-08-21 Novartis Ag Organic compounds
PL375981A1 (en) * 2002-09-17 2005-12-12 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
CA2500115A1 (en) * 2002-09-26 2004-04-08 Warner-Lambert Company Llc Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
JPWO2004069828A1 (ja) * 2003-02-04 2006-05-25 三菱ウェルファーマ株式会社 ピペリジン化合物およびその医薬用途
ATE398125T1 (de) * 2003-03-12 2008-07-15 Millennium Pharm Inc Chinazolin-derivate als tgf-beta-inhibitoren
AU2003204904B2 (en) * 2003-04-10 2006-04-27 Ian Robert Edmonds Light channeling window panel for shading and illuminating rooms
GB0322994D0 (en) * 2003-10-01 2003-11-05 Novartis Ag Organic compounds
US7524877B2 (en) 2003-11-20 2009-04-28 Seroctin Research & Technology, Inc. Compounds for use in weight loss and appetite suppression in humans
WO2005067960A1 (en) * 2004-01-07 2005-07-28 Trimeris, Inc. HIV gp41 HR2-DERIVED SYNTHETIC PEPTIDES, AND THEIR USE IN THERAPY TO INHIBIT TRANSMISSION OF HUMAN IMMUNODEFICIENCY VIRUS
CN101018769A (zh) * 2004-07-16 2007-08-15 詹森药业有限公司 二聚哌啶衍生物
WO2006058201A2 (en) * 2004-11-23 2006-06-01 Reddy Us Therapeutics, Inc. Heterocyclic and bicyclic compounds, compositions and methods
DE602006012650D1 (de) * 2005-04-26 2010-04-15 Hypnion Inc Benzisoxazolpiperidinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
CA2651793C (en) * 2006-02-02 2015-07-07 Trimeris, Inc. Hiv fusion inhibitor peptides with improved biological properties
CA2637531A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-30 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-ht6 receptor affinity
KR20090029200A (ko) 2006-05-22 2009-03-20 반다 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드. 우울증 질환에 대한 치료
WO2007146230A2 (en) * 2006-06-14 2007-12-21 Merck & Co., Inc. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DK2124562T3 (en) 2007-03-09 2016-08-01 Second Genome Inc BICYCLOHETEROARYLFORBINDELSER AS P2X7 modulators and uses thereof
WO2008121899A2 (en) 2007-03-29 2008-10-09 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
US20150259747A1 (en) 2007-03-29 2015-09-17 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation
EP2139526A4 (en) * 2007-04-03 2010-07-14 Trimeris Inc NEW FORMULATIONS TO RELEASE ANTIVIRAL PEPTIDE THERAPEUTICS
US8198305B2 (en) * 2007-04-13 2012-06-12 Concert Pharmaceuticals Inc. 1,2-benzisoxazol-3-yl compounds
WO2008144599A2 (en) 2007-05-18 2008-11-27 Vanda Pharmaceuticals Inc. Genetic markers for efficacy of iloperidone in the treatment of psychotic symptoms
US20080317973A1 (en) 2007-06-22 2008-12-25 White John M Diffuser support
BRPI0813647A2 (pt) * 2007-06-25 2014-12-23 Neurogen Corp Piperazinil oxoalquil tetrahidro-beta-carbolinas e análogos relacionados
EP2183245B1 (en) * 2007-07-26 2014-07-09 F. Hoffmann-La Roche AG Dual modulators of 5-ht2a and d3 receptors
KR20100053626A (ko) * 2007-08-15 2010-05-20 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 5-ｈｔ6 수용체 친화성을 나타내는 3'-치환된 화합물
US8652776B2 (en) 2007-09-10 2014-02-18 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Prediction of QT prolongation based on SNP genotype
JP2010540528A (ja) * 2007-09-25 2010-12-24 トリメリス，インコーポレーテッド 治療的抗ウイルス性ペプチドの新規合成方法
ES2527515T3 (es) 2007-12-13 2015-01-26 Vanda Pharmaceuticals Inc. Método y composición para tratar una afección mediada por un adrenoceptor alfa
WO2009076664A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method and composition for treating a serotonin receptor-mediated condition
CA2726979C (en) * 2008-06-05 2017-11-28 Medical College Of Wisconsin, Inc. Three dimensional tissues for high-throughput assays
US20100016297A1 (en) * 2008-06-24 2010-01-21 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
US20100029629A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Acyclic compounds having 5-ht6 receptor affinity
WO2010012121A1 (zh) * 2008-07-28 2010-02-04 江苏国华投资有限公司 芳烷基哌啶（嗪）衍生物及其在治疗精神分裂症中的应用
US20100056531A1 (en) * 2008-08-22 2010-03-04 Memory Pharmaceuticals Corporation Alkyl-substituted 3' compounds having 5-ht6 receptor affinity
BRPI0918949A2 (pt) 2008-09-22 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores de receptores de 5-ht2a e piperazina d3
AU2009296045B2 (en) * 2008-09-23 2013-07-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
CN101759693B (zh) * 2008-12-23 2011-09-14 江苏恩华药业股份有限公司 苯骈异恶唑哌啶衍生物及在制备镇痛、镇静药物中的应用
CN101824030B (zh) * 2009-03-04 2014-06-18 北京德众万全药物技术开发有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
EP2416778B1 (en) 2009-04-06 2016-03-02 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on abcc2 gene sequence or product thereof
US9074255B2 (en) 2009-04-06 2015-07-07 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to QT prolongation
WO2010117943A1 (en) 2009-04-06 2010-10-14 Vanda Pharmaceuticals, Inc. Method of predicting a predisposition to qt prolongation based on bai3 gene sequence or product thereof
HUE037724T2 (hu) 2009-04-06 2018-09-28 Vanda Pharmaceuticals Inc Eljárás a KCNQ1 gén polimorfizmusán alapuló kezelésre
CN102395582A (zh) * 2009-09-19 2012-03-28 浙江华海药业股份有限公司 伊潘立酮的一种制备方法及结晶方法
CN102030744B (zh) * 2009-09-30 2013-04-17 天津药物研究院 伊潘立酮晶体、其制备方法及药物组合物
CN102108081A (zh) * 2009-12-25 2011-06-29 重庆医药工业研究院有限责任公司 伊潘立酮的新晶型及其制备方法
WO2011137320A2 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Small molecule inhibitors of usp1 deubiquitinating enzyme activity
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
CN102643273B (zh) * 2011-02-18 2016-03-02 浙江九洲药业股份有限公司 一种伊潘立酮的制备方法
WO2012123963A2 (en) 2011-02-24 2012-09-20 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of iloperidone and amorphous co- precipitate of iloperidone with pharmaceutically acceptable excipient
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
CN102516236B (zh) * 2011-11-18 2014-05-07 哈尔滨三联药业股份有限公司 抗精神分裂症药物伊潘立酮的制备方法
US9375433B2 (en) * 2012-09-26 2016-06-28 Tangent Reprofiling Limited Modulators of androgen synthesis
CA2894157A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US8940726B2 (en) 2012-12-21 2015-01-27 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
CA2894126A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US9604930B2 (en) 2012-12-21 2017-03-28 Epizyme, Inc. Tetrahydro- and dihydro-isoquinoline PRMT5 inhibitors and uses thereof
WO2014100716A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
CN103012387B (zh) * 2012-12-26 2015-08-12 浙江大学 伊潘立酮的制备方法
CN103319472B (zh) * 2013-07-23 2016-07-06 河北科技大学 一种伊潘立酮的制备方法
PE20161372A1 (es) 2014-02-03 2017-01-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de ror-gamma
US9725425B1 (en) 2014-02-25 2017-08-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compounds and methods for treating cancer
AU2015301196A1 (en) 2014-08-04 2017-01-12 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
UA118989C2 (uk) 2014-10-14 2019-04-10 Вітае Фармасьютікалс, Інк. Дигідропіролопіридинові інгібітори ror-гамма
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JP6703553B2 (ja) 2015-05-21 2020-06-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐａｄ４阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
TWI704145B (zh) * 2015-06-05 2020-09-11 芬蘭商奧利安公司 新醫藥化合物
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
EP3609883B1 (en) * 2017-04-11 2022-06-29 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Fluorine-substituted indazole compounds and uses thereof
CN111225914B (zh) 2017-07-24 2022-10-11 生命医药有限责任公司 RORγ的抑制剂
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
US11607408B2 (en) 2019-10-15 2023-03-21 Vanda Pharmaceuticals Inc. Method of treatment of schizophrenia
WO2023201182A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Vanda Pharmaceuticals Inc. Treatment of parkinson's disease and parkinson's disease psychosis

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB263432A (en) 1926-06-03 1926-12-30 Hermann Steiner Improvements in toy figures
NL112324C (ro) * 1957-12-11
FR2258843B1 (ro) * 1974-01-30 1977-09-09 Roussel Uclaf
US3940398A (en) * 1975-01-23 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[[4-(Azine or diazine or triazine)-1-piperazinyl]alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US3956321A (en) 1975-01-30 1976-05-11 General Electric Company Preparation of 4-fluorophthalic anhydride
US4366162A (en) 1977-11-09 1982-12-28 Ab Ferrosan Aryl ethers of N-alkyl-piperidines and acid addition salts thereof
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
US4327103A (en) 1980-07-07 1982-04-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-{3-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidyl]propyl}-2-methyl indole
US4355037A (en) * 1981-11-12 1982-10-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidyl)-1,2-benzisoxales
US4411901A (en) * 1981-12-23 1983-10-25 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
US4458076A (en) * 1983-05-31 1984-07-03 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals 3-(4-Piperidinyl)-1,2-benzisothiazoles
US4775761A (en) * 1983-08-22 1988-10-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
US4710573A (en) 1983-08-22 1987-12-01 Hoechst Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(piperidinyl)-and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4670447A (en) * 1983-08-22 1987-06-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. Antipsychotic 3-(piperidinyl)- and 3-(pyrrolidinyl)-1H-indazoles
US4590196A (en) * 1984-08-23 1986-05-20 Bristol-Myers Company Analgesic 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine derivatives
JPH0625181B2 (ja) * 1985-03-27 1994-04-06 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
GB8621892D0 (en) 1986-09-11 1986-10-15 Lundbeck & Co As H Organic compound
JP2660407B2 (ja) * 1986-09-26 1997-10-08 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
US5030639A (en) * 1987-07-13 1991-07-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents
US4999356A (en) * 1987-08-07 1991-03-12 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1H-indazoles
EP0302423A3 (en) * 1987-08-07 1991-01-09 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 1-phenyl-3-(1-piperazinyl)-1h-indazoles, a process and intermediates for their preparation, and the use thereof as medicaments
CA1335289C (en) * 1987-10-26 1995-04-18 Fujio Antoku Piperidinyl benzisoxazole derivatives, their production and pharmaceutical use
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
US5001130A (en) * 1988-02-18 1991-03-19 Bristol-Myers Company Psychotropic heterobicycloalkylpiperazine derivatives
US4780466A (en) * 1988-03-17 1988-10-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Arylpiperazinylalkoxy derivatives of cyclic imides
NZ230045A (en) * 1988-08-05 1990-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperazinylbenzazole derivatives and pharmaceutical compositions
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
FR2641278B1 (fr) * 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
US5340812A (en) * 1989-04-22 1994-08-23 John Wyeth & Brother, Limited Piperazine derivatives
NZ233503A (en) * 1989-05-15 1991-06-25 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted (thio)morpholinyl and piperazinyl alkylphenol ethers
NZ233525A (en) * 1989-05-15 1991-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv Piperidinyl, pyrrolidinyl and piperazinyl alkylphenol ethers and pharmaceutical compositions
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US5364866A (en) * 1989-05-19 1994-11-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. Heteroarylpiperidines, pyrrolidines and piperazines and their use as antipsychotics and analetics
DE69021645T2 (de) * 1989-05-19 1996-02-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc., Somerville, N.J. N-(aryloxyalkyl)heteroarylpiperidine und -heteroarylpiperazine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikamente.
US5077405A (en) * 1989-09-11 1991-12-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-(1-Substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
US4968792A (en) * 1989-09-25 1990-11-06 American Home Products Corporation Psychotropic benzisothiazole derivatives
FR2654104B1 (fr) * 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JP2800953B2 (ja) * 1990-07-06 1998-09-21 住友製薬株式会社 新規なイミド誘導体
DK238190D0 (da) 1990-10-03 1990-10-03 Lundbeck & Co As H Depotderivater
WO1993009012A1 (en) * 1991-10-31 1993-05-13 Allied-Signal, Inc. Electro-hydraulic brake system
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
GB9202915D0 (en) * 1992-02-12 1992-03-25 Wellcome Found Chemical compounds
AU3731293A (en) * 1992-02-24 1993-09-13 Smithkline Beecham Corporation Protein kinase c inhibitor
CN1050604C (zh) * 1993-02-04 2000-03-22 明治制果株式会社 具有抗精神病作用的化合物
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
DK60593D0 (da) * 1993-05-26 1993-05-26 Novo Nordisk As Kemiske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse

Also Published As

Publication number Publication date
US5648363A (en) 1997-07-15
EP0730452A4 (en) 1997-03-19
US5550130A (en) 1996-08-27
US6420390B1 (en) 2002-07-16
USRE37478E1 (en) 2001-12-18
US5646161A (en) 1997-07-08
CN1136275A (zh) 1996-11-20
NO306994B1 (no) 2000-01-24
US5654319A (en) 1997-08-05
US6207680B1 (en) 2001-03-27
US5559117A (en) 1996-09-24
US5571828A (en) 1996-11-05
WO1995011680A1 (en) 1995-05-04
US5574032A (en) 1996-11-12
US5843977A (en) 1998-12-01
KR960705819A (ko) 1996-11-08
US5629326A (en) 1997-05-13
US5614543B1 (en) 1998-12-15
US5580879A (en) 1996-12-03
CN1143675C (zh) 2004-03-31
US5612343A (en) 1997-03-18
US5559126A (en) 1996-09-24
US5580887A (en) 1996-12-03
NO961686L (no) 1996-06-14
US5559116A (en) 1996-09-24
US5663449A (en) 1997-09-02
US5580886A (en) 1996-12-03
US6001834A (en) 1999-12-14
US5556858A (en) 1996-09-17
CZ123896A3 (en) 1996-11-13
US5589495A (en) 1996-12-31
CZ295927B6 (cs) 2005-12-14
PL314135A1 (en) 1996-08-19
US5580891A (en) 1996-12-03
US5998417A (en) 1999-12-07
US5811430A (en) 1998-09-22
US5874435A (en) 1999-02-23
US5599821A (en) 1997-02-04
US5811435A (en) 1998-09-22
US5614543A (en) 1997-03-25
US5977113A (en) 1999-11-02
US5589488A (en) 1996-12-31
EP2311824A1 (en) 2011-04-20
US5571803A (en) 1996-11-05
US5639764A (en) 1997-06-17
EP0730452A1 (en) 1996-09-11
US5569653A (en) 1996-10-29
US5552414A (en) 1996-09-03
US5591745A (en) 1997-01-07
US5854243A (en) 1998-12-29
US5889035A (en) 1999-03-30
CA2175212C (en) 2007-07-31
US5578605A (en) 1996-11-26
US5889004A (en) 1999-03-30
US6251907B1 (en) 2001-06-26
CA2175212A1 (en) 1995-05-04
US6140345A (en) 2000-10-31
US5776963A (en) 1998-07-07
NO961686D0 (no) 1996-04-26
US5977140A (en) 1999-11-02
US6110938A (en) 2000-08-29
US5580875A (en) 1996-12-03
US5637710A (en) 1997-06-10
NZ275941A (en) 1998-07-28
US5593995A (en) 1997-01-14
US5580890A (en) 1996-12-03
US5554614A (en) 1996-09-10
US5624927A (en) 1997-04-29
USRE37729E1 (en) 2002-06-04
USRE37029E1 (en) 2001-01-23
US5597842A (en) 1997-01-28
US5840727A (en) 1998-11-24
US5583145A (en) 1996-12-10
KR100795867B1 (ko) 2008-09-26
US5571814A (en) 1996-11-05
US5578624A (en) 1996-11-26
US5652241A (en) 1997-07-29
US5607945A (en) 1997-03-04
US5919798A (en) 1999-07-06
PL181059B1 (pl) 2001-05-31
US6043240A (en) 2000-03-28
AU8122894A (en) 1995-05-22
RU2216545C2 (ru) 2003-11-20
US5854263A (en) 1998-12-29
KR100743848B1 (ko) 2007-08-02
KR20040004478A (ko) 2004-01-13
JPH09511215A (ja) 1997-11-11
US5965546A (en) 1999-10-12
US5589494A (en) 1996-12-31
US5843949A (en) 1998-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO120341B1 (ro) Derivaţi substituiţi de piperidină, compoziţii farmaceutice care îi conţin şi utilizarea acestora ca antipsihotice şi analgezice
EP0959075B1 (en) Heteroarylpiperidines and piperazines and their use as antipsychotics and analgetics
AU770976B2 (en) Heteroarylpiperidines and their use as antipsychotics and analgetics
US5561128A (en) N-[(4-(heteroaryl)-1-piperidinyl)alkyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz[B,F]azepines and related compounds and their therapeutic utility