DE69618050T2 - Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre Herstellung - Google Patents
Substituierte Benzylthienylpiperazine, ihre Anwendung als Arzneimittel und Verfahren für ihre HerstellungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Benzothienylpiperazine, ihre Verwendung als Arzneimittel und auf Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Benzothienylpiperazine mit einer antipsychotischen Wirkung und auf ihre Verwendung als Antipsychotika.
- Die therapeutische Behandlung schizophrener Patienten durch Verabreichung von Neuroleptika wie Chlorpromazin, Haloperidol, Sulpirid und chemisch eng verwandter Substanzen ist in Fachkreisen bekannt. Obwohl sich die schizophrene Symptomatik mit diesen Arzneimitteln beherrschen lässt, kommt es zu keiner Heilung des psychotischen Patienten, so dass nach Absetzen der Medikation fast sicher ein Rückfall eintritt. Daher besteht auf diesem Gebiet nach wie vor ein Bedarf an antipsychotisch wirksamen Medikamenten für die Behandlung von Psychosen.
- Darüber hinaus verursachen manche der bekannten Neuroleptika unerwünschte Nebenwirkungen. So gehören zum Beispiel zu den Nebenwirkungen vieler Antipsychotika die sogenannten extrapyramidalen Symptome wie Rigidität und Tremor, dauerndes unruhiges Umhergehen und Spätdyskinesie, die zu Grimassieren und zu unwillkürlichen Bewegungen im Gesichtsbereich und an den Extremitäten führt. Auch eine orthostatische Hypertonie ist häufig zu beobachten. Damit besteht auf diesem Gebiet auch ein Bedarf an Antipsychotika, die weniger oder nicht so stark ausgeprägte Nebenwirkungen hervorrufen.
- Gegenstand von WO93/16073 sind eine Gruppe von Piperazin- und Piperidin-Derivaten und ihre Verwendung in der Therapie, insbesondere bei der Behandlung psychotischer Störungen.
- Die Erfindung erfüllt die Aufgabe durch Bereitstellung einer Verbindung der Formel
- in welcher
- X für Hydroxy, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Amino oder Trifluormethyl steht, und
- Y -CN oder -NR¹R² darstellt;
- wobei
- 1 die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt;
- m die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt;
- n die ganze Zahl 2, 3 oder 4 darstellt;
- R¹ für Wasserstoff (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl steht;
- R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylcarbonyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkylcarbonyl, Hydroxy-(C&sub1;-C&sub6;)- alkylcarbonyl, substituiertes Phenylcarbonyl, wobei die Phenylgruppe substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Phenyl und 2(4'-Trifluormethyl)phenyl, Thienylcarbonyl, substituiertes Thienylcarbonyl, wobei die Thienylgruppe substituiert ist mit 1 oder 2 Anteilen ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzothienylcarbonyl oder substituiertes Benzothienylcarbonyl bedeutet, wobei das Benzothienyl im Benzoring substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; oder
- R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Ring
- bilden, wobei
- A für C=O oder CH&sub2; steht; und
- B für CHOH, CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; steht; und
- Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Amino oder Trifluor darstellt; und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, unter der Voraussetzung, dass wenn 1 für 0 und n für 4 steht, R¹ und R² nicht beide Wasserstoff sein können, und wenn A für C=O steht, B nicht CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; ist.
- Die Erfindung bezieht sich ferner auf eine pharmazeutische Zubereitung, die eine erfindungsgemäße Verbindung und eine pharmazeutisch verträgliche Trägersubstanz enthält. In einer Ausführung der Erfindung ist die pharmazeutische Zubereitung ein antipsychotisches Präparat, das eine erfindungsgemäße Verbindung in einer antipsychotisch wirksamen Menge enthält.
- Gegenstand der Erfindung ist ferner eine Methode zur Behandlung von Psychosen, bei der dem Patienten eine pharmazeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung verabreicht wird.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eine Vielfalt unterschiedlicher Substituenten und chemischer Gruppen enthalten.
- Die Bezeichnung "Alkyl" bezieht sich hier auf eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppe, die keine ungesättigte Verbindung enthält, zum Beispiel Methyl, Ethyl, Isopropyl, Propyl, 2-Butyl, t-Butyl, Neopentyl oder Hexyl.
- Die Bezeichnung "Cycloalkyl" bezieht sich hier auf einen monozyklischen oder bizyklischen Kohlenwasserstoffring wie zum Beispiel Cyclopropyl, Cyclohexyl oder Adamantyl.
- Die Bezeichnung "Alkoxy" bezieht sich hier auf einen einwertigen Substituenten, der eine über einen Ethersauerstoff mit freier Valenzbindung vom Sauerstoff gebundene Alkylgruppe enthält, zum Beispiel Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentoxy oder Hexyloxy.
- Die Bezeichnung "Alkylcarbonyl" bezieht sich hier auf einen einwertigen Substituenten, der eine über eine Carbonylgruppe mit freier Valenzbindung von der Carbonylgruppe gebundene Alkylgruppe enthält, zum Beispiel Acetyl, Propionyl oder Isopropylcarbonyl.
- Die Bezeichnung "Phenyl" bezieht sich hier auf ein nicht substituiertes Phenyl oder auf ein mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, Phenyl und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl substituiertes Phenyl, zum Beispiel 4-Fluorphenyl und 2-(4'-(Trifluormethyl)phenyl)-phenyl.
- Die Bezeichnung "Thienyl" bezieht sich hier auf ein nicht substituiertes Thiophen oder ein mit 1 oder 2 Anteilen ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl substituiertes Thiophen.
- Die Bezeichnung "Benzothienyl" bezieht sich hier auf ein nicht substituiertes Benzothiophen oder ein mit 1, 2 oder 3 Anteilen im Benzoring ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl substituiertes Benzothiophen.
- Sofern nichts anderes angegeben ist, bezieht sich die Bezeichnung "Halogen" hier auf Fluor, Chlor, Iod und Brom.
- In der gesamten Patentbeschreibung und den nachfolgenden Ansprüchen umfasst eine chemische Formel oder Bezeichnung alle eventuell vorhandenen geometrischen und optischen Isomere sowie Stereoisomere davon.
- Insbesondere bezieht sich diese Erfindung auf eine Verbindung der Formel
- in welcher
- X für Halogen steht, und
- Y -CN oder -NR¹R² darstellt;
- wobei
- 1 die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt;
- m die ganze Zahl 0 oder 2 ist;
- n die ganze Zahl 2, 3 oder 4 darstellt;
- R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl steht; .
- R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylcarbonyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkylcarbonyl, Hydroxy- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbonyl, substituiertes Phenylcarbonyl, wobei die Phenylgruppe substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Phenyl und 2(4'-Trifluormethyl)phenyl, Thienylcarbonyl, substituiertes Thienylcarbonyl, wobei die Thienylgruppe substituiert ist mit 1 oder 2 Anteilen ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;- C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzothienylcarbonyl oder substituiertes Benzothienylcarbonyl bedeutet, wobei das Benzothienyl im Benzoring substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; oder
- R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Ring
- bilden, wobei
- A für C=O oder CH&sub2; steht; und
- B für CHOH, CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; steht; unter der Voraussetzung, dass wenn 1 für 0 und n für 4 steht, R¹ und R² nicht beide Wasserstoff sein können, und wenn A für C=O steht, B nicht CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; ist;
- sowie pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon.
- Gegenstand einer bevorzugten Ausführung der Erfindung sind Verbindungen der Formel
- wobei
- X für Halogen steht; und
- l 0 oder 1 ist;
- m 0 oder 2 ist;
- n 2, 3 oder 4 darstellt;
- R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl steht;
- R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub1;&sub0;)-Alkylcarbonyl; (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkylcarbonyl, Hydroxy- (C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbonyl, Thienylcarbonyl oder substituiertes Thienylcarbonyl, wobei die Thienylgruppe substituiert ist mit 1 oder 2 Anteilen ausgewählt aus Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzothienylcarbonyl oder substituiertes Benzothienylcarbonyl bedeutet, wobei das Benzothienyl im Benzoring substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl;
- unter der Voraussetzung, dass wenn 1 für 0 und n für 4 steht, R¹ und R² nicht beide Wasserstoff sein können;
- sowie pharmazeutisch verträgliche Additionssalze davon.
- Bevorzugt steht in dieser Ausführung
- X für Halogen;
- m für 0; und
- n für 4.
- Am meisten bevorzugt steht
- X für 6-F;
- R¹ für Wasserstoff oder Acetyl; und
- R² für Wasserstoff, Isopropylcarbonyl, Adamantylcarbonyl, wahlweise substituiertes 2- Thienylcarbonyl, wahlweise substituiertes 2-Benzothienylcarbonyl, 2-Hydroxy-2- methylethylcarbonyl oder 2-[4'-(Trifluormethyl)-1,1'-biphenyl].
- Gegenstand einer weiteren bevorzugten Ausführung dieser Erfindung sind Verbindungen der Formel
- wobei
- X für Halogen steht;
- l 0 oder 1 darstellt;
- m 0 oder 2 darstellt;
- n 2, 3 oder 4 darstellt;
- A für C=O oder CH&sub2; steht;
- B für CHOH, CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; steht; unter der Voraussetzung, dass wenn A für C=O steht, B nicht CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; ist,
- sowie ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze,
- Bevorzugt steht in dieser Ausführung
- X für Halogen;
- l für 1;
- m für 0; und
- n für 4.
- Am meisten bevorzugt steht in dieser Ausführung
- X für 6-F;
- l für 1;
- m für 0;
- n für 4.
- A für C=O oder CH&sub2;; und
- B für CHOH, CH&sub2;CH&sub2; oder CH&sub2;.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden wie nachstehend beschrieben hergestellt. Die Substituenten R¹, R², A, B, X, Y und Z sowie die ganzen Zahlen 1, m und n haben die oben festgelegten Bedeutungen, sofern nichts anderes angegeben ist.
- Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird zuerst ein entsprechend substituiertes 1-(Benzo[b]thien-3-yl)-piperazin (A) mit einem geeigneten Halogenalkylphthalimid (B) umgesetzt, wobei die Verbindung der Formel II entsteht:
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel wie Acetonitril oder Dimethylformamid (DMF) durchgeführt, in Anwesenheit eines Säure-Scavangers wie zum Beispiel Kaliumcarbamat oder Natriumcarbonat und einer geringen Menge Kaliumiodid oder Natriumiodid bei ca. 20ºC bis ca. 100ºC, bevorzugt von ca. 25ºC bis ca. 90ºC, am meisten bevorzugt von ca. 75ºC bis 85ºC.
- Verbindung 11 wird mit einem geeigneten Reduktionsmittel wie Lithiumaluminiumhydrid reduziert, wobei Isoindole der Formel III entstehen.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem nicht protischen organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran (THF) bei ca. 25ºC bis ca. 75ºC, bevorzugt bei ca. 50ºC durchgeführt. Alternativ erfolgt die Reduktion mit Natriumborhydrid in einem protischen Lösungsmittel wie Methanol oder Ethanol oder in Gemischen von Alkanolen und anderen organischen Lösungsmitteln wie Dichlormethan oder Chloroform bei ca. 0ºC bis ca. 80ºC, bevorzugt bei ca. 50ºC, wobei ein Hydroxylactam der Formel IV entsteht.
- Die Verbindung der Formel IV wird mit einem Trialkylsilan wie Triethylsilan und einer organischen Carbonsäure wie Trifluoressigsäure weiter reduziert, wobei das Lactam der Formel V entsteht:
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan bei ca. 0ºC bis ca. 25ºC durchgeführt.
- Alternativ kann die Verbindung der Formel 11 nacheinander mit Natriumborhydrid und Essigsäure behandelt werden, wobei das primäre Amin der Formel VII entsteht.
- Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in Alkohol und Wasser, bevorzugt in Isopropanol/Wasser (6 : 1) bei ca. 20ºC bis ca. 80ºC.
- Die Verbindung der Formel VII wird mit einem Chlorid einer organischen Säure umgesetzt, wobei eine Verbindung der Formel VIII entsteht.
- und wobei R² die oben ausgewiesene Bedeutung zukommt.
- Die Reaktion wird gewöhnlich in einem nicht protischen, organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan durchgeführt, in Anwesenheit eines Säure-Scavangers, zum Beispiel eines tertiären Amins wie Triethylamin bei ca. 0ºC bis ca. 30ºC, bevorzugt bei ca. 20ºC.
- Die Verbindung der Formel VIII wird ferner mit einem Chlorid einer anderen organischen Säure unter den oben beschriebenen Bedingungen acyliert, wobei die Verbindung der Formel I entsteht, in der R¹ nicht Wasserstoff ist.
- Die erfindungsgemäßen Sulfoxide und Sulfone werden aus den Verbindungen der Formel I hergestellt, wobei m = 0 ist; oder mittels der in Fachkreisen bekannten Verfahren, zum Beispiel mit der in US-A-5,240,927 beschriebenen Methode.
- Die Ausgangsstoffe der Formel A sind in Fachkreisen bekannt. Zum Beispiel finden sich Angaben zur Herstellung und Literaturverweise in US-A-5,240,927 und in den dort aufgeführten Quellen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich zur Behandlung von Psychosen, da sie bei Säugetieren eine antipsychotische Reaktion hervorrufen können. Die antipsychotische Wirksamkeit wird mit dem Kletterversuch bei Mäusen nach einem Verfahren in Anlehnung an die von P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50 : 1 (1976) und B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50 : 39 (1978) beschriebenen Methoden untersucht.
- Als Versuchstiere werden männliche CK-1-Mäuse eingesetzt (23-27 g), die in Gruppen unter Standard-Laborbedingungen gehalten werden. Die Mäuse werden einzeln in Käfige mit Drahtstäben gesetzt (4" · 10") und erhalten 1 Stunde zur Eingewöhnung und zur Erkundung der neuen Umgebung. Dann wird Apomorphin subkutan in einer Dosis von 1,5 mg/kg gegeben. Diese Dosis veranlasst alle Tiere, 30 Minuten lang zu klettern. Verbindungen, deren antipsychotische Wirksamkeit untersucht werden soll, werden zu verschiedenen Zeitpunkten, z. B. 30 Minuten, 60 Minuten etc., vor dem Apomorphin-Challenge in einer Screening-Dosis von 10-60 mg/kg intraperitoneal injiziert oder oral verabreicht.
- Zur Bewertung des Kletterns wurden drei Beobachtungen 10, 20 und 30 Minuten nach der Apomorphin-Verabreichung nach dem folgenden Schema durchgeführt:
- 4 Pfoten am Boden (kein Klettern) 0
- 2 Pfoten an der Wand (sich aufrichtend) 1
- 4 Pfoten an der Wand (volles Klettern) 2
- Mäuse, die vor der Verabfolgung von Apomorphin ständig klettern, werden aus dem Versuch herausgenommen.
- Bei voll ausgeprägtem Apomorphin-Klettem hängen die Tiere über längere Zeiträume ziemlich bewegungslos an den Käfigwänden. Wenn Mäuse hingegen aufgrund einer reinen motorischen Stimulation klettern, so dauert dies meist nur ein paar Sekunden.
- Die Kletterbewertungen der einzelnen Tiere werden addiert (maximale Punktzahl 6 pro Maus bei 3 Beobachtungen) und die Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe (Trägersubstanz intraperitoneal, Apomorphin subcutan) wird als 100% angesetzt. Die mittels linearer Regressionsanalyse errechnete, in Prozent ausgedrückte Wirkung von 20 mg/kg oder die ED&sub5;&sub0;-Werte werden mit einer Vertrauensgrenze von 95% für einige erfindungsgemäße Verbindungen sowie für ein Standard-Antipsychotikum in Tabelle 1 dargestellt.
- VERBINDUNG KLETTERVERSUCH MIT MÄUSEN (ED&sub5;&sub0; mg/kg, ip @ 30 oder % t&sub2;&sub0; ip @ 30)
- 2-[2-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl- 2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-isoindol-1-on] -43% @ 20 ip @ 30
- N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1- piperazinyl]butyl]-acetamid 1,35 (1,1-1,67) MPK, ip @ 30
- N-Acetyl-N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-yl)-1 piperazinyl]butyl]-2-methyl-propanamid -75% @ 20 ip @ 30
- 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (Z)-2-butendioat -34% @ 20 mpk ip
- N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]- butyl]-2-methyl-propanamid 1,3 mg/kg ip
- N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl] butyl]-adamantan-1-carboxamidmaleat -79% @ 20 mg/kg ip
- N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]- butyl]-2-thiophencarboxamid (Z)-2-butendioat (1 : 1) -100% @ 20 mg/kg ip
- 4-(6-Fluorbenizo[b]thien-3-yl)-1-[4-(isoindol-2 yl)butyl]piperazin (Z)-2-butendioat (1 : 2) -33% @ 20 mg/kg ip
- Sulpirid 14,5 mg/kg ip
- Die antipsychotische Wirksamkeit wird erreicht, wenn sich die erfindungsgemäßen Verbindungen bei einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, nach oraler, parenteraler oder intravenöser Gabe von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag als wirksam erweisen. Es versteht sich jedoch, dass für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Es versteht sich ferner, dass die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und dass sie in keiner Weise den Umfang oder die praktische Anwendung der. Erfindung einschränken.
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zwar ohne Veränderung wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, vereinfachten Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden. Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und dergleichen sowie von organischen Säuren wie Salze zweibasischer Carbonsäuren, zum Beispiel Maleinsäure, Fumarsäure und Salze dreibasischer Carbonsäuren wie Carboxysuccinsäure, Zitronensäure und dergleichen.
- Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem essbaren Träger. Sie können in Gelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten gepresst werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,5% erfindungsgemäße Wirkstoffe enthalten.
- Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe enthalten: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Tragantgummi oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Alginsäure, Primogel, Maisstärke, etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Zers.kschichten. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen darmlöslichen Beschichtungsmitteln behandelt werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe, Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
- Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung kann der erfindungsgemäße Wirkstoff in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1 Wirkstoff enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 50 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, dass eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, dass eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 mg und 100 mg Wirkstoff enthält.
- Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Bestandteile enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke; Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösungsmittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
- Die folgenden Beispiele dienen lediglich der Veranschaulichung und sind nicht als Einschränkung der Erfindung auszulegen. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius (ºC), sofern nichts anderes angegeben ist. Tabelle 2 Tabelle 3
- Ein Gemisch aus 3,6-Dichlorbenzo[b]thiophen-1,1-dioxid (16,00 g, 0,0681 Mol), Piperazin (20,52 g, 0,238 Mol) und Dichlormethan (300 ml) wurde auf die Rückflusstemperatur erwärmt. Nach 1 Stunde wurde mittels Dünnschichtchromatographie (DC) (Rf = 0,47, 30% Essigsäureethylester in Hexanen, Kieselgel) festgestellt, dass das Dichlorsulfon verbraucht war. Das trübe Gemisch wurde mit 0,25 N-NaOH (400 ml), H&sub2;O (300 ml), Kochsalzlösung (250 ml) und getrocknetem Natriumsulfat (Na&sub2;SO&sub4;) gewaschen. Das Lösungsmittel wurde im Unterdruck entfernt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit 50% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel chromatographiert. Dabei entstanden 12,90 g (66,5%) gelber Feststoff. Eine Probe (1,60 g) wurde aus Dichlormethan/Ether umkristallisiert und ergab 0,480 g hellgelbe. Kristalle (Schmelzpunkt: 154ºC Zers.).
- Ein Gemisch aus N-(2-Bromethyl)phthalimid (8,5 g, 33,55 mMol), (6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)- 1-piperazin (6,6 g, 27,96 mMol), K&sub2;CO&sub3; (7,7 g, 55,8 mMol) und NaI (10 mg) in 150 ml trockenem CH&sub3;CN wurde unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre auf 85ºC erwärmt. Nach 18 Stunden wurde das Gemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, mit H&sub2;O verdünnt und zwischen EtOAc/H&sub2;O aufgeteilt. Die organische Phase wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der verbleibende, orangefarbene Feststoff wurde auf Kieselgel unter, Verwendung von Heptan/EtOAc (2 : 1) als Elutionsmittel chromatographiert und ergab 11,30 g Rohsubstanz (25,18 mMol, 90,07%), die mittels DC (Kieselgel, Heptan/EtOAc 1 : 1, Rf = 0,20) homogenisiert wurde. Die Rohsubstanz wurde aus Heptan/EtOAc umkristallisiert. Dabei entstanden
- 3,92 g (9,58 mMol, 34,38%) weißer, im Dünnschichtchromatogramm homogener Feststoff (Schmelzpunkt: 147-149ºC).
- Analyse:
- Eine Suspension von N-[2-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]-ethyl]phthalimid (2,7 g, 6,6 mMol) in einem Gemisch aus 200 ml absolutem EtOH und 50 ml CH&sub2;Cl&sub2; wurde gerührt und unter Stickstoff in einem Zug mit Natriumborhydrid (0,56 g, 14,8 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Dabei gingen die Feststoffe in. Lösung. Nach dem 15-minütigem Rühren war im Dünnschichtchromatogramm (Kieselgel, Heptan/EtOAc 1 : 1) kein Ausgangsmaterial mehr zu erkennen, und es zeigte sich ein Hauptfleck mit niedrigem Rf-Wert.
- Die Lösung wurde im Vakuum zu einen Feststoff eingeengt, der unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel durch Kieselgel filtriert wurde. Das Filtrat wurde zu einem gelblichen Feststoff eingeengt. Diese Rohsubstanz wurde mit EtOAc zermahlen, und der dabei entstehende weiße Feststoff wurde gesammelt und im Vakuum getrocknet. Es entstanden zunächst 1,56 g (3,79 mMol, 57,50%) Reinsubstanz (Schmelzpunkt: 188-190ºC).
- Ein Gemisch aus 1-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-piperazin (20,0 g, 84,6 mMol), N-(4- brombutyl)phthalimid (26,3 g, 93,2 mMol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (17,5 g, 127 mMol), KI (1,40 g, 8,43 mMol) und wasserfreiem Acetonitril (500 ml) wurde unter Rückfluss 17 Stunden lang gerührt. Die dicke Aufschlämmung würde filtriert, die unlöslichen Anteile wurden mit Chloroform (2 · 100 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform aufgenommen (400 ml), mit Wasser gewaschen (200 ml) und getrocknet (MgSO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, und das Produkt wurde unter Verwendung von 20% Heptan/Essigsäureethylester als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Es entstanden 25,8 g gelber Feststoff. Die Umkristallisation aus Ether ergab 10,9g
- (29%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines gelben Pulvers (Schmelzpunkt: 94-95ºC).
- Ein Gemisch aus 2-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]-butyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion (14,5 g, 33,1 mMol) und Isopropanol/Wasser 6 : 1 (170 ml) wurde gerührt und bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre mit Natriumborhydrid (6,28 g, 166 mMol) versetzt. Nach 25 Stunden wurde Essigsäure (35,7 g, 594 mMol) vorsichtig zugegeben. Nach 30- minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch 3 Stunden lang auf 80ºC erwärmt und im Vakuum zu einem gelben Rückstand eingeengt. Der Rückstand wurde in Wasser (300 ml) gelöst und mit Ether (150 ml) extrahiert. Die wässrige Phase wurde auf 0ºC abgekühlt, mit 50%iger, wässriger NaOH auf pH 12 eingestellt und mit Dichlormethan (2 · 125 ml) extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum zu 9,60 g klebrigem Feststoff eingeengt. Eine Lösung der unreinen, freien Base (9,28 g, 30,2 mMol) in Ethanol (300 ml) wurde mit Maleinsäure (7,00 g, 60,3 mMol) versetzt, und das Gemisch wurde erwärmt, bis eine Lösung entstand. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das Rohsalz in Form eines orangebraunen Feststoffs gewonnen. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Ethanol ergaben sich 9,82 g (55%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als gebrochen weißes Pulver (Schmelzpunkt: 151-153ºC).
- Einer Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (3,13 g, 10,2 mMol), Triethylamin (1,45 g, 14,3 mMol) und Dichlormethan (60 ml), deren Temperatur 0ºC betrug, wurde in einer Stickstoffatmosphäre Acetylchlorid (0,883 g, 11,3 mMol) rasch zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden lang bei 0ºC und anschließend 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (140 ml) verdünnt, mit 5%iger, wässriger NaOH (100 ml) gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum entstand ein brauner Feststoff. Die Rohsubstanz wurde mit 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei wurde ein gelbbrauner Feststoff gewonnen. Die Umkristallisation aus Essigsäureethylester ergab 1,85 g (52%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form von beigen Kristallen (Schmelzpunkt: 141- 142ºC).
- Einer Lösung von N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-acetamid (2,51 g, 7,18 mMol), Triethylamin (2,18 g, 21,5 mMol), 4-Dimethylaminopyridin (0,877 g, 7,18 mMol) und trockenem Dichlormethan (50 ml) wurde 2 Minuten lang bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung aus Isobutyrylchlorid (2,34 g, 21,9 mMol) in trockenem Dichlormethan (8 ml) zugesetzt. Nach 2,5 Stunden wurde die Reaktionslösung mit Dichlormethan (100 ml) verdünnt; mit Wasser (75 ml) gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei entstanden 2,91 g bernsteinfarbener Feststoff. Die Umkristallisation aus tertiärem Butylmethylether/Heptan ergab 1,52 g (50%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form von gelbbraunen Kristallen (Schmelzpunkt: 98 - 99ºC).
- Einer Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (4,04 g, 13,1 mMol), Triethylamin (1,89 g, 18,6 mMol) und Dichlormethan (50 ml), deren Temperatur 0ºC betrug, wurde in einer Stickstoffatmosphäre 6 Minuten lang Isobutyrylchlorid (1,63 g, 15,3 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 4 Stunden lang bei 0ºC gerührt, mit Dichlormethan (140 ml) verdünnt, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (100 ml) und mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum zu einem gebrochen weißen Feststoff eingeengt. Die Rohsubstanz wurde mit 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei wurde ein gebrochen weißer Feststoff gewonnen. Die Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Heptan ergab 2,17 g (43%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form von beigen Nadeln (Schmelzpunkt: 130-131ºC). DC (Kieselgel, 10% Methanol/Dichlormethan): Rf = 37. IR (CHCl&sub3;), ¹H NMR (CDCl&sub3;, 200 MHz) und MS (M&spplus; 377, El, 70 eV) ergaben alle die der Verbindung zugewiesene Struktur.
- Ein Gemisch aus 6-Chlor-3-piperazinyl-benzo[b]thiophen-1,1-dioxid (6,0 g) und Tetrahydrofuran (THF) (30 ml) wurde in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise unter Kühlung mit einem Eisbad mit einer Lösung von DIBAL H (Diisobutylaluminiumhydrid)(0,048) in Toluol (84 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 0ºC und dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dieser gelben Lösung wurde unter kräftigem Rühren Wasser (5 ml) mit einer zur Regelung der Wasserstoffbildung geeigneten Geschwindigkeit zugesetzt. Dann wurde unter raschem Rühren 5N NaOH (5 ml) zugegeben. Der dabei entstehende Niederschlag wurde abfiltriert und mit Dichlormethan und Ether gewaschen. Das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 ml) aufgenommen, mit Wasser (75 ml) und Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dabei entstanden 5,93 g eines zähflüssigen, gummiartigen Materials, das mit Ether zermahlen wurde. Die Etherfraktion wurde im Vakuum eingeengt und ergab 2,75 g eines Rückstands, der chromatographiert wurde (Kieselgel, 50% MeOH/CH&sub2;Cl&sub2;). Es wurden 1,53 g Substanz in Form eines klaren Öls gewonnen.
- Einer Lösung von N-4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (2,45 g, 7,97 mMol), Triethylamin (1,23 g, 12,2 mMol) und Dichlormethan (30 ml), deren Temperatur 0ºC betrug, wurde in einer Stickstoffatmosphäre in einem Zug 4-Fluorbenzoylchlorid (1,61 g, 10,2 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 70 Minuten lang bei 0ºC und dann 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (50 ml) und mit Wasser (50 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum zu einem gelbbraunen Feststoff eingeengt. Die Rohsubstanz wurde mit 10% Ethanol/Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei wurde ein gebrochen weißer Feststoff (2,22 g) gewonnen. Die Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Heptan ergab 1,60 g (46%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form von beigen Nadeln (Schmelzpunkt: 161-163ºC).
- Eine Suspension von LiAlH&sub4; (1,50 g, 37,9 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (100 ml) wurde gerührt und bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 20 Minuten lang mit einer Lösung von 2-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1H-isoindol- 1,3(2H)-dion (5,95 g, 13,6 mMol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (125 ml) versetzt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang bei 50ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, nacheinander mit Wasser (1,5 ml), 15%iger NaOH (1,5 ml) und Wasser (4,5 ml) behandelt und 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, die unlöslichen Anteile wurden mit CHCl&sub3; (2 · 50 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Chloroform (200 ml) gelöst, mit Wasser (100 ml) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Die Rohsubstanz wurde unter Verwendung von 10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert und ergab 3,50 g gelbbraunen Feststoff. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Essigsäureethylester wurden 1,48 g (26%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung als bernsteinfarbene Kristalle gewonnen (Schmelzpunkt: 118-120ºC).
- Einer Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (2,50 g, 8,13 mMol), Triethylamin (1,23 g, 12,2 mMol) und Dichlormethan (50 ml), deren Temperatur 0ºC betrug, wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 1-Adamaritancarbonylchlorid (2,00 g, 10,1 mMol) in Dichlormethan (25 ml) rasch zugesetzt. Die Reaktionslösung wurde 45 Minuten lang bei 0ºC und dann 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, mit Dichlormethan (75 ml) verdünnt, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (75 ml) und mit Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Rohsubstanz wurde mit 2-10 % Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei wurde ein gebrochen weißer Feststoff (2,86 g) gewonnen. Eine Lösung der freien Base (2,66 g, 5,66 mMol) in Ethanol (60 ml) wurde mit Maleinsäure (0,690 g, 5,94 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde erwärmt, bis eine Lösung entstanden war, und das Salz wurde zum Auskristallisieren bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wurde es gesammelt und aus Methanol/Essigsäureethylester umkristallisiert. Dabei entstanden 1,93 g (38%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines gebrochen weißen Pulvers (Schmelzpunkt: 200-201ºC Zers.).
- Einer Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (2,50 g, 8,13 mMol); Triethylamin (1,23 g, 12,2 mMol) und Dichlormethan (150 ml), deren Temperatur 0ºC betrug, wurde in einer Stickstoffatmosphäre 2-Thiophencarbonylchlorid (1,37 g, 9,34 mMol) in einem Zug zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten lang bei 0ºC und dann 17 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (75 ml) und mit Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und im Vakuum eingeengt. Die Rohsubstanz wurde mit 3-12% Ethanol in Chloroform als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei wurden 2,66 g Feststoff gewonnen. Eine Lösung der freien Base (2,50 g, 5,99 mMol) in Ethanol (25 ml) wurde mit Maleinsäure (0,730 g, 6,29 mMol) versetzt. Das Gemisch wurde erwärmt, bis eine Lösung entstanden war, und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das Salz wurde aus Methanol/Essigsäureethylester umkristallisiert. Dabei entstanden 2,35 g (54%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines gebrochen weißen Pulvers (Schmelzpunkt: 123-126ºC).
- Ein Gemisch aus 1-(6-Fluorobenzo[b]thien-3-yl)-piperazin (25,0 g, 0,106 Mol), 4-Brombutyronitril (18,8 g, 0,127 Mol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (21,9 g, 0,158 Mol) und wasserfreiem Acetonitril (250 ml) wurde unter Rückfluss 5, 5 Stunden lang gerührt. Die dicke Aufschlämmung wurde filtriert, die unlöslichen Anteile wurden mit Dichlormethan (2 · 50 ml) gewaschen, und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (300 ml) aufgenommen, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (150 ml) und Wasser (150 ml) gewaschen und getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eütfernt und die Rohsubstanz wurde mit Essigsäureethylester als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei wurden 24,3 g (75%) gelber Feststoff gewonnen.
- Eine. Lösung der freien Base (2,03 g, 6,69 mMol) in Ethanol wurde mit Maleinsäure (815 mg, 7,02 mMol) versetzt, und das Gemisch wurde erwärmt, bis eine Lösung entstanden war. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde das dabei entstehende Salz aus Ethanol umkristallisiert. Dabei entstanden 2,30 g der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form gebrochen weißer Plättchen (Schmelzpunkt: 163-165ºC).
- Eine Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-[4-(isoindol-2-yl)butyl]piperazin (1,09 g, 2,66 mMol) in Ethanol (40 ml) wurde mit Maleinsäure (0,633 g, 5,45 mMol) versetzt. Die dabei entstandene Lösung wurde im Vakuum zu einem dunklen Schaum eingeengt. Beim Zermahlen des Schaums mit Ethanol/Essigsäureethylester entstand ein graues Pulver. Das Salz wurde mit Entfärbungskohle in Ethanol behandelt und aus Ethanol umkristallisiert. Dabei entstanden 1,08 g (63%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines grauen Pulvers (Schmelzpunkt: 153-155ºC).
- Eine Lösung von 2-Hydroxyisobutyrsäure (1,30 g, 12,5 mMol), Pyridin (2,20 ml, 27,2 mMol), DMAP (190 mg, 1,56 mMol) und Dichlormethan (60 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre 3 Minuten lang tropfenweise mit Chlortrimethylsilan (3,40 ml, 26,8 mMol) versetzt. Nach 4 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf 0ºC abgekühlt und mit katalytischem DMF (2 Tropfen aus einer Pasteur-Pipette) versetzt. Danach wurde Oxalylchlorid (1,20 ml, 13,7 mMol) tropfenweise zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 Stunde lang bei 0ºC und anschließend 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt, auf 0ºC abgekühlt und in einem Zug mit einer Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (3,50 g, 11,4 mMol), Pyridin (3,30 ml, 40,8 mMol) und Dichlormethan (40 ml) versetzt. Nach 35 Minuten bei 0ºC wurde das Reaktionsgemisch 18 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe einer Lösung von Zitronensäure (4,60 g, 23,9 mMol) und Methanol (50 ml) wurde das Reaktionsgemisch 50 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Rückstand in Dichlormethan (125 ml) aufgenommen, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (100 ml) und Wasser (100 ml) gewaschen und getrocknet (K&sub2;CO&sub3;). Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und die dabei entstehende, braune Flüssigkeit wurde unter Verwendung von 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Es entstand eine gummiartige Masse (2,36 g).
- Die freie Base (2,10 g, 5,34 mMol) wurde in Ethanol (50 ml) aufgenommen und filtriert. Das Filtrat wurde mit Maleinsäure (650 mg, 5,60 mMol) versetzt. Das auf diese Weise hergestellte Gemisch wurde erwärmt, bis eine Lösung entstanden war. Nach Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum entstand ein organgefarbener Feststoff. Die mehrmalige Umkristallisation des Salzes aus Methanol/Essigsäureethylester ergab 1,18 g (20%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form gebrochen weißer Plättchen (Schmelzpunkt: 153-155ºC).
- Ein Gemisch aus 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonsäure (2,60 g, 9,77 mMol), katalytischem DMF und wasserfreiem Dichlormethan (30 ml) wurde bei Raumtemperatur in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 15 Minuten lang mit Oxalylchlorid (1,38 g, 10,9 mMol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur gerührt. Nach 18 Stunden wurde die gelbe Reaktionslösung im Vakuum zu 2,51 g 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carbonylchlorid in Form einer trüben, gelben Flüssigkeit eingeengt. Diese Flüssigkeit wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
- Einer Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (2,50 g, 8,13 mMol), Triethylamin (1,31 g, 12,9 mMol) und Dichlormethan (75 ml), deren Temperatur 0ºC betrug, wurde in einer Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 4'-(Trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2- carbonylchlorid (2,51 g, 8,82 mMol) und Dichlormethan (25 ml) in einem Zug zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 30 Minuten lang bei 0ºC und dann 21,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (75 ml) und mit Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (K&sub2;CO&sub3;) und im Vakuum eingeengt. Die Rohsubstanz wurde mit 5% Ethanol in Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Dabei wurden 3,129 g Substanz in Form eines weißen Schaums gewonnen.
- Eine Lösung der freien Base (2,99 g, 5,38 mMol) in Ethanol (50 ml) wurde mit Maleinsäure (0,656 g, 5,65 mMol) versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde im Vakuum eingeengt. Das Salz wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Dabei entstanden 2,57 g (47%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form eines weißen Pulvers (Schmelzpunkt: 158- 160ºC).
- Einer Lösung von 4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazin-butanamin (2,50 g, 8,13 mMol), Triethylamin (1,24 g, 12,2 mMol) und trockenem Dichlormethan (100 ml), deren Temperatur 0ºC betrug, wurde in einer Stickstoffatmosphäre tropfenweise 15 Minuten lang Benzo[b]thiophen-2-carbonylchiorid (1,76 g, 8,95 mMol) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde weiter 1,5 Stunden lang bei 0ºC und dann 17,5 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt, nacheinander mit 5%iger, wässriger NaOH (75 ml) und mit Wasser (75 ml) gewaschen, getrocknet (Na&sub2;SO&sub4;) und eingeengt. Mit konzentriertem Dichlormethan als Elutionsmittel wurden 3,34 g eines weißen Feststoffes gewonnen.
- Eine Lösung der freien Base (3,08 g, 6,59 mMol) in kochendem Methanol (300 ml) wurde mit Maleinsäure (0,800 g, 6,89 mMol) versetzt. Die dabei entstehende Lösung wurde im Vakuum zu einem weißen Feststoff eingeengt. Das Salz wurde aus Methanol/Essigsäureethylester umkristallisiert. Dabei entstanden 3,07 g (64%) der in der Überschrift angegebenen Verbindung in Form weißer Kristalle (Schmelzpunkt: 133-135ºC).
- Es versteht sich, dass die vorstehende Beschreibung und die Beispiele der Veranschaulichung dienen und keine Einschränkung darstellen und dass verschiedene Abwandlungen und Veränderungen zulässig sind, ohne dass dabei der Anwendungsbereich der Erfindung entsprechend den beiliegenden Ansprüchen verlassen wird.
Claims (15)
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
X für Hydroxy, Halogen, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Amino oder Trifluormethyl steht, und
Y -CN oder -NR¹R² darstellt;
wobei
1 die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt;
m die ganze Zahl 0, 1 oder 2 darstellt;
n die ganze Zahl 2, 3 oder 4 darstellt;
R¹ für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl steht;
R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkylcarbonyl, Hydroxy-
(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbonyl, substituiertes Phenylcarbonyl, wobei die Phenylgruppe
substituiert ist mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Phenyl und 2(4'-
Trifluormethyl)phenyl, Thienylcarbonyl, substituiertes Thienylcarbonyl, wobei
die Thienylgruppe substituiert ist mit 1 oder 2 Anteilen ausgewählt aus Halogen,
(C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, Benzothienylcarbonyl oder substituiertes
Benzothienylcarbonyl bedeutet, wobei das Benzothienyl im Benzoring substituiert
ist mit 1, 2 oder 3 Anteilen ausgewählt aus Halogen, Trifluormethyl, (C&sub1;-C&sub6;)-
Alkoxy und (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl; oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Ring
bilden, wobei
A für C=0 oder CH&sub2; steht; und
B für CHOH, CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; steht; und
Z Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, (C&sub1;C&sub6;)-Alkoxy, Amino oder Trifluor
darstellt;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon, unter der Voraussetzung,
dass wenn
1 für 0 und n für 4 steht, R¹ und R² nicht beide Wasserstoff sein können, und wenn
A für C=0 steht, B nicht CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher
X für Halogen steht, und
Y -CN oder -NR¹R² darstellt;
wobei
l die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt;
m die ganze Zahl 0 oder 2 darstellt;
n die ganze Zahl 2, 3 oder 4 darstellt;
R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl steht;
R² die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt; oder
R¹ und R² zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, den Ring
bilden, wobei
A und B die in Anspruch 1 zugewiesene Bedeutung zukommt;
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze davon.
3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, in welcher
X für Halogen steht;
Y -NR¹R² darstellt;
l die ganze Zahl 0 oder 1 darstellt;
m 0 oder 2 ist;
n 2, 3 oder 4 darstellt;
R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl steht: und
R² Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylcarbonyl, (C&sub3;-C&sub1;&sub2;)-Cycloalkylcarbonyl, Hydroxy-
(C&sub1;-C&sub6;)-alkylcarbonyl, Thienylcarbonyl, substituiertes Thienylcarbonyl wie in
Anspruch 1 definiert, Benzothienylcarbonyl oder substituiertes
Benzothienylcarbonyl wie in Anspruch 1 definiert darstellt,
und pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze.
4. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher
X für Halogen steht;
m 0 ist; und
n 4 darstellt;
5. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, in welcher
X für 6-F steht;
R¹ für Wasserstoff oder Acetyl steht;
R² Wasserstoff, Isopropylcarbonyl, Adamantylcarbonyl, 2-Thienylcarbonyl,
2-Benzothienylcarbonyl, 2-Hydroxy-2-methylethylcarbonyl oder
2[4'-(Trifluormethyl)-1,1'-biphenyl] ist.
6. Verbindung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, ausgewählt aus:
4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinbutanamin (Z)-2-butendioat,
N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butylacetamid, N-Acetyl-
N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl-2-methylpropanamid,
N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl-2-methylpropanamid,
N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]
adamantan-1-carboxamidmaleat, N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2-thiophencarboxamid
(Z)-2-butendioat, N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]-2-hydroxy-2-
methylpropanamid (Z)-2-butendioat, N-[4-(4-[6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]-
butyl]-4'-(trifluormethyl)-[1,1'-biphenyl]-2-carboxamid (Z)-2-butendioat und
N-[4-[4-
(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]butyl]benzo[b]thiophen-2-carboxamid (Z)-2-
butendioat.
7. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder Anspruch 2, in welcher
X für Halogen steht;
Y die Gruppe -N d
darstellt;
l 0 oder 1 darstellt;
m 0 oder 2 darstellt;
n 2, 3 oder 4 darstellt;
A für C=O oder CH&sub2; steht;
B für CHOH, CH&sub2; oder CH&sub2;CH&sub2; steht;
und ihre pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze.
8. Verbindung gemäß Anspruch 7, in welcher
X für Halogen steht;
m 0 darstellt;
n 4 darstellt.
9. Verbindung gemäß Anspruch 7 oder Anspruch 8, in welcher
X für 6-F steht;
m 0 darstellt;
n 4 darstellt;
A für C=O oder CH&sub2; steht; und
B für CHOH oder CH&sub2; steht.
10. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2, 7, 8 oder 9, ausgewählt aus: 2-{4-[4-(6-
Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol und 2-{4-
[4-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-piperazin-1-yl]-butyl}-2,3-dihydro-1H-isoindol (Z)-2-
butendioat.
11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 7, bei der es sich um 2-[2-[4-(6-
Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-1-piperazinyl]ethyl-2,3-dihydro-3-hydroxy-1H-isoindol-1-on
handelt.
12. Verbindung gemäß Ansprüch 1 oder 2, bei der es sich um -4-(6-Fluorbenzo[b]thien-3-yl)-
1-piperazinbutannitril (Z)-2-butendioat handelt.
13. Pharmazeutische Zubereitung, umfassend eine pharmazeutisch verträgliche
Trägersubstanz und eine pharmazeutisch wirksame Menge der Verbindung gemäß einem der
vorstehenden Ansprüche.
14. Verwendung der Verbindung eines der vorstehenden Ansprüche für die Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung von Psychosen.
15. Verfahren für die Herstellung der Verbindungen gemäß den vorstehenden Ansprüchen,
das die folgenden Schritte umfasst:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel II
in welcher X, Z und den ganzen Zahlen 1, m und n die in Anspruch 1 angewiesene
Bedeutung zukommt, mit einem geeigneten Reduktionsmttel in einem
organischen Lösungsmittel zur Herstellung der Verbindung der Formel III
oder der Verbindung der Formel IV
und, wahlweise, Reduzieren der Verbindung der Formel IV zur Bildung der
Verbindung der Formel V
oder
b) Umsetzen einer Verbindung der Formel II gemäß dem vorstehenden Teil (a) mit
Natriumborhydrid und Essigsäure in einem geeigneten Lösungsmittel zur
Herstellung der Verbindung der Formel VII
und, wahlweise, Umsetzen der Verbindung der Formel VII mit dem Chlorid einer
organischen Säure zur Herstellung der Verbindung der Formel VIII
in welcher R² die in Anspruch 1 angewiesene Bedeutung zukommt.
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