RO117453B1

RO117453B1 - Derivati substituiti de benzotienilpiperazina, procedeu pentru prepararea acestora si compozitie farmaceutica

Info

Publication number: RO117453B1
Application number: RO96-00568A
Authority: RO
Inventors: Nicholas J Hrib; John G Jurcak; Abdul E Mutlib
Original assignee: Hoechst Marion Roussel Inc Som
Priority date: 1995-03-17
Filing date: 1996-03-15
Publication date: 2002-03-29
Also published as: HU9600665D0; CN1082959C; KR960034201A; RU2157371C2; IL117519A0; PT732332E; NZ286186A; CN1139108A; IL117519A; TW328957B; EP0732332A1; AU4811396A; PL182310B1; NO315652B1; NO961077D0; DK0732332T3; HUP9600665A2; SG54269A1; EP0732332B1; ES2170177T3

Abstract

Inventia se refera la derivati substituiti de benzotienilpiperazina, care prezinta formula generala (I): in care X este hidrogen, hidroxi, halogen, alcoxi C1-C6, amino sau trifluormetil; Y este -CN sau -NR1R2, in care l este un numar intreg, 1 sau 2; m este 0 sau un numar intreg sau 2; n este un numar intreg 2, 3 sau 4, cu exceptia cazului in care Y este CN, cand n poate fi de asemenea 1; R1 este hidrogen, alchil C1-C6, sau alchil (C1-C6)carbonil; R2 este hidrogen, alchil(C1-C10)carbonil, cicloalchil(C3-C12)carbonil, hidroxialchil(C1-C6)carbonil, fenilcarbonil, tienilcarbonil sau benzotienilcarbonil sau R1 si R2 impreuna cu atomul de azot, la care sunt atasati, formeaza ciclul in care A este C=O sau CH2 si B este C=O, CHOH, CH2 sau CH2CH2 si Z este hidrogen, hidroxi, halogen, alcoxi C1-C6, amino sau trifluoro; si saruri de aditie acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu conditia ca atunci cand X este hidrogen, n nu poate fi 4 si R1, R2 nu pot fi ambii hidrogen, la un procedeu pentru prepararea acestora si la o compozitie farmaceutica care ii contine, compusi care prezinta activitate antipsihotica si se utilizeaza ca medicamente antipsihotice.

Description

Prezenta invenție se referă la derivați substituiți de benzotienilpiperazină, la un procedeu pentru prepararea acestora și la o compoziție farmaceutică care îi conține, compuși care prezintă activitate antipsihotică și se utilizează ca medicamente antipsihotice.

Este cunoscut tratamentul terapeutic al bolnavilor schizofrenici, tratament ce constă în administrarea unor medicamente neuroleptice, cum ar fi clorpromazină, haloperidol, sulpiridă și a altor compuși înrudiți din punct de vedere chimic. Deși controlul simptomelor schizofrenice a fost încununat de succes, tratamentul cu aceste medicamente nu vindecă pacientul psihotic, care, aproape sigur, va recidiva dacă medicația este întreruptă. Astfel, în domeniul de specialitate, există o necesitate continuă de a găsi medicamente antipsihotice pentru tratamentul psihozelor.

Mai mult, unele dintre neurolepticele cunoscute produc efecte secundare nedorite. De exemplu, efectele secundare ale multor medicamente antipsihotice includ așa-numitele simptome extrapiramidale, cum ar fi rigiditatea și tremurul, agitația continuă și dischinezia tardivă, care determină grimase faciale și mișcări involuntare ale feței și extremităților. De asemenea, este uzuală hipotensiunea ortostatică. Astfel, în domeniu, este nevoie continuă de existența unor medicamente antipsihotice care să producă manifestări mai puține sau mai puțin grave, ale acestor efecte secundare obișnuite.

Sunt cunoscuți derivați de piperazină și piperidină (WO93/16073), precum și benzoizotiazol- și benzoizoxazol-3-carboxamide (US 5143923), utilizați în special în tratamentul bolilor psihotice.

Invenția lărgește gama compușilor cu proprietăți antipsihotice, cu derivați substituiți de benzotienilpiperazină, care prezintă formula generală I:

(I) în care X este hidrogen, hidroxi, halogen, alcoxi C₃ -C₆, amino sau trifluormetil; Y este -CN sau -NR¹R², în care / este un număr întreg 1 sau 2; m este 0 sau un număr întreg 1 sau 2; n este un număr întreg 2, 3 sau 4, cu excepția cazului în care Y este CN, când n poate fi de asemenea 1; R¹ este hidrogen, alchil C, -C6, sau alchil(C1 -C6) carbonil; R² este hidrogen, alchilțC! -C10)carbonil, cicloalchil(C₃-C₁₂)carbonil, hidroxialchilțC^CJcarbonil, fenilcarbonil, tienilcarbonil sau benzotienilcarbonil sau R¹ și R² împreună cu atomul de azot la care sunt atașați formează ciclul ,A —N

B

Z în care A este C=O sau CH₂ și B este C=O, CHOH, CH₂ sau CH₂CH₂ și Z este hidrogen, hidroxi, halogen, alcoxi C₃ -C₆, amino sau trifluoro; și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic, cu condiția ca atunci când X este hidrogen, n nu poate fi 4, și R¹, R² nu pot fi, ambii, hidrogen.

RO 117453 Β1

Invenția constă, de asemenea, într-un procedeu pentru prepararea derivaților definiți mai sus, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală II:

(II) în care X, Z și /, m și n, definiți mai sus, rea rtionează cu un agent reducător adecvat, cum 60 ar fi hidrură de litiu aluminiu, într-un solven* organic aprotic, la temperaturi în intervalul de la 25 la 75°C, preferabil la 50°C, și se formează un compus cu formula generală III:

’III) sau compusul cu formula generală IV:

în care X, Z și n au semnificațiile definite mai sus și, opțional, se reduce compusul cu formula IV în prezență de trialchilsilan și acid carboxilic organic, într-un solvent organic, 80 pentru a se forma lactama de formula V:

sau un compus cu formula generală II reacționează cu borohidrură de sodiu și acid acetic, în alcool și apă, la o temperatură în intervalul de la 20 la 80°C, și se formează un compus 90

RO 117453 Β1 și, opțional, se reduce compusul cu formula VII cu clorură unui acid organic pentru a se forma compusul cu formula VIII:

N-R¹H (VIII) în care R² este definit mai sus, într-un solvent organic neprotic, în prezența unui acceptor de acid, la o temperatură de la 0 la 30°C, preferabil la 20°C.

Invenția constă și într-o compoziție farmaceutică care cuprinde derivații definiți mai sus, care conține cel puțin 0,1% compus activ, preferabil între 0,5 și 50% în greutate, și un purtător acceptabil farmaceutic.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că se obțin compuși noi, cu proprietăți antipsihotice superioare.

Compușii conform invenției pot conține o diversitate de substituenți diferiți și de grupări chimice.

Termenul “alchil”, așa cum este utilizat aici, se referă la o grupare de hidrocarbură liniară sau ramificată, fără a conține o nesaturare, cum ar fi, de exemplu, metil, etil, izopropil, propil, 2-butil, t-butil, neopentil sau hexil.

Termenul “cicloalchil”, așa cum este utilizat aici, se referă la un monociclu sau biciclu hidrocarbonat cum ar fi, de exemplu, ciclopropil, ciclohexil sau adamantil.

Termenul “alcoxi”, așa cum este utilizat aici, se referă la un substituent monovalent cuprinzând o grupare alchil legată printr-un atom de oxigen eteric, având legătura sa de valență liberă de la oxigen, cum ar fi, de exemplu, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi sau hexiloxi.

Termenul “alchilcarbonil”, așa cum este utilizat aici, se referă la un substituent monovalent cuprinzând o grupare alchil legată printr-o grupare carbonil, având legătura sa liberă de valență de la gruparea carbonil, cum ar fi, de exemplu, acetil, propionil sau izopropilcarbonil.

Termenul “fenil, așa cum este utilizat aici, se referă la un fenil nesubstiuit sau fenil substituit cu 1, 2 sau 3 radicali aleși dintre halogen, trifluormetil, fenil și alchil C^Cg, cum ar fi, de exemplu, 4-fluorfenil și 2-(4-(4-trifluormetil)fenil)fenil.

Termenul “tienil”, așa cum este utilizat aici, se referă la tiofen nesubstituit sau tiofen substituit cu 1 sau 2 radicali aleși dintre halogen, alcoxi și alchil Ο,-Οθ.

Termenul “benzotienil”, așa cum este utilizat aici, se referă la benzotiofen nesubstituit sau benzotiofen substituit cu 1, 2 sau 3 radicali la ciclul benzenic, aleși dintre halogen, trifluormetil, alcoxi și alchil C.,-C₆.

Cu excepția cazului în care se indică altfel, termenul “halogen” se referă aici la fluor, clor, iod și brom.

în descriere și revendicări, o formulă sau o denumire chimică dată cuprinde toți izomerii geometrici, optici și sterici ai acesteia, acolo unde astfel de izomeri există.

Sunt preferați derivații în care X este hidiogen sau halogen și Y este -CN sau -NR¹R², în care / este un număr întreg 1; m este 0 sau un număr întreg 2; n este un număr întreg 2, 3 sau 4; R¹ este hidrogen, alchilțC, -C₆ )carbonil; R² este definit în revendicarea 1 sau R¹ și R², împreună cu atomul de azot la care sunt alașați, formează ciclul —N 'B

RO 117453 Β1 în care A și B sunt definiți mai sus, și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

De asemenea, sunt preferați derivații în care X este hidrogen sau halogen; Y este

-NR¹R², / este un număr întreg 1; m este 0 sau un număr întreg 2; n este un număr întreg 150 2, 3 sau 4; R¹ este hidrogen, sau alchilțC! -C6 )carbonil; R² este hidrogen, alchil(C1 -C₁₀) carbonil, cicloalchil(C₃ -C₁₂)carbonil, hidroxialchilțCî -C₆)carbonil, tienilcarbonil sau benzotienilcarbonil și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Sunt preferați în special derivații în care X este halogen; m este 0 și n este 4, sau în 155 care X este 6-F, R¹ este hidrogen sau acetil și R² este hidrogen, izopropilcarbonil, adamantilcarbonil, 4-fluorofenilcarbonil, 2-tienilcarbonil, 2-benzotienilcarbonil, 2-hidroxi-2-metiletilcarbonil sau 2-[4’-(trifluorometil)-1,1'-bifenil].

Derivații conform invenției includ:

4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutanamină (Z)-2-butendioat, N-[4-[4-(6-fluoro- 160 benzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]acetamidă, N-acetil-N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1piperazinil]butil]-2-metilpropanamidă, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2metilpropanamidă, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-4-fluorobenzamidă, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-adamantan-1-carboxamidămaleat,N-[4[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2-tiofencarboxamidă (Z)-2-butendioat, N-[4- 165 [4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2-hidroxi-2-metilpropanamidă (Z)-2butendioat, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1 -piperazinil]butil]-4'-(trifluorometil)-[1,1 ']bifenil]-2-carboxamid, (Z)-2-butendioat și N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1piperazinil]butil]benzo/b]tiofen-2-carboxamidă (Z)-2-butendioat.

De asemenea, sunt preferați derivații în care X este hidrogen sau halogen; Y este 170 gruparea

175 / este 1, m este 0 sau 2, n este 2, 3 sau 4, A este C=O sau CH₂; B este C=O, CHOH sau CH₂ sau CH₂CH₂; și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

Derivații de mai sus includ compusul în care X este halogen, m este 0, n este 4, de 180 asemenea includ compusul în care X este 6 F, m este 0, n este 4, A este C=O sau CH₂ și B este C=O, CHOH sau CH₂.

Astfel, aceștia includ N-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]etil]-ftalimidă, 2[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]etil]-2,3-dihidro-3-hidroxi-1H-izoindol-1-onă,2-[2[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-1H-izoindol-1,3-(2H)-dionă, 4-(6- 185 fluorobenzo(b]tien-3-il)-1-[4-izoindol-2-il)butilpiperazinăși 4-(6-fluoro(b]tien-3-il)-1-[4-izoindol2-il)butilpiperazină (Z)-2-butendioat și, de preferință, 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutannitril (Z)-2-butendioat.

Așa cum s-a arătat mai sus, compușii conform invenției sunt preparați reacționând mai întâi o 1-(benzo[b]tien-3-il)piperazină (A) substituită în mod adecvat cu o halo- 190 alchilftalimidă (B) adecvată, pentru a se obține compusul cu formula II:

RO 117453 Β1

Reacția este condusă în mod obișnuit într-un solvent potrivit, cum ar fi acetonitril sau dimetilformamidă (DMF), în prezența unui agent acceptor de acid, cum ar fi, de exemplu, carbonatul de potasiu sau carbonatul de sodiu, și a unei mici cantități de iodură de potasiu sau iodură de sodiu, la temperaturi de la circa 20°C la circa 100°C, preferabil de la circa 25°C la circa 90°C, mai ales de la circa 75 la 85°C.

Compusul cu formula II este redus cu un agent reducător adecvat, cum ar fi hidrură de litiu aluminiu, pentru a da izoindolii cu formula III:

Reacția este realizată în mod obișnuit într-un solvent organic, aprotic, cum ar fi tetrahidrofuranul (THF), la o temperatură de la circa 25°C la circa 75°C, preferabil de circa 50°C.

în mod alternativ, reducerea este realizată cu borohidrură de sodiu, într-un solvent protic cum ar fi metanol sau etanol, sau amestecuri de alcanoli și alți solvenți organici, cum ar fi diclormetan sau cloroform, la o temperatură de la circa 0°C la circa 80°C, preferabil la circa 50°C, pentru a se obține o hidroxilactamă cu formula IV:

Compusul cu formula IV este mai departe redus, utilizând un trialchilsilan cum ar fi trietilsilan și un acid carboxilic, organic, cum ar fi acid trifluoroacetic, pentru a se obține lacatama cu formula V:

(V)

RO 117453 Β1 în mod obișnuit, reacția este realizată într-un solvent organic cum ar fi diclormetan, la o temperatură de la circa 0°C la circa 25°C.

în mod alternativ, compusul cu formula II poate fi tratat succesiv cu borohidrură de sodiu și acid acetic, obținându-se amina primară cu formula VII:

245

250

Reacția este condusă în mod obișnuit într-un alcool și apă, preferabil izoproanol/apă de 6:1, la o temperatură de la circa 20°C la circa 80°C.

Compusul cu formula VII este reacționat cu o clorură acidă organică, pentru a se 255 obține compusul cu formula VIII:

/ V-XCHîJn-bi-R² \__/ H

260 (VIII) în care R² este definit ca mai sus.

Reacția este realizată în mod obișnuit într-un solvent organic neprotic, cum ar fi 265 diclormetanul, în prezența unui acceptor de acid cum ar fi o amină terțiară, de exemplu, trietilamină, la o temperatură, de la circa 0°C la circa 30°C, preferabil circa 20°C.

Compusul de formula VIII este apoi acilat cu diferite cloruri acide organice, în condițiile descrise mai sus, obținându-se un compus cu formula I în care R¹ nu este hidrogen: 270

(I)

280

Sulfoxizii și sulfonele conform invenției sunt preparate din compușii cu formula I, în care m=0, sau prin metode cunoscute, așa cum se descrie în brevetul US 5240927.

Materiile prime cu formula I sunt cunoscute, de exemplu, din brevetul US 5240927.

Se dau în continuare exemple de preparare a compușilor conform invenției.

RO 117453 Β1

Tabelul 1

_χ ---Π-h^^-CCHîJn-NRlRÎ · HZ
EX. Nr.	X	m	n	R¹	R²	HZ
1.	6 - CI	2	0
5.	6 - F	0	4	H	H
6.	6 - F	0	4	H	U I cch₃	-
7.	6 - F	0	4	o I CCHj		-
8.	6 - F	0	4	0 i CCH(CH₃)	H	-
9.	6 - CI	0	0			HCI
10.	6 - F	0	4	H

RO 117453 Β1

Tabelul 1 (continuare)

325

_x Jl X 5 (°λη
12.	6 - F	0	4	H	¹	c₄h₄o₄
13.	6 - F	0	4	H	0=0	c₄h₄o₄
16.	6 - F	0	4	H	o II CC(CHj)jOH
17.	6 - F	0	4	H	O ¹¹ ΛΛ C—C 2 \ /—^CFj	c₄h₄o₄
18.	6 - F	0	4	H		c₄h₄o₄

330

335

340

345

350

355

360

365

RO 117453 Β1

Tabelul 2

	__
—N \_	N-tCHdn—Y HZ
X-	V	7 II
EX. Nr.	X	m	n	Y	HZ
2	6-F	0	2	0	-
3	6-F	0	2	OH	-
4	6-F	0	4	0	-
11	6-F	0	4	~€O	-
14	6-F	0	3	C*N	C_dH_dO_d
15	6-F	0	4	-co	2 C₄H₄0₄

Exemplul 1. 6-cloro-3-piperazinilbenzo[b]tiofen-1,1-dioxid

Un amestec din 16,00 (0,0681 moli) de 3,6-diclorobenzo[b]tiofen-1,1-dioxid, 20,52 g (0,238 moli) piperazină și 300 ml diclormetan se încălzește la reflux. După 1 h, analiza TLC arată că diclorsulfona (Rf=0,47, acetat de etil 30% în hexani, silicagel) este consumată.

RO 117453 Β1

415

Amestecul opalescent se spală cu 400 ml NaOH 0,25N, 300 ml H₂O, 250 ml soluție salină, se usucă pe Na₂SO₄ și solventul se îndepărtează la presiune redusă. Reziduul se cromatografiază pe silicagel, eluând cu soluție de metanol 50% în diclormetan, pentru a se obține 12,90 g (66,5%) de produs solid galben. O probă de 1,60 g se recristalizează din diclormetan/etan obținând-se 0,480 g cristale galben deschis; punct topire 154°C (descompunere).

Analiza pentru C₁₂H₁₃CIN₂O₂S,%:

Calculat: C 50,61 H 4,60 N 9,84

Găsit: C 50,43 H 4,59 N 9,73

Exemplul 2. N-[2-[4-(6-Fluorbenzo[h]tien-3-il)-1-piperazinil]etil]ftalimidă

Un amestec din 8,5 g (33,55 mmoli) de N-(2-brometil)ftalimidă, 6,6 g (27,96 mmoli) (6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazină, 7,7 g (55,8 mmoli) K₂CO₃ și 10 mg Nai în 150 ml CH₃CN se încălzește la 85°C, cu agitare, sub atmosferă de azot. După 18 h, amestecul se răcește la temperatura camerei, se diluează cu apă și se porționează între AcOEt/H₂O. Faza organică se usucă pe MgSO₄, se filtrează ș· se concentrează în vid. Produsul solid, portocaliu, rezidual, se cromatografiază pe silice, utilizând ca eluant heptan/AcOEt 2:1 pentru a se obține 11,30 g produs brut (25,18 mmoli; 90,07%) omogen, conform TLC (silice, heptan/AcOEt 1:1, Rf=0,20). Acest produs brut se recristalizează din heptan/AcOEt pentru a da o primă fracțiune de 3,92 g (9,58 mmoli, 34,38%) produs sub forma unui solid alb; punct topire 147-149°C, omogen conform TLC.

Analiză pentru C₂₂H₂₀FN₃O₂S: Calculat: C 64,53% H 4,92% N 10,26%

Găsit: C 64,39% H 4,77% N 10,25%

Exem pl u 13.2-[2-[4-(6-fluorbenz[b]tiei ι-3-il)-1 -piperazinil]etil]-2,3-dihidro-3-hidroxi-1Hizoindol-1-onă

La o suspensie, sub agitare, formată din 2,7 g (6,6 mmoli) de N-[2-[4-(6-fluorbenz[b]tien-3-il)-1-piperazinil]etil]ftalimidă într-un amestec din 200 ml etanol absolut și 50 ml CH₂CI₂ sub azot se adaugă 0,56 g (14,8 mmoli) de borohidrură de sodiu într-o singură porțiune. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 15 min, timp în care solidele se dizolvă. După 15 min, analiza TLC (silice, heptan/AcOEt 1:1) arată că nu mai rămîne materie primă și apare un spot major cu Rf mai mic.

Soluția se concentrează la vid pînă ce se obține un solid care se filtrează printr-un strat de silice, utilizând AcOEt ca eluant. Filtratul se concentrează până ce se obține un solid gălbui. Acest produs brut se triturează cu AcOEt și solidul alb obținut se colectează și se usucă la vid. Aceasta dă o primă fracțiune de 1,56 g.(3,79 mmoli, 57,50%) produs pur; punct topire 188-190°C.

Analiză pentru C₂₂H₂₂FN₃O₂S:

Calculat: C 64,21% H 5,39% N 10,21%

Găsit: C 63,95% H5,19% N 10,03%

Exemplul 4. 2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butîl]-1H-izoindol-1,3(2H)dionă

Un amestec din 20,0 g (84,6 mmoli) de 1-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)piperazină, 26,3 g (93,2 mmoli) de N-(4-brombutil)ftalimidă, 17,5 g (127 mmoli) carbonat de potasiu anhidru, 1,40 g Kl (8,43 mmoli) și 500 ml acetonitril anhidru se agită timp de 17 h la reflux. Suspensia consistentă se filtrează, produsele insolubile se spală cu 2x100 ml cloroform și filtratul se concentrează la vid. Reziduul se reia în 40 ml cloroform, se spală cu 200 ml apă și se usucă pe MgSO₄. Solventul se îndepărtează la vid și produsul se cromatografiază pe silicagel cu heptan 20% /acetat de etil ca eluant, pentru a da 25,8 g solid galben. Recristalizarea din eter duce la 10,9 g (29%) compus din titlu sub forma unei pulberi galbene; punct topire 94-95°C.

420

425

430

435

440

445

450

455

460

RO 117453 Β1

Analiză pentru C₂₄H₂₄FN₃O₂S:

Calculat: C 65,88% H 5,53% N 9,60%

Găsit: C 65,82 % H 5,80% N 9,54%

Exemplul 5. 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutanamină (Z)-2-butendioat (1:2) La un amestec, sub agitare, format din 14,5 g (33,1 mmoli) de 2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-1H-izoindol-1,3(2H)-dionă și 170 ml amestec 6:1 izopropanol/apă, la temperatura camerei, sub atmosferă de azot, se adaugă 6,28 g (166 mmoli) borohidrură de sodiu. După 25 h, se adaugă cu atenție 35,7 g (594 mmoli) de acid acetic. După agitarea amestecului timp de 0,5 h la temperatura camerei, amestecul de reacție se încălzește la 80°C, timp de 3 h. Amestecul de reacție se concentrează la vid, obținându-se un reziduu galben care se dizolvă în 300 ml apă și se extrage cu 150 ml eter. Stratul apos este răcit la 0°C, alcalinizat cu soluție apoasă de NaOH 50% până la pH 12 și se extrage cu 2 x125 ml diclormetan. Extractele reunite se spală cu 100 ml apă, se usucă pe K₂CO₃ și se concentrează la vid, obținându-se 9,60 g produs solid lipicios. La o soluție din 9,28 g (30,2 mmoli) în 300 ml etanol, de bază liberă impură se adaugă 7,00 g (60,3 mmoli) de acid maleic și amestecul se încălzește până ce se obține o soluție. Solventul se îndepărtează în vid pentru a da sarea brută, sub forma unui solid brun-portocaliu. După două recristalizări din etanol se obțin 9,82 g (55%) compus din titlu, sub forma unei pulberi aproape albe, punct topire 151-153°C.

Analiză pentru C₁₆H₂₂FN₃S.C₈H₈O₈:

Calculat: C 53,42% H 5,60% N 7,79%

Găsit: C 53,72 % H 5,82% N 7,74%

Exem pl u I 6. N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1 -piperazinil]butil]-acetamidă

La o soluție la 0°C din 3,13 g (10,2 mmoli) de 4-(6-fluorbenzo[b]-tien-3-il)-1-piperazinbutanamină, 1,45 g (14,3 mmoli) de trietilamină și 60 ml de diclormetan sub atmosferă de azot, se adaugă rapid 0,883 g (11,3 mmoli) clorură de acetil. Amestecul de reacție se agită la 0°C timp de 2 h și apoi încă 1 h la temperatura camerei Masa de reacție se diluează cu 140 ml diclormetan, se spală cu 100 ml soluție apoasă de NaOH 5% și se usucă pe K₂CO₃. Solventul se îndepărtează la vid pentru a da un produs solid brun. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu metanol 10%/diclormeten ca eluant, pentru a da un produs solid bej. După recristalizare din acetat de etil se obțin 1,85 g (52%) compus din titlu, sub forma unor cristale bej; punct topire 141-142°C.

Analiză pentru C₁₈H₂₄FN₃OS: Calculat: C 61,86% H 6,92% N 12,02%

Găsit: C 61,82% H7,01% N 11,95%

Exemplul7. N-acetil-N-[4-[4-(6-fluorbenz[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2-metilpropanamidă

O soluție de 2,34 g (21,9 mmoli) clorură de izobutil în 8 ml diclormetan uscat se adaugă în timp de 2 min la o soluție din 2,51 g (7,18 mmoli) N-[4-[4-(6-fluorbenz[b]tien-3-il)1-piperazinil]butil]-acetamidă, 2,18 g (21,5 mmoli) trietilamină, 0,877 g (7,18 mmoli) 4dimetilaminopiridină și 50 ml diclormetan uscat la temperatura camerei, sub atmosferă de azot. După 2,5 h, soluția de reacție se diluează cu 100 ml diclormetan, se spală cu 75 ml apă, se usucă pe MgSO₄ și se concentrează la vid. Reziduul se cromatografiază pe silicagel cu metanol 5%/diclormetan ca eluant, pentru a da 2,91 g de solid de culoarea ambrei. Prin recristalizare din t-butilmetileter/heptan se obțin 1,52 g (50%) compus din titlu, sub formă de cristale bej; punct topire 98-99°C.

Analiză pentru C₂₂H₃₀FN₃O₂S:

Calculat: C 62,98% H7,21% N 10,02%

Găsit: C 63,20% H 7,47% N 10,05%

RO 117453 Β1

515

Exemplul 8. N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]iien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2-metilpropanamidă

La o soluție la 0°C din 4,04 g (13,1 mmoli) de 4-(6-fluorbenz[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butanamină, 1,89 g (18,6 mmoli) trietilamină și 50 ml diclormetan, sub atmosferă de azot, se adaugă 1,63 g (15,3 mmoli) clorură de izobutiril, timp de 6 min. Masa de reacție se agită la 0°C timp de 4 h și apoi se diluează cu 140 ml diclormetan. Amestecul se spală succesiv cu 100 ml soluție apoasă de NaOH 5% și 100 ml apă, se usucă pe K₂CO₃ și se concentrează la vid, pentru a da un solid aproape alb. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu soluție de metanol 10%/diclormetan ca eluant, pentru a da un solid aproape alb. După recristalizare din acetat de etil/heptan se obțin 2,17 g (43%) de compus din titlu, sub formă de ace bej; punct topire 130-131°C. TLC (silicagel, metanol 10% (diclormetan); Rf=0,37, IR (CHCI₃); ¹H RMN (CDCI₃, 200 MHz) și MS (M⁺ 377, Et, 70 eV) indică structura atribuită.

Analiză pentru C₂₀H₂₈FN₃OS:

Calculat: C 63,63% H 7,48% N 11,13%

Găsit: C 63,65% H 7,59% N 11,00%

Exemplul 9. 1-(6-clorbenzo[b]tien-3-i/)piperazină

La un amestec din 6,0 g de 6-clor-3-pperazinilbenzo[b]tiofen-1,1-dioxid și 30 ml tetrahidrofuran (THF) sub atmosferă de azot se adaugă o soluție din 0,084 moli DIBAL-H (hidrură de diizobutilaluminiu) în 84 ml toluen, prin picurare, cu răcire pe baie de gheață. Amestecul de reacție se agită la 0°C, timp de 2 h, apoi peste noapte, la temperatura camerei. La soluția galbenă se adaugă, cu agitare viguroasă, 5 ml de apă cu o astfel de viteză, încât să fie controlată degajarea de hidrogen. Apoi, cu agitare rapidă, se adaugă 5 ml soluție de NaOH 5N. Precipitatul rezultat se îndepărtează prin filtrare și se spală cu diclormetan și eter. Filtratul se concentrează la vid. Reziduul se reia în 150 ml diclormetan, se spală cu 75 ml apă și 100 ml soluție salină, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează la vid, pentru a da 5,93 g material viscos cleios, care se triturează cu eter. Fracțiunea eterică se concentrează la vid, pentru a da 2,75 g reziduu care se cromatografiază (silicagel, MeOH 50%/CH₂CH₂), pentru a da 1,53 g produs, sub forma unui ulei limpede.

Exemplul 10. N-[4-[4-(6-Fluorbenzo[o]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-4-fluorobenzamidă La o soluție la 0°C din 2,45 g (7,97 mmoli) de 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutanamină, 1,23 g (12,2 mmoli) trietilamină și 30 ml diclormetan sub atmosferă de azot se adaugă 1,61 g (10,2 mmoli) clorură de 4-fldorbenzoil într-o porțiune. Masa de reacție se agită la 0°C timp de 70 min și apoi la temperatura camerei, timp de 3 h. Amestecul de reacție se diluează cu 50 ml diclormetan și amestecul se spală succesiv cu 50 ml soluție apoasă de NaOH 5% și 50 ml apă, se usucă pe Na₂SO₄ și se concentrează la vid, obținându-se un produs solid, cafeniu. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu etanol 10%/diclormetan ca eluant și se obțin 2,22 g solid aproape alb. După recristalizare din acetat de etil/heptan se obțin 1,60 g (46%) de compus din titlu sub forma unor ace bej; punct topire 161-163°C.

Analiză pentru C₂₃H₂₅F₂N₃OS: Calculat: C 64,32% H 5,87% N 9,78%

Găsit: C 64,15% H 5,68% N 9,50%

Exemplul 11. 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-[4-(izoindol-2-il)butil]piperazină

La o suspensie, sub agitare, din 1,50 g (37,9 mmoli) LiAIH₄ în 100 ml de tetrahidrofuran anhidru, sub atmosferă de azot, la temperatura camerei, se adaugă, prin picurare, o soluție din 5,95 g (13,6 mmoli) de 2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil] butil]-1 H-izoindol-1,3(2H)-dionă în 125 ml tetrahidrofuran anhidru, timp de 20 min. După adăugare, masa de reacție se agită timp de 4 h la 50°C și apoi se răcește la temperatura camerei. Amestecul de reacție se tratează succesiv cu 1,5 ml apă, 1,5 ml soluție de NaOH 15% și 4,5 ml apă și

520

525

530

535

540

545

550

555

RO 117453 Β1 se agită la temperatura camerei timp de 0,5 h. Amestecul se filtrează, insolubilele se spală cu 2x50 ml CHCI₃ și filtratul se concentrează la vid. Reziduul se dizolvă în 200 ml cloroform, se spală cu 100 ml apă, se usucă pe K₂CO₃ și solventul se îndepărtează la vid. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu soluție 10% de metanol în diclormetan ca eluant și se obțin 3,50 g solid cafeniu. Produsul solid se recristalizează de două ori din acetat de etil, pentru a da 1,48 g (26%) compus din titlu, sub formă de cristale de culoarea ambrei; punct topire 118-120°C.

Analiză pentru C₂₄H₂₈FN₃S:

Calculat: C 70,38% H 6,89% N 10,26%

Găsit: C 70,52% H 7,04% N 10,18%

Exemplul 12. N-[4-[4-(6-fluorbenzo(b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-adamantan-1carboxamidă, maleat

La o soluție la 0°C din 2,50 g (8,13 mmoli) de 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutanamină, 1,23 g (12,2 mmoli) trietilamină și 50 ml diclormetan, sub atmosferă de azot, se adaugă rapid o soluție din 2,00 g (10,1 mmoli) clorură de 1-adamantancarbonil în 25 ml diclormetan. Masa de reacție se agită la 0°C timp de 45 min și apoi la temperatura camerei, timp de 18 h. Soluția de reacție se diluează cu 75 ml diclormetan și se spală succesiv cu 75 ml soluție apoasă de NaOH 5% și 75 mi apă, se usucă pe Na₂SO₄ și se concentrează la vid. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu metanol 2-10%/diclormetan ca eluant, obținându-se 2,86 g solid aproape alb. La o soluție din 2,66 g (5,66 mmoli) bază liberă în 60 ml etanol se adaugă 0,690 g (5,94 mmoli) acid maleic, amestecul se încălzește până ce se obține o soluție și sarea este lăsată să cristalizeze la temperatura camerei. Sarea se colectează și se recristalizează din metanol/acetat de etil pentru a da 1,93 g (38%) compus din titlu sub forma unei pulberi aproape albe; punct topire 200-20ΓΟ (descompunere). Analiză pentru C₂₇H₃₆FN₃OS.C₄H₄O₄:

Calculat: C 63,57% H 6,88% N 7,17%

Găsit: C 63,36% H 7,02% N7,12%

Exemplul 13. N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2-tiofencarboxamidă, (Z)-2-butendioat (1:1)

La o soluție la 0°C din 2,50 g (8,13 mmoli) de 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutanamină, 1,23 g (12,2 mmoli) trietilamină și 150 ml diclormetan, sub atmosferă de azot, se adaugă 1,37 g (9,34 mmoli) clorură de tiofencarbonil, într-o singură porțiune. Masa de reacție se agită la 0°C timp de 10 min și apoi la temperatura camerei, timp de 17 h. Amestecul de reacție se spală succesiv cu 75 ml soluție apoasă de NaOH 5% și 75 ml apă, se usucă pe Na₂SO₄ și se concentrează la vid. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu soluție de etanol 3-12% în cloroform ca eluant, obținându-se 2,66 g de produs solid. La o soluție din 2,50 g (5,99 mmoli) bază liberă în 25 ml etanol se adaugă 0,730 g (6,29 mmoli) acid maleic, amestecul se încălzește până ce se obține o soluție și solventul se îndepărtează la vid. Sarea se recristalizează din metanol/acetat de etil pentru a da 2,35 g (54%) compus din titlu, sub forma unei pulberi aproape albe, punct topire 123-126°C.

Analiză pentru C₂₁H₂₄FN₃OS₂.C₄H₄O₄: Calculat: C 56,27% H 5,29% N 7,87%

Găsit: C 56,06% H 5,48% N7,81%

Exemplul 14. 4-(6-fluorbenz[b]tien-3-il)-1-piperazinbutannitril, (Z)-2-butendioat (1:1)

Un amestec din 25,0 g (0,106 moli) de 1-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)piperazină, 18,8 g (0,127 moli) de 4-brombutironitril, 21,9 g (0,158 moli) carbonat de potasiu anhidru și 250 ml acetonitril anhidru se agită la reflux, timp de 5 5 h. Suspensia consistentă se filtrează, insolubilele se spală cu 2x50 ml diclormetan și filtiatul se concentrează în vid. Reziduul se reia în 300 ml diclormetan, se spală succesiv cu 150 ml de soluție apoasă NaOH 5% și 150 ml

RO 117453 Β1 apă și se usucă pe Na₂SO₄. Solventul se îndepărtează la vid și produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu acetat de etil ca eluant, pentru a da 24,3 g (75%) solid galben.

La o soluție din 2,03 g (6,69 mmoli) bază liberă în etanol se adaugă 815 mg (7,02 mmoli) acid maleic și amestecul rezultat se încălzește până când se obține o soluție. După îndepărtarea solventului la vid, sarea rezultată se recristalizează din etanol pentru a da 2,30 g compus din titlu, sub formă de lamele aproape albe; punct topire 163-165°C.

Analiză pentru C₁₆H₁₈FN₃S.C₄H₄O₄:

Calculat: C 57,27% H 5,29% N 10,02%

Găsit: C 57,27% H 5,19% N 9,98%

Exemplul 15. 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-[4-(izoindol-2-il)butil]piperazină (Z)-2butendioat (1:2)

La o soluție la 63°C din 1,09 g (2,66 mmoli) de 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-[4(izoindol-2-il)butil]piperazină în 40 ml etanol se adaugă 0,633 (5,45 mmoli) acid maleic și soluția rezultată se concentrează la vid, obținându-se o spumă închisă la culoare. După triturarea spumei cu etanol/acetat de etil se obține o pulbere gri. Sarea se tratează cu cărbune decolorant în etanol și se recristalizează din etanol, obținându-se 1,08 g (63%) de compus din titlu, sub formă de pulbere gri; punct topire 153-155°C.

Analiză pentru C₂₄H₂₈FN₃S.2C₄H₄O₄:

Calculat: C 59,89% H 5,65% N 6,55%

Găsit: C 59,80 % H 5,74% N 6,53%

Exemplu 116. N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1 -piperazinil]butil]-2-hidroxi-2-metilpropanamidă (Z)-2-butendioat (1:1)

La o soluție din 1,30 g (12,5 mmoli,' acid 2-hidroxiizobutiric, 2,20 ml (27,2 mmoli) piridină, 190 mg DMAP (1,56 mmoli) și 60 ml diclormetan la temperatura ambiantă, sub atmosferă de azot, se adaugă 3,40 ml (26,8 mmoli) clortrimetilsilan, prin picurare, timp de 3 min. După 4 h, masa de reacție se răcește la 0°C și se adaugă, cu o pipetă Pasteur, 2 picături catalitice de DMF, urmate de 1,20 ml (13,7 mmoli) clorură de oxalil, prin picurare. Amestecul de reacție se agită la 0°C timp de 1 h și apoi la temperatura camerei timp de 30 min. Masa de reacție se răcește la 0°C și se adaugă o soluție din 3,50 g (11,4 mmoli) de 4(6-fluorbenzo[b[tien-3-il)-1-piperazinbutanatnină, 3,30 ml (40,8 mmoli) piridină și 40 ml diclormetan, într-o singură porțiune. După 35 min la 0°C, amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 18 h. Se adaugă o soluție din 4,60 g (23,9 mmoli) acid citric și 50 ml metanol și amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 50 min. După îndepărtarea solventului la vid, reziduul se reia în 125 ml diclormetan, se spală succesiv cu 100 ml soluție apoasă de NaOH 5% și 100 ml apă și se usucă pe K₂CO₃. Solventul se îndepărtează în vid și lichidul brun rezulta: se cromatografiază pe silicagel cu soluție 5% de metanol în diclormetan ca eluant, pentru a da 2,36 g de produs cleios. Se reia 2,10 g (5,34 mmoli) din baza liberă în 50 ml etanol, se filtrează și la filtrat se adaugă 650 mg (5,60 mmoli) acid maleic. Amestecul rezultat se încălzește până când se obține o soluție și solventul se îndepărtează la vid, obținându-se un produs solid portocaliu. Sarea se recristalizează în mod repetat din metanol/acetat de etil și se obțin 1,18 g (20%) compus din titlu, sub formă de lamele aproape albe; punct topire 153-155°C.

Analiză pentru C₂₀H₂₈FN₃S.C₄H₄O₄:

Calculat: C 56,57% H 6,33% N 8,25%

Găsit: C 56,12% H 6,30% N 8,20%

ExempluI 17. N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1 -piperazinil]butil]-4'-(trifluormetil)[1,T-bifenil]-2-carboxamidă (Z)-2-butendioat (1:1)

La un amestec din 2,60 g (9,77 mmoli) acid 4'-(trifluormetil)-[1,r-bifenil]-2-carboxilic, o cantitate catalitică de DMF și 30 ml diclormetan anhidru, la temperatura camerei, sub

610

615

620

625

630

635

640

645

650

655

RO 117453 Β1 atmosferă de azot, se adaugă 1,38 g (10,9 mmoli) clorură de oxalil, în picături, timp de 15 min și masa de reacție se agită la temperatura camerei. După 18 h, soluția galbenă de reacție se concentrează la vid, pentru a da 2,51 g de clorură de 4'-(trifluormetil)-[1,1 ’-bifenil]2-carbonil sub forma unui lichid opalescent, cate se utilizează fără purificare suplimentară.

La o soluție la 0°C din 2,50 g (8,13 mmoli) de 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutanamină, 1,31 g (12,9 mmoli) trietilamină și 75 ml diclormetan, sub o atmosferă de azot, se adaugă o soluție din 2,51 g (8,82 mmoli) clorură de 4'-(trifluormetil)-1,1'-bifenil-2-carbonil și 25 ml diclormetan, într-o singură porțiune. Masa de reacție se agită la 0°C timp de 0,5 h și apoi timp de 21,5 h la temperatura camerei. Masa de reacție se spală succesiv cu 75 ml soluție apoasă de NaOH 5% și cu 75 ml apă, se usucă pe K₂CO₃ și se concentrează la vid. Produsul brut se cromatografiază pe silicagel cu soluție de etanol 5% în diclormetan ca eluant, obținându-se 3,29 g de produs sub forma unei spume albe.

La o soluție din 2,99 g (5,38 mmoli) bază liberă în 50 ml etanol se adaugă 0,656 (5,65 mmoli) acid maleic și soluția rezultată se concentrează la vid. Sarea se recristalizează din acetat de etil pentru a se obține 2,57 g (47%) compus din titlu, sub formă de pulbere albă; punct topire 158-160°C.

Analiză pentru C₃₀H₂₉F₄N₃O.C₄H₄O₄:

Calculat: C 60,80% H 4,95% N 6,26%

Găsit: C 60,52 % H 5,06% N6,15%

Exemplul 18. N-[4-[4-(6-fuorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]benzo[b]tiofen-2carboxamidă (Z)-2-butendioat (1:1)

La o soluție la 0°C din 2,50 g (8,13 mmoli) de 4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinbutanamină, 1,24 g (12,2 mmoli) trietilamină și 100 ml diclormetan anhidru, sub atmosferă de azot, se adaugă 1,76 g (8,95 mmoli) clorură de benzo[b]tiofen-2-carbonil, prin picurare, timp de 15 min. Agitarea se continuă la 0°C timp de 1,5 h și la temperatura camerei timp de 17,5 h. Amestecul de reacție se spală succesiv cu 75 ml soluție apoasă de NaOH 5% și cu 75 ml apă, se usucă pe Na₂SO₄ și se concentrează. După cromatografie utilizând diclormetan ca eluant, se obțin 3,34 g produs solid alb.

La o soluție din 3,08 g (6,59 mmoli) bază liberă în 300 ml metanol la fierbere se adaugă 0,800 g (6,89 mmoli) acid maleic și soluția rezultată se concentrează la vid, obținându-se un produs solid alb. Sarea se recristalizează din metanol /acetat de etil și se obțin 3,07 g (64%) compus din titlu, sub formă ae cristale albe, fine; punct topire 133-135°C. Analiză pentru C₂₅H₂₆FN₃OS₂.C₄H₄O₄:

Calculat: C 59,67% H 5,18% N 7,20%

Găsit: C 59,60% H5,13% N7,24%.

Compușii conform invenției sunt utili pentru tratarea psihozelor, datorită capacității lor de a provoca un răspuns antipsihotic la mamifere. Activitatea antipsihotică este determinată prin teste pe șoareci, printr-o metodă similară cu cele descrise de p. Protais ș.a., Psychopharmacol., 50:1 (1976) și B. Costali, Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978).

Subiecții șoareci masculi CK-1 (23-27 g) sunt găzduiți în grup, în condiții standard de laborator. Șoarecii sunt plasați individual în cuști din plasă de sârmă (4x10) și sunt lăsați 1 h pentru adaptare și explorarea noului mediu. Apoi, li se injectează 1,5 mg/kg apomorfină, subcutanat, o doză care provoacă cățărarea tuturor subiecților, timp de 30 min. Compușii de testat pentru activitatea antipsihotică sunt injectați intraperitoneal sau sunt administrați în doze orale la diverse intervale de timp, de exemplu, 30 min, 60 min, etc., înainte de emiterea apomorfinei într-o doză de testare de 10-60 mg/kg.

Pentru evaluarea cățărării, sunt făcute 3 citiri la 10, 20 și 30 min după administrarea apomorfinei, conform următoarei scale:

RO 117453 Β1

Comportare la cățărare a șoarecilor cu	Scor
4 labe pe podea (fără cățărare)	0
2 labe pe perete (ridicare)	1
4 labe pe perete (cățărare completă)	2

710

Șoarecii care se constată că se cațără înainte de injectarea apomorfinei sunt îndepărtați.

în cazul cățărării complete la apomorfină, animalele stau agățate de pereții cuștir, mai degrabă nemișcate, pe o perioadă lungă de timp. în contrast, cățărările datorate unei stimulări motorii complete durează în mod uzual numai câteva secunde. 715

Scorurile de cățărare sunt totalizate individual (scor maxim: 6 de șoarece pentru 3 citiri) și scorul total al grupei de control (vehicul intraperitoneal - apomorfină subcutanat) este fixat la 100%. Procentul de răspuns la o doză de 20 mg/kg sau valorile ED_S0 cu limite de siguranță de 95%, calculate printr-o analiză de regresie liniară a unora dintre compușii prezentei invenții, ca și a unui agent antipsihotic standard, sunt prezentate în tabelul 3. 720

Tabelul 3

Compus testat	Șoarece cățărat
N-[2-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-	-25%
piperazinil]etil]ftalimidă	-25%
2-[2-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]etil]-2,3dihidro-3-hidroxi-1 H-izoindol-1 -onă	-43%@20IP@30
2-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1 -piperazi nil] buti I]-1Hizoindol-1,3(2H)-dionă	-100%
N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]acetamidă	1,35(1,1-1,67)MPK, IP @ 30
N-acetil-N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1piperazinil]butil]-2-metil-propanamidă	-75% @ 20 ip @ 30
4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazin-butanamiriă (Z)-2-butendioat	-34% @ 20 mpk, ip
N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2metil-propanamidă	1,3 mg/kg, ip
N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]adamantan-1-carboxamidă maleat	-79 @ 20 mg/kg, ip
N-[4-[4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1 -piperazinil]butil]-2tiofen-carboxamidă (Z)-2-butendioat (1:1)	-100% @ 20 mg/kg, ip
4-(6-fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-[4-(izoindol-2- il)butil]piperazină (Z)-2-butendioat (1:2)	-33% @ 20 mg/kg, ip
Sulpiridă	14,5 mg/kg ip

745

RO 117453 Β1

Răspunsul antipsihotic este obținut atunci când compușii din prezenta invenție sunt administrați unui subiect care are nevoie de un astfel de tratament, sub forma unei doze orale, parenterale sau intravenoase, eficiente, de 0,01 la 50 mg/kg greutate corporală pe zi. Se subînțelege, totuși, că pentru orice subiect particular, regimurile specifice de dozare trebuie să fie ajustate conform necesității individuale și a judecății profesionale a persoanei care administrează sau supervizează administrarea compușilor menționați mai înainte. De asemenea, se înțelege că dozările precizate aici sunt numai cu titlu de exemplu și că nu limitează în nici un fel domeniul sau practica invenției.

Cantitățile eficiente de compuși din prezenta invenție pot fi administrate unui subiect prin oricare dintre metodele următoare: de exemplu, oral sub formă de capsule sau tablete, parenteral, sub formă de soluții sau suspensii sterile și, în unele cazuri, intravenos, sub formă de soluții sterile.

Compușii conform invenției, ei înșiși eficienți, pot fi formulați și administrați sub forma sărurilor lor de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic pentru stabilitate, stabilitatea cristalizării, solubilitate mărită și altele asemenea. Sărurile de adiție acceptabile din punct de vedere farmaceutic, preferate, includ săruri ale acizilor minerali, de exemplu, acid clorhidric, acid sulfuric, acid azotic și alții asemenea, ca și ale acizilor organici cum ar fi săruri ale acizilor carboxilici dibazici, de exemplu acid maleic, acid fumărie și săruri ale acizilor carboxilici tribazici, cum ar fi acid carboxisuccinic, acid citric și alții asemenea.

Cantitățile eficiente de compuși conform invenției pot fi administrate oral, de exemplu, în capsule de gelatină sau comprimate în tablete. Pentru administrarea terapeutică orală, compușii conform invenției pot fi încorporați cu un excipient și utilizați sub formă de tablete, pilule, capsule, elixiruri, suspensii, siropuri, pișcoturi, gume de mestecat și altele asemenea. Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0,5% compuși activi din invenție.

Tabletele, pilulele, capsulele, comprimatele și altele asemenea pot conține următoarele ingrediente: un liant, cum ar fi celuloză microcristalină, gumă de tragacanta sau gelatină; un excipient, cum ar fi amidon sau lactoză; un agent de dezintegrare cum ar fi acid alginic, Primogel, amidon de porumb și altele asemenea; un lubrifiant cum ar fi stearat de magneziu sau Sterotes; un agent de alunecare cum ar fi dioxid de siliciu coloidal; un agent de îndulcire cum ar fi sucroză sau zaharină; sau un agent de aromatizare, cum ar fi mentă, salicilat de metil sau aromă de portocale. Când forma unității de dozare este o capsulă, aceasta poate conține în afară de materialele de tipul celor de mai sus, un purtător lichid cum ar fi un ulei gras. Alte forme ale unităților de dozare pot conține diverse materiale care modifică forma fizică a unității de dozare, de exemplu, acoperiri. Astfel, tabletele sau pilulele pot fi acoperite cu zahăr, șelac sau alți agenți enterici de acoperire. Un sirop poate conține în afară de compușii activi, sucroză ca agent de îndulcire și anumiți conservanți, pigmenți, coloranți și arome. Materialele utilizate la prepararea acestor diverse compoziții trebuie să fie pure din punct de vedere farmaceutic și netoxice în cantitățile utilizate.

în scopul administrării terapeutice parenterale, compusul activ conform invenției poate fi încorporat într-o soluție sau suspensie. Aceste preparate trebuie să conțină cel puțin 0,1% compus activ, dar poate fi și între 0,5 și circa 50% din greutatea compoziției. Cantitatea de compuși activi în astfel de compoziții este dozată potrivit. Compozițiile preferate și preparatele conform prezentei invenții sunt astfel formulate, încât o unitate parenterală de dozare conține între 0,5 la 100 mg de compus activ.

Soluțiile și suspensiile pot include, de asemenea, următoarele componente: un diluant steril, cum ar fi apă pentru injectare, soluție salină, uleiuri fixate, polietilenglicoli, glicerină, propilenglicol și alți solvenți sintetici; agenți antibacterieni, cum ar fi alcool benzilic sau metil parabeni; antioxidanți cum ar fi acid ascorbic sau bisulfit de sodiu; agenți de chelare, cum ar fi acid etilendiaminotetraacetic; soluții tampon pentru ajustarea tonicității, cum ar fi clorură de sodiu sau dextroză. Preparatul parenteral poate fi inclus în fiole, seringi de unică folosință sau fiole cu doză multiplă, confecționate din sticlă sau material plastic.

Claims

1. Derivați substituiți de benzotienilpiperazină, caracterizați prin aceea că prezintă formula generală I:

800 (I) în care X este hidrogen, hidroxi, halogen, alcoxi C, -C₆, amino sau trifluormetil; Y este -CN 810 sau -NR¹R², în care / este un număr întreg 1 sau 2; m este 0 sau un număr întreg 1 sau 2;

n este un număr întreg 2, 3 sau 4, cu excepția cazului în care Y este CN, când n poate fi de asemenea 1; R¹ este hidrogen, alchil C, -C(1, sau alchilțC, -C6 )carbonil; R² este hidrogen, alchilțC, -C10)carbonil, cicloalchil(C₃-C₁₂)carbonil, hidroxialchil(C₁-C₆)carbonil, fenilcarbonil, tienilcarbonil sau benzotienilcarbonil sau R¹ și R², împreună cu atomul de azot la care sunt 815 atașați, formează ciclul

820 în care A este C=O sau CH₂ și B este C=C, CHOH, CH₂ sau CH₂CH₂ și Z este hidrogen, hidroxi, halogen, alcoxi C. -C₆, amino sau trifluoro; și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic cu condiția ca atunci când X este hidrogen, n nu poate fi 4, și R¹, R² nu pot fi, ambii, hidrogen. 825

2. Derivați conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că X este hidrogen sau halogen și Y este -CN sau -NR¹R², în care / este un număr întreg 1; m este 0 sau un număr întreg 2; n este un număr întreg 2, 3 sau 4; R¹ este hidrogen. alchil(C< -C₆ )carbonil; R² este definit în revendicarea 1 sau R¹ și R², împreună cu atomul de azot la care sunt atașați, formează ciclul 830 /A —N 'B

835 în care A și B sunt definiți mai sus și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

3. Derivați conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că X este hidrogen sau halogen; Y este -NR¹R², / este un număr întreg 1; m este 0 sau un număr întreg 2; n este un număr întreg 2, 3 sau 4; R¹ este hidrogen, sau alchilțC^Ce )carbonil; R² este 840 hidrogen, alchil(C₁ -C₁₀)carbonil, cicloalchil(C₃ -C₁₂)carbonil, hidroxialchilțCj-C^carbonil, tienilcarbonil sau benzotienilcarbonil și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

4. Derivați conform revendicărilor 1 la 3, caracterizați prin aceea că X este halogen; m este 0 și n este 4.

845

RO 117453 Β1

5. Derivați conform revendicărilor 1 la 4, caracterizați prin aceea că, X este 6-F, R¹este hidrogen sau acetil și R² este hidrogen, izopropilcarbonil, adamantilcarbonil, 4fluorofenilcarbonil, 2-tienilcarbonil, 2-benzotienilcarbonil, 2-hidroxi-2-metiletilcarbonil sau 2[4'-(trif luorometi I)-1,1 '-bifen il].

6. Derivați conform revendicărilor 1 la 5, caracterizați prin aceea că includ:

4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1 -piperazinbutanamină (Z)-2-butendioat, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]acetamidă, N-acetil-N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1piperazinil]butil]-2-metilpropanamidă, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2metilpropanamidă, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-4-fluorobenzamidă, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-adamantan-1-carboxamidămaleat,N-[4[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2-tiofencarboxamidă (Z)-2-butendioat, N-[4[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]butil]-2-hidroxi-2-metilpropanamidă (Z)-2butendioat, N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1 -pi perazi η i I] buti l]-4'-(trif I uorometi l)-[ 1,1 bifenil]-2-carboxamidă (Z)-2-butendioat și N-[4-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1piperazinil]butil]benzo/b]tiofen-2-carboxamidă 'Z)-2-butendioat.

7. Derivați conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că X este hidrogen sau halogen; Y este gruparea / este 1, m este 0 sau 2, n este 2, 3 sau 4, A este C=O sau CH₂; B este C=O, CHOH sau CH₂ sau CH₂CH₂; și săruri de adiție acide ale acestora, acceptabile din punct de vedere farmaceutic.

8. Derivați conform revendicării 7, caracterizați prin aceea că includ compusul în care X este halogen, m este 0, n este 4.

9. Derivați conform revendicării 7 sau 8, caracterizați prin aceea că includ compusul în care X este 6-F, m este 0, n este 4, A este C=O sau CH₂ și B este C=O, CHOH sau CH₂.

10. Derivați conform revendicării 1,2,7,8 sau 9, caracterizați prin aceea că includ N-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)-1-piperazinil]etil]-ftalimidă, 2-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3il)-1-piperazinil]etil]-2,3-dihidro-3-hidroxi-1H-izoiidol-1-onă,2-[2-[4-(6-fluorobenzo[b]tien-3-il)1 -piperazinil]butil]-1 H-izoindol-1,3-(2H)-dionă, 4-(6-fluorobenzo(b]tien-3-il)-1-[4-izoindol-2il)butilpiperazină și 4-(6-fluoro(b]tien-3-il)-1 -[4-iz oindol-2-il) butii pi perazină, (Z)-2-butendioat.

11. Derivați conform revendicării 1 sau 2, caracterizați prin aceea că includ 4-(6fluorbenzo[b]tien-3-il)-1-piperazin-butannitril (Z)-2-butendioat.

12. Procedeu pentru prepararea derivaților definiți în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că un compus cu formula generală II:

(II)

RO 117453 Β1 în care X, Z și /, m și n sunt definiți mai sus, reacționează cu un agent reducător adecvat, cum ar fi hidrură de litiu aluminiu, într-un solvent organic aprotic, la temperaturi în intervalul de la 25 la 75°C, preferabil la 50°C, și se formează un compus cu formula generală III: 895 (III] sau compusul cu formula generală IV:

905

910 în care X, Z și n au semnificațiile definite mai sus și, opțional, se reduce compusul cu formula IV în prezență de trialchilsilan, și un acid carboxilic organic, într-un solvent organic, pentru a se forma lactama de formula V: 915

920 sau un compus cu formula generală II reacționează cu borohidrură de sodiu și acid acetic, în alcool și apă, la o temperatură în intervalul de la 20 la 80°C, și se formează un compus cu formula generală VII: 925 (VII)

930 și, opțional, se reduce compusul cu formula VII cu clorură unui acid organic, pentru a se forma compusul cu formula VIII:

\__/ H

935 (VIII) în care R² este definit mai sus, într-un solvent organic aprotic, în prezența unui acceptor de 940 acid, la o temperatură de la 0 la 30°C, preferabil la 20°C.

RO 117453 Β1

13. Compoziție farmaceutică care cuprinde derivații definiți în revendicarea 1, caracterizată prin aceea că, conține cel puțin 0,1% compus activ, preferabil între 0,5 și 50% în greutate, și un purtător acceptabil farmaceutic.