KR100210338B1 - 2-(4-피페리디닐)-1h-피리도(4,3-b)인돌-1-온, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염,이의 제조를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 - Google Patents

2-(4-피페리디닐)-1h-피리도(4,3-b)인돌-1-온, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염,이의 제조를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR100210338B1
KR100210338B1 KR1019910016849A KR910016849A KR100210338B1 KR 100210338 B1 KR100210338 B1 KR 100210338B1 KR 1019910016849 A KR1019910016849 A KR 1019910016849A KR 910016849 A KR910016849 A KR 910016849A KR 100210338 B1 KR100210338 B1 KR 100210338B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
lower alkyl
phenyl
halogen
substituted
compound
Prior art date
Application number
KR1019910016849A
Other languages
English (en)
Other versions
KR920006355A (ko
Inventor
레오 마르틴 로렌스
엠. 플라나간 데니스
프란시스 패이약 조셉
Original Assignee
제이 티. 쉑크
훽스트-러셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 제이 티. 쉑크, 훽스트-러셀 파마슈티칼즈 인코포레이티드 filed Critical 제이 티. 쉑크
Publication of KR920006355A publication Critical patent/KR920006355A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100210338B1 publication Critical patent/KR100210338B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌-1온 및 관련화합물, 이의 제조를 위한 중간체 및 이의 제조방법
본 발명은 신규한 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-은 및 관련 화합물들, 이의 제조를 위한 중간체 및 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 항정신병성 작용을 나타내므로써 약제로서 사용될 수 있다.

Description

2-(4-피레리디닐)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 제조를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
본 발명은 신규한 1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 단독으로 또는 불활성 보조제와 배합된 정신병 치료에 유용한 일반식(1)의 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 및 관련 화합물, 또는 이의 광학 이성체, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다;
상기식에서, R1은 수소: 저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이고; R2는 수소; 저급알킬; 푸라닐저급알킬; 티에닐저급알킬; 피롤릴저급알킬; 피리디닐저급알킬; 페닐저급알킬; 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹을 치환된 페닐저급알킬; 또는 일반식(여기서, R3은 저급알킬; 할로저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬. 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이다)의 그룹이며; X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이다.
R2가 수소; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시. 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이며, m이 1인 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[3, 4-b]인돌-1-온 및 관련 화합물이 바람직하다.
이에 대한 아군은 R2가 일반식(여기서, R3은 할로저급알킬이고, m은 1이다)의 그룹인 1H-피리도[3, 4-b]인돌-1-온이다.
또한 본 발명은 궁극적으로 일반식(1)의 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[3, 4-b]인돌-1-온 및 이의 관련 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 유용한 하기 일반식 (2), (3) 및 (4)의 인돌 또는 이의 광학이성체 또는 이의 염에 관한 것이다.
상기식에서, R1은 수소: 저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이고; R2는 수소; 저급알킬; 푸라닐저급알킬; 티에닐저급알킬; 피롤릴저급알킬; 피리디닐저급알킬; 페닐저급아킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이며; X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이다.
바람직한 중간체(2), (3) 및 (4)는 R2가 페닐저급알킬이고, m이 1인 화합물들이다.
명세서 및 첨부된 특허청구의 범위 전반에 걸쳐 사용된 바와 같이, 용어 알킬은 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-헥실, 4-헵틸 등과 같이 불포화되지 않고 탄소수가 1 내지 7인 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 라디칼을 의미하고; 용어 알콕시는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 1,1-디메틸에톡시, 펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-에틸펜톡시 등과 같이 에테르 산소에 의해 결합되고 에테르 산소로부터의 자유 원자가 결합을 갖는 알킬 그룹으로 이루어진 1가 치환체를 의미하며; 용어 할로겐은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드로 이루어진 그룹 중의 하나를 의미한다. 전술된 특정 그룹에 사용된 바와 같이, 용어 저급은 탄소수가 6이하인 탄소골격을 갖는 그룹을 의미한다.
대칭 원소가 없는 본 발명의 화합물은 광학 거울상이성체 및 이의 라세미체로서 존재한다. 광학 거울상이성체는, 예를 들면, 염기성 아미노 그룹 및 광학 활성 산의 존재에 의해, 또는 광학 활성 전구체로부터의 합성에 의해 특징화되는 본 화합물의 부분입체이성체 염의 분리를 포함하는 표준 광학 분할 기술에 의해 상응하는 라세미체로부터 제조할 수 있다.
본 발명은 모든 광학 이성체 및 이의 라세미체를 포함한다. 본 명세서에 제시된 화합물의 일반식에 이와 같이 표시된 화합물의 모든 가능한 광학 이성체를 포함시키고자 한다.
본 발명의 신규한 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[3, 4-b]인돌-1-온 및 관련 화합물들은 일반식(11)의 아민과 피라노[4,3-b]인돌-1,3-디온(5) [이의 제조방법은 문헌(G.A. Bahadur 등. Journal of Chemical Society Perkin I. 1688(1980))에 기술되어 있다]을 축합시켜 인돌아세트아미도 카복실산(6)을 생성시키고, 이를 인돌아 세트아미드(7)로 탈카복실화시킨 다음, 인돌릴에탄아민(8)으로 환원시켜 인돌론(1)으로 폐환시킴으로써 제조한다.
상기식에서, R2는 저급알킬; 푸라닐저급알킬; 티에닐저급알킬; 피롤릴저급알킬; 피리디닐저급알킬; 페닐저급알킬; 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이고, m은 위에서 정의한 바와 같다.
축합반응은, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-또는 2-프로판올, 또는 1,1-디메틸에탄올, 바람직하게는 에탄올과 같은 알칸올 용매 중에서 피라노일돌(5)을 아민(11)과 접촉시킴으로써 편리하게 수행된다. 축합 온도는 엄격하지 않다. 그러나, 반응 매질의 환류 온도에서 축합반응을 수행하여 합리적인 개환 속도를 보장하는 것이 바람직하다.
인돌카복실산(6)의 인돌아세트아미드(7)로의 탈카복실화는 카복실산(6)을 이의 융점까지 가열하고 이산화탄소 방출이 정지될 때까지 이 온도에서 지속적으로 용융시킴으로써 수행된다.
인돌아세트아미드(7)의 인돌에탄아민(8)으로의 환원반응은 아세트아미드(7)를 에테르성 용매 중에서 착화 금속 수소화물로 처리함으로써 수행한다. 착화 금속 수소화물로서는 수소화리튬알루미늄 및 수소화나트륨알루미늄과 같은 알칼리 금속 알루미늄 수소화물이 있다. 에테르성 용매로서는 특히 디에틸 에테르, 1.2-디메톡시에탄, 2-메톡시에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산 및 이들의 배합물이 있다. 환원반응 촉진제로, 예를 들면, 삼염화알류미늄과 같은 알루미늄 삼할로겐화물을 사용함으로써 반응을 용이하게 수행할 수 있다. 바람직한 환원반응 매질은 염화알루미늄을 함유하는 테트라하이드로푸란/에테르 중 수소화리튬알루미늄으로 이루어진다. 환원반응은 초기상(initial phase). 즉 아세트아미드(7), 착화 금속 수소화물 및 환원반응 촉진제의 혼합은 바람직하게는 약 0℃의 환원온도에서 수행된다. 환원반응은 약 25℃에서 완결된다.
인돌에탄아민(8)을 1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(1)으로 폐환시키는 반응은 약 0℃ 내지 약 50℃의 비임계적 온도 범위에서, 바람직하게는 약 25℃의 온도에서 적합한 용매 중에서 에탄아민(8)을 일반식(12)의 화합물로 처리함으로써 수행한다;
상기식에서, Hal은 클로로 또는 브로모이다.
적합한 용매로는 언급된 방향족 용매(예 : 벤젠 및 톨루엔) 및 할로탄소 용매(예 : 디클로로메탄 트리클로로메탄 및 1,1- 및 1,2-디클로로에탄) 및 이들의 배합물이 있다. 포스겐, 즉, Hal이 클로로인 일반식(12)의 화합물이 바람직한 폐환제이다. 방향족 및 할로탄소 용매의 배합물이 바람직하다. 톨로엔과 디클로로메탄의 배합물이 가장 바람직하다.
일반식(10)의 1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온, 즉 R2가 수소인 일반식(1)의 인돌론을 제조하기 위해, R2가 페닐메틸 또는 치환된 페닐메틸인 일반식(1)의 인돌론을 N-할로알콕시카보닐피페리디닐 인돌론(9)(여기서, R3은 할로저급알킬이고, R1, X, m 및 n은 전술한 바와 같다(으로 아실화시키고, 이것을 화합물(10)으로 개열시킨다.
아실화 반응은 일반식(1)(여기서, R2는 페닐메틸 또는 치환된 페닐메틸이다)의 인돌론을 디클로로메탄, 트리클로로메탄, 또는 1,1-디클로로-또는 1,2-디클로로에탄과 같은 할로탄소 중에서, 바람직하게는 반응 매질의 환류온도에서 일반식(13)의 할로저급알킬할로포르메이트와 접촉시킴으로써 수행한다.
상기식에서, R3은 할로저급알킬이고, Hal은 클로로 또는 브로모이다.
할로적브알콕시카보닐피페리디닐인돌론(9)을 피페리디닐인돌론(10)으로 개열시키는 반응은 약 25℃내지 반응 매질의 환류 온도. 바람직하게는 환류 온도에서 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올, 1-또는 2-프로판올, 또는 1,1-디메틸에탄올, 바람직하게는 메탄올)중에서 수행된다.
본 발명의 화합물의 합성을 피페리디닐 유도체(여기서, m은 1이다)에 대해 기술하는 반면, 피롤리디닐(여기서, m은 0이다) 및 아제피닐(여기서, m은 2이다) 유도체는 실질적으로 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온 및 관련 화합물들은 포유동물에서 정신병 치료 반응을 유도하는 이들의 성능에 의해 정신병을 치료하는데 유용하다.
정신병 치료 활성은 문헌[P. Protais 등, Psychopharmacol., 50 (1976) 및 B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39(1978)]에 기술된 것과 유사한 방법에 의해 마우스의 기어오름(climbing) 분석으로 결정한다.
대상인 CK-1 수컷 마우스(23 내지 27g)를 표준 실험실 조건하에서 집단-수용한다. 마우스를 각각 와이어 메쉬 스틱 케이지(4×4×10)에 넣고 1시간 동안 새로운 환경에 적응 및 탐색시킨다. 아포모르핀을 모든 투여 대상에게 30분 동안 기어오름을 유발하는 투여량인 1.5mg/㎏을 피하 주사한다. 정신병 치료 활성에 대해 시험할 화합물을 스크리닝(screening) 투여량 10mg/㎏으로 아포모르핀을 투여하기 30분 전에 복강내 주사한다.
기어오름을 평가하기 위해, 하기 스케일에 따라 아포모르핀을 투여한지 10, 20 및 30분후 3회 기록한다;
아포모르핀을 주사하기 전에 지속적으로 기어오르는 마우스는 버린다.
아포모르핀 기어오름이 충분히 진전됨에 따라, 동물은 보다 오랜 시간동안 움직이지 않고서 케이지 벽에 붙어 있는다. 대조적으로, 단순한 모터 자극으로 인한 기어오름은 대개 단지 수초동안 지속된다.
기어오름 점수를 각각 합산하고(최대 점수 : 마우스당 6,3회 기록)대조군(부형제 복강내 투여-아포모르핀 피하 투여)의 총점을 100%로 정한다. 선형 회귀 분석에 의해 95% 신뢰도를 갖는 ED50값을 계산한다. 대표적인 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌론 및 관련 화합물 뿐만 아니라 두 개의 표준 정신병 치료제에 대해 ED50값으로서 표현된 정신병 치료 활성을 표 1에 나타낸다;
본 발명의 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌론 및 관련 화합물들을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 하루에 체중 1㎏당 0.01 내지 50mg의 유효용량으로 경구, 비경구 또는 정맥내 투여할 경우 정신병 치료 활성이 나타난다. 특히, 바람직한 유효범위는 약 1 내지 5mg/체중㎏/일이다. 그러나, 특정한 환자의 경우, 개개의 필요 및 상기 화합물의 투여를 관리 또는 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 특정 투여 섭생을 조절해야 한다. 또한, 본 명세서에서 설명한 투여량은 단지 예시를 위한 것이며, 이들이 본 발명의 범위 및 수행을 전혀 제한하지 않음을 이해해야 한다.
아포모르핀-유발된 상동증(stereotypy)의 길항작용은 수많은 정신병 치료제의 특성이다. 이러한 검정에서 경미한 효과를 나타내는 정신병 치료제는 포유동물에서 바람직하지 않는 추체외로 부작용 및/또는 지발성 운동장해를 초래하는 경향이 낮을 것으로 예상된다. 본 발명의 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온의 아포모르핀-유발된 상동증의 길항작용을 문헌[N.E. Anden 등, J. Pharma. Pharmacol., 19,627,(1967) 및 A. M. Ernst등, Psychopharmacologia(Berl.), 10, 316, (1967)]에 기술된 것과 유사한 방법으로 결정한다.
수컷 위스타(Wister) 래트(125 내지 200g)의 그룹을 사용하고 음식 및 물을 임의량으로 이용할 수 있다. 증류수를 사용하여 약제를 제조하고, 불용성인 경우, 적합한 계면활성제를 가한다. 투여경로를 변화시킬 수 있고 투여용적은 10ml/㎏이다. 1차 크리닝을 위해 6마리를 그룹 크기를 사용한다. 점수를 계산하기 1시간 전에 약제를 투여하고 동물을 각각 투명한 플라스틱 케이지(24x14x13㎝)에 넣는다. 대조군에 부형제를 투여한다. 아포모르핀 하이드로클로라이드 용액을 0.03% 아스코르브산 스톡 용액(1% 염수 100ml중 아스코르브산 30mg)중의 1.5mg/10ml의 농도로 제조하여 용액 중에서 아포모르핀 하이드로클로라이드의 안정성을 증가시킨다. 아포모르핀 하이드로클로라이드 용액을 1ml/㎏의 투여 용적으로 1.5mg/㎏의 투여량으로 피하(s.c.)투여한다. 약제를 투여한지 50분 후, 상동증 행동을 주목한다. 상동증적 행동은 반복적인 방식으로 유발되는 냄새맡기, 핥기 또는 씹기의 행동으로서 정의하고 하기와 같이 분류한다; 중단없이 지속적인 냄새 맡기, 핥기 또는 씹기; 이러한 행동이 중단되면, 동물은 보호되는 것으로 고려된다.
각 그룹에서 보호되는 동물의 수에 의해 약제의 효율(%)을 결정한다.
그룹 크기가 10이고 무작위 방식으로 동물에 투여하는 것을 제외하고는, 1차 스크리닝과 동일한 방법으로 용량-반응을 수행한다. 한 그룹에 부형제를 투여한다. 프로빗(probit)분석에 의해 상동중에 대한 ED을 계산한다.
본 발명의 대표적인 2-(4-피페리디닐)-1H-피리도[4,3-b]인돌론 및 두 개의 표준물에 의한 아포모르핀-유도된 상동증의 억제는 표 2에 나타내었다.
본 발명의 화합물들의 ALD은 80mg/㎏(복강내 주사)이상이다.
본 발명의 화합물은 다음과 같다.
m. 5-메틸-2-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온;
n. 5-메틸-2-(1-메틸-4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온;
o. 2-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1H-온;
p. 5-페닐-2-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
q. 2-(4-피페리디닐)-5-(2-메틸페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
r. 2-(4-피페리디닐)-5-(4-클로로페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
s. 2-(4-피페리디닐)-5-(3-메톡시페닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
t. 5-(4-트리플루오로메틸)-2-(피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
u. 5-(페닐에틸)-2-(피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
v. 5-[(2-클로로페닐)메틸]-2-(피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온
w. 5-[(4-메틸페닐)메틸]-2-(피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온
x. 5-[(3-메톡시페닐)메틸]-2-(피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온
y. 2-(피페리디닐)-5[(3-트리플루오로메틸)메틸)]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
z. 5-메틸-2-[1-(2-푸라닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
a'. 5-메틸-2-[1-(3-티에닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
b'. 5-메틸-2-[1-(2-피롤릴메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
c'. 5-메틸-2-[1-(3-피리디닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
d'. 2-[1-(메틸카바모일)-4-피페리디닐]-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
e'. 2-[1-(페닐카바모일)-4-피페리디닐]-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온;
f'. 2-[1-(2-클로로페닐카바모일)-4-피페리디닐]-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온;
g'. 2-[1-(2-메틸페닐카바모일)-4-피페리디닐]-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온;
h;. 2-[1-(2-메틸시페닐카바모일)-4-피페리디닐]-5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온;
i'. 5-메틸-2,3,4,5-테트라하이드로-2-[1-(3-트리플루오로메틸페닐카바모일)-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온;
j'. 1H-인돌-2-[N-(페닐메틸-4-피페리디닐)-아세트아미도]-3-카복실산;
k'. 1H-인돌-2-[N-(페닐메틸-4-피페리디닐)-아세트아미도]-3-카복실산;
l'. 2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-[1-(2-메틸페닐)-메틸-4-피페리디닐]에탄아민;
m'. N-[1-(4-메톡시페닐)메틸-4-피페리디닐]-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)에탄아민;
n'. N-[1-(2-브로모페닐)메틸-4-피페리디닐]-2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)에탄아민;
o'. 2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-[1-(3-트리플루오로메틸페닐(메틸-4-피페리디닐]에탄아민;
p'. 2-[N-[1-(2-푸라닐)메틸]-4-피페리디닐-아세트아미도]-1H-인돌-1-메틸-3-카복실산;
q'. 1H-인돌-1-메틸-2-[N-[1-(3-티에닐)메틸-4-피페리디닐]-아세트아미드;
r'. 2-[N-[1-(2-피롤릴)메틸]-4-피페리디닐]1H-1-인돌-1-메틸아세트아미드; 및
s'. 2-(1-메틸-1H-인돌-2-일-N-[1-[3-(피리디닐)-메틸-4-피페리디닐)]에탄아민.
유효량의 본 발명의 화합물을 투여 대상에게 다양한 방법으로, 예를 들면, 캡슐제 또는 정제로서 경구적으로, 멸균액 또는 현탁제 형태로 비경구적으로, 및 특정 경우에 멸균약 형태로 정맥내 투여할 수 있다. 유리 영기 최종 생성물은 그 자체가 효과적이며 안정성, 결정화의 편이성, 용해도 증가 등을 위해 약제학적으로 허용되는 이의 부가염의 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
바람직한 약제학적으로 허용되는 부가염에는 무기산(예 : 염산, 황산, 질산등)의 염, 일염기성 카복실산(예 : 아세트산, 프로피온상 등)의 염, 이염기성 카복실산(예 ; 말레산, 프마르산, 옥살산 등)의 염, 및 상염기성 카복실산(예 : 카복시석신산, 시트르산 등)의 염이 포함된다.
본 발명의 활성 화합물을, 예를 들면, 불활성 희석제 또는 식용 담체와 함께 경구 투여할 수 있다. 이들은 젤라틴 캡슐내에 충진시키거나 정제로 압착시킬수 있다. 경구 치료 투여를 위해 전술한 화합물을 부형제와 함께 혼입시키고, 정제, 트로키제, 캡슐제, 엘릭스르제, 현탁제, 시럽제, 웨이퍼제, 츄잉껌 등의 형태로 사용한다. 이들 제제는 활성 화합물을 0.5% 이상 함유해야 하지만, 특정 형태에 따라 변화할 수 있으며 통상적으로 단위 중량의 4% 내지 약 75%일 수 있다. 이러한 조성물 중에서 본 발명의 화합물의 양은 적합한 용량이 수득되도록 하는 양이다.
본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 경구 단위 제형이 활성 화합물을 1.0 내지 30mg 함유하도록 제조된다.
정제, 환제, 캡슐제, 트로키제 등은 또한 하기 성분을 함유할 수 있다; 결합제(예 : 미세졀정성 셀룰로즈, 트라가칸트 고무 또는 젤라틴); 부형제(예 : 전분 또는 락토오즈); 붕해제(예 : 알긴산, 프리모겔(Primogel), 옥수수 전분등); 윤활제(예 : 마그네슘 스테아레이트 또는 스테로테스(Sterotes); 활탁제(예 : 콜로이드성 이산화규소); 및 감미제(예 : 슈크로즈 또는 사카린)또는 향미제(예 : 페파민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 향료)가 첨가될 수 있다. 용량 단위가 캡슐제인 경우, 이것은 상기 유형의 물질 이외에, 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 기타 단위 제형은, 용량 단위의 물리적 형태를 개질시키는 기타 다양한 물질(예 : 코팅제)을 함유할 수 있다. 따라서, 정제 또는 환제를 당, 쉘락, 또는 기타 장용성 코팅제로 피복시킬 수 있다. 시럽제는 활성 화합물 이외에 감미제로서 슈크로즈 및 특정 방부제, 염료 및 착색제 및 향미제를 함유할 수 있다. 이러한 다양한 조성물의 제조에서 사용된 물질은 약제학적으로 순수하며 사용된 양에서 무독성이어야 한다.
비경구 치료 투여를 위해, 본 발명의 활성 화합물을 용액 또는 현탁액에 혼입시킬 수 있다. 이들 제제는 전술된 화합물을 0.1% 이상 함유해야 하지만, 이의 중량은 0.5 내지 약 50%로 다양할수 있다. 이러한 조성물에서 활성 화합물의 양은 적합한 투여량이 수득되도록 하는 양이다. 본 발명에 따른 바람직한 조성물 및 제제는 비경구 용량 단위가 활성 화합물을 0.5 내지 100mg 함유하도록 제조된다.
액제 또는 현택제는 또한 하기 성분을 포함할수 있다: 주사용수, 염수용액, 불휘발성유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 기타 합성 용매와 같은 멸균 희석제; 벤질 알콜 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 이황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌디아민테트라아세트산과 같은 킬레이트화제; 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트와 같은 완충제 및 염화나트륨 또는 덱스트로즈와 같은 등장성 조절제, 비경구용 제제는 유리 또는 플라스틱으로 제조된 앰플, 1회용 주사기 또는 다중 용량 바이알에 충진시킬 수 있다.
하기 실시에는 예시를 위한 것이며 이로써 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
1H-인돌-2-[N-(페닐메틸-4-피페리디닐)아세트아미도]-3-카복실산
4,5-디하이드로-5-메틸피라노[4,3-b]인돌,1,3-디온(9.95g), 4-아미노-1-페닐 메틸피페리딘(10.55g) 및 95% 에탄올(200ml)의 용액을 환류하에 교반하면서 밤새 가열한다. 용액을 증발시키고 잔사를 디클로로메탄(200ml)에 용해시킨다. 용액을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시켜, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능액체 크로마토그래피(실리카겔, 20%-메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제한다. 적당한 분획을 수거하여 합하고 증발시킨다. 잔사 5.0g을 뜨거운 메탄올로 재결정하여 생성물 4.4g(61%)을 수득한다.
[실시예 2]
1H-인돌-1-메틸-2-[N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)]아세트아미드
1H-인돌-1-메틸-2-[N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-아세트아미도]-3-카복실산(6.66g)을 용융시키고 가스 방출이 정지될 때까지 60℃에서 30분 동안 지속시킨다. 용융물을 고성능 액체 크로마토그래피(실리카겔, 10%-메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제시킨다. 적절한 분획을 수거하여 합하고, 증발시켜 생성물 4.50g(76%)을 수득한다.
[실시예 3]
2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)에탄아민
질소하 0℃에서 수소화리튬알루미늄(테트라하이드로푸란 중 1M, 63㎖) 및 에테르(120ml)의 용액에 삼염화알류미늄(8.4g)을 교반하면서 10분 동안 가한다.
혼합물을 0℃에서 15분 동안 교반하고 1H-인돌-1-메틸-2-[N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)]아세트아미드를 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 1N 수산화나트륨 수용액(500ml)을 20분 동안 가하여 켄칭시킨다. 수성상을 디클로로메탄(3x250ml)으로 추출하고, 합한 유기상을 물(500ml), 염수(500ml)로 세척하여 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과하여, 여액을 농축시킨다. 잔사를 고성능 액체 크로마토그래피(실리카겔, 50% 메탄올/디클로로메탄)로 정제한다. 적절한 분획을 수거하여 합하고, 증발시킨다. 잔사를 방치시켜 고체화시킨다. 고체를 뜨거운 헥산으로 재결정화하여 생성물 5.9g을 수득한다. 용점 72 내지 73.
[실시예 4]
5-메틸-2-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온 하이드로클로라이드
포스겐(톨루엔 중 1.93M, 3.58ml) 및 디클로로메탄(25ml)의 용액에 2-(1-메틸-1H-인돌-2-일)-N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)에탄아민 (0.80g) 및 디클로로메탄(25ml)의 용액을 교반하면서 가한다. 혼합물을 밤새 교반하고, 물로 켄칭시켜, 수산화나트륨 용액으로 염기성화시킨다. 상을 분리시킨다. 유기상을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 여과하고, 여액을 증발시킨다. 잔사를 제2실험으로부터 수거한 잔사와 함께 합하고 고성능 액체 크로마토그래피(실리카겔 컬럼, 7.5% 메탄올/디클로로메탄으로 용출시킴)로 정제한다. 적절한 분획을 수거하여 합하고, 증발시켜 생성물 1.25g(20%)을 유리 염기로서 수득한다. 융점 191 내지 193℃.
유리 염기 및 메탄올(10ml)의 용액을 에테르성 염화수소로 처리하고 에테르로 희석시킨다. 침전물을 수거하여, 건조시키고, 1-프로판올로 재결정화하여 생성물을 수득한다. 융점 302 내지 305(분해).
[실시예 5]
2-[1--클로로에틸카바모일)-4-피페리디닐]-5-메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온
0℃에서 디클로로메탄(4.0ml)중 5-메틸-2-[1-페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온(0.40g)의 용액에 α-클로로에틸 클로로포르메이트(0.16ml)를 교반하면서 가한다. 용액을 질소하 환류하에서 3시간 동안 가열한 다음, 실온에서 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 감염하에 증발시킨다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고 염수, 10% 수산화나트륨 용액 및 염수로 연속적으로 세척한다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켜 여과시키고, 여액을 농축시킨다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 5% 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제한다. 적절한 분획을 수거하여 합하고, 농축시켜 생성물 0.30g(70%)을 수득한다.
[실시예 6]
5-메틸-2-(4-피페리디닐)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도-[4,3-b]인돌-1-온 디하이드로클로라이드 일수화물
2-[1-(-클로로에틸카바모일)-4-피페리디닐]-5-메틸-2, 3, 4, 5-테트라하이드로-1H-피리도[4, 3-b]인돌-1-온(0.300g)을 무수 메탄올(6ml)에 용해시키고, 용액을 환류하에 4시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔사를 무수 에탄올로 재결정화하여 생성물 0.10g(50%)을 수득한다.

Claims (9)

  1. 일반식(1)의 화합물, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
    상기식에서, R1은 수소: 저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이고; R2는 수소; 저급알킬; 푸라닐저급알킬; 티에닐저급알킬; 피롤릴저급알킬; 피리디닐저급알킬; 페닐저급알킬; 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹을 치환된 페닐저급알킬; 또는 일반식(여기서, R3은 저급알킬; 할로저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이다)의 그룹이며; X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 저급알킬이고, R2이 수소; 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬; 또는 일반식-(여기서, R3은 할로저급알킬이다)의 그룹이며, X가 수소이고, m이 1인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 5-메틸-2-(1-페닐메틸)-4-피페리디닐]-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-피리도[4,3-b]인돌-1-온인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 산부가염.
  4. 일반식(2')의 화합물, 이의 광학 이성체 또는 이의 염.
    상기식에서, R1은 수소: 저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이고; R2는 저급알킬; 푸라닐저급알킬; 티에닐저급알킬; 피롤릴저급알킬; 피리디닐저급알킬; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹을 치환된 페닐저급알킬이며; X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이고; p는 0 또는 1이다.
  5. 제4항에 있어서, X가 H이고, R1이 저급알킬이며, R2가 페닐저급알킬이고, m이 1인 화합물.
  6. 일반식(4)의 화합물, 이의 광학 이성체 또는 이의 염.
    상기식에서, R1은 수소; 저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이고; R2는 저급알킬; 푸라닐저급알킬; 티에닐저급알킬; 피롤릴저급알킬; 피리디닐저급알킬; 페닐저급알킬; 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이며; X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이다.
  7. 제6항에 있어서, X가 수소이고, R1이 저급알킬이며, R2가 페닐저급알킬이고, n이 1인 화합물.
  8. 활성 성분으로서 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물 및 이에 대해 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 정신병 치료용 약제학적 조성물.
  9. 일반식(8)의 화합물을 일반식(12)의 화합물과 반응시켜 일반식(1)의 화합물을 수득함을 특징으로하여, 일반식(1)의 화합물, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1은 수소; 저급알킬; 페닐; 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹으로 치환된 페닐저급알킬이고; R2는 수소; 저급알킬; 푸라닐저급알킬; 티에닐저급알킬; 피롤릴저급알킬; 피리디닐저급알킬; 페닐저급알킬; 또는 페닐 그룹이 하나 이상의 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸 그룹을 치환된 페닐저급알킬이며; X는 수소, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸이고; m은 0, 1 또는 2이며; n은 1 또는 2이고, Hal은 클로로 또는 브로모이다.
KR1019910016849A 1990-09-27 1991-09-27 2-(4-피페리디닐)-1h-피리도(4,3-b)인돌-1-온, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염,이의 제조를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 KR100210338B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7/588,870 1990-09-27
US07588870 US5102889B1 (en) 1990-09-27 1990-09-27 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds
US07/588,870 1990-09-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR920006355A KR920006355A (ko) 1992-04-27
KR100210338B1 true KR100210338B1 (ko) 1999-07-15

Family

ID=24355647

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019910016849A KR100210338B1 (ko) 1990-09-27 1991-09-27 2-(4-피페리디닐)-1h-피리도(4,3-b)인돌-1-온, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염,이의 제조를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5102889B1 (ko)
EP (1) EP0481254B1 (ko)
JP (1) JP3241762B2 (ko)
KR (1) KR100210338B1 (ko)
AT (1) ATE132148T1 (ko)
AU (1) AU8475091A (ko)
CA (1) CA2052424C (ko)
CS (1) CS295191A3 (ko)
DE (1) DE69115833T2 (ko)
DK (1) DK0481254T3 (ko)
ES (1) ES2082078T3 (ko)
FI (1) FI914503A (ko)
GR (1) GR3018746T3 (ko)
HU (1) HUT59405A (ko)
IE (1) IE72156B1 (ko)
IL (3) IL99579A (ko)
NO (1) NO913777L (ko)
NZ (2) NZ239934A (ko)
PT (1) PT99074B (ko)
TW (1) TW199159B (ko)
YU (1) YU158691A (ko)
ZA (1) ZA917691B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4975445A (en) * 1989-12-06 1990-12-04 Warner-Lambert Company Substituted cyclohexenes as central nervous system agents
CA2399791A1 (en) * 2000-02-11 2001-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases
KR102570307B1 (ko) * 2016-10-31 2023-08-25 주식회사 이엔에프테크놀로지 식각 조성물
CN109400617A (zh) * 2019-01-09 2019-03-01 湖北大学 一种新型吲哚并吡喃酮骨架化合物及其制备方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
DE2557341A1 (de) * 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4252811A (en) * 1979-07-30 1981-02-24 Pfizer Inc. Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
US4432978A (en) * 1979-07-30 1984-02-21 Pfizer Inc. Hexahydro-trans-pyridoindole
FR2619111B1 (fr) * 1987-08-07 1991-01-11 Synthelabo Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique
GB2209335B (en) * 1987-09-03 1991-05-29 Glaxo Group Ltd Lactam derivatives
NZ230154A (en) * 1988-08-02 1991-10-25 Glaxo Group Ltd Imidazolyl-substituted 6- or 7-membered ring lactam derivatives and pharmaceutical composition
GB8904551D0 (en) * 1989-02-28 1989-04-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2082078T3 (es) 1996-03-16
DE69115833D1 (de) 1996-02-08
CA2052424C (en) 2001-12-25
GR3018746T3 (en) 1996-04-30
KR920006355A (ko) 1992-04-27
CA2052424A1 (en) 1992-03-28
TW199159B (ko) 1993-02-01
NZ248705A (en) 1994-09-27
DK0481254T3 (da) 1996-04-29
FI914503A (fi) 1992-03-28
NO913777L (no) 1992-03-30
AU8475091A (en) 1992-04-02
JPH04282381A (ja) 1992-10-07
HU913081D0 (en) 1992-01-28
IL99579A (en) 1999-04-11
YU158691A (sh) 1994-06-10
DE69115833T2 (de) 1996-06-05
PT99074B (pt) 1999-02-26
EP0481254A3 (en) 1992-05-06
IE913388A1 (en) 1992-04-08
IL113439A0 (en) 1995-07-31
US5102889B1 (en) 1993-05-11
ZA917691B (en) 1992-05-27
ATE132148T1 (de) 1996-01-15
NZ239934A (en) 1994-09-27
EP0481254A2 (en) 1992-04-22
IL113439A (en) 1997-03-18
HUT59405A (en) 1992-05-28
IE72156B1 (en) 1997-03-26
US5102889A (en) 1992-04-07
EP0481254B1 (en) 1995-12-27
PT99074A (pt) 1992-08-31
JP3241762B2 (ja) 2001-12-25
IL99579A0 (en) 1992-08-18
CS295191A3 (en) 1992-04-15
FI914503A0 (fi) 1991-09-25
NO913777D0 (no) 1991-09-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82242B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat.
CA2067404C (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides a process for their preparation and their use as medicaments
CZ56094A3 (en) The use of benzoic acid derivatives for the production of pharmaceutical preparations, benzoic acid derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
WO2004041279A1 (en) Gamma-aminoamide modulators of chemokine receptor activity
JP3057763B2 (ja) 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
JPH05507281A (ja) ４−（１，２−ベンゾイソキサゾリル）ピペリジン抗精神病薬
KR100210338B1 (ko) 2-(4-피페리디닐)-1h-피리도(4,3-b)인돌-1-온, 이의 광학 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 이의염,이의 제조를 위한 중간체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
CZ284754B6 (cs) N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv
US5430038A (en) 2-(4-pyrrlidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-ones and related compounds
KR100309215B1 (ko) 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸
HUT59401A (en) Process for producing 8-azabicyclo/3.2.1./octylthiazolidinones and pharmaceutical compositions comprising such compounds
KR100290070B1 (ko) 헤테로아레닐피페라진, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
AU698455B2 (en) 5H-thiazolo{3,2-a}pyrimidin-5-one derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20030415

Year of fee payment: 5

LAPS Lapse due to unpaid annual fee