DE69115833T2 - 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandte Verbindungen, Zwischenprodukte und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Description

  • Diese Erfindung betrifft neue 1-H-pyrido[4,3-b]indol-1-one. Cenauer gesagt betrifft diese Erfindung 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandte Verbindungen der Formel 1
  • in welcher R Wasserstoff C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;- C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, bedeutet; R&sub2; für Wasserstoff, C&sub1;- C&sub6;-Alkyl, Furanyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyrrolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyridinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel OR³ steht, wobei R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, bedeutet; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, die sich alleine oder in Kombination mit inerten Hilfsmitteln zur Behandlung von Psychosen eignen.
  • Bevorzugt werden 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandte Verbindungen, bei denen R² für Wasserstoff Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann und m für 1 steht.
  • Diesen untergeordnet sind 1H-Pyrido[4,3-b]indol-1-one, bei denen R² eine Gruppe der Formel OR³ darstellt, in welcher R³ für Halogen-C&sub1;-C&sub6;-Alkyl und m für 1 steht.
  • Diese Erfindung betrifft ferner Indole der Formeln 2, 3 und 4
  • in welchen R¹ für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, bedeutet; R² für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Furanyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl Pyrrolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyridinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluorrnethyl steht; m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; ein optisches Isomer davon oder ein Salz davon, die sich als Zwischenprodukte für die Synthese der erfindungsgemäßen 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandter Verbindungen der Formel 1 eignen
  • Bevorzugt werden Zwischenprodukte 2, 3 und 4, bei denen R² für Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl und m für 1 steht.
  • In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen bezieht sich der Begriff "Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest, der keine Doppel- oder Dreifachbindungen enthält, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2-Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Hexyl etc.; der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer Alkylgruppe besteht, die durch einen Ethersauerstoff verbunden ist und ihre freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff hat, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, 1,1-Dimethylethoxy, Pentoxy, 3-Methylpentoxy; 2-Ethylpentoxy; der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied einer aus Chlor, Fluor, Brom und Jod bestehenden Familie.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen, denen ein Symmetrieelement fehlt, kommen als optische Antipoden und als deren racemische Formen vor. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen mit Standardverfahren zur Antipodentrennung, wie zum Beispiel die Trennung von diastereomeren Salzen von denjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure gekennzeichnet sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Vorläufern hergestellt werden.
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen optischen Isomere und racemischen Formen davon. Die hier aufgeführten Formeln der Verbindungen sind so zu verstehen, daß sie alle möglichen optischen Isomere der so dargestellten Verbindungen umfassen.
  • Die neuen erfindungsgemäßen 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandten Verbindungen werden hergestellt durch Kondensation eines Pyrano[4,3-b]indol-1,3-dions 5, dessen Herstellung bei G.A. Bahadur et al., Journal Chemical Society Perkin I, 1688 (1980) beschrieben wird, mit einem Amin der Formel 11
  • in welcher R² für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Furanyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl. Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyrrolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyridinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei welchem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, und m die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit einer Indolacetamidocarboxylsäure 6 die zu einem Indolacetamid 7 decarboxyliert, dann zu einem Indolylethanamin 8 reduziert und zu einem Indolon 1 cyclisiert wird.
  • Die Kondensation erfolgt angemessenerweise durch Umsetzen eines Pyranoindols 5 mit einem Amin 11 in einem Lösemittel wie beispielsweise einem Alkanol wie Methanol, Ethanol, 1- oder 2-Propanol oder 1,1 -Dimethylethanol, wobei Ethanol bevorzugt wird. Die Kondensationstemperatur ist nicht kritisch. Es wird jedoch bevorzugt, die Kondensation bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums durchzuführen, um einen angemessenen Grad der Ringöffnung zu gewährleisten.
  • Die Decarboxylierung einer Indolcarboxylsäure 6 zu einem Indolacetamid 7 wird bewirkt durch Erhitzen der Carboxylsäure 6 auf ihren Schmelzpunkt und Halten der Schmelze auf dieser Temperatur, bis sich kein Kohlendioxid mehr bildet.
  • Die Reduzierung eines Indolacetamids 7 zu einem Indolethanamin 8 erfolgt durch Umsetzen eines Acetamids 7 mit einem komplexen Metallhydrid in einem etherischen Lösemittel. Zu den komplexen Metallhydriden zählen Alkalimetall-Aluminiumhydride wie Lithiumaluminiumhydrid und Natriumaluminiumhydrid. Zu den etherischen Lösemitteln zählen Diethylether, 1,2- Dimethoxyethan, 2-Methoxyethyther, Tetrahydrofuran und Dioxan sowie Kombinationen davon. Ein Reduktionsförderer wie beispielsweise ein Aluminiumtrihalogenid wie Aluminiumtrichlorid kann zur Erleichterung der Umsetzung verwendet werden. Das bevorzugte Reduktionsmedium besteht aus Lithiumaluminiumhydrid in Aluminiumchlorid-haltigem Tetrahydrofuran/Ether. Die Anfangsphase der Reduktion, d.h. das Mischen des Acetamids 7, des komplexen Metallhydrids und des Reduktionsförderers erfolgt vorzugsweise bei einer reduzierten Temperatur von etwa 0ºC. Die Reduktion wird bei etwa 25ºC abschlossen.
  • Das Cyclisieren eines Indolethyanamins 8 zu einem 1-H-Pyrido[4,3-b]indol-1-on 1 erfolgt durch Umsetzen eines Ethanamins 8 mit einer Verbindung der Formel
  • Hal- -Hal (12)
  • in welcher Hal für Chlor oder Brom steht, in einem geeigneten Lösemittel bei einer Temperatur innerhalb eines nicht kritischen Temperaturbereiches von etwa 0ºC bis etwa 50ºC, wobei eine Temperatur von etwa 25ºC bevorzugt wird. Als geeignete Lösemittel können aromatische Lösemittel, beispielsweise Benzol und Toluol, und Halogenkohlenstoffe beispielsweise Dichlormethan Trichlormethan und 1,1- und 1,2-Dichlorethan, sowie Kombinationen davon genannt werden. Phosgen, d.h. eine Verbindung der Formel 12, in welcher Hal für Chlor steht, ist das bevorzugte Cyclisierungsmittel. Eine Kombination von aromatischen und Halogenkohlenstoff- Lösemitteln wird bevorzugt. Eine Kombination von Toluol und Dichlormethan wird besonders bevorzugt.
  • Zur Herstellung eines 1H-Pyrido[4,3-b]indol-1-ons der Formel 10, d.h. eines Indolons der Formel 1 in welcher R² für Wasserstoff steht, wird ein Indolon 1 in welchem R² Phenylmethyl oder substituiertes Phenylmethyl darstellt, zu einem N-Halogenalkoxycarbonylpiperidinylindolon 9 acyliert, in welchem R³ für Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht und R¹, X, m und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, das zu 10 gespalten wird.
  • Die Acylierung erfolgt durch Umsetzen von Indolon 1 (R² ist Phenylmethyl oder substituiertes Phenylmethyt) mit einem Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylhalogenformat der Formel 13 HAl OR³ (13)
  • in welchem R³ für Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl steht und Hal Chlor oder Brom bedeutet, in einem Halogenkohlenstoff wie Dichlormethan, Trichlormethan oder 1,1-Dichlor- oder 1,2-Dichlorethan, vorzugsweise bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums. 1,2-Dichlorethan ist das bevorzugte Lösemittel.
  • Die Spaltung von Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkoxycarbonylpiperidinyl-indolon 9 zu einem Piperidinylindolon 10 erfolgt in einem Alkanol wie etwa Methanol, Ethanol 1- oder 2-Propanol oder 1,1- Dimethylethanol und bevorzugt in Methanol bei einer Temperatur von etwa 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums, wobei die Rückflußtemperatur bevorzugt wird.
  • Während die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Piperidinylderivate (wobei m für 1 steht) beschrieben wurde, können die Pyrrolidinyl- (wobei m für 0 steht) und Azepinyl- Derivate (wobei m für 2 steht) nach im wesentlichen vergleichbaren Verfahren hergestellt werden.
  • Die erfindungsgemäßen 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one und verwandten Verbindungen eignen sich aufgrund ihrer Fähigkeit, bei Säugern eine antipsychotische Reaktion hervorzurufen, zur Behandlung von Psychosen.
  • Die antipsychotische Wirksamkeit wird mit dem Kletterversuch bei Mäusen nach einem ähnlichen Verfahren untersucht, wie die von P. Protais, et al.. Psychopharmacol., 50: 1(1976) und B. Costall. Eur. J. Pharmacol., 50:39 (1978) beschriebenen.
  • Als Versuchstiere werden männliche CK-1-Mäuse eingesetzt (23-27 g) die in Gruppen unter Standard-Laborbedingungen gehalten werden Die Mäuse werden einzeln in Käfige mit Drahtstäben gesetzt (4" x 4" x 10") und erhalten eine Stunde zur Eingewöhnung und zur Erkundung der neuen Umgebung. Dann wird Apomorphin subkutan in einer Dosis von 1,5 mg/kg gegeben. Diese Dosis veranlaßt alle Tiere, 30 Minuten lang zu klettern. Verbindungen, deren antipsychotische Wirksamkeit untersucht werden soll, werden 30 Minuten vor dem Apomorphin-Challenge in einer Screening-Dosis von 10mg/kg intraperitoneal injiziert oder oral verabreicht.
  • Zur Bewertung des Kletterns wurden drei Beobachtungen 10, 20 und 30 Minuten nach der Apomorphin-Verabreichung nach folgendem Maßstab durchgefüht: Kletterverhalten - Mäuse mit Punkte 4 Pfoten am Boden (kein Klettern) 2 Pfoten an der Wand (sich aufrichtend) 4 Pfoten an der Wand (volles Klettern)
  • Mäuse, die vor der Verabfolgung von Apomorphin ständig klettern, werden aus dem Versuch herausgenommen.
  • Bei voll ausgeprägtem Apomorphin-Klettern hängen die Tiere über längere Zeiträume ziemlich bewegungslos an den Käfigwänden. Wenn Mäuse hingegen aufgrund einer reinen motorischen Stimulation klettern, so dauert dies meist nur ein paar Sekunden.
  • Die Kletterbewertungen der einzelnen Tiere werden addiert (maximale Punktzahl 6 pro Maus bei 3 Beobachtungen) und die Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe (Trägersubstanz intraperitoneal, Apomorphin subcutan) wird als 100% angesetzt. Die ED50-Werte mit einer Vertrauensgrenze von 95% wurden mittels linearer Regressionsanalyse errechnet. Die antipsychotische Wirksamkeit ausgedrückt als ED50-Wert für repräsentative 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indolone und verwandte Verbindungen sowie für zwei Standard-Antipsychotika ist in Tabelle 1 dargestellt TABELLE 1 Verbindung Antipsychotische Wirksamkeit (ED50 mg/kg, ip) 5-Methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on Haloperidol (Standard) Thioridazin
  • Die antipsychotische Wirksarnkeit wird erreicht, wenn erfindungsgemäße 2-(4-Piperidinyl)-1H- pyrido[4,3-b]indolone und verwandte Verbindungen einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen. Eine besonders bevorzugte Wirkdosis liegt im Bereich von etwa 1 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich ferner, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und daß sie in keiner Weise den Umfang oder die praktische Anwendung der Erfindung einschränken.
  • Der Antagonismus Apomorphin-induzierter Stereotypie ist eine Eigenschaft zahlreicher Antipsychotika Bei Antipsychotika, die in diesem Versuch eine geringe Wirkung zeigen, besteht eine geringe Neigung zu unerwünschten extrapyramidalen Nebenwirkungen und/oder verzögerter Dyskinesien bei Säugern. Der Antagonismus von Apomorphin-induzierter Stereotypie der erfindungsgemäßen 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-one wird nach ähnlichen Verfahren wie den bei N.E. Anden et al. J. Pharma. Pharmacol., 19, 627 (1967) und A.M. Ernst et al., Psychopharmacologia (Berl.) 10 316 (1967) beschriebenen hergestellt.
  • Gruppen männlicher Wistar-Ratten (125-200 g) werden eingesetzt, die Futter und Wasser ad libitum erhalten. Die Arzneimittel werden unter Verwendung von destilliertem Wasser vorbereitet. Wenn sie unlöslich sind, wird ein geeignetes Tensid zugegeben. Der Verabreichungsweg kann variiert werden und das Dosierungsvolumen beträgt 10 ml/kg. Für einen ersten Screen wird mit Gruppen von 6 Tieren gearbeitet. Das Arzneimittel wird eine Stunde vor der Bewertung verabfolgt und die Tiere werden in Einzelkäfige aus durchsichtigem Kunststoff (24 x 14 x 13 cm) gesetzt. Die Kontrollgruppe erhält die Trägersubstanz. Eine Apomorphinhydrochloridlösung wird in einer Konzentration von 1,5 mg/10 ml in einer 0,03%igen Ascorbinsäure-Stammlösung (30 mg Ascorbinsäure in 100 ml 1%iger Kochsalzlösung) hergestellt, um die Stabilität des Apomorphinhydrochlorids in der Lösung zu erhöhen. Apomorphinhydrochloridlösung wird in einer Dosierung von 1,5 mg/kg subcutan (s.c.) mit einem Dosierungsvolumen von 1 ml/kg verabreicht. Fünfzig Minuten nach der Arzneimittelgabe wird das stereotype Verhalten beobachtet. Stereotype Aktivität wird definiert als repetitives Schniefen, Lecken oder Kauen und wird wie folgt bewertet: ständiges Schniefen, Lecken oder Kauen ohne Unterbrechung; das Tier wird als geschützt bewertet, wenn dieses Verhalten unterbrochen wird.
  • Die prozentuale Wirksamkeit eines Arzneimittels wird anhand der Anzahl der geschützten Tiere in jeder Gruppe bestimmt.
  • Ein Dosis-Reaktions-Test wird nach derselben Vorgehensweise wie das erste Screening durchgeführt, jedoch wird mit Gruppen von 10 Tieren gearbeitet und die Tiere werden randomisiert behandelt. Eine Gruppe erhält die Trägersubstanz. Die ED&sub5;&sub0;-Werte für Stereotypie werden nach der Probit-Analyse ermittelt.
  • Die Hemmung der Apomorphin-induzierten Stereotypie durch ein repräsentatives 2-(4-Piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]indolon und zwei Standard-Substanzen wird in Tabelle II dargestellt. TABELLE II Verbindungen Dosis (mg/kg Körpergewicht, ip) % Hemmung der Apomorphin-induzierten Stereotypie 5-Methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyll-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on Haloperidol Thioridazin
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
  • a. 8-BEthyl-5-methyl-2-[1(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • b. 7-Ethoxy-5-methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • c. 7,8-Dichlor-5-methyl-2-[1(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • d. 6-Brom-5-methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • e. 5-Methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-9-trifiuormethyl-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • f. 5-Methyl-2-[1-(phenylmethy)-3-pyrrolidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido- [4,3-b]indol-1-on;
  • g 5-Methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-2,3,4,5,6,7-hexahydroazepinyl)]-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • h. 5-Methyl-2-[1-(4-ethylphenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido- [4,3-b]indol-1-on;
  • i. 5-Methyl-2-[1-(4-ethoxyphenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • j. 5-Methyl-2-[1-(5-chlorphenylmethyl)-4-piperidinyll-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido- [4,3-b]indol-1-on;
  • k. 5 -Methyl-2-[1(3,4-dichlorphenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • l. 5-Methyl-2-[1-(4-trifluormethylphenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • m. 5-Methyl-2-(4-piperidiny)-2.3,4,5-Tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • n. 5-Methyl-2-(1-methyl-4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • o. 2-(4-Piperidinyt)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1H-on;
  • p. 5-Phenyl-2-(4-piperidinyl)-2,3,4.5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • q. 2-(4-Piperidinyl)-5-(;2-methylphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • r. 2-(4-Piperidinyl)-5-(4-chlorphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • s. 2-(4-Piperidinyl)-5-(3-methoxyphenyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • t. 5(4-Trifluoromethyl)-2-(piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • u. 5-(Phenylethyl)-2-(piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • v. 5-[(2-Chlorphenyl)methyl]-2-(piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • w. 5-[(4-Methylphenyl)methyl]-2-(piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3b]indol-1-on;
  • x. 5-[(3-Methoxyphenyl)methyl]-2-(piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • y. 2-(Piperidinyl)-5-[(3-trifluormethyl)methyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • z. 5-Methyl-2-[1-(2-furanylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • a'. 5-Methyl-2-[1-(3-thienylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4.3-b]indol-1-on;
  • b'. 5-Methyl-2 -[1-(2-pyrrolylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • c'. 5-Methyl-2-[1-(3-pyridinylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • d'. 2-[1-(Methylcarbamoyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • e'. 2-[1(Phenylcarbamoyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • f'. 2-[1-(2-Chlorphenylcarbamoyl-4-piperidinyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • g'. 2-[1-(2-Methylphenylcarbamoyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • h'. 2[1-(2-Methoxyphenylcarbamoyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H- pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • i'. 5-Methyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-[1-(3-trifluormethylphenylcarbamoyl)-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on;
  • j'. 1H-Indol-2-[N-(phenylmethyl-4-piperidinyl)acetamido]-3-carboxylsäure;
  • k'. 1H-Indol-2-[N-(phenylmethyl-4-piperidinyl)acetamido]-3-carboxylsäure;
  • l'. 2-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-N-[1-(2-methylphenyl)-methyl-4-piperidinyl]ethanamin;
  • m'. N-[1-(4-Methoxyphenyl)methyl-4-piperidinyl]-2-(1-methyl-1H-indol-2-yl)ethanamin;
  • n'. N-[1-(2-Bromphenyl)methyl-4-piperidinyl]-2-(1-methyl-1H-indol-2-yl)ethanamin;
  • o'. 2-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-N-[1-(3-trifluormethylphenyl)methyl-4-piperidinyl]ethanamin;
  • p'. 2-[N-[1-(2-Furanyl)methyl]-4-piperidinylacetamido]-1H-indol-1-methyl-3- carboxylsäure;
  • q'. 1H-Indol-1-methyl-2-N-[1-(3-thienyl)methyl]-4-piperidinyl]acetamid;
  • r'. 2-[N-[1-(2-Pyrrolyl)methyl]-4-piperidinyl]1H-1-indol-1-methylacetamid; und
  • s'. 2-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-N-[1-[3-(pyridinyl)methy-4-piperidinyl]]ethanamin.
  • Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. DieEndprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit oder Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
  • Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalze umfassen Salze von anorganischen Säuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure etc., von einbasischen Carboxylsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure etc., Salze zweibasischer Carboxylsäuren wie etwa Maleinsäure, Fumarsäure und Oxalsäure etc. und Salze dreibasischer Carboxylsäuren wie beispielsweise Carboxysuccinsäure, Zitronensäure etc.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0.5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von derjeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
  • Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
  • Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 50 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg Wirkstoffes enthält.
  • Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene: Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetat, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
  • Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und können nicht als Einschränkung der Erfindung ausgelegt werden.
    • BEISPIEL 1 1H-Indol-1-methyl-2-[N-(phenylmethyl-4-piperidinyl)acetomido]-3-carboxylsäure
  • Eine Lösung von 4,5-Dihydro-5-methylpyrano [4,3-b]indol-1,3-dion (9,95 g), 4-Amino-1- phenylmethylpiperidin (10,55 g) und 95%igem Ethanol (200 ml) wurde unter Rühren über nacht unter Rückfluß erhitzt. Die Lösung wurde eingedampft und der Rückstand in Dichlormethan (200 ml) gelöst. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (Kieselgel, mit 20% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt, vereint und eingedampft. Ein Anteil von 5,0 g des Rückstands wurde aus heißem Methanol umkristallisiert und ergab 4,4 g (61%) Produkt, Schmp. 147-149ºC (Zers. )
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O&sub3;: 71,09% C 6,71% H 10,36% N
  • Gefunden: 71,22%C 6,83%FH 10,37%N
    • BEISPIEL 2 1H-Indol- 1-methyl-2-(N-(1-phenylmethyl-4-piperidinyl)]acetamid
  • 1H-Indol-1-methyl-2-[N-(1-phenylmethyl-4-piperidinyl)acetamido]-3-carboxylsäure (6,66 g) wurde geschmolzen und ein halbe Stunde lang auf 60ºC gehalten, bis die Gasentwicklung aufhörte. Die Schmelze wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (Kieselgel, mit 10% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt, vereint und eingedampft; man erhielt 4,50 g (76%) Produkt, Schmp. 207-208ºC.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub7;N&sub3;O: 76,42% C 7,53% H 11,62% N
  • Gefunden: 76,14%C 7,46%H 11,59%N
    • BEISPIEL 3
  • Zu einer Lösung von Lithiumaluminiumhydrid (1 Mol in Tetrahydrofuran. 63 ml) und Ether (120 ml) wurde über 10 min Aluminiumtrichlorid (8,4 g) unter Stickstoff bei 0ºC unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde 15 min bei 0ºC gerührt, und 1H-Indol-1-methyl-2--[N-(1-phenylmethyl-4-piperidinyl)]acetamid wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt und wurde mit 1 N wässriger Natriumhydroxidlösung (500 ml) abgeschreckt, die über 20 min zugegeben wurde. Die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (3 x 250 ml) extrahiert, und die vereinte organische Phase wurde mit Wasser (500 ml) und Salzlake (500 ml) gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, flltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (Kieselgel, 50% Methanol/Dichlormethan) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt, vereint und eingedampft. Der Rückstand verfestigte sich beim Stehenlassen. Der Feststoff wurde aus heißem Hexan umkristallisiert und ergab 5,9 g Produkt, Schmp. 72-73ºC.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub9;N&sub3;: 79,50% C 8,41% 11 12,09% N
  • Gefunden 79,68% C 8.66% 11 12,12% N
    • BEISPIEL 4 5-Methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-onhydrochlorid
  • Zu einer Lösung von Phosgen (1,93 Mol in Toluol, 3,58 ml) und Dichlormethan (25 ml) wurde eine Lösung von 2-(1-Methyl-1H-indol-2-yl)-N-(1-phenylmethyl-4-piperidinyl)ethanamin (0,80 g) und Dichlormethan (25 ml), unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, mit Wasser abgeschreckt und mit Natriumhydroxidlösung basisch eingestellt. Die Phasen wurden getrennt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlake gewaschen über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde mit einem Rückstand aus einem zweiten Versuch vereint und mittels Hochleistungsflüssigchromatographie (Kieselgelsäule, mit 7,5% Methanol/Dichlormethan als Elutionsmittel) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt, vereint und zu 1,25 g (20%) Produkt als freie Base eingedampf:, Schmp. 191-193ºC.
  • Eine Lösung der freien Base und Methanol (10 ml) wurde mit etherischem Hydrogenchlorid behandelt und mit Ether verdünnt. Das Präzipitat wurde gesammelt, getrocknet und aus 1- Propanol umkristallisiert, um das Produkt zu erhalten, Schmp. 302-305ºC (Zers.)
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;N&sub3;O HCl: 70,32% C 6,88% H 10,25% N
  • Gefunden: 70,11%C 6,94% H 10,08%N
    • BEISPIEL 5 2-[1-α-Chlorethylcarbamoyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on
  • Zu einer Lösung von 5-Methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on (0,40 g) in Dichlormethan (4,0 ml) wurde unter Rühren bei 0ºC α-Chlorethylchloroformat (0,16 ml) zugegeben. Die Lösung wurde unter Stickstoff 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt und anschließend bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde unter reduziertem Druck eingedampfi. Der Rückstand wurde in in Dichlormethan gelöst und nacheinander mit Salzlake, 10%iger Natriumhydroxidlösung und Salzlake gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol/Ethylacetat) gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt vereint und eingeengt; man erhielt 0,30 g (70%) Produkt.
    • BEISPIEL 6 5-Methyl-2-(4-piperidinyl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on-dihydrochloridmonohydrat
  • 2-[1-(α-Chlorethylcarbamoyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3- b]indol-1-on (0,300 g) wurde in wasserfreiem Methanol (6 ml) gelöst und die Lösung wurde 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reakrionsgemisch wurde eingedampft und der Rückstand aus wasserfreiem Ethanol umkristallisiert: man erhielt 0,10 g (50%) Produkt.
    • ANALYSE:
  • Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub2;&sub1;N&sub3;O 2HCl H&sub2;O 54,56% C 6,73% H 11,23% N
  • Gefunden: 55,03%C 6.69%H 11,20%N REAKTIONSSCHEMA Wobei R¹, R², R³, m und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt

Claims (10)

1. Verbindung der Formel 1
in welcher R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen, Phenyl C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyi-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, bedeutet; R² für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Furanyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyrrolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyridinyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, oder eine Gruppe der Formel OR³ steht, wobei R³ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Halogen-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, bedeutet; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist;
ein optisches Isomer davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R¹ C&sub1;-C&sub6;-Alkyl bedeutet, R² für Wasserstoff oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert sein kann, eine Gruppe der Formel OR³, in welcher R³ Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkyl bedeutet, X für Wasserstoff und m für 1 steht.
3, Verbindung gemäß Anspruch 2, bei der es sich um 5-Methyl-2-[1-(phenylmethyl)-4-piperidinyl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-1-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz davon handelt.
4. Verbindung der Formel 2/3
in welcher R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen, Phenyl-C&sub1;- C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, bedeutet; R² für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Furanyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyrrolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyridinyl-C&sub1;-C&sub6;- alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; X für Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht, m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist; p 0 oder 1 ist;
ein optisches Isomer davon oder ein Salz davon.
5. Verbindung gemäß Anspruch 4, in welcher X für H, R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, R² für Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl und m für 1 steht.
6. Verbindung der Formel 4
in welcher R¹ Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Phenyl, Phenyl substituiert durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen, Phenyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dem die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist, bedeutet; R² für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, Furanyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Thienyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyrrolyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Pyridinyl- C&sub1;-C&sub6;-alkyl, Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, oder Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl, bei dein die Phenylgruppe durch eine oder mehrere C&sub1;-C&sub6;- Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen substituiert ist; X ffür Wasserstoff, C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy, Halogen oder Trifluormethyl steht; m 0, 1 oder 2 ist; n 1 oder 2 ist;
ein optisches Isomer davon oder ein Salz davon.
7. Verbindung gemäß Anspruch 6, in welcher X für Wasserstoff, R¹ für C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, R² für Phenyl-C&sub1;-C&sub6;-alkyl und n für 1 steht.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 und eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.
9. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments mit antipsychotischer Wirksamkeit.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das folgende Schritte umfaßt:
a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 8
in welcher R¹, R², X, m und n die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, aber R² nicht - OR³ ist, mit einer Verbindung der Formel
Hal - - Hal (12)
in welcher Hal für Chlor oder Brom steht, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher, R¹, R², X, m und n die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, aber R² nicht die Gruppe - OR³ ist,
in der R³ wie vorstehend beschrieben definiert ist,
b) wahlweise Umsetzen einer nach Schritt a) erhaltenen Verbindung der Formel 1, in welcher R² Phenylmethyl oder substituiertes Phenylmethyl ist, mit einem Halogen-C&sub1;-C&sub6;-alkylhalogenformat der Formel 13
HAal OR³ (13)
in welcher Hal für Chlor oder Brom steht und R³ die weiter oben angewiesene Bedeutung zukommt, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher R² für die Gruppe - OR³ steht, wobei R³ wie weiter oben angegeben definiert ist,
c) wahlweise Umsetzen einer nach Schritt b) erhaltenen Verbindung der Formel 1, mit einem C&sub1;-C&sub6;-Alkanol bei einer Temperatur von 25ºC bis zur Rückflußtemperatur, zur Bildung einer Verbindung der Formel 1, in welcher R² für Wasserstoff steht.
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