CS295191A3 - 2-/4-piperidinyl/-1h-pyrido/4,3-b/indol-1-ones and derived compounds, intermediates and process for preparing thereof - Google Patents
2-/4-piperidinyl/-1h-pyrido/4,3-b/indol-1-ones and derived compounds, intermediates and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS295191A3 CS295191A3 CS912951A CS295191A CS295191A3 CS 295191 A3 CS295191 A3 CS 295191A3 CS 912951 A CS912951 A CS 912951A CS 295191 A CS295191 A CS 295191A CS 295191 A3 CS295191 A3 CS 295191A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- lower alkyl
- phenyl
- alkyl group
- groups
- group
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 52
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 title description 10
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 109
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 28
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 26
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 20
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract 2
- -1 trifluoromethyl- Chemical group 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N idebenone Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(CCCCCCCCCCO)=C(C)C1=O JGPMMRGNQUBGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- QDHSLJDFQLCDLT-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-4-yl-5h-pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical class C1=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C(=O)N1C1CCNCC1 QDHSLJDFQLCDLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N indol-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=NC(=O)C=C21 QNLOWBMKUIXCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N indolone Natural products C1=CC=C2C(=O)C=NC2=C1 FGFUBBNNYLNVLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N (6ar)-6-methyl-5,6,6a,7-tetrahydro-4h-dibenzo[de,g]quinoline-10,11-diol;hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 SKYZYDSNJIOXRL-BTQNPOSSSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VBHFPIWVTVHWES-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)acetamide Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)N)=CC2=C1 VBHFPIWVTVHWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 229960003990 apomorphine hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 2-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(CCN)=CC2=C1 WRAUXDQDRDJTKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N Thioridazine Chemical compound C12=CC(SC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCC1CCCCN1C KLBQZWRITKRQQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- ZUGVYAVSPOHDQS-UHFFFAOYSA-N pyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1=CC=CC2=C3C(=O)N=CC=C3N=C21 ZUGVYAVSPOHDQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002784 thioridazine Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUERAHCHJWZYJF-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-indol-2-yl)ethanamine Chemical compound C1=CC=C2NC(C(N)C)=CC2=C1 QUERAHCHJWZYJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOFWKUATBOEAP-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-n-[2-(1-methylindol-2-yl)ethyl]piperidin-4-amine Chemical compound C=1C2=CC=CC=C2N(C)C=1CCNC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 RSOFWKUATBOEAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical compound C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPHVVXAIJAZCGK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-5-methyl-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound O=C1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2CCN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 NPHVVXAIJAZCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNVXZWRBQLEPS-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylpiperidin-4-yl)-6-bromo-5-methyl-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound O=C1C=2C3=CC=CC(Br)=C3N(C)C=2CCN1C(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 DNNVXZWRBQLEPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-yl-1h-indole Chemical compound C1CCCCN1C1=CC2=CC=CC=C2N1 HNQZRUDJRPSFAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000005925 3-methylpentyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- SOCGKNJVDGXGAO-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-(1-methylpiperidin-4-yl)-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 SOCGKNJVDGXGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHWZIXBASHVHQB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-piperidin-4-yl-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-1-one Chemical compound O=C1C=2C3=CC=CC=C3N(C)C=2CCN1C1CCNCC1 AHWZIXBASHVHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLQCXFINDKNEEY-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4h-pyrano[4,3-b]indole-1,3-dione Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C2=C1C(=O)OC(=O)C2 PLQCXFINDKNEEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N Indole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)O)=CC2=C1 HCUARRIEZVDMPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GNFCMWRJWDEQPV-UHFFFAOYSA-N [2-(1h-indol-2-yl)acetyl]carbamic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(CC(=O)NC(=O)O)=CC2=C1 GNFCMWRJWDEQPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N azaperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCN(C=2N=CC=CC=2)CC1 XTKDAFGWCDAMPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000009193 crawling Effects 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000003182 dose-response assay Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N ethane-1,1,2-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)C(O)=O RWLDAJMGAVDXSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N fluoridochlorine Chemical compound ClF OMRRUNXAWXNVFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004922 lacquer Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- NOONDURPYXKUFA-UHFFFAOYSA-N n-(1-chloroethyl)-4-(5-methyl-1-oxo-3,4-dihydropyrido[4,3-b]indol-2-yl)piperidine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(C(=O)NC(Cl)C)CCC1N1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 NOONDURPYXKUFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000002810 primary assay Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N pyrano[2,3-g]indole Chemical compound O1C=CC=C2C3=NC=CC3=CC=C21 ABPJREHLAYHTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XESBCHDTCWYWES-UHFFFAOYSA-N pyrano[4,3-b]indole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC(=O)OC(=O)C3=C21 XESBCHDTCWYWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007142 ring opening reaction Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000012773 waffles Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
JUDr. VŠETEÓXA sdwtóí ííg04 PRAHA 1, Žitná 2? '. C 1 i z Z - N> ΟΊ - 1 -
7- 7/ H 77 I -3 ( *Cb o >
?O 2-/4-l‘iperidinyl/-1 H-pyrido/ 4,3“’oíy4.hdό’Ί-τΙ—on.y _ a odvožené jsloučeniny, meziprodukty a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká 2-/4-piperidinyl/-1H-pyrido/-4,3~b_7-indol-1-onů a odvozených sloučenin a meziproduktů a způsobujejich výroby.
Podsts/^vynálezu
Vynález zahrnuje nové 1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-ony.Vynález se zejména týká 2-/4-piperidinyl/-1H-pyrido/ 4,3-b_7-indol-1-onů a odvozených sloučenin obecného vzorce 1
pinu, fenylovou skupinu, fenylovou sku-pinu substituovanou jednou nebo více niž-šími alkylovými skupinami, nižšími alko-xylovými skupinami, halogeny nebo tri-fluormethylovými skupinami, fenyl-nižšíalkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alky-lovou skupinu, ve které je fenylová sku-pina substituována jednou nebo více niž-šími alkylovými skupinami, nižšími alkoxy- 2 lovými skupinami, halogeny nebo trifluor-methylovými skupinami, 2 3 znamena atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, furanyl-nižší alkylovou skupinu,thienyl-nižší alkylovou skupinu, pyrolyl-nižší alkylovou skupinu, pyridinyl-nižšíalkylovou skupinu, fenyl-nižší alkylovouskupinu, fenyl-nižší alkylovou skupinu,ve která je fenylová skupina substituovánajednou nebo více nižšími alkylovými sku-pinami, nižšími alkoxylovými skupinami,halogeny nebo trifluormethylovými skupi-nami, nebo skupinu obecného vzorce
ve které 3^ znamená nižší alkylovou sku-pinu, halogen-nižší alkylovou skupinu,fenylovou skupinu, fenylovou skupinu sub-stutuovanou jednou nebo více nižšími alky-lovými skupinami, nižšími alkoxylovýmiskupinami, halogeny nebo trifluormethylo-vými skupinami, fenyl-nižší alkylovouskupinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupi-nu, ve které je fenylová skupina substi-tuována jednou nebo více nižšími alkylo-vými skupinami, nižšími alkoxylovými sku-pinami, halogeny nebo trifluormethylovýmiskupinami, X znamená atom vodíku, nižší alkylovou sku-pinu, nižší alkoxylovou skupinu, halogennebo trifluormethylovou skupinu, m znamená 3, 1 nebo 2 a n znamená 1 nebo 2, nebo jejich optických isomerů ebo jejich farmaceuticky při- 3 telných solí, která j v to bud samotné nebo v sou použitelné pro léčení psychos,kombinaci s inertními přísadami. Výhodnými 2-/4-piperidinyl-1H-pyrido/ 4,3-b_7indol- 1-ony a odvozenými sloučeninami jsou ty sloučeniny, ve kte-, 2. rých R znamena atom vodíku, fenyl-nižší alkylovou skupinunebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, ve které je fenylováskupina substituována jednou nebo více nižšími alkylovýmiskupinami, nižšími alkoxylovými skupinami, halogeny nebotrifluormethýlovými skupinami, a m je rovno 1.
Subgenerickou skupinou jsou 1H-pyrido/4,3~b_7indol-2 1-ony, ve kterých R znamená skupinu obecného vzorce0 II 3 COR , , 3 ve kterem R znamená halogen-nizši alkylovou skupinu a mje rovno 1.
Vynález se rovněž týká indolů obecných vzorců 2,3a4
- 4 -
N-R
ve kterých R£ znamená atom vodíku, nižší alkylovou sku-pinu, fenylovou skupinu, fenylovou sku-pinu substituovanou jednou nebo více niž-šími alkylovými skupinami, nižšími alko-xylovými skupinami, halogeny nebo tri-fluormethylovými skupinami, fenyl-nižšíalkylovou skupinu nebo fenyl-nižší alky-lovou skupinu, ve které je fenylová sku-pina substituována jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, nižšími alkoxylovými skupinami, halogeny nebo trifluor- -methylovými skupinami, znamená nižší alkylovou skupinu, furanyl-nižší alkylovou skupinu, thienyl-nižšíalkylovou skupinu, pyrrolyl-nižší alkylo-vou skupinu, pyridinyl-nižší alkylovouskupinu, fenyl-nižší alkylovou skupinunebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, vekteré je fenylová skupina substituovánajednou nebo více nižšími alkylovými sku-pinami, nižšími alkoxylovými skupinami,halogeny nebo trifluormethylovými skupi-nami, znamená atom vodíku, nižší alkylovou sku-pinu, nižší alkoxylovou skupinu, halogennebo trifluormethylovou skupinu, znamená ύ,1 nebo 2 a znamená 1 nebo 2, nebo jejich optických isomerů nebo jejich solí, které jsou - 5 - použitelná jako meziprodukty pro syntézu 2-/4-piperidinyl/-1K-pyrido/ 4,3_b_7indoi-1-onů a odvozených sloučenin obec-ného vzorce 1 . Výhodnými meziprodukty obecného vzorce 2, 3 nebo 42 jsou meziprodukty, ve kterých S znamená fenyl-nižší alkylovou skupinu a m je rovno 1. Výrazem "alkylová skupina” se v popisné části a při-jených patentových nárocích rozumí přímý nebo rozvětvenýuhlovodíkový řetězec neobsahující žádnou nenasycenost a ma-jící 1 až 7 atomů uhlíku, jako například methylová skupina,ethylová skupina, 1-propylová skupina, 2-propylová skupina, 1-butylová skupina, 1-pentylová skupina, 2-pentylová skupi-na, 3-hexylová skupina, 4-heptylová skupina; pod pojmem"alkoxylová skupina" se zde rozumí monovalentní substituentkterý je tvořen alkylovou skupinou připojenou přes etherovýkyslík a mající volnou valenční vazbu jdoucí od uvedenéhoetherového kyslíku, jako například methoxylová skupina,ethoxylová skupina, propoxylová skupina, butoxylová skupina1,1-dimethylethoxylová skupina, pentoxylová skupina, 3-me-thylpentoxylová skupina a 2-ethylpentoxylová skupina; výraz"halogen" se vztahuje na prvek ze skupiny, zahrnující chlorfluor, brom nebo jod. Výraz "nižší", připojený k některáz výše uvedených skupin, znamená, že tato skupina má uhlíkový řetězec obsahující nejvýše 6 atomů uhlíku.
Sloučeniny podle vynálezu, které postrádají prveksymetrie, existují ve formě optických antipodů nebo racemických směsí. Tyto optické antipody mohou být připraveny zracemických směsi standardními štěpícími technikami, kteránapříklad zahrnují separaci diastereomerních solí těchtoinstantních sloučenin charakterizovaných přítomností bázic-ká aminové skupiny a opticky aktivní kyseliny nebo syntézuz opticky aktivních prekurzorů.
Vynález zahrnuje všechny optické isomery a racemické směsi sloučenin podle vynálezu. Vzhledem k tomu je třebauvedená obecná vzorce chápat tak, že zahrnují všechny mož-né optické isomeny uvedených sloučenin.
Nové 2-/4-piperidinyl/-1H-pyrido/~4,3-b_7indol-1-onya odvozené sloučeniny podle vynálezu se připraví konden-zací pyrano/ 4,3-b_7indol-1,3-dionu obecného vzorce 5 /vizdále uvedené reakční schéma/, jehož příprava je popsána G.A. 3ahadur-em a kol. v Journal Chemical Society, rerkinI, 1688 /1980/, s aminem obecného vzorce 11
2 ve kterém R znamená nižší alkylovou skupinu, furanyl-niž-ší alkylovou skupinu, thienyl-nižší alkylovou skupinu,pyrrolyl-nižší alkylovou skupinu, pyridinyl-nižší alkylo-vou skupinu, fenyl-nižší alkylovou skupinu nebo fenyl-niž-ší alkylovou skupinu, ve která je fenylová skupina sub-stituována jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami,nižšími alkoxylovými skupinami, halogeny nebo trifluorme-thylovými skupinami a m má výše uvedený význam, za vznikukyseliny indolacetamidokarboxylové obecného vzorce 6, kte-rá se dekarboxyluje na indolacetamid obecného vzorce 7,který se zase redukuje na indolylethanamin obecného vzor-ce 8 a cyklizuje na indolon obecného vzorce 1.
Uvedená kondenzace se výhodně provádí uvedením dostyku pyranoindolu obecného vzorce 5 s aminem obecnéhovzorce 11 v rozpouštědle, jakým je například alkanol, ze-jména methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol nebo 1,1- - 7 - dimethylethanol, přičemž s výhodou se použije ethanol. Kondenzační teplota není nikterak rozhodující. Za úřelem ro-zumné rychlosti otevření kruhu je však výhodné prováděttuto kondenzaci při teplotě zpětného toku reakční směsi.
Dekarboxylace kyseliny indolkarboxylové obecnéhovzorce δ na indolacetamid obecného vzorce 7 se provádízahrótím karboxylová kyseliny obecného vzorce δ na jejíteplotu tání až udržováním táto teploty až do okamžiku,kdy ustane vývoj oxidu uhličitého.
Redukce indolacetamidu obecného vzorce 7 na indol-ethanamin obecného vzorce 8 se provádí tak, že se na acet-amid obecného vzorce 7 působí komplexním hydridem kovu vetherovém rozpouštědle. Z uvedených komplexních hydridůkovů lze uvést aluminiumhydridy alkalických kovů, jakonapříklad lithiumaluminiumhydrid nebo natriumaluminium-hydrid. Z etherových rozpouštědel lze uvést diethylether, 1,2-dimethyloxyethan, 2-methoxyethylether, tetrahydrofu-ran a dioxan a jejich kombinace. Za účelem usnadnění re-ál ce může být použit redukční promotor, jakým je napříkladhalogenid hlinitý, zejména chlorid hlinitý. Výhodné re-dukční prostředí sestává z lithiumaluminiumhydridu vesměsi tetrahydroíuran/ether obsahující chlorid hlinitý.Výchozí fáze redukce, tj. smíšení acetamidu obecnéhovzorce 7, komplexního aluminiumhydridu a redukčního pro-motoru se s výhodou provádí za snížené teploty okolo 0 °G.Samotná redukce se dokončí při asi 25 °C.
Cyklizace indolethanaminu obecného vzorce 8 na 1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-on obecného vzorce 1 se provedetak, že se na ethanamin obecného vzorce 8 působí sloučeni-nou obecného vzorce 12 0
Hal-S-Hal /12/ ve kterém Hal znamená chlor nebo brom, ve vhodném rozpouš-tědle při teplotě v teplotním rozmezí od j do 50 °C, vý-hodně při teplotě asi 25 C. Jakožto příklady vhodnýchrozpouštědel lze uvést aromatická rozpouštědla, napříkladbenzen a toluen, a uhlovodíky, například dichlormethan,trichlormethan a 1,1-dichlorethan, jakož i 1,2-dichlor-ethan a jejich kombinace. Fosgen, tj. sloučenina obecnéhovzorce 12, ve kterém Hal znamená chlor, je výhodným cykli-začním činidlem. S výhodou se použije kombinace aromatic-kého a uhlovodíkového rozpouštědla. Nejvýhodněji se po-užije kombinace toluenu a dichlormethanu.
Za účelem přípravy 1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1 -onu obecného vzorce 10, tj. indolonu obecného vzorce 1, ve2 kterém R znamená atom vodíku, se indolon obecného vzorce2 1, ve kterém R znamená fenylmethylovou skupinu nebo sub-stituovanou fenylmethylovou skupinu, acyluje na N-halogen-alkoxykarbonylpiperidinylindolon obecného vzorce 9, vekterém R^ znamená halogen-nižší alkylovou skupinu a R1, X, m a n mají výše uvedený význam, který se potom štěpína sloučeninu obecného vzorce 10.
Uvedená acylace se provádí uvedení ve styk indolonu2 obecného vzorce 1 /R znamená fenylmethylovou skupinu nebosubstituovanou fenylmethylovou skupinu/ s halogen-nižšíalkyl-halogenniravenčanem obecného vzorce 13 0 II 3
KalCOR3 /13/ ve kterém R^ znamená halogen-nižší alkylovou skupinu a Halznamená chlor nebo brom, v uhlovodíku, jakým je dichlorme-than, trichlormethan, 1,1-dichlorethan nebo 1,2-dichlor-ethan, s výhodou při teplotě zpětného toku reakční směsi. S výhodou se jako rozpouštědlo použije 1,2-dichlorethan. \z Štěpení halogen-nižší alkoxy-karbonylpiperidinylindo-lonu 9 na piperidinylindol 10 se provádí v alkanolu, jakýmje methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol nebo 1,1-di-methylethanol, s výhodou methanol, při teplotě od asi 25 °Cdo teploty zpětného toku reakční směsi, přičemž se s výho-dou použije teplota zpětného toku reakční směsi.
Syntéza sloučenin podle vynálezu byla sice popsánapro piperidinylové deriváty /ve kterých m je rovno 1/, alepyrrolidinylové deriváty /ve kterých m je rovno 0/ a aze-pinylové deriváty /ve kterých m je rovno 2/ mohou být při-praveny v podstatě obdobnými způsoby.
Reakční schéma
O
ch2conh 1 3
Λ 12 3 kde R , R , R , man mají výše uvedený výnam. 2-/4-piperidinyl/-1 H-pyrido/"~4,3-b_7indol-1 -ony aodvozená sloučeniny jsou použitelné pro léčení psychosvzhledem k jejich schopnosti vyvolat u savců antipsycho-tickou odezvu.
Tato antipsvchotická účinnost se stanoví testem vy-hodnocujícím myší šplhání, který je popsán R.Protais-ema kol. v Psychopharmacol.,50 <1/1576/ a 3.Costall-em v 3ur.J. Pharmacol.,50,39/1978/.
Tento test se provádí s myšími samečky CK-1 /těles-ná hmotnost 23 až 27 gramů/, která jsou přechovávány zastandardních laboratorních podmínek. Potom se jednotlivímyší samečkové individuálně umístí do klecí z drátěnéhopletiva o rozměrech lOx 10x25 cna mají jednu hodinuna to, aby se adaptovali a prozkoumali nová životní pro-středí. Potom se jim subkutanně injikuje apomorfin v dáv-ce 1,5 mg/kg způsobující šplhaní po stěnách klece u všechjedinců po dobu 31 minut. Sloučeniny testované na anti-psychotickou účinnost se myším samečkům injikují 31 minutpřed podáním apomorfinu v dávce 10 mg/kg.
Za účelem vyhodnocení kvality šplhání se provádítři vyhodnocení způsobu šplhání 10, 20 a 30 minut po po-dání apomorfinu, přičemž vyhodnocení kvality šplhání seprovede podle následující stupnice: 12
Kvalita šplhaní Mody Myš má: 4 tlapky na podlaze /žádné šplhání/ 0 2 tlapky na podlaze /stání na zadních/ 1 4 tlapky na stěně /dokonalé šplhání/ 2
Myši, které důsledně šplhají po stěně klece i před podá-ním apomorfinu, jsou z testu vyřazeny. Při zcela rozvinutém apomorfinovém šplhání visí po-kusná zvířata spíše nehybně po dlouhou dobu. Na rozdíl odtoho trvá šplhání indikované pouze motorickou stimulacínejvýše několik sekund.
Jednotlivé body získané pro každého myšího samečka10, 20 a 30 minut po podání apomorfinu se sečtou /maximálně6 bodů pro každého myšího samečka/, načež se vypočte cel-kový počet bodů dosažený v kontrolní skupině pokusných zví-řat /pouze vehikulum intraperitoneálně-apomorfin subkután-ně/ a tento počet bodů se považuje za 100 ;í>. Potom se vy-počtou hodnoty s 95K konfidenčními mezemi lineární regresní analýzou. Antipsychotická účinnost vyjádřená jakoSD-q reprezentativní sloučeniny 2-/4-piperidinyl/-1H-py-rido/ 4,3“b_7indolonů a odvozených sloučenin, jakož i dvoustandardních antipsychoticky účinných látek, je uvedenav následující tabulce I. 13
Tabulka 1
Testovaná sloučenina Antipsychotická účin-nost ED^/mg/kg, I.r./ 5-methyl-2-/ 1-/fenyl/methyl/-4-piperidinyl_7-2,3)4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b__7indol-1 -on 4,6 haloperidol /standard/ 0,14 thioridazin 3,6
Antipsychotické účinnost se dosáhne v případě, kdyse 2-/4-piperidinyl/-1H-pyrido/~’4,3-b_7indolony a odvozenésloučeniny podle vynálezu podávají pacientovi, vyžadují-címu takovéto léčení, v účinné perorální, parenterálnínebo intravenosní dávce od 0,01 do 50 mg/kg tělesné hmot-nosti a den. Obzvláště účinným rozmezím je asi 1 až 5mg/kg tělesné hmotnosti a den. Je samozřejmé, že pro kaž-dého konkrétního pacienta bude dávkovači režim stanovenpodle individuální potřeby a profesionálního posouzeníosoby, která podává nebo dohlíží nad podáváním účinné sloučeniny. Rovněž je třeba poznamenat, že zde uvedené dávko-vání je pouze příkladné a že toto příkladné dávkování vžádném ohledu neomezuje rámec vynálezu.
Antagonismus apomorfinem indukovaných stereotypůje vlastností mnohých antipsychotik. U antipsychotik, kte-rá při tomto testu vykazují malý účinek, se očekává, žebudou mít pouze malý sklon k vyvolání nežádoucích extra-pyramidálních vedlejších účinků a/nebo vleklé dyskineseu savců. Antagonismus apomorfinem indukovaných stereotypů 14 2-/4-piperidinyl/-1 H-pyrido/”4, J-’o_7ix:dol-1 -onu podle vy-nalezu se stanoví metodou, která je analogická s metodoupopsanou IT.S.Anden-em a kol. v J.Pharma. Prarmacol. ,19,Ó27, /1967/ a A.K.Ernstem a kol. v Psychopharmacologia/3erl./, J_0,31 6,/1 967/. Při tomto testu se použijí skupiny krysích samečkůVvistar /tělesná hmotnost 125 až 100 gramů/, kterým je po-dávána potrava a voda podle libosti. Testované sloučeninyse připraví za použití destilované vody a v případě, žejsou nerozpustné, se přidá vhodná povrchově aktivní látka.Způsob podání může být různý a dávkovači objem činí 10 mg/kg. Pro primární test se použije skupina tvořená šesti je-dinci. Testovaná látka se podává jednu hodinu před vyhod-nocením a pokusná zvířata se umístí indivuálně do průhled-ných plastikových klecí /24 x 14 x 13 cm/. Kontrolní sku-pině zvířat se podá vehikulum. Připraví se roztok apomor-finhydrochloridu v koncentraci 1,5 mg/10 ml v 3,33;o zásob-ním roztoku kyseliny askorbové /33 mg kyseliny askorbovéve 103 ml 1 ;ó fysiologického roztoku/ za účelem zvýšenístability apomorfinhydrochloridu v roztoku. Roztok apomor-finhydrochloridu se podává v dávce 1,5 mg/kg s.c. /subku-tánně/ v dávkovacím objemu 1 ml/kg. Padesát minut po po-dání testované látky se zaznamená stereotypní chování po-kusných zvířat. Stereotypní chování je definováno jakočenichání, olizování nebo žvýkání, ke kterému dochází opa-kovaně a které je klasifikováno následujícím způsobem: stálá čenichání, olizování a žvýkání bez přerušení; pokusnézvíře je považováno za chráněné v případě, kdy je toto chování přerušováno.
Procentická účinnost testované látky se stanoví nazákladě počtů chráněných pokusných zvířat v každé skupině.
Stanovení závislosti dávka-odezva se provede stejnějak uvedený primární test s výjimkou spočívající v tom, žese použije skupina 13 jedinců a zvířatům jsou podávány dávky nahodilým způsobem. (Jedna ze skupin přijme pouzevehikulum. pro stereotypii se vypočte pomocí odpoví- dající matematické analýzy.
Inhibice apomorfinem indukované stareotypie dosaže-ná pomocí reprezentativní sloučeniny 2-/4-piperidinyl/-1K-pyrido/~4,3-b_/indolonů podle vynálezu a pomocí dvou stan-dardních sloučenin je uvedena v následující tabulce II.
Tabulka II
Testovaná sloučenina Dávka Procentická inhibi- /mg/kg,I.P. /ce apomorfinem indu- tělesné kovaná stereotypie hmotnosti/ 5-methyl-2-/ 1-/fenyl- methyl/4-piperidinyl_7- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H- pyrido/ 4,3-o_7indol-1-on 24 50 haloperidol 0,2 50 thioridazin 38 50
Sloučeniny podle vynálezu zahrnují: a/ 8-ethyl-5-methyl-2-/ 1-/fenylmethyl/-4-pipe- ridinyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/ 4,3-h7indol-1-on, b/ 7-sthoxy-5-methyl-2-/"”l -/fenylmethyl/-4-oipe-ridinyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido/4,3-h7-indol-1-on, c/ 7,e-diehlor-p -methyl-2-/ 1-/íenylmethyl/-4- piperidinyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-l H-pyrido/"~4,3-b7-indol-1-on. d/ ó-brom-5-methyl-2-/ 1-/fenylmethyl/-4-piperi-dinyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido/_4,3-b_7-indol-1-on, e/ 5-aiethyl-2-/ 1-/fenylmethyl/-4-piperidinyl_7- 2,3,4,5-tetrahydro-9-trií’luormethyl-1 H-pyrido-/~4,3-b_7indol-1-on, f/ 5-methyl-2-/ 1-fenylmethyl/-3-pyrrolidinyl_7- 2,3»4,5-tetrahydro-l H-pyrido/_4,3-b_7indol-1 -on, g/ 5-methyl-2-/“1-/fenylmethyl/-4-/2,3,4,5,6,7- hexahydroazepinyl/_7-2,3,4,5-tetrahydro-1H-py-rido/~4,3-b_7indol-1-on, h/ p-methyl-2-/ 1 -/4-ethylfenylmethyl/-4-piperi-dinyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b7-indol-1-on, i/ 5-methyl-2-Z 1-Z4-eth.oxyfenylmethylZ-4-piperi-dinyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido/~4,3-b_7-indol-1-on, jZ 5-methyl-2-Z 1-Z5-chlorfenylmethylZ-4-piperi-dinyl_72,3,4,5-tetrahydro-l H-pyridoZ 4,3-b_7-indol-1-on, kZ 5-methyl-2-/ 1 -/3,4-dichlorfenylmethylZ-4-pi- peridinyl__7-2,3,4,5-tetrahydro-l K-pyrido/“4,3-b7-indol-1-on, 1/ 5-methyl-2-/” 1 -/4-trií'luormethylfenylmethyl/- 4-piperidinyl J7-2,3,4,5-tetrahydro-lH-pyrido-Z 4,3-t>_7indol-1 -on, 17 m/ 5-methyl-2-/4-piperidinyl/-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-on, n/ 5-methyl-2-/1-methyl-4-piperidinyl/-2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-on, o/ 2-/4-piperidinyl/-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyri- do/—4,3-b_7indol-1H-on, p/ 5-f‘enyl-2-/4-piperidinyl/-2,3,4,5-tetrahydro- 1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-on, q/ 2-/4-piperidinyl/-5-/2-methylfenyl/-2,3,4,5“ tetrahydro-1 H-pyrido/—4,3-b_7indol-1 -on, r/ 2-/4-piperidinyl/-5-/4-chlorfenyl/-2,3,4,5- tetrahydro-1 H-pyrido/-4,3-b_7indol-1 -on, s/ 2-/4-piperidinyl/-5-/3-methoxyfenyl/-2,3,4,5- tetrahydro-1H-pyrido/—4,3-b_7indol-1-on, t/ 5-/4-trifluormethyl/-2-/piperidinyl/-2,3,4,5— tetrahydro-1H-pyrido/—4,3-b_7indol-1-on, u/ 5-/fenylethyl/-2-/piperidinyl/-2,3,4,5-tetra- hydro-1 H-pyrido/-4,3-’o_7indol-1 -on, v/ 5-/—/2-chlorfenyl/methyl_7-2-/piperidinyl/- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-on, w/ 5-/“/4-methylfenyl/methyl_7-2-/piperidinyl/- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-pyrido/-4,3-b_7indol-1-on, x/ 5-/"~/3-methoxyfenyl/methyl_7-2-/piperidinyl/- 2.3.4.5- tetrahydro-1H-pyrido/^, 3-b_7indol-1-on, y/ 2-/piperidinyl/-5-/ /3-trifluormethyl/n:ethyl7- 2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido/ 4,j-b_7indol-1 - on, z/ 5-methyl-2-/ 1-/2-furanylmethyl/-4-piperidi-nyl_7-2, 3,4,5 -1 e tnahýdr o-1H-pyr id o/-4,3-b_7-indol-1-on, a / 5-methyl-2-/—1-/3-thienylmethyl/-4-piperidinyl_7 2,3)4,5-tetrahydro-lH-pyrido/ 4,3-b_7indol-1 -on, b / 5-niethyl-2-/ 1-/2-pyrrolylmethyl/-4-piperidi- nyl_7-2,3,4,5-terahydro-1H-pyrido/~4,3-b_7indol-1 -on, c / 5-methyl-2-/ 1-/3-pyridinylmethyl/-4-piperidi-nyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/-4, 3-b_7-indol-1-on, d7 2-/ 1-/methylkarbanioyl/-4-piperidinyl_7-5-me- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/-4,3-b_7indol-1 -on, e / 2-/ 1-/fenylkarbamoyl/-4-piperidinyl_7-5-fte- thyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/ 4,3-b_7-indol-1 -on, f / 2-/ 1-/2-chlorfenylkarbaaoyl/-4-piperidinyl7- 5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/ 4, 3-b7-indol-1-on, g / 2-/ 1 -/2-£nethylfenylkarbamoyl/-4-piperidinyl7- 5-methyl-2,3,4,5“tetrahydro-1H-pyrido/—4,3-b7-indol-1-on, h / 2-/ 1-/2-methoxyfenylkarbamoyl/-4-piperidinyl7- 5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 H-pyrido/—4,3-b7-indol-1-on, i / 5-methyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-/ 1-/3-trií’luor- methylfenylkarbamoyl/-!K-pyrido/ 4,3-b_7indol- 1 -on, j ' / 1 H-indol-2-/"*N-/fenylmethyl-4-piperidinyl/acet- amido_7-3-karboxylová kyselina, k*/ 1H-indol-2-/—N-/fenylmethyl-4-piperidinyl/acet- amido_7-3~karboxylová kyselina, 1 / 2-/1-methyl-1H-indol-2-yl/-N-/ 1 -/2-methylfe- nyl/methyl-4-piperidinyl_7ethanamin, m*/ N-/~" 1-/4-methoxyfenyl/methyl-4-piperidinyl_7- 2-/1-methyl-1H-indol-2-yl/ethanamin, n */ N-/~ 1 -/2-bromfenyl/methyl-4-piperidinyl_7-2- /1 -me thyl-1H-ind ol-2-yl/e thanamin, o*/ 2-/1-methyl-1H-indol-2-yl/-N-/ 1-/3-trifluor- me thylfenyl/methyl-4-piper id inyl_7e thanamin, p*/ 2-/ N-/~"1-/2-furanyl/methyl_7-4-pipe^idinyl- acetamido_7-1H-indol-1-methyl-3-karboxylovákyselina, q*/ 1 H-indol-1-methyl-2-/-N-/“1-/3-thienyl/methyl_7 4-piperidinyl__7acetamid, r '/ 2-/~N-/~1-/2-pyrrolyl/methyl_7-4-piperidinyl7- 1H-1-indol-1-methylacetamida s */ 2-/1-methyl-1H-indol-2-yl-N-/-1 -/~3-/pyridi- nyl/me thyl-4-piperid inyl/e thanamin. Účinná množství sloučenin podle vynálezu mohou býtpodána pacientovi různými způsoby, například perorálně ve 20 formě kapslí nebo tablet, parenterálně ve formě sterilníchroztoků nebo suspenzí a v některých případech intravenos-ně ve formě sterilních roztoků. I když sloučeniny podlevynálezu ve foemě volných bází jsou samy o sobě účinné,mohou být formulovány a podávány ve formě jejich farma-ceuticky přijatelných adičních solí vzhledem k tomu, žetyto soli jsou stabilnější, snáze krystalizují, mají zvý-šenou rozpustnost a pod.. Výhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnu-jí soli minerálních kyselin, jakými jsou například soliodvozené od kyseliny chlorovodíkové, kyseliny dusičné akyseliny sírové, soli monokarboxylových kyseliny, jakýmijsou například soli odvozené od kyseliny octové, kyselinypropionové, soli dikarboxylových kyselin, jakými jsou na-příklad soli odvozené od kyseliny maleinová, kyseliny fu-marová a kyseliny oxalové, a soli trikarboxylových kyselin,jakými jsou soli odvozené například od kyseliny karboxy-jantarové a kyseliny citrónové. Účinné sloučeniny podle vynálezu mohou být podáványperorálně, například společně s inertním ředidlem nebojedlým nosičem. Tyto účinné sloučeniny mohou být zapouzdře-ny v želatinových tobolkách nebo slisovány do tablet. Zaúčelem perorálního terapeutického podání mohou být výšeuvedené sloučeniny kombinovány s excipienty a použity veformě tablet, pilulek, elixírů, suspensí, sirupů, vaflí,žvýkacích gum a podobně. Tyto přípravky by měly obsahovatalespoň 3,5 %> účinné sloučeniny, přičemž toto množství semůže měnit v závislosti na použité galenické formě a zpra-vidla se pohybuje mezi 4 a 75 vztaženo na hmotnost dáv-kové jednotky. Vnožství sloučeniny podle vynálezu v tako-vé kompozici je takové, že se jím dosáhne vhodného dávko-vání. Výhodné kompozice a přípravky podle vynálezu se při-praví tak, že perorální dávková jednotková forma obsahujel,3až 330 mg účinná sloučeniny. 21
Tablety, pilulky, kapsle a želatinové tobolky mohourovněž obsahovat následující přísady: pojivo, jakým je na-příklad mikrokrystalická celulosa, tragantová guma neboželatina, excipient, jakým je například škrob nebo laktosa,desintegrační činidlo, jakým je například kyselina algino-vá, primogel nebo kukuřičný škrob, mazivo, jakým je napří-klad stearát-horečnatý nebo steroty, kluzný prostředek,jakým je například koloidní oxid křemičitý, sladidlo, ja-kým je například sacharosa nebo sacharin, a parfumační pro-středek, jakým je například máta peprná, methylsalicylátnebo pomerančová esence.
Je-li dávkovači jednotkou kapsle, potom tato kapslemůže kromě výše uvedených materiálů obsahovat ještě kapal-ný nosič, jakým je mastný olej. Jiné dávkové jednotky mo-hou obsahovat další rozličné materiály, která modifikujífyzikální formu dávkovači jednotky, například povlaky. Ta-blety nebo pilulky mohou být ovrstveny povlakem cukru, še-laku nebo jiného enterického povlakového materiálu. Sirupmůže kromě účinných látek obsahovat sacharosu jako sladid-lo a některé konzervační prostředky, barviva, parfumačníčinidla. Materiály, které se používají pro přípravu uvede-ných kompozic,by měly být farmaceuticky čisté a v použitýchmnožstvích netoxické.
Za účelem parenterálního terapeutického podání mohoubýt účinná sloučeniny podle vynálezu inkorporovány do roz-toků nebo suspensí. Tyto přípravky by měly obsahovat ales-poň 0,1 % výše uvedené sloučeniny, avšak toto množství seobvykle pohybuje mezi 0,5 a asi 50 b, vztaženo na hmotnostpřípravku. Množství účinné sloučeniny v takových kompozi-cích je takové, že se jím dosáhne vhodného dávkování. Vý-hodné kompozice a přípravky podle vynálezu se připraví tak,že parenterální dávkovači jednotka obsahuje mezi 0,5 a 100mg účinná sloučeniny.
Roztoky nebo suspense mohou rovněž zahrnovat násle- 22 dující složky: sterilní ředidlo, jakým je například vodapro injekce, fysiologický roztok, polyethylenglykoly, gly-cerin, propyienglykol nebo další syntetická rozpouštědla,antibakterialní činidla, jakými jsou benzylalkohol nebomethylparabeny, antioxidační přísady, jakými jsou napří-klad kyselina askorbová nebo hydrogensiřičitan sodný, che-latizační činidlo, jakým je například kyselina ethylendi-amintetraoctová, pufry, jakými jsou například octany,citrany nebo fosforečnany, a činidla pro nastavení tonicity,jakými jsou například chlorid sodný nebo dextrosa. Paren-terální přípravky mohou být uzavřeny v ampulích, injekč-ních stříkačkách pro jedno použití nebo v lékovkách zeskla nebo plastické hmoty. V následující části popisu bude vynález blíže objas-něn pomocí konkrétních příkladů jeho provedeni, které majípouze ilustrační charakter a která nikterak neomezují roz-sah vynálezu daný formulací patentových nároků. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Kyselina IH-indol-1-methyl-2-/~N-/fenylmethyl-4-piperidi-nyl/acetamido_7-3-karboxylová
Roztok 4,5-dihydro-5-methylpyrano/"~4,3-b_7indol-1 ,3-dionu /9,95 g/, 4-amino-1-fenylmethylpiperidinu /10,55 g/a 95-1 ethanolu /200 ml/ se zahřívá za míchání přes nocna teplotu zpětného toku. Rezultující roztok se odpařía zbytek se rozpustí v dichlormethanu /200 ml/. Roztok sevysuší nad bezvodým síranem sodným, zfiltruje a filtrátse zahustí. Zbytek se přečistí vysoce výkonnou kapalinovouchromatografií /na silikagelu, přičemž se jako eluční sou-stava použije 201 methanol/dichlormethan/. Jímají se pří-slušné frakce, které se sloučí a odpaří. 5 g část zbytku - 23 se rekrystalizuje z horkého methanolu, přičemž se získápožadovaný produkt. Výtěžek produktu: 4,4 g /61 //;teplota tání: 147 až 149 °C /za rozkladu/
Elementární analýza: C/// H/é/ N/%/ vypočteno 71,09 6,71 10,36 nalezeno 71 ,22 6,83 10,37. Příklad 2 1H-Indol-1 -methyl-2-/~"N-/l -fenylmethyl-4-piperidinyl/acet-amid
Kyselina 1H-indol-1-methyl-2-/—N-/1-fenylmethyl-4-piperidinyl/acetamido_7-3-karboxylová /6,66 g/ se roztavía udržuje na teplotě 60 °C po dobu půl hodiny, kdy ustanevývoj plynu. Tavenina se přečistí vysove výkonnou kapalinovou chromatografií /na silikagelu, přičemž se jako elučnísoustava použije 10% methanol/dichlormethan/. Jímají sepříslušné frakce, které se sloučí a odpaří, přičemž sezíská požadovaný produkt. Výtěžek produktu: 4,50 g /76 //; teplota tání: 207-208 °C.
Elementární analýza: vypočteno C/%/ 76,42 H/// 7,53 N/£/ 1 1 ,62 nalezeno 76,14 7,46 11,59 Přiklad 3 2-/1-methyl-1H-indol-2-yl/-N-/1-fenylmethyl-4-piperidinyl/ethanamin - 24 -< roztoku iithiumaluminiumhydridu /1 M v tetrahydro-furanu, 63 ml/ a etheru /120 ml/ se za míchání a pod ochran-nou dusíkovou atmosférou přidá v průběhu 10 minut chloridhlinitý /8,4 g/ při teplotě 0 °C. Tato směs se potom míchápo dobu 15 minut při teplotě 0 °C, načež se k ní přidá1H-indol-1-methyl-2-/ N-/1-fenylmethyl-4-piperidinyl/acet-amid. Směs se míchá při pokojové teplotě po dobu 1,5 hodiny,načež se k ní rychle přidá 1N vodný roztok hydroxidu sod-ného /5OO ml/ v průběhu 20 minut. Vodná fáze se extrahujedichlormethanem /3 x 250 ml/ a sloučené organické fáze sepromyjí vodou /500 ml, solankou /500 ml/, vysuší nad bez-vodým síranem sodným, zfiltrují a filtrát se zahustí. Zby-tek se přečistí vysoké výkonnou kapalinovou chromatografií/na silikagelu, přičemž se jako eluční soustava použije 50/methanol/dichlormethan/. Jímají se příslušné frakce, kte-rá se sloučí a odpaří. Zbytek při ponechání v klidu ztuh-ne. Takto získaný pevný podíl se rekrystalizuje z horkéhohexanu. Výtěžek produktu: 5,5 gramu; teplota tání: 72-73 °G.
Zlementární analýza: ^23^29^3 C/// H/// N/// vypočteno 79,50 6,41 12,09 nalezeno 79,66 6,66 12,12 Příklad 4 5-réethyl-2-/~’ 1 -/fenylmethyl/-4-piperidinyl_7-2,3,4,5-tetra-hydro-1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-onhydrochlorid K roztoku fosgenu /1,93 M v toluenu, 3,56 ml/ a di-chlormethanu /25 ml/ se za míchání přidá roztok 2-/1-me-thyl-1 H-indol-2-yl/-N-/1-fenylmethyl-4-piperidinyl/ethan-aminu /0,60 g/ a dichlormethanu /25 ml/. Tato směs se mí-chá přes noc, zředí vodou a zalkalizuje roztokem hydroxi- - 25 du sodného. Oddělí se fáze. Organická fáze se promyje vo-dou a solankou, vysuší nad bezvodým síranem sodným, zfil-truje a filtrát se odpaří. Zbytek se sloučí se zbytkem zdruhého běhu a přečistí vysoce výkonnou kapalinovou chro-matografií /na silikagelu, přičemž se jako eluční sousta-va použije 7,51· methanol/dichlormethan/. Jímají se pří-slušné frakce, které se sloučí a odpaří za vzniku produktuve formě volné báze. Výtěžek produktu: 1,25 g /20 1/; teplota tání: 191 až 193 °C.
Roztok volné báze a methanolu /10 ml/ se zpracujeetherem nasyceným chlorovodíkem a zředí vodou. Sraženinase izoluje, vysuší a rekrystalizuje z 1-propanolu, přičemžse získá požadovaný produkt. teplota tání: 302-305 °C /za rozkladu/.
Elementární analýza: C24H27N30,HC1 C/l/ H/l/ R/l/ vypočteno 70,32 6', 88 10,25 nalezeno 70,11 6,94 10,08. Příklad 5 2-/~ 1 -/alfa-Chlorethylkarbamoyl/-4-piperidinyl_7-5-methyl- 2,3,4,5-tetfahydro-pyrido/—4,3-b_7indol-1 -on K roztoku 5-methyl-2-/ 1-/fenylmethyl/-4-piperidi-nyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/~4,3-b_7indol-1 -onu/0,40 g/ v dichlormethanu /4,0 ml/ se za míchání a při te-plotě 0 °C přidá alfa-chlorethylchlormravenčan /0,16 ml/.Roztok se zahřívá po dobu 3 hodin pod dusíkovou atmosférouna teplotu zpětného toku, načež se míchá při pokojové te-plotě po dobu 1 hodiny. Reakční směs se odpaří za snížené-ho tlaku. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu a postupněpromyje solankou, 101 vodným roztokem hydroxidu sodnéhoa znovu solankou. Organická fáze se vysuší nad bezvodým 26 síranem sodným, zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek sepřečistí sloupcovou chromatografií /na silikagelu, přičemžse jako eluční soustava použije 5/ methanol/octan ethyl-natý/. Jímají se příslušná frakce, která se sloučí a za-hustí k získání požadovaného produktu. Výtěžek produktu: 0,30 g /70 //. Příklad 6 5-Vethyl-2-/4-piperidinyl/-2,3 > 4,5~tetrahydro-1H-pyrido-/ 4,3-b_7indol-1-ondihydrochloridmonohydrát 2-/ 1-/alfa-Chlorethylkarbamoyl/-4-piperidinyl_7-5“methyl-2,3}4,5-tetrahydro-1H-pyrido/“4,3-b_7indol-1-on/0,300 g/ se rozpustí v bezvodám methanolu /6 ml/ a získa-ný roztok se potom zahřívá na teplotu zpětného toku podobu 4 hodin. Reakční směs se odpaří a zbytek se rekrysta-lizuje z absolutního ethanolu, přičemž se získá požadovanýprodukt. Výtěžek produktu: 0,10 g /50 ;S/.
Elementární analýza: C17H21N O.2HC1.H2O C/.V H/.y M/// vypočteno 54,56 6,73 11,23 nalezeno 55,03 6,69 11,20.
Claims (10)
- '-A jtyrr- -ff η <«-'Γ; < ·> CX Γ 27 - ΑΛ3Γ3Ο * jλΣΞΓ. l-d,avan ; PATENTOV NÁROKY
- 2. Sloučenina podle nároku 1, ve které R^ znamená niž-ší alkylovou skupinu, R znamená vodík, fenyl-nižší alky-lovou skupinu, ve které může být fenyiová skupina substi-tuována jednou nebo více nižšími alkylovými skupinami, nižšími alkoxylovými skupinami, halogeny nebo trifluormethy- - 00 _ Μ ο lovými skupinami,nebo skupinu obecného vzorce -CORJ , 7 ve které R-* znamená halogen-nižší alkylovou skupinu, Xznamená vodík a m je rovno 1.
- 3. Sloučenina podle nároku 2, kterou je 5-methyl-2-/ 1-/fenylmethyl/-4-piperidinyl_7-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido/ 4,3-b_7indol-1-on nebo jeho farmaceuticky přija-telná adiční sůl s kyselinou.
- 4. Sloučenina obecného vzorceve kterém R1 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu,fenylovou skupinu, fenylovou skupinusubstituovanou jednou nebo více nižšímialkylovými skupinami, nižšími alkoxylo-vými skupinami, halogeny nebo trifluor-methylovými skupinami, fenyl-nižší alky-lovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovouskupinu, ve které je fenylová skupinasubstituována jednou nebo více nižšími',alkylovými skupinami, nižšími alkoxylo-vými skupinami, halogeny nebo trifluor-methylovými skupinami, R^ znamená nižší alkylovou skupinu, furanyl- 33 nižší alkylovou skupinu, thienyl-nižžíalkylovou skupinu, pyrrolyl-nižší alký-lovou skupinu, pyridinyl-nižší alkylo-vou skupinu, fenyl-nižší alkylovou sku-pinu nebo fenyl-nižší alkylovou skupinu,ve která je fenylová skupina substituo-vána jednou nebo více nižšími alkylovýmiskupinami, nižšími alkoxylovými skupi-nami, halogeny nebo trifluormethýlovýmiskupinami, X znamená vodík, nižší alkylovou skupinu,nižší alkoxylovou skupinu, halogen nebotrifluormethylovou skupinu, m znamená 0,1 nebo 2, n znamená 1 nebo 2 a p znamená 0 nebo 1, její optický isomer nebo její sul.
- 5. Sloučenina podle nároku 4, veR1 znamená nižší alkylovou skupinu,alkylovou skupinu a m je rovno 1. ktere X znamená vodík,2 R znamená fenyl-nižší
- 6. Sloučenina obecného vzorce/ch9/~ 2 iK 31 ve kterém R2 znamená vodík, nižší alkylovou skupinu,fenylovou skupinu, fenylovou skupinusubstituovanou jednou nebo více nižšímialkylovými skupinami, nižšími alkoxylo-vými skupinami, halogeny nebo trifluor-methylovými skupinami, fenyl-nižší alky-lovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovouskupinu, ve které je fenylová skupinasubstituována jednou nebo více nižšímialkylovými skupinami, nižšími alkoxylo-vými skupinami, halogeny nebo trifluor-methylovými skupinami, znamená nižší alkylovou skupinu, furanyl-nižší alkylovou skupinu, thienyl-nižšíalkylovou skupinu, pyrrolyl-nižší alky-lovou skupinu, pyridinyl-nižší alkylovouskupinu, fenyl-nižší alkylovou skupinunebo fenyl-nižší alkylovou skupinu, vekterá je fenylová skupina substituovánajednou nebo více nižšími alkylovými sku-pinami, nižšími alkoxylovými skupinami,halogeny, nebo trifluormethýlovými sku-pinami , znamena 3, 1 nebo 2 a znamená 1 nebo 2, její optický isomer nebo její sůl.6 .XI 3 2ve kterém znamená vodík, nižší alkylovou skupinu,fenylovou skupinu, fenylovou skupinusubstituovanou jednou nebo více nižšímialkylovým skupinami, nižšími alkoxylový-mi skupinami, halogeny nebo trifluorme-thylovými skupinami, fenyl-nižší alkylo-vou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovouskupinu, ve které je fenylová skupinasubstituována jednou nebo více nižšímialkylovými skupinami, nižšími alkoxylo-vými skupinami, halogeny nebo trifluor-rmethylovými skupinami, znamená vodík, nižší alkylovou skupinu,furanyl-nižší alkylovou skupinu, thienyl-nižší alkylovou skupinu, pyrrolyl-nižšíalkylovou skupinu, pyridinyl-nižší alky-lovou skupinu, fenyl-nižší alkylovou sku- 28 pinu, fenyl-nižší alkylovou skupinu, vekteré je fenyiová skupina substituovánajednou nebo více nižšími alkylovými sku-pinami, nižšími alkoxylovými skupinami,halogeny nebo trifluormethylovými skupi-nami, nebo skupinu obecného vzorce 0 II COR3, -5 ve které F, znamená nižší alkylovou sku-pinu, halogen-nižší alkylovou skupinu, ř fenylovou skupinu, fenylovou skupinu substituovanou jednou nebo více nižšímialkylovými skupinami, nižšími alkoxylo-vými skupinami, halogeny nebo trifluor-methylovými skupinami, fenyl-nižší alky-lovou skupinu nebo fenyl-nižší alkylovouskupinu, ve které je fenyiová skupinasubstituována jednou nebo více nižšímialkylovými skupinami, nižšími alkoxylo-vými skupinami, halogeny nebo trifluormethylovými skupinami, X znamená vodík, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxylovou skupinu, halogen nebotrifluormethylovou skupinu, m znamená 0,1 nebo 2, a n znamená 1 nebo 2, její opticky aktivní isomer nebo její farmaceuticky přija-telná sůl.
- 7. Sloučenina podle nároku 6, ve které X znamená vodík, 1 2R znamená nižší alkylovou skupinu, R znamená fenyl-niž-ší alkylovou skupinu a n je rovno 1.
- 8. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím,že obsahuje jako účinnou látku sloučeninu podle nároku 1a vhodný nosič pro tuto sloučeninu. - 32
- 9. Použitíčiva majícího sloučeniny podle nároku 1 pro přípravu lé-antipsychotickou účinnost.
- 10. Způsob přípravy sloučeniny podle nároku 1, vyz-načený tím,že zahrnuje a/ reakci sloučeniny obecného vzorce 6i o ve kterém R , R , X, m a n mají výše uvedený význam, avšak2 3 R neznamená skupinu -COR , se sloučeninou obecného vzor- tt o ce 12 O Hal-C-Hal /12/ ve kterém Hal znamená chlor nebo brom, za vzniku slouče- , , 12niny obecného vzorce 1, ve kterem R , R , X, m a n maza 2 3 výše uvedeny vyznaní, avšak R neznamená skupinu -COR , vektere má R výše uvedený význam, θ b/ případnou reakci sloučeniny obecného vzorce 1 získanéve stupni a/, ve které R znamená fenylmethylovou skupinunebo substituovanou fenylmethylovou skupinu, s halogen-nižší alkyl-halogenmravenčanem obecného vzorce 13 33 o II Kal COR3 /13/ ve kterém Hal znamená chlor nebo brom a R·"' má výše uvedený význam, za vzniku sloučeniny obecného vzorce 1, ve kterém 2 3 3 z R znamená skupinu -COR, kde R ma vyse uvedeny vyznám, ' II a 0 » c/ případné zpracování sloučeniny obecného vzorce 1 zís-kané ve stupni b/ nižším alkanolem při teplotě vymezené teplotou 25 °C až teplotou zpětného toku za vzniku sloučeni-2 ny obecného vzorce 1, ve kterém R znamena vodík. Zastupuje: HHd i ΑΛ3Γ30i i ' AZ3TT; AOLd(1 avyn L 6 XI θ 2 j! «SPQ !
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07588870 US5102889B1 (en) | 1990-09-27 | 1990-09-27 | 2-(4-piperidinyl)-1h-pyrido(4,3-b)indol-1-ones and related compounds |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS295191A3 true CS295191A3 (en) | 1992-04-15 |
Family
ID=24355647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS912951A CS295191A3 (en) | 1990-09-27 | 1991-09-26 | 2-/4-piperidinyl/-1h-pyrido/4,3-b/indol-1-ones and derived compounds, intermediates and process for preparing thereof |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5102889B1 (cs) |
| EP (1) | EP0481254B1 (cs) |
| JP (1) | JP3241762B2 (cs) |
| KR (1) | KR100210338B1 (cs) |
| AT (1) | ATE132148T1 (cs) |
| AU (1) | AU8475091A (cs) |
| CA (1) | CA2052424C (cs) |
| CS (1) | CS295191A3 (cs) |
| DE (1) | DE69115833T2 (cs) |
| DK (1) | DK0481254T3 (cs) |
| ES (1) | ES2082078T3 (cs) |
| FI (1) | FI914503A (cs) |
| GR (1) | GR3018746T3 (cs) |
| HU (1) | HUT59405A (cs) |
| IE (1) | IE72156B1 (cs) |
| IL (3) | IL113439A (cs) |
| NO (1) | NO913777L (cs) |
| NZ (2) | NZ248705A (cs) |
| PT (1) | PT99074B (cs) |
| TW (1) | TW199159B (cs) |
| YU (1) | YU158691A (cs) |
| ZA (1) | ZA917691B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4975445A (en) * | 1989-12-06 | 1990-12-04 | Warner-Lambert Company | Substituted cyclohexenes as central nervous system agents |
| WO2001058869A2 (en) * | 2000-02-11 | 2001-08-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators in treating respiratory and non-respiratory diseases |
| KR102570307B1 (ko) * | 2016-10-31 | 2023-08-25 | 주식회사 이엔에프테크놀로지 | 식각 조성물 |
| CN109400617A (zh) * | 2019-01-09 | 2019-03-01 | 湖北大学 | 一种新型吲哚并吡喃酮骨架化合物及其制备方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| DE2557341A1 (de) * | 1975-12-19 | 1977-06-30 | Hoechst Ag | Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4252811A (en) * | 1979-07-30 | 1981-02-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents |
| FR2619111B1 (fr) * | 1987-08-07 | 1991-01-11 | Synthelabo | Derives de (piperidinyl-4)methyl-2 tetrahydro-1,2,3,4 9h-pyrido (3,4-b) indole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| DE3851597T2 (de) * | 1987-09-03 | 1995-01-26 | Glaxo Group Ltd | Lactamderivate. |
| IL91167A (en) * | 1988-08-02 | 1993-06-10 | Glaxo Group Ltd | Substituted 2-(imidazolymethyl)-pyrido- (and azepino-) indol-1-one derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8904551D0 (en) * | 1989-02-28 | 1989-04-12 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1990
- 1990-09-27 US US07588870 patent/US5102889B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-09-25 EP EP91116337A patent/EP0481254B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 DK DK91116337.6T patent/DK0481254T3/da active
- 1991-09-25 AT AT91116337T patent/ATE132148T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-09-25 ES ES91116337T patent/ES2082078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-09-25 NZ NZ248705A patent/NZ248705A/xx unknown
- 1991-09-25 TW TW080107539A patent/TW199159B/zh active
- 1991-09-25 NZ NZ239934A patent/NZ239934A/en unknown
- 1991-09-25 DE DE69115833T patent/DE69115833T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-25 FI FI914503A patent/FI914503A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-09-26 ZA ZA917691A patent/ZA917691B/xx unknown
- 1991-09-26 YU YU158691A patent/YU158691A/sh unknown
- 1991-09-26 IL IL113439A patent/IL113439A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 IL IL9957991A patent/IL99579A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 NO NO91913777A patent/NO913777L/no unknown
- 1991-09-26 JP JP27344091A patent/JP3241762B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 IE IE338891A patent/IE72156B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 CA CA002052424A patent/CA2052424C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-09-26 PT PT99074A patent/PT99074B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-09-26 CS CS912951A patent/CS295191A3/cs unknown
- 1991-09-26 AU AU84750/91A patent/AU8475091A/en not_active Abandoned
- 1991-09-26 HU HU913081A patent/HUT59405A/hu unknown
- 1991-09-27 KR KR1019910016849A patent/KR100210338B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-20 IL IL11343995A patent/IL113439A0/xx unknown
-
1996
- 1996-01-19 GR GR960400135T patent/GR3018746T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2067404C (en) | Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides a process for their preparation and their use as medicaments | |
| FI82242B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinyl)-1h-indazolderivat. | |
| US5229517A (en) | 2-(4-Piperindinyl)-1H-pyrido[4,3-B]indol-1-ones and related compounds | |
| CZ284754B6 (cs) | N-(Aryloxyalkyl)heteroaryl-8-azabicyklo/3.2.1/ oktany, meziprodukty a způsob jejich přípavy a jejich použití jako léčiv | |
| CS295191A3 (en) | 2-/4-piperidinyl/-1h-pyrido/4,3-b/indol-1-ones and derived compounds, intermediates and process for preparing thereof | |
| HU191076B (en) | Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them | |
| KR100309215B1 (ko) | 항정신병제로서의피리딘이미닐-1,2-벤즈이속사졸및-벤즈이소티아졸 | |
| US4374245A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one | |
| CZ281775B6 (cs) | Neuroleptické 2-substituované perhydro-1H-pyrido/ 1,2-a/pyraziny | |
| US5045546A (en) | 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines | |
| US4409230A (en) | Pharmaceutical compositions and methods employing 8-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro-[4.]decan-4-one and derivatives thereof | |
| EP0587048B1 (en) | Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US5798361A (en) | 5H-thiazolo 3,2-a!pyrimidin-5-one derivatives | |
| US4418067A (en) | 8-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4.5]dec.5)decan-4-one to treat pain | |
| SI9500345A (sl) | 1,2-benzizoksazol-3-il derivati |