TW199159B

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Publication number: TW199159B
Application number: TW080107539A
Authority: TW
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1991-09-25
Publication date: 1993-02-01
Also published as: ZA917691B; NZ248705A; PT99074B; IL99579A; GR3018746T3; IL99579A0; CA2052424A1; DK0481254T3; HU913081D0; HUT59405A; EP0481254B1; IE913388A1; IL113439A; DE69115833T2; AU8475091A; EP0481254A2; KR100210338B1; IE72156B1; EP0481254A3; CS295191A3

Description

199159 Λ 6 13 6 五、發明説明（1 )

2 物 I 合式化關關 1H有相之僳及穎明酮新發1-關本有，係之明言-b 發定,3 本待[4 更並〇 W 並啶批酮毗 I I 1 Η I 1 Λ木-ημ \—/ 吲基 J 淀 -b眤咬

R2 低或三，基或基烷素烷低鹵低基，個苯基多‘，氧或基烷梅苯低一之 -經代基，取烷基基低苯甲値，氣多基三或烷或掴低，一，素經氫鹵基為，苯 R1基該中氣中式烷其基烷低基吩噻基烷低基 : 喃基呋烷，低基基烷苯低之，代氫取為基R2 甲 0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製苯基該甲中氟其三或或基，烷素低鹵基，苯基 ο -氣基烷烷低低，基基啶烷吡低 , 個基多烷或低個基一咯經‘ 毗基中，其基，烷園低基傾之多 3 或 R 個ο 一 C 經式，如基 0 苯1 , 或基 -烷基低烷鹵低，基基苯烷之低代為取R3 基烷低基苯基苯之代取基-甲 3 0 - 三或素鹵基氧烷低本紙張尺度逍用中困國家標準（CNS)甲4規格(210><297公龙) _；_136_199159 Λ 6 五、發明説明（2 ) 或其中該苯基經一值或多傾低烷基，低烷氣基，豳素，或三氟甲基取代之苯基低烷基； X為氫，低烷基，低烷氣基，鹵素，或三氟甲基； m為0 , 1或2 ; η為1或2 ; 或其一種光學異構物，或其一種製藥上可接受之鹽，適用於治療精神病，可單獨使用或與惰性輔劑組合使用。較佳之2 - (4 -脈啶基）-1 Η - Bit啶並[4 , 3 - b ]吲矂-1 -酮及相關化合物為彼等式中R2為氳，苯基低烷基或其中該苯基經一値或多倨低烷基，低烷氣基，鹵素或三氣甲基取代之苯基低烷基；且111為1。其副族群為lH-rtt啶並[4,3-b]吲哚-1-酮，式中R2 0 8 為如式COR3之基園，其中R3為鹵低烷基且m為1。本發明亦有闋式i與4之Wl DS類 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 線· 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製 -4 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公逄) 199158 Λ 6 Β 6 五、發明説明（3

Ν-R2

3

N, 、CH2CH2NH-^ Ν-R (CHa), 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· ，可_ -線- 經濟部屮央標準局員工消#合作社印製式中R1為氫，低烷基，苯基，經一個或多儸低烷基，低院氣基，鹵素，或三氟甲基取代之苯基，苯基低烷基或其中該苯基經一個或多個低烷基，低烷氣基，鹵素或三氟甲基取代之苯基低烷基； R2為低烷基，呋喃基低烷基，噻吩基低烷基，吡咯基低烷基，吡啶基低烷基，苯基低烷基，或其中該苯基可經一個或多锢低烷基，低烷氣基，鹵素，或三氟甲基取代之苯基低烷基； X為氫，低烷基，低烷氣基，鹵素，或三氟甲基； -5 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃） 199158 A 6 13 6 經濟部屮央標準局貞工消t合作社印製五、發明説明（4 ) m為0 , 1或2 ; η為1或2 ; 或其一種光學異構物，或其一種邇，適用為合成最终式 I 2-(4-Β|ξ啶基）-1Η -吡啶並[4,3-b]吲哚-1-酮及相闋化合物之中間物，較佳中間物2_, 2_與1為彼等式中ft2為苯基低烷基；且 m為1者。本説明軎及附錄之申誚專利範圍全中文所採用之“ 烷基”一詞傺指不含未飽和且含1至7儀硪原子之直鍵或分支烴自由基如：甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，1-戊基，2 -戊基，3 -己基，4 -庚基，等等；“烷氧基” 一詞係指一種包括一傾透過一掴醚氣鐽結且其游離價鍵來自該醚氣之烷基，如：甲氣基，乙氣基，丙氣' 基，丁氧基，1,1-二甲基乙氧基，戊氧基，3 -甲基戊氣基，2 -乙基戊氣基，等等；“齒素” 一詞像指包括：氛，氟，溴或碘一族。上述任何族群中所採用之“低” 一詞傜指含有至多且包括6痼碩原子之磺骨架。缺乏一掴對稱元素之本發明化合物可出現光學異構物對及其消旋形式。該光學異構物對可由相應之消旋形式，依標準之光學解析技術製備，包括例如：在一個驗性胺基與一種旋光性酸之存在下，分離彼等暫時化合物之非對映異構S類，或由旋光性前塍合成。 -6 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂- 線. 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公垃) 199159 A 6 13 6 五、發明説明（5 ) 本發明涵蓋其所有光學異構物及消旋型。本文所示該化合物之化學式俱欲涵括該化合物之所有可能光學異構物。本發明新穎之2 - ( 4 -眤啶基）-1 Η - Bit啶並[4 , 3 - b ]吲 P朵-卜酮及相蘭化合物之製法傜使一種吡喃並[4, 3-b]-吲呤-1,3 -二掘5_ (其製法述於G.A.巴哈杜（Bahadur), 等人， J 〇 u r n a 1 C h e η ί c a 丨 S 〇 c i e t y P e r* k i η I , 1 6 8 8 ( 1 980 ))與一種式Iia胺進行縮合作用。

(請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝· 訂* 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製式中R2為低烷基，呋喃基低烷基，噻盼基低烷基，吡咯基低烷基，吡啶基低烷基，苯基低烷基，或其中該苯基經一悃或多値低烷基，低烷氣基，齒素，或三氣甲基取代之苯基低烷基；且in如上述定義，形成一種吲哚乙醛胺羧酸，該化合物經去羧基形成一捶吲哚乙醛胺，再還原成一種吲哚基乙胺S_,並環化成一種吲哚_ _1_。進行該縮合作用時，宜使一種吡喃並吲哚與一種胺UU於一種溶劑中，例如：一種烷醇如：甲醇，乙醇， 1-或2 -丙醇，或1,1-二甲基乙醇，最好在乙醇中，進行 -7 - 線_ 本紙張尺度逋用中國國家標準(CNS) T4規格（210><297公放) 199159 Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（6) 接«。缩合作用之溫度則不重要。然而，該縮合作用最好在反應介質之回流溫度下進行，以確使達合理之開環速率。進行吲哚羧酸丘i成吲哚乙酵胺2_之去羧基作用時，傺加熱羧酸Si其熔點，並使熔融物保持此溫度直到二氣化磺停止釋出為止。進行吲晬乙醯胺：Zi成吲哚乙胺還原作用時，像於一捶醚溶劑中，以一種複合金屬氫化物處理一種乙醒胺：ζ_。複合金屬氫化物為驗金羼氫化鋁如：氫化鋰鋁與氫化納鋁。醚溶劑則為二乙醚，1,2 -二甲氧乙烷，2-甲氣乙四氫呋喃，與二氣陸圍，及其組合物。可使用一種邇原作用促進劑，例如：一種三鹵化鋁如：三氯化鋁，以加速反應。較佳之還原作用介質係由含氯化鋁之氫化鋰鋁之四氫呋喃/醚溶液組成。還原作用初期，即混合乙醛胺：Ζ_，複合金屬氫化物，與還原作用促進劑時，最好在約Ot：之低溫下進行。該邇原作用在約251C 下完成。進行吲哚乙胺&形成-1 Η - ift啶並[4 , 3 - b ]吲晬-1 -酮1 之環化作用時，係以一種如下式化合物 0 B Ha 1 - C - Hal L2_ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂* 線. 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格（210x297公垃） 199159 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局员工消费合作社印製五、發明説明（7 ) 式中Ha 1為氯或溴，於一種適當溶阐中，在約Ot：至約5〇υ之不限定溫度範画内，最好在約25Ό之溫度下，處理一種乙胺么_。適當溶剤中可述及芳香条溶劑，例如：苯，與甲苯，及鹵化磺類，例如：二氱甲烷，三氛甲烷，與1,1-及1,2-二氱乙烷，及其組合物。較佳琛化劑為磺醯氦，即式1_2_中， Hal為氰之化合物。以芳香糸與鹵化碩類溶劑之組合較佳。以甲苯與二氯甲烷之組合最佳。製備一種式1兔ΙΗ-毗啶並[4,3-b]吲晬-1-酮，即一種式1_中，R2為氫之吲哚酮時，使一種式JL^ , R2為苯甲基或經取代之苯甲基之吲P朵酮醯化形成一種N -鹵烷氧羰_脈啶基吲哚酮_SL_,式中R3為鹵低烷基且R1 , X , β,與η如上述定義，該化合物則裂解形成UL。進行該酵化作用時，係使吲哚酮( R2 _苯甲基或經取代之苯甲基）與一種式齒低烷基鹵甲酸酯 0 B Hal C OR3 1_2_ 式中R3為鹵低烷基且Hal為氱或溴， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙) 199153 Λ 6 Β6 經濟部屮央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（8 ) 於一種鹵化硪中，如：二氯甲垸，三氯甲烷，或1,卜二氛-或1,2-二氯-乙烷中，最好在反應介質之回流溫度下，進行接觸。較佳溶劑為1,2-二氯乙烷。鹵低烷氣羰基眤啶基吲哚酮丑成一種哌啶基吲哚酮裂解作用像在一種烷醇如：甲醇，乙酵，1-或2-丙酵，或1,2-二甲基乙醇中，最好在甲酵中，於約25¾ 至反應介質之溫度下，最好於回流溫度下進行。雖然本發明化合物之合成法係合成瞞啶基衍生物（其中m為1)，但毗咯啶基（其中m為0)與氮雜軍基 (其中m為2)衍生物大致上可依類似方法製得。由於本發明之2-U -脈啶基）-1Η -毗啶並[4,3-b]吲 P朵-1-酮及相開化合物對哺乳動物具有誘發抗精神病反應之能力，因此適用於治療精神病。抗精神病活性之測定傈利用P.普太斯（Protais)等人，Psychopharmacol., 5 0 . 1 (1976)舆 B.克斯塔 (Costall) , Eur. J. Pharmacol., 5JL, 39 (1978)所述之類似方法，以攀爬老鼠試驗（climbing mice assay)測定 Ο 將CK-1雄性小白鼠（23— 27克）分組安置在標準實驗室條件下。小白鼠個別置入鐵絲網籠U ” X 4 ” X 1 0 ”）内，並使之適應與琛索新環境1小時。經皮下注射1.5 毫克/公斤阿朴嗎啡（apomorphine),該劑量可使所有 -10 - 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公龙) 199159 Λ 6 Β 6 五、發明説明（9 ) 受試動物攀爬30分鐘。接受阿朴嗎琲前30分鐘，經腹膜内注射10毫克/公斤篩迭劑量之待測抗精神病活性之化合物。評估攀爬行為時，在施予眄朴暍啡後10, 20與30分鐽時，根據下表標準記錄3錮讀數：攀爬行為分數 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 小白鼠四爪著地（未攀爬） 0 三爪攀艢（站立） 1 四爪攀牆（攀爬） 2 -裝. 經濟部+央標準局员工消費合作社印製注射阿朴嗎啡之前即持續攀爬之小白鼠則棄置不用〇出現完全發展之阿朴《啡攀爬行為之動物像長期懸掛在皤上，而非靜不動。相反地，僅因蓮動剌瀲引發之攀爬行為則通常僅維持數秒鐘。攀爬行為分數係偁別統計（每隻老鼠3次讀數之最高分為6),並以對照組（經腹膜内施予載劑-經皮下施予阿朴嗎啡）之绝分定為100¾。依線性迴歸分析法計算具95%可信限度之ED 5〇值。代表性之 2-(4 -脈啶基）- -1 1 - 本紙張尺度遑用中a Η家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐) 199159 Λ 6 Β 6

五、發明説明（ΐ〇 1Η-吡啶並[4,3-b]吲哚酮與相鬭化合物及二種檬準抗精神病劑之以EDso值表示之抗精神病活性示於表I。表 I 化合物抗精神病活性 E D so (毫克/公斤，i p ) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基_2-[1-(苯甲基）-4-脈®基]-·2· ,3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3-1)]吲晬-1-酮哈皮晬（haloperidol)(標準）樓達哄(thioridazine) 4.6 0.14 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製當本發明之 2 - ( 4 - _啶基）-1 Η -吡啶並[4 , 3 - b ]吲哚 -1-酮及相開化合物以每天每公斤醱重0.01至50毫克之有效劑量經口，非經腸道或經靜脈内施予需要此類治療之掴體時，可逹到抗精神病活性。待別佳之有效範圍為毎天每公斤體重約1至5毫克。然而咸了解，對任何持定個醑而言，應依個別需要及上述化合物之施用者或監督施用者之專業判斷力來調整明確之剤量範圍。咸亦了解，本文所示之劑量僅為範例，絶未以任何程度限制本 -12 - 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格（210x297公龙) 經濟部中央標準局Μ工消f合作社印製 199159 Λ6 __B6_ 五、發明説明（11) 發明之範園或操作。對阿朴喝_誘發之固定行為之擷抗作用像許多種抗精神病兩之一種性質。抗精神病劑在此测試法中顯示低效果，可能表示不易對哺乳動物引起不期望之錐觴外副作用與/或遲發性蓮動困難。本發明之2-(4-釅啶基）-1H-吡啶並[4,3-b]吲哚-1-酮對阿朴嗎啡誘發之固定行為之擷抗作用像類似H.E.安登（Anden)等人，J. Pharna, Pharmacol., L2_, 627 (1967)與 A.Μ.恩斯待（Ernst)等人，Psychophamacologia (Berl.)，1 0. 3 1 6 , ( 1 9 6 7 ) 所述之方法澜定。採用數組威斯待（Vistar)老鼠（ 1 25 — 200克），並自由飲水攝食。藥物像採用蒸皤水裂備，且若不溶解 * > 時，添加一種適當之表面活性劑。施藥途徑可以變化，且剤量體積為10毫升/公斤。初筛迭時，毎組使用6隻。開始計分前一小時先施用藥物，並將動物分別置於透明之塑膠籠内（24 X 14 X 13公分）。對照组則接受載劑。阿朴嗎啡鹽酸鹽溶液傜於0.03%抗壊血酸保存溶液（含30毫克抗顔血酸之100毫升1%食鹽水）中製成1.5毫克/10毫升之濃度，以提高阿朴噍啡鹽酸鹽在溶液中之安定性。阿朴_啡溶液之皮下（s.c.)施用劑量為1.5毫克/公斤，劑悬體積為1毫升/公斤。施用藥物15分鐘後，注意固定行為表現。固定行為活性之定義為重覆出 -13 - (請先閱讀背面之注意事項苒填寫本頁) -裝· 訂線本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 199159 Λ 6 Β 6 五、發明説明（12) 現之咦，舐或«等行為，且評斷如下：持鑛噢，舐或® 而未中斷；若此行為中斷則表示該動物受到保護。蕖物之有效性百分比像由各組中受到保護之動物隻數決定。依該初篩迭之相同方式進行薄量一反應遇程，但毎组改用10隻動物，且依随機方式施用(量。一组接受載_ 。利用probit分析法計算固定行為之ED50。本發明代表性之2-(4 -眤啶基啶並[4,3-b] 咐哚醑及二種標準製劑對阿朴嗎啡誘發之固定行為之抑制作用示於表Π。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂_ 經濟部中央標準局貝工消#合作社印製表 I 化合物劑量 · (毫克/公斤釅重，ip) 對阿朴噍啡誘發之固定行為之抑制作用％ 5-甲基-2-[1-(苯甲基）-4-眤啶基]-2,3,4,5-四氫-111-毗啶並[4,3-1)] 吲晬-1-酮 24 50 哈皮咬（haloperidol) 0.2 50 _逋哄（thioridazine) 38 50 -14 - 本紙張尺度逍用中國困家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) 199159 Λ 6 Β 6 經濟部中央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（13) 本發明化合物包括： 3.8-乙基-5-甲基-2-[1-(苯甲基）-4-11系啶基]-2,3, 4.5- 四氫-111-1«:啶並[4,3-1)]吲11朵-1-酮； b. 7-乙氣基-5-甲基-2- [1-(苯甲基）-4-眤啶基]-2, 3，4，5-四氫-111-11{;陡並[4，3-13]1>引11朵-1-掘； c. 7,8-二氣-5-甲基-2-[1-(苯甲基）-44系啶基]-2, 3.4.5- 四氳-111-毗啶並[4,3-13]吲11朵-1-酮；夂6-溴-5-甲基-2-[1-(苯甲基）-4-«^啶基]-2,3.4, 5 -四氳- lH-毗啶並[4,3-1>]吲哚-1-酮； 6.5- 甲基-2-[1-(苯甲基）-4-哌啶基]-2,3,4,5-四氫-9-三氟甲基- ΙΗ-毗啶並[4,3-b]吲哚-1-酮； f. 5 -甲基-2-[1-(苯甲基）-3 -毗咯啶基]-2,3,4,5- - …. 四氫-1H -吡啶並[4,3-b]吲哚-1-酮； g. 5 -甲基-2-C1-苯甲基）-4-(2,3,4,5,6,7-六氳氮雜革基）]-2,3,4,5 -四氫-1H -吡啶並[4,3-b]吲呤-1-酮 » h. 5 -甲基-2-[l-(4-乙苯甲基）-4-脈啶基]-2,3,4,5-四氬-lH-丨^t啶並[4,3-b]吲哚-l-酮； 1.5- 甲基- 2-[l-U-乙氣苯甲基）-4-脈啶基]-2,3, 4.5- 四氫-111-毗啶並[4,3-1)]吲哚-1-酮； j.5 -甲基- 2- [l-(5 -氯苯甲基）-4 -眤啶基]-2,3,4, 5 -四氫-1 Η -吡啶並[4 , 3 - b ]吲哚-1 -酮； -15 - 各紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公龙） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線· 199159 . Λ 6 13 6 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製五、發明説明（让.5-甲基-2-[1-(3,4-二氛苯甲基）-4-11磨啶基]-2,3, 4.5- 四氮_111_批捉並[4，3-1)]11引11朵_1_嗣； 1.5 -甲基- 2- [1-(4 -三氣甲苯甲基）-4 -眤啶基]-2,3.4.5- 四氫-111-毗啶並[4,3-1)]吲哚-：1-酮；祖.5 -甲基-2-(4-脈啶甲基）-2,3,4,5 -四氫-1H -吡啶並[4,3-b]P引 B朵-1-酮；〇,5-甲基-2-[1-甲基-4-脈啶基]-2,3,4,5-四氫-111-壯啶並[4 , 3 - b ]吲哚-1 -酮； O. 2-(4-哌啶基）-2,3,4,5 -四氫-1H-吡啶並[4, 3-b] B引D朵-1 -酮； P. 5-苯基-2-(4-眤啶基）-2,3,4,5 -四氳-1H-吡啶並[4 , 3 _ b ]蚓卩袋_ 1 -酮； <1.2-(4 -脈啶基）-5-(2 -甲苯基）-2,3,4,5 -四氫-1H-rtt啶並[4 , 3 - b ]吲哚-1 -酮； r. 2-(4 -瞞啶基）-5-(4 -氯苯基）-2,3,4,5 -四氫-1H-rtt陡並[4 , 3 - b ] P引時_ 1 -掘ί s. 2-(4 -哌啶基）-5-(3 -甲氧苯基）-2,3,4,5-四氫-1 Η -吡啶並[4 , 3 - b ]吲晬-1 -酮； t. 5-(4 -三氟甲基）-2-(脈啶基）-2,3,4,5 -四氫-1H-吡啶並[4 , 3 - b ]吲晬-1 - _ ; u. 5-(苯乙基）-2-(眤啶基）-2,3,4,5 -四氫-1H -吡啶並[4,3-b]P引吟-1-嗣； -16 - (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝* 線- 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格（210X297公龙） 199159 Λ 6 Β6 經濟部中央標毕局员工消t合作社印製五、發明説明（15) 乂.5-[(2-氯苯基）甲基]-2-(眤啶基）-2,3,4,5-四氫 -1 Η - ift 啶並[4 , 3 - b ]吲哚-1 -酮； ¥.5-[(4-甲苯基）甲基]-2-(贓啶基）-2,3,4,5-四氫 -1H -丨H:啶並[4,3-b]吲哚-1-酮； x.5-[(3 -甲氣苯基）甲基]-2-(晡啶基）-2,3,4,5 -四氫-1 Η -吡啶並[4 , 3 - b ]吲晬-1 -酮； 7.2-(脈啶基）-5-[(3-三氣甲基）甲基]-2,3,4,5-四 β - 捉並[4,3_b]P引時 _1-嗣； z.5 -甲基-2-[l-(2-呋喃甲基）-4-BR 啶基）-2,3,4.5-四氫-lH-吡啶並[4,3-b]吲P朵-l-酮； a’.5 -甲基- 2- [l-(3 -噻吩甲基）-4 -脈啶基）-2,3,4, 5 -四氮萌並[4，3_b]t!引 P 朵-1-嗣； - . b’.5 -甲基- 2- [l-(2-吡咯甲基）-4-眤啶基）-2,3,4, 5 -四氳-1H -吡啶並[4,3-b]吲哚-1-酮； c'.5 -甲基- 2- [l-(3-rtt 啶甲基）-4-脈啶基）-2,3,4, 5 -四氫-1 Η -吡啶並[4，3 - b ]吲0朵-；1 -酮； d’.2-[l-(甲基胺基甲酿基）-4-B振啶基）-5 -甲基-2, 3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3-1)]吲11朵-1-酮； e'.2-[l-(苯基胺基甲醯基）-4-B板啶基）-5 -甲基-2, 3 , 4 , 5 -四氳-1 Η _吡啶並[4 , 3 - b ]吲哚-：1 -酮； f’.2-[l-(2 -氣苯基胺基甲醒基）-4-WS啶基）-5-甲基-2,3,4,5-四氫-111-毗啶並[4,3-13]吲哚-1-嗣； -17 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)肀4規格(210父297公釐) 199159 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局負工消费合作社印製五、發明説明（1 6) g’.2-[l-(2 -甲苯基胺基甲睡基）-4-0病啶基）-5-甲基-2,3,4,5-四氫-1卜吡啶並[4,3-1>]吲晬-1-酮； h’.2-[l-(2 -甲氣苯基胺基甲醯基）-4 -眤啶基）-5-甲基-2,3,4,5-四氫-111-吡啶並[4,3-1)]吲晬-1-酮；厂.5-甲基-2,3,4,5-四氫-2-[1-(3-三氟甲苯基胺基甲醯基）-1 Η -吡啶並[4 , 3 - b ]吲B朵-1 - _ ; j · . 1 Η -吲哚-2 - [ N -(苯甲基-4 -哌啶基）乙曄胺基]-3 -羧酸；让’.1卜吲11朵-2-[»1-(苯甲基-4-脈啶基）乙醯胺基]-3- 羧酸； l’.2-U -甲基-1Η -吲Β朵-2-基）-N-[l-(2 -甲苯基）-甲基-4-晡啶基]乙胺； · * -*· -甲氣苯基）甲基-4 -眤啶基]-2-(1-甲基- 1 Η - P引D朵-2 -基）乙胺； η’.Ν-[1-(2 -溴苯基）甲基-4 -脈啶基]-2-(1-甲基-1 Η -吲哚-2 -基）乙胺；〇’.2-(卜甲基-1Η -吲哚-2-基）-N-[l-(3-三氟甲苯基）-甲基-4-哌啶基]乙胺； ρ’.2-[Ν-[1-(2 -呋喃基）甲基]-4 -脈啶基-乙醯胺基] -1Η-Ρ引Ρ朵_1-甲基_3_竣酸； 9，.111-11引咬-1-甲基-2-[只-(1-(3-樓盼基）甲基]-4-丨派啶基]乙醛胺； -18 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度通用中國困家標準(CHS)甲4規格(210x297公龙) 199159 Λ 6 Β 6 經濟部屮央標準局员工消費合作社印製五、發明説明（17) r ’ . 2 - [ Ν - [ 1 - (2 -吡咯基）甲基]-4 - 啶基-1 Η - 1 -吲哚-1-甲基乙酵胺；及 5'.2-(1-甲基-111-吲11朵-2-基4-[卜[3-(11比啶基）甲基-4-WS啶基）]乙胺。有效量之本發明化合物可經由任何方式施予偁龌，例如：以膠囊或藥Η 口服，以無菌溶液或懸浮液形式進行非經腸道式施藥，且某些情況下以無菌溶液形式進行靜脈内施藥。雖然游離齡終産物本身即有效，但為了安定性，便於結晶性，提高溶解度，等等目的，可將之配成其製藥上可接受之加成鹽類施用。較佳之製藥上可接受之加成鹽類包括：無機酸類，例如：馥酸，硫酸，硝酸，等等之鹽類，.一元羧酸類如，例如：乙酸，丙酸，等等之鹽類，二元羧酸類如，例如：馬來酸，富馬酸，草酸，等等之鹽類，及三元羧酸類如，例如：羧基琥珀酸，檸攆酸，等等之鹽類。本發明之活性化合物可與例如：一種惰性稀釋劑或與一種可食性載髖經口式施蕖。彼等化合物可包埋於明膠膠囊中或壓成藥錠。為了進行經口式治療性施藥，該等化合物可與賦形劑混合，並以藥錠，藥Η,膠囊，酊劑，懸浮液，糖漿，糯米紙包，口香糖，等等形式使用。這類製品應包含至少0.5¾活性化合物，但可依待殊形式變化，且宜在單位重量之4%至約75%之間。逭類組 -19 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< ，可- 線· 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐) 經濟部屮央標準局貝工消费合作社印製 199159 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（1 8) 合物中之化合物含i為得到適當劑董之置。製備根據本發明之較佳組合物與製品時，口服剤量單位形式之活性化合物含量為1.0-300毫克之間。藥錠，藥丸，膠囊，藥片，等等亦可包含下列成份 :一種結合剤如：徹結晶纖維素，黃蓍膠或明謬；一種賦形劑如：澱粉或乳糖，一種分解剤如：藻朊酸，普契膠（Primogel*),玉米澱粉，等等之類；一棰潤滑劑如：硬脂酸鎂或史特斯（Sterotex*); —種流動劑如 :二氣化矽膠體；及一種甜味劑如：蔗糖或糖精或一種番料如：薄荷水揚酸甲酯，或可添加柳橙香料。當該劑置單位形式為一種膠囊時，除了上述各種物質外，尚可包含一種液態載體如：一種脂肪油。其他劑量單位形式 * ， ».· 可包含其他各種改良劑量單位物理形式之物質，例如：包覆物質。因此可以糖，蟲膠，或其他可食性包覆劑包覆藥錠或藥九。糖漿中除了活性化合物外，尚可含蔗糖作為一種甜味劑及某些防腐劑，染料與色素及香料。用來製備這些各種組合物之物質應為路藥上之純物質且其用量應無毒性。為了進行非經腸式治療性施藥，本發明之活性化合物可摻入一種溶液或懸浮液中。這些製品應包含至少0.1 %上述化合物，但該含量可在約0.5至約50重悬％間變化。這類組合物中之活性化合物量為得到一種適當劑量 -20 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 本紙張尺度逍用中因S家樣準(CNS)甲4規格(210X297公龙） 199159 Λ 6 Β 6 五、發明説明（1 9) 之量。製備根據本發明之較佳組合物與製品時，使非經腸式劑量單位含有0.5至100毫克活性化合物。該溶液或懸浮液亦可包括下列成份：一種無菌稀釋劑如：注射用水，食鹽溶液，固定油類，聚乙二醇類，甘油，丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑如：苄醇或甲基柏拉本（methyl parabens):抗氧化剤如：抗壞血酸或亞硫酸氫納；整合剤如：乙二胺四乙酸；緩衡劑如：乙酸鹽，檸檬酸馥或磷酸鹽及調整滲透性之試剤如：氛化納與葡萄糖。該非經腸式之製品可封在玻璃質或塑膠質之小藥瓶，可棄式針筒或多重劑量藥瓶。下列實例僅供說明，並未限制本發明。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線. 經濟部中央標準局兵工消費合作社印製 -21- 本紙張尺度逍用中國圉家標準(CMS)甲4規格(210X297公釐) 199159 Λ 6 13 6 經濟部中央標準局貝工消t合作社印製五、發明説明（2 9 宭裥1 1H-吲哚-l-甲基-2-[H-(苯甲基- 4-β系啶基）乙睡胺基]-3-羧酸使4,5 -二氫-5-甲基吡喃並[4,3-b]吲D朵-1,3-二酮 (9.95克），4-胺基-1-苯甲基脈啶（10.55克），與95% 乙醇（200毫升）之溶液於回流下攪拌加熱一夜。蒸發溶液，使殘質溶於二氯甲烷（200毫升）中。溶液經無水硫酸納脱水，過濾，並澴縮濾液。殘質經高效液相層析法純化（矽膠，以20%甲醇/二氣甲烷溶離）。收集適當溶離份，合併之，蒸發。取5.0克殘質自熱乙醇中再結晶，産生4.4克（61%)産物，熔點147-9<〇(分解） Ο 分析： C24H27N3〇3 計算值： 71.09U 6 . 7UH 10.36SJN 實測值： 71.22JKC 6 . 83%H 10. 37%M 啻俐2 1H -吲11朵-1-甲基-2-[Ν-(1-苯甲基- 4-B振啶基）乙醯胺使1H -吲嵘-1-甲基- 2- [Ν-(1-苯甲基-4-眤啶基）乙醯胺基]-3-羧酸（6.66克）熔化，並保持在60C半小時，直到停止釋出氣體為止。該熔融物經高效液相層析法純化（矽膠，以10%甲醇/二氛甲烷溶離）。收集適當溶離份，合併，蒸發，産生4.50 (76¾)産物.熔點 -22 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公货） 199159 Λ 6 13 6 五、發明説明（〇 207 -8 ¾ 〇經濟部中央標準局员工消费合作社印製分析： C23 Η 27 H3 0計算值： 76 .42%C 7 . 53XH 1 1 . 62%N 實測值 76 .14XC 7 . 46XH 1 1 . 59XN V m 3 2- (1 -甲基- 1H -吲哚- 1 - 基 )- Η- (1 -苯甲基- 4- 脈啶基 )乙胺於 0 t： t 氮氣下 » 以 10分鐘時間 » 携拌添加三氯化鋁 ( 8 . 4 克 ) 至氫化鋰鋁 ( 1M四氳呋喃溶液 9 63 毫升 ) 與醚 ( 120 毫升）之溶液中。混合物於 0 V 下 m 拌 15分鐘 9 並添加 1H _吲卩朵_ 1 - 甲基 -2 - [ N - (1 -苯甲基- 4- 脈啶基 )] 乙酷胺〇混合物於室溫下攪拌 1 . 5 小時 f 並以 20分鐘時間添加 1 N 氳氣化納水溶液 (500 毫升 ) 停止反應〇以二氛甲烷 ( 3X250 毫升 ) 萃取水相 9 合併之有機相經水 ( 500毫升） • 嫌水 (500 毫升）洗滌 » 經無水硫酸納脱水 9 過濾 $ 並濃縮濾液〇殘質經高效液相層析法純化 ( 矽膠 » 50% 甲醇/ 二氛甲院 )0 收集適當溶離份 » 合併之 9 並蒸發〇殘質靜置時固化。固體白熱己院中再結晶 1 産生 5 . 9克産物 » 熔點 72 -73亡0 分 1 C23H23N3 計算值： 79.50!«C 8.4UH 12.09JKN實測值： 79.68%C 8.66«Η 12 . 12%Ν 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -装. *1T- 199159 A 6 B 6 經濟部屮央標準局β工消f合作社印製五、發明説明（20奮俐4· 5-甲基-2-[1-(苯甲基）-4-_啶基]-2,3,4,5-四氫-1}|-啶並[4 , 3 - b ]吲哚-1 -酮鹽酸鹽攪拌添加2-(1-甲基-1H -吲η朵-卜基）苯甲基-4-哳啶基）乙胺（0.80克）與二氣甲烷（25毫升）至磺酷氰（1.93M甲苯溶液，3.58毫升）與二氛甲烷（25毫升）之溶液中，攪拌混合物一夜，加水停止反應，以氫氣化鈉溶液鹼化。分離各相。有機相經水，鹽水洗滌，經無水硫酸納脱水，過濾，並蒸發濾液。殘質與第二次實驗所得殘質合併，並經高效液相層析法純化（矽謬管柱，以7.5»!甲酵/二氛甲烷溶離）。收集適當溶離份，合併，與蒸發。産生1.25克（20%)産物，熔點191-3C * .〜，係游離鹼。該游離_與甲醇（10毫升）之溶液經氛化氫醇溶液處理，以醚稀釋。收集沈澱物，乾燥，自1-丙醇中再結晶，得到産物，熔點3 0 2 - 3 0 5 t (分解）。分析： C 24 Η 27 H3 〇 · H C 1 It ^ ίΐ ： 70 . 32*C 6.88S!H 1 0 . 2 5 X N 實測值： 70.1UC 6.940 1 0 . 08%N窗俐B 2-[卜（a -氯乙基胺基甲醛基）-4 -脈啶基]-5 -甲基-2,3,4, 5 -四氫-1 Η -毗啶並[4 , 3 - b ]吲晬-1 -酮 -24 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 本紙張尺度逍用中國困家標準（CNS)甲4規格(210x297公货) 經濟部中央標準局员工消t合作社印製 199159 Λ 6 _Β6_ 五、發明説明（2$ 於〇 *0下，攪拌添加氯甲酸α —氣乙酯至5 -甲基- 2-[1-苯甲基）-4 -眤啶基]-2,3,4,5 -四氫- ΙΗ-吡啶並[4,3-b]吲哚-1-嗣（0.40克）之二氛甲烷（4.0毫升）溶液中。溶液於氮氣下，回流加熱3小時，再於室溫下攪拌1 小時。減壓蒸發反應混合物。使殘質溶於二氣甲烷中，並依序以鹽水，10¾氫氣化納溶液，及鹽水洗滌。有機相經無水硫酸納脱水，過濾，並濃缩濾液。殘質經管柱層析法純化（矽膠，5%甲醇/乙酸乙酯）。收集適當溶離份，合併，濃縮，産生0.30克（70%)産物。窗例R 5 -甲基-2-(4-眤啶基）-2,3,4,5 -四氫-1H-I比啶並[4,3-b] 吲哚-1 -酮二鹽酸鹽單水合物 • ,— 使2-[1-(α-氣乙基胺基甲醛基）-4 -脈啶基]-5-甲基-2,3,4,5-四氳-：^-11«;啶並[4,3-1)]吲11朵-1-_(0.300 克）溶於無水甲醇（6毫升）中，溶液回流加熱4小時。蒸發反應混合物，殘質自無水乙醇中再結晶，産生 0 · 10 克（50% )産物。分析： C17H21N30· 2HC1. H20 計算值：54.56U 6·73：ΪΗ 11·23!ϋΝ 實測值：55.03S!C 6.69SSH 11.20ΧΝ -25 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· *31 本紙張尺度逍用中國Η家標準（CNS)甲4規格(210父297公茇） 199159 Λ 6 Β6 五、發明説明（2 4) 0 0^ 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製〇

槲w^-HH=aB *εΗ * ^ *sifr 械 CH .............(.........…ώ.....玎.…線L (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中困國家標準(CNS)甲4規格(210x297公;JJ：)

Claims

、、、 fi" 正' 公告本 A： B： C：專利申請栞第80107539號 ROC Patent Appln. Ho.80107539 修正之申請專莉範圍中文本-附件Η .Amended CI a i as in Chinese - Enc I. I (民國81年12月17日送呈） (Subaitted on Deceaber 17, 1992) ..一種如下式i之化合物

1 ΟII R2為氫、苄基或一傾如式COR3之基画，其中 R3為Ci-C·*-炫基或窗代Ci-C·»-院基； .f / 或其醫番上可接受之鹽。 ' 2_根據申請專^圍第1項之化合物•該化合物為5-甲基 -2-〔1#:甲華）-4-咙啶基〕-2,3,4,5-四氢-111-毗啶並〔4,3-b〕吲跺-1-酹或其醫胬上可接受之酸加成發。 3. —捶如下式之化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填苒本頁 .¾.. .訂： .線· 經濟部中央樣準扃员工消费合作社印裂

式中R1為氫或基； -28 - \\\199159 A 7 BT C7 DT R2為苄基；= P為0或1 ; 或其鹽。 4. 一種如下式之化合物

式中Rx為氫或Cx-C4-垸基； R2為苄基；或其發》 5.—種抗精神病之藥學组合物*其含有根據申請專利範圍第1項之化合物為话性成份及一種疽當載匾。 —種裂備根捶申請專和範圍第1項之化合物的方法，該方法包括 a)使一種如下式之化合物 > (請先聞話背面之注意事項再填3?本11} .¾..

n _ I «-a之式中}^及82如申諳專利範圍第1項所定義•但不為 0 II 一 C OR3*與一種如下式11之化合物反睡 ' 0 I! II a 1 - C - Hal -29-. A· 經濟部中央標準局貝工消費合作社印1i 5* »<r ·> ·— 、 A B c D 199159 六、申访4利-苑s 式中Hal為氣或溴，、形成一種式丄化合物，式中”及!?2如申請專利範圍第、 0 項所定^，但Ra不為-C OR3基面•其中R3如申請專刹 *範圍第1項所定義， b) 視需要可使a)項所得之式丄之化合物，其中R2為辛基，舆一锺如下式11之鹵低烷基齒甲酸酯反睡 * . · ·—· 一 _ _1 . -, 0 廣. J ， H a 1— C—OR3 13_ 式中Hal為氮或溴*且R3如申諳專莉範圍第1項所定 0 II 形成一種式丄化合物，其中R2為-C 0 R3基® *其中 R3如申請專利範圍第1項所定義· c) 視需要可在25 X：至回滾溫度下，以一種低烷醇琪理項所得中之一種式之化合物，形成一捶式丄中R2為氫之化合物。 {請先M-ii?背*之注意事項再填珥本百》 •装. 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印製 4·