JPH04282381A

JPH04282381A - ２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン類および関連化合物、中間体ならびにそれらの製法

Info

Publication number: JPH04282381A
Application number: JP3273440A
Authority: JP
Inventors: Lawrence Leo Martin; ロレンス・リーオウ・マーチン; Denise M Flanagan; デニース・エム・フラナガン; Joseph F Payack; ジヨゼフ・フランシス・パヤク
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1990-09-27
Filing date: 1991-09-26
Publication date: 1992-10-07
Anticipated expiration: 2016-12-25
Also published as: EP0481254A3; PT99074B; GR3018746T3; DE69115833T2; IL99579A0; YU158691A; IL99579A; HUT59405A; IL113439A; ATE132148T1; JP3241762B2; NO913777D0; NZ248705A; FI914503A; ES2082078T3; PT99074A; TW199159B; KR920006355A; IL113439A0; ZA917691B

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は新規な１Ｈ−ピリド〔４
，３−ｂ〕インドール−１−オン類に関する。

【０００２】

【発明の構成】さらに詳しく言えば、本発明は２−（４
−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール−１−オンに関し、そして単独でまたは不活性補助
剤との組み合わせで精神病治療に有用である式１

【化５
】〔式中Ｒ１は水素；低級アルキル；フェニル；１個また
はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル；
フェニル低級アルキル；またはフェニル基が１個または
それ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンも
しくはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル
低級アルキルであり、Ｒ２は水素；低級アルキル；フラ
ニル低級アルキル；チエニル低級アルキル；ピロリル低
級アルキル；ピリジニル低級アルキル；フェニル低級ア
ルキル；フェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメ
チル基で置換されているフェニル低級アルキルまたは式
ＣＯＯＲ３（ここでＲ３は低級アルキル；ハロ低級アル
キル；フェニル；１個またはそれ以上の低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
基で置換されたフェニル；フェニル低級アルキルまたは
フェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル基で
置換されているフェニル低級アルキルである）の基であ
り；Ｘは水素；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルであり；ｍは０、１または
２であり；ｎは１または２である〕で表される化合物、
その光学異性体またはその製薬的に許容しうる塩に関す
る。

【０００３】好ましい２−（４−ピペリジニル−１Ｈ−
ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オンおよび関連
化合物はＲ２が水素、フェニル低級アルキル；またはフ
ェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチル基で置換
されているフェニル低級アルキルでありそしてｍが１で
ある化合物である。

【０００４】下位化合物にはＲ２が式ＣＯＯＲ３（ここ
でＲ３はハロ低級アルキルである）の基でありそしてｍ
が１である１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１
−オン類がある。

【０００５】本発明はまた式１で表される最終目的物で
ある２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３
−ｂ〕インドール−１−オンおよび関連化合物の合成用
中間体として有用である下記式２、３および４

【化６】〔式中Ｒ１は水素；低級アルキル；フェニル；１個また
はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル；
フェニル低級アルキルまたはフェニル基が１個またはそ
れ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
くはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル低
級アルキルであり；Ｒ２は低級アルキル；フラニル低級
アルキル；チエニル低級アルキル；ピロリル低級アルキ
ル；ピリジニル低級アルキル；フェニル低級アルキルま
たはフェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
基で置換されているフェニル低級アルキルであり；Ｘは
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルであり；ｍは０、１または２であり
；ｎは１または２である〕で表されるインドールまたは
その光学異性体またはその塩にも関する。

【０００６】好ましい中間体２、３および４はＲ２がフ
ェニル低級アルキルでありそしてｍが１である化合物で
ある。

【０００７】本明細書中で使用される「アルキル」の用
語は、不飽和を全く含有せずに１〜７個の炭素原子を有
する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。その例
としてはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル
、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキ
シル、４−ヘプチル等がある。「アルコキシ」の用語は
エーテル酸素を介して結合されたアルキル基からなりか
つ該エーテル酸素から自由原子価結合を有している一価
置換基を意味する。その例としてはメトキシ、エトキシ
、プロポキシ、ブトキン、１，１−ジメチルエトキシ、
ペントキシ、３−メチルペントキシ、２−エチルペント
キシ等がある。「ハロゲン」の用語は塩素、フッ素、臭
素またはヨウ素からなる族のうちの１つを意味する。前
記基のいずれかに適用される「低級」の用語は６個まで
の炭素原子を含有する炭素骨格の基を意味する。

【０００８】対称の要素を欠く本発明化合物は光学対掌
体としておよびそのラセミ体として存在する。光学対掌
体は対応するラセミ体から、標準光学分割技法例えば塩
基性アミノ基および光学活性酸の存在を特徴とする本発
明化合物のジアステレオマー塩の分離によりまたは光学
活性プレカーサからの合成により製造されうる。

【０００９】本発明は全ての光学異性体およびそのラセ
ミ体を包含する。本明細書中に示されている各化合物の
式は抽記化合物の全ての可能な光学異性体を包含するこ
とを意図している。

【００１０】〔製造方法〕本発明の新規２−（４−ピペ
リジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−
１−オンおよび関連化合物は以下の反応スキームに示さ
れるように、ピラノ〔４，３−ｂ〕インドール−１，３
−ジオン５〔この製造はＧ．　Ａ．　Ｂａｈａｄｕｒ，
　ｅｔａｌ．，　Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　
Ｓｏｃｉｅｔｙ　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｉ，　１６８８（１９
８０）に記載されている〕を式１１

【化７】（式中Ｒ２は低級アルキル、フラニル低級アルキル、チ
エニル低級アルキル、ピロリル低級アルキル、ピリジニ
ル低級アルキル、フェニル低級アルキルまたはフェニル
基が１個またはそれ以上の低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル基で置換され
ているフェニル低級アルキルでありそしてｍは前述の定
義を有する）のアミンと縮合してインドールアセトアミ
ドカルボン酸６を得、それを脱カルボキシル化してイン
ドールアセトアミド７にし、次いで還元してインドリル
エタンアミン８にしそして環化してインドロン１を得る
ことによって製造される。

【００１１】前記縮合は、溶媒例えばアルカノール例え
ばメタノール、エタノール、１−または２−プロパノー
ルまたは１，１−ジメチルエタノール好ましくはエタノ
ール中においてピラノインドール５をアミン１１と接触
させることによって有利に実施される。縮合温度は臨界
的ではない。しかし、縮合は穏当な速度の開環を確実に
するために反応媒体の還流温度で実施するのが好ましい
。

【００１２】インドールカルボン酸６のインドールアセ
トアミド７への脱カルボキシル化は、該カルボン酸６を
その融点に加熱しそして二酸化炭素の発生が止むまでそ
の融解物をこの温度に維持することによって遂行される
。

【００１３】インドールアセトアミド７のインドールエ
タンアミン８への還元は、エーテル溶媒中においてアセ
トアミド７を錯金属水素化物で処理することによって実
施される。錯金属水素化物には水素化アルミニウムアル
カリ金属例えば水素化アルミニウムリチウムおよび水素
化アルミニウムナトリウムがある。エーテル溶媒として
はジエチルエーテル、１，２−ジメチルオキシエタン、
２−メトキシエチルエーテル、テトラヒドロフランおよ
びジオキサン並びにそれらの組み合わせがある。反応を
容易にするために還元促進剤例えばアルミニウムトリハ
ライド例えばアルミニウムトリクロライドを用いること
ができる。好ましい還元媒体は、塩化アルミニウムを含
有するテトラヒドロフラン／エーテル中の水素化アルミ
ニウムリチウムからなる。該還元の初期段階すなわちア
セトアミド７、錯金属水素化物および還元促進剤の混合
は約０℃の低められた温度で実施するのが好ましい。還
元は約２５℃で完了する。

【００１４】インドールエタンアミン８の１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン１への環化はエタ
ンアミン８を適当な溶媒中で約０℃〜約５０℃の非臨界
温度範囲内の温度好ましくは約２５℃において式Ｈａｌ
−ＣＯ−Ｈａｌ　　　　　　　　１２（式中Ｈａｌはク
ロロまたはブロモである）の化合物で処理することによ
って遂行される。適当な溶媒としては芳香族溶媒例えば
ベンゼンおよびトルエン並びにハロ炭素例えばジクロロ
メタン、トリクロロメタンおよび１，１−および１，２
−ジクロロエタン並びにそれらの組み合わせを挙げるこ
とができる。ホスゲンすなわちＨａｌがクロロである式
１２の化合物が好ましい環化剤である。芳香族溶媒とハ
ロ炭素溶媒の組み合わせが好ましい。トルエンとジクロ
ロメタンの組み合わせが最も好ましい。

【００１５】式１０の１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール−１−オンすなわちＲ２が水素である式１のイン
ドロンを製造するには、インドロン１（ここでＲ２はフ
ェニルメチルまたは置換フェニルメチルである）をアシ
ル化してＮ−ハロアルコキシカルボニルピペリジニルイ
ンドロン９（ここでＲ３はハロ低級アルキルでありそし
てＲ１、Ｘ、ｍおよびｎは前述の定義を有する）にし、
ついでこれを開裂して１０にする。

【００１６】該アシル化はインドロン１（ここでＲ２は
フェニルメチルまたは置換フェニルメチルである）をハ
ロ炭素例えばジクロロメタン、トリクロロメタンまたは
１，１−ジクロロ−または１，２−ジクロロエタン中で
好ましくは反応媒質の還流温度において式１３　　　　
　　　　ＨａｌＣＯＯＲ３　　　　　　　　　　１３（
式中Ｒ３はハロ低級アルキルでありそしてＨａｌはクロ
ロまたはブロモである）のハロ低級アルキルハロホルメ
ートと接触させることによって実施される。１，２−ジ
クロロエタンが好ましい溶媒である。

【００１７】ハロ低級アルコキシカルボニルピペリジニ
ルインドロン９のピペリジニルインドロン１０への開裂
はアルカノール例えばメタノール、エタノール、１−ま
たは２−プロパノール、または１，１−ジメチルエタノ
ール好ましくはメタノール中で約２５℃から反応媒体の
還流温度までの温度、好ましくは還流温度において実施
される。

【００１８】反応スキーム

【化８】

【００１９】本発明化合物の合成はピペリジニル誘導体
（ここでｍは１である）について記載されているが、ピ
ロリジニル（ここでｍは０である）およびアゼピニル（
ここでｍは２である）誘導体も実質的に同様の手法で製
造することができる。

【００２０】〔有用性〕本発明の２−（４−ピペリジニ
ル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オ
ンおよび関連化合物は哺乳動物において抗精神病反応を
顕在化させうる能力によって精神病を治療するのに有用
である。

【００２１】抗精神病活性はＰ．　Ｐｒｏｔａｉｓ　ｅ
ｔ　ａｌ．，　Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　
５０，　１（１９７６）およびＢ．　Ｃｏｓｔａｌｌ，
　Ｅｕｒ．　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，５０，　３
９（１９７８）に記載のと類似の手法によりマウスよじ
登り検定で測定される。

【００２２】被験体ＣＫ−１雄マウス（２３〜２７ｇ）
を標準実験室条件下でグループ収容する。各マウスを個
別的にワイヤメッシュスティックケージ（４″×４″×
１０″）中に入れ、新環境への適応および踏査のために
１時間放置する。次にアポモルフィンを全被験体に３０
分間、よじ登りを生起させる用量である１．５ｍｇ／ｋ
ｇで皮下注射する。抗精神病活性を試験すべき化合物は
アポモルフィン攻撃の３０分前に１０ｍｇ／ｋｇのスク
リーニング量で腹腔内注射する。

【００２３】よじ登り評価のために、アポモルフィン投
与の１０分後、２０分後および３０分後に下記のスケー
ル：　　　　　　　　　　よ　じ　登　り　運　動　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　得　点
　　　　　　マウスにおいて：　　　　４本の足が底にある（よじ登りなし）　　　　
　　　　　　　　　　　　０　　　　２本の足が壁にあ
る（後ろ足のよじ登り）　　　　　　　　　　　　１　
　　　４本の足が壁にある（充分なよじ登り）　　　　
　　　　　　　　　　２に従って３つの記録を取る。

【００２４】アポモルフィンの注射をする前に一貫して
よじ登りをしているマウスは排除する。

【００２５】十分に発現されたアポモルフィンによるよ
じ登りの場合、各動物はかなり長期にわたってむしろ静
止状態でケージの壁にぶら下がっている。逆に、単なる
運動刺激によるよじ登りは通常、数秒続くだけである。

【００２６】よじ登り得点を個々に合計し（最大得点；
３つの記録に関してマウス１匹当たり６点）、対照群（
ビヒクルを腹腔内投与し、アポモルフィンを皮下投与し
た）の総得点を１００％にセットする。９５％信頼限界
を有するＥＤ５０値を線形回帰分析によって計算する。代表的な２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４
，３−ｂ〕インドロンおよび関連化合物並びに２つの標
準抗精神病剤のＥＤ５０値で表現される抗精神病活性は
下記表１に示すとおりである。

【００２７】

【表１】

【００２８】精神病治療を必要とする患者に本発明の２
−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドロンおよび関連化合物を１日当たり体重１ｋｇに
つき０．０１〜５０ｍｇの経口、非経口または静脈内有
効投与量として投与する場合に抗精神病活性が得られる
。特に好ましい有効投与量範囲は１日当たり体重１ｋｇ
につき約１〜５ｍｇである。しかし、いずれか特定の患
者にとって具体的な投与量範囲は各個人の必要性並びに
前記化合物の投与を管理または監督する人の専門的判断
に従うように調整されるべきであることは理解されよう
。さらにここに記載の投与量は単に例示であり、それら
は決して本発明の範囲または実施を限定するものではな
いことも理解されたい。

【００２９】アポモルフィンで生起される常同症の拮抗
作用は多くの抗精神病剤の１つの性質である。前記検定
でほとんど効果を示さない抗精神病剤は哺乳動物におい
て望ましくない錐体外路の副作用および／または遅発性
運動異常をもたらす性質が少ないものと予想される。本
発明の２−（４−ピペリジニル）−１Ｈ−ピリド〔４，
３−ｂ〕インドール−１−オンの場合における、アポモ
ルフィン生起による常同症の拮抗作用はＮ．　Ｅ．　Ａ
ｎｄｅｎ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ．　Ｐｈａｒｍａ．　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，　１９，　６２７（１９６７）
およびＡ．　Ｍ．　Ｅｒｎｓｔ，　ｅｔ　ａｌ．，　Ｐ
ｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉａ　（Ｂｅｒｌ）
，　１０，　３１６（１９６７）に記載のと類似の手法
によって測定される。

【００３０】雄ウイスタル（Ｗｉｓｔａｒ）ラット（１
２５〜２００ｇ）の各群を使用し、食物および水は任意
に摂取できるようにする。蒸留水を用いそして不溶性の
場合には適当な界面活性剤を加えて薬物を調製する。投
与経路は変更可能であり、投与量は１０ｍｌ／ｋｇであ
る。第１スクリーンでは６匹からなる群を用いる。評価
を行う１時間前に薬物を投与し、その後動物を個々の透
明プラスチック製ケージ（２４×１４×１３ｃｍ）中に
入れる。対照群はビヒクルを摂取する。アポモルフィン
塩酸塩溶液は、溶液中にあるアポモルフィン塩酸塩の安
定性を増大させるために０．０３％アスコルビン酸原溶
液（１％塩水１００ｍｌ中におけるアスコルビン酸３０
ｍｇ）中で１．５ｍｇ／１０ｍｌの濃度に調製する。ア
ポモルフィン塩酸塩溶液を１ｍｌ／ｋｇの投与量で１．
５ｍｇ／ｋｇの用量において皮下（ｓ．ｃ．）投与する
。薬物投与の５０分後に常同行動に注目する。常同活性
は反復して起こる鼻をすすったり、なめたりまたはかん
だりする行動として定義され、すなわち中断することな
く絶えず鼻をすすつたり、なめたりまたはかんだりする
こととみなされる。該行動が中断される場合にはその動
物は保護されているとみなされる。

【００３１】薬物の有効性％は各群における保護された
動物の数によって測定される。

【００３２】投与量−応答を求める実験は、１０匹から
なる群を用いそして各動物に任意に投与する以外は、前
記の第１スクリーンと同じ手法で実施される。群の１つ
はビヒクルを摂取する。常同症についてのＥＤ５０はプ
ロビット分析によって計算する。

【００３３】本発明の代表的な２−（４−ピペリジニル
）−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドロンおよび２つ
の標準物質による、アポモルフィン生起の常同症の抑制
は下記の表に示すとおりである。

【００３４】

【表２】

【００３５】本発明の化合物は以下のものを含む：ａ．
８−エチル−５−メチル−２−〔１−（フェニルメチル
）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン
；ｂ．７−エトキシ−５−メチル−２−〔１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１
−オン；ｃ．７，８−ジクロロ−５−メチル−２−〔１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
−１−オン；ｄ．６−ブロモ−５−メチル−２−〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−
オン；ｅ．５−メチル−２−〔１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−９−
トリフルオロメチル−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イン
ドール−１−オン；ｆ．５−メチル−２−〔１−（フェニルメチル）−３−
ピロリジニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ
−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン；ｇ．５
−メチル−２−〔１−（フェニルメチル）−４−（２，
３，４，５，６，７−ヘキサヒドロアゼピニル）〕−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドール−１−オン；ｈ．５−メチル−２−〔１−（４−エチルフェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オ
ン；ｉ．５−メチル−２−〔１−（４−エトキシフェニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−
オン；ｊ．５−メチル−２−〔１−（５−クロロフェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オ
ン；ｋ．５−メチル−２−〔１−（３，４−ジクロロフェニ
ルメチル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−
１−オン；ｌ．５−メチル−２−〔１−（４−トリフルオロメチル
フェニルメチル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール−１−オン；ｍ．５−メチル−２−（４−ピペリジニル）−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール−１−オン；ｎ．５−メチル−２−（１−メチル−４−ピペリジニル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４
，３−ｂ〕インドール−１−オン；ｏ．２−（４−ピペリジニル）−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１
Ｈ−オン；ｐ．５−フェニル−２−（４−ピペリジニル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール−１−オン；ｑ．２−（４−ピペリジニル）−５−（２−メチルフェ
ニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド
〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン；ｒ．２−（４−
ピペリジニル）−５−（４−クロロフェニル）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール−１−オン；ｓ．２−（４−ピペリジニル）
−５−（３−メトキシフェニル）−２，３，４，５−テ
トラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−
１−オン；ｔ．５−（４−トリフルオロメチル）−２−
（ピペリジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１
Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン；ｕ．
５−（フェニルエチル）−２−（ピペリジニル）−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ
〕インドール−１−オン；ｖ．５−〔（２−クロロフェニルメチル）−２−（ピペ
リジニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン；ｗ．５−〔
（４−メチルフェニル）メチル〕−２−（ピペリジニル
）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４
，３−ｂ〕インドール−１−オン；ｘ．５−〔（３−メ
トキシフェニル）メチル〕−２−（ピペリジニル）−２
，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−
ｂ〕インドール−１−オン；ｙ．２−（ピペリジニル）
−５−〔（２−トリフルオロメチル）メチル〕−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール−１−オン；ｚ．５−メチル−２−〔１−（
２−フラニルメチル）−４−ピペリジニル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール−１−オン；ａ′．５−メチル−２−〔１−（
３−チエニルメチル）−４−ピペリジニル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール−１−オン；ｂ′．５−メチル−２−〔１−（
２−ピロリルメチル）−４−ピペリジニル〕−２，３，
４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕イ
ンドール−１−オン；ｃ′．５−メチル−２−〔１−（
３−ピリジニルメチル）−４−ピペリジニル〕−２，３
，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕
インドール−１−オン；ｄ′．２−〔１−（メチルカルバモイル）−４−ピペリ
ジニル〕−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ
−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン；
ｅ′．２−〔１−（フェニルカルバモイル）−４−ピペ
リジニル〕−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン
；ｆ′．２−〔１−（２−クロロフェニルカルバモイル
）−４−ピペリジニル〕−５−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー
ル−１−オン；ｇ′．２−〔１−（２−メチルフェニルカルバモイル）
−４−ピペリジニル〕−５−メチル−２，３，４，５−
テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール
−１−オン；ｈ′．２−〔１−（２−メトキシフェニルカルバモイル
）−４−ピペリジニル〕−５−メチル−２，３，４，５
−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドー
ル−１−オン；ｉ′．５−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−２
−〔１−（３−トリフルオロメチルフェニルカルバモイ
ル）〕−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−
オン；ｊ′．１Ｈ−インドール−２−〔Ｎ−（フェニルメチル
−４−ピペリジニル）−アセトアミド〕−３−カルボン
酸；ｋ′．１Ｈ−インドール−２−〔Ｎ−（フェニルメチル
−４−ピペリジニル）−アセトアミド〕−３−カルボン
酸；ｌ′．２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
）−Ｎ−〔１−（２−メチルフェニル）−メチル−４−
ピペリジニル〕エタンアミン；ｍ′．Ｎ−〔１−（４−メトキシフェニル）メチル−４
−ピペリジニル〕−２−（１−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−イル）エタンアミン；ｎ′．Ｎ−〔１−（２−ブロモフェニル）メチル−４−
ピペリジニル〕−２−（１−メチル−１Ｈ−インドール
−２−イル）エタンアミン；ｏ′．２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
）−Ｎ−〔１−（３−トリフルオロメチルフェニル）メ
チル−４−ピペリジニル〕エタンアミン；ｐ′．２−〔
Ｎ−〔１−（２−フラニル）メチル〕−４−ピペリジニ
ル−アセトアミド〕−１Ｈ−インドール−メチル−３−
カルボン酸；ｑ′．１Ｈ−インドール−１−メチル−２−〔Ｎ−〔１
−（３−チエニル）メチル〕−４−ピペリジニル〕アセ
トアミド；ｒ′．２−〔Ｎ−〔１−（２−ピロリル）メチル〕−４
−ピペリジニル〕１Ｈ−１−インドール−１−メチルア
セトアミド；およびｓ′．２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
−Ｎ−〔１−（３−（ピリジニル）−メチル−４−ピペ
リジニル）〕エタンアミン。

【００３６】〔製剤の調製〕本発明化合物の有効量は種
々の方法のいずれかで、例えばカプセルまたは錠剤で経
口的に、滅菌性の溶液または懸濁液の形態で非経口的に
そしてある場合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与す
ることができる。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有
効であるけれども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増
大等のためにそれらの製薬的に許容しうる付加塩の形態
で調製されかつ投与されうる。

【００３７】製薬的に許容しうる好ましい付加塩には鉱
酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カルボン酸
例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カルボン酸
例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩および三
塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸
等の塩がある。

【００３８】本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈
剤または食用担体とともに経口投与されうる。それらは
ゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮
されうる。経口治療投与用としては、前記化合物は賦形
剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロップ剤、カシェ剤、チューインガ
ム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくと
も０．５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし
個々の形態によって変更されることができそして好都合
には単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよ
うな組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１．０〜
３００ｍｇを含有するように調製される。

【００３９】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
以下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微
結晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；
賦形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えば
アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）、コーン
スターチ等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムま
たはステロテス（Ｓｔｅｒｏｔｅｓ）；滑沢剤例えばコ
ロイド性二酸化珪素；および甘味剤例えばスクロースま
たはサッカリン、または香味剤例えばペパーミント、サ
リチル酸メチルまたはオレンジ香料を加えることができ
る。単位剤形がカプセルである場合には、それは前記型
の物質の外に液状担体例えば脂肪油を含有することがで
きる。その他の単位剤形は、その投与量単位の物理的形
態を調整するその他種々の物質例えばコーティング剤を
含有しうる。すなわち、錠剤または丸剤は糖、シェラッ
クまたはその他の腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合物の外に甘味剤としてのスクロー
スおよびある種の保存剤、染料、着色剤および香料を含
有することができる。これらの種々の組成物を調製する
際に用いる物質は、その使用量において当然製薬的に純
粋かつ無毒でなければならない。

【００４０】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができる
。これらの製剤は少なくとも０．１％の前記化合物を含
有すべきであるが、しかしその重量の０．５〜約５０％
で変更されてもよい。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量である
。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口投
与量単位が０．５〜１００ｍｇの活性化合物を含有する
ように調製される。

【００４１】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類；グリセリン
、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗菌
剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン類；
抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナトリ
ウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢酸；緩
衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはリン酸塩並びに張
度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製のアンプ
ル、使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入
されることができる。

【００４２】

【実施例】以下に本発明を実施例により説明するが、そ
れらは本発明を限定するものではない。

【００４３】実施例１１Ｈ−インドール−１−メチル−２−〔Ｎ−（フェニル
メチル−４−ピペリジニル）アセトアミド〕−３−カル
ボン酸４，５−ジヒドロ−５−メチルピラノ〔４，３−ｂ〕イ
ンドール−１，３−ジオン（９．９５ｇ）、４−アミノ
−１−フェニルメチルピペリジン（１０．５５ｇ）およ
び９５％エタノール（２００ｍｌ）からなる溶液を撹拌
しながら一夜還流下で加熱した。この溶液を蒸発させ、
残留物をジクロロメタン（２００ｍｌ）中に溶解した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過しついで濾液
を濃縮した。残留物を高性能液体クロマトグラィー（シ
リカゲル、２０％メタノール／ジクロロメタンで溶離）
により精製した。適当なフラクションを集め、合一しつ
いで、蒸発させた。残留物の５．０ｇ部分を熱メタノー
ルから再結晶して生成物４．４ｇ（６１％）を得た。融
点　１４７〜１４９℃（分解）。元素分析値（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３として）計算値；　
　Ｃ　７１．０９　％　　　　　　Ｈ　６．７１　％　
　　　　　Ｎ　１０．３６　％実測値；　　Ｃ　７１．
２２　％　　　　　　Ｈ　６．８３　％　　　　　　Ｎ
　１０．３７　％

【００４４】実施例２１Ｈ−インドール−１−メチル−２−〔Ｎ−（１−フェ
ニルメチル−４−ピペリジニル）〕アセトアミド１Ｈ−
インドール−１−メチル−２−〔Ｎ−（１−フェニルメ
チル−４−ピペリジニル）アセトアミド〕−３−カルボ
ン酸（６．６６ｇ）を融解し、ガス発生が止むまで６０
℃で１．５時間保持した。融解物を高性能液体クロマト
グラィー（シリカゲル、１０％メタノール／ジクロロメ
タンで溶離）により精製した。適当なフラクションを集
め、合一しついで蒸発させて生成物４．５０ｇ（７６％
）を得た。融点　２０７〜２０８℃。元素分析値（Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏとして）計算値；　　
Ｃ　７６．４２　％　　　　　　Ｈ　７．５３　％　　
　　　　Ｎ　１１．６２　％実測値；　　Ｃ　７６．１
４　％　　　　　　Ｈ　７．４６　％　　　　　　Ｎ　
１１．５９　％

【００４５】実施例３２−（１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ
−（１−フェニルメチル−４−ピペリジニル）エタンア
ミン窒素下、水素化アルミニウムリチウム（テトラヒドロフ
ラン中の１Ｍ、６３ｍｌ）およびエーテル（１２０ｍｌ
）からなる溶液に撹拌下０℃でアルミニウムトリクロラ
イド（８．４ｇ）を１０分かけて加えた。混合物を０℃
で１５分間撹拌し、１Ｈ−インドール−１−メチル−２
〔Ｎ−（１−フェニルメチル−４−ピペリジニル）〕ア
セトアミドを加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し
、２０分かけて加えられる１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
（５００ｍｌ）で冷却した。水性相をジクロロメタン（
３×２５０ｍｌ）で抽出し、合一した有機相を水（５０
０ｍｌ）、ブライン（５００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過しついで濾液を濃縮した。残
留物を高性能液体クロマトグラィー（シリカゲル、５０
％メタノール／ジクロロメタン）により精製した。適当
なフラクションを集め、合一しついで蒸発させた。残留
物は放置と同時に固化した。固形物を熱ヘキサンから再
結晶して生成物５．９ｇを得た。融点　７２〜７３℃。元素分析値（Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３として）計算値；　　Ｃ
　７９．５０　％　　　　　　Ｈ　８．４１　％　　　
　　　Ｎ　１２．０９　％実測値；　　Ｃ　７９．６８
　％　　　　　　Ｈ　８．６６　％　　　　　　Ｎ　１
２．１２　％実施例４５−メチル−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピ
リド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オン　塩酸塩ホス
ゲン（トルエン中の１．９３Ｍ，３．５８ｍｌ）および
ジクロロメタン（２５ｍｌ）からなる溶液に、２−（１
−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−Ｎ−（１−
フェニルメチル−４−ピペリジニル）エタンアミン（０
．８０ｇ）およびジクロロメタン（２５ｍｌ）からなる
溶液を撹拌しながら加えた。混合物を一夜撹拌し、水で
冷却しついで水酸化ナトリウム溶液で塩基性にした。各
相を分離した。有機相を水、ブラインで洗浄し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、ついで濾液を蒸発させ
た。残留物を第２実験からの残留物と合一し，高性能液
体クロマトグラィー（シリカゲルカラム、７．５％メタ
ノール／ジクロロメタンで溶離）により精製した。適当
なフラクションを集め、合一しついで蒸発させて生成物
１．２５ｇ（２０％）を遊離塩基として得た。融点　１
９１〜１９３℃。

【００４６】この遊離塩基とメタノール（１０ｍｌ）か
らなる溶液をエーテル性塩化水素で処理し、エーテルで
希釈した。沈殿を集め、乾燥しついで１−プロパノール
から再結晶して生成物を得た。融点　３０２〜３０５℃
（分解）。元素分析値（Ｃ２４Ｈ２７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌとして）計算
値；　　Ｃ　７０．３２　％　　　　　　Ｈ　６．８８
　％　　　　　　Ｎ　１０．２５　％実測値；　　Ｃ　
７０．１１　％　　　　　　Ｈ　６．９４　％　　　　
　　Ｎ　１０．０８　％実施例５２−〔１−（α−クロロエチルカルバモイル）−４−ピ
ペリジニル〕−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オ
ンジクロロメタン（４．０ｍｌ）中に溶解した５−メチ
ル−２−〔１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル
〕−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４
，３−ｂ〕インドール−１−オン（０．４０ｇ）の溶液
にα−クロロエチルクロロホルメート（０．１６ｍｌ）
を０℃で撹拌しながら加えた。窒素下で溶液を３時間還
流加熱しついで室温で１時間撹拌した。反応混合物を減
圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン中に溶解し
、逐次ブライン、１０％水酸化ナトリウム溶液およびブ
ラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、濾過し次に濾液を濃縮した。残留物をカラムクロマ
トグラィー（シリカゲル；５％メタノール／酢酸エチル
）により精製した。適当なフラクションを集め、合一し
ついで濃縮して生成物０．３０ｇ（７０％）を得た。

【００４７】実施例６５−メチル−２−（４−ピペリジニル〕−２，３，４，
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド
ール−１−オン　ジ塩酸塩　１水和物２−〔１−（α−クロロエチルカルバモイル）−４−ピ
ペリジニル〕−５−メチル−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−オ
ン（０．３００ｇ）を無水メタノール（６ｍｌ）中に溶
解し、その溶液を還流下で４時間加熱した。反応混合物
を蒸発させ、残留物を無水エタノールから再結晶して生
成物０．１０ｇ（５０％）を得た。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】　　式１【化１】〔式中Ｒ１は水素；低級アルキル；フェニル；１個また
はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル；
フェニル低級アルキル；またはフェニル基が１個または
それ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンも
しくはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル
低級アルキルであり、Ｒ２は水素；低級アルキル；フラ
ニル低級アルキル；チエニル低級アルキル；ピロリル低
級アルキル；ピリジニル低級アルキル；フェニル低級ア
ルキル；フェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキ
ル、低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメ
チル基で置換されているフェニル低級アルキルまたは式
ＣＯＯＲ３（ここでＲ３は低級アルキル；ハロ低級アル
キル；フェニル；１個またはそれ以上の低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
基で置換されたフェニル；フェニル低級アルキルまたは
フェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル基で
置換されているフェニル低級アルキルである）の基であ
り；Ｘは水素；低級アルキル；低級アルコキシ；ハロゲ
ンまたはトリフルオロメチルであり；ｍは０、１または
２であり；ｎは１または２である〕で表される化合物、
その光学異性体またはその製薬的に許容しうる塩。
【請求項２】　　Ｒ１が低級アルキルであり、Ｒ２が水
素；フェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
基で置換されうるフェニル低級アルキルまたは式ＣＯＯ
Ｒ３（ここでＲ３はハロ低級アルキルである）の基であ
り、Ｘは水素でありそしてｍは１である請求項１記載の
化合物。
【請求項３】　　５−メチル−２−〔１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル〕−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インドール−１−
オンである請求項２記載の化合物またはその製薬的に許
容しうる酸付加塩。
【請求項４】　　式【化２】〔式中Ｒ１は水素；低級アルキル；フェニル；１個また
はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル；
フェニル低級アルキルまたはフェニル基が１個またはそ
れ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
くはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル低
級アルキルであり；Ｒ２が低級アルキル；フラニル低級
アルキル；チエニル低級アルキル；ピロリル低級アルキ
ル；ピリジニル低級アルキル；フェニル低級アルキル；
フェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル基で
置換されているフェニル低級アルキルであり；Ｘが水素
、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリ
フルオロメチルであり；ｍが０、１または２であり；ｎ
が１または２であり；ｐが０または１である〕で表され
る化合物、その光学異性体またはその塩。
【請求項５】　　ＸがＨであり、Ｒ１が低級アルキルで
あり、Ｒ２がフェニル低級アルキルでありそしてｍが１
である請求項４記載の化合物。
【請求項６】　　式【化３】〔式中Ｒ１は水素；低級アルキル；フェニル；１個また
はそれ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン
もしくはトリフルオロメチル基で置換されたフェニル；
フェニル低級アルキルまたはフェニル基が１個またはそ
れ以上の低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンもし
くはトリフルオロメチル基で置換されているフェニル低
級アルキルであり；Ｒ２は低級アルキル；フラニル低級
アルキル；チエニル低級アルキル；ピロリル低級アルキ
ル；ピリジニル低級アルキル；フェニル低級アルキルま
たはフェニル基が１個またはそれ以上の低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンもしくはトリフルオロメチル
基で置換されているフェニル低級アルキルであり；Ｘは
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルであり；ｍは０、１または２であり
；ｎは１または２である〕で表される化合物、その光学
異性体またはその塩。
【請求項７】　　Ｘが水素であり、Ｒ１が低級アルキル
であり、Ｒ２がフェニル低級アルキルでありそしてｎが
１である請求項６記載の化合物。
【請求項８】　　活性成分としての請求項１記載の化合
物および適当な担体を含有する医薬組成物。
【請求項９】　　抗精神病活性を有する医薬を製造する
ための請求項１記載の化合物の使用。
【請求項１０】　　請求項１記載の化合物の製造におい
て、ａ）　　式８【化４】（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは、前述の定義を
有するが、しかしＲ２は−ＣＯＯＲ３ではない）の化合
物を式Ｈａｌ−ＣＯ−Ｈａｌ　　　　　　　　１２（ここでＨ
ａｌはクロロまたはブロモである）の化合物と反応させ
て式１（ここでＲ１、Ｒ２、Ｘ、ｍおよびｎは前述の定
義を有するが、しかしＲ２は基ＣＯＯＲ３でない。ここ
でＲ３は前述の定義を有する）の化合物を得、ｂ）　　
場合により、前記ａ）工程で得られた式１（ここでＲ２
はフェニルメチルまたは置換フェニルメチルである）の
化合物を式１３　　　　　　　　ＨａｌＣＯＯＲ３　　　　　　　　　
　　　　　１３（ここでＨａｌはクロロまたはブロモで
ありそしてＲ３は前述の定義を有する）のハロ低級アル
キルハロホルメートと反応させて式１（ここでＲ２は基
ＣＯＯＲ３であり、Ｒ３は前述の定義を有する）の化合
物を得、ｃ）　　場合により、前記ｂ）工程で得られた
式１の化合物を２５℃から還流温度において低級アルカ
ノールで処理して式１（ここでＲ２は水素である）の化
合物を得ることからなる前記の製造方法。