JPH0435470B2

JPH0435470B2 -

Info

Publication number: JPH0435470B2
Application number: JP57186907A
Authority: JP
Inventors: Deibisu Rarii; Toomasu Kurein Josefu
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1982-04-09
Filing date: 1982-10-26
Publication date: 1992-06-11
Also published as: ZA827815B; AU8977882A; JPS58177980A; AU560453B2; US4390544A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、式〔式中Ｒは式（式中R₁は低級アルキル、ベンジル、２−ヒ
ドロキシ−エチル、ピリジルまたはフエニル（こ
れは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルによつて置換されていて
もよい）である）のピペラジン誘導体であるかま
たは式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルである）を有する
ピペリジン誘導体である〕の新規な１−〔３−（６
−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−
３−イル）−プロピル〕−ピペラジンおよびピペリ
ジン、それらの光学対掌体、またはそれらの薬学
的に受容しうる酸付加塩に関する。これら化合物
は単独でかまたは不活性な精神病治療性アジユバ
ント、苦痛軽減性アジユバントおよび血圧降下性
アジユバントと組み合せて、精神病治療、苦痛軽
減および血圧降下に使用されうる。式の好ましい化合物は、R₂が水素である
｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）プロピル〕−４−（２−
オキソ−１−ベンズイミダゾリニル｝ピペリジン
類、さらにR₁が未置換フエニルであるかまたは
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまたは
トリフルオロメチルによつて置換されたフエニル
である１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズ
イソオキサゾール−３−イル）プロピル〕−４−
ピペラジン類、特にR₁が最も好ましくはベンゼ
ン環の２−位において低級アルコキシで置換され
たフエニルであるピペラジン類である。本明細書において使用される「アルキル」なる
用語はメチル、エチル、１−プロピル、２−プロ
ピル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチ
ル、３−ヘキシル、４−ヘプチル等のような何ら
不飽和を含まずそして１〜７個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状炭化水素基を指称する。
「アルコキシ」なる用語はメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、ブトキシ、１，１−ジメチルエトキ
シ、ペントキシ、３−メチルペントキシ、２−エ
チルペントキシ等のようなエーテル酸素を介して
結合しそしてその遊離の原子価結合をエーテル酸
素から得ているアルキル基からなる１価の置換基
を意味する。「ハロゲン」なる用語は塩素、弗素、
臭素または沃素からなる族の一員を指す。前掲の
基のいずれかに使用される「低級」なる語は５個
までの炭素原子を含有する炭素骨格を有する基を
さす。対称元素を欠く本発明の化合物は光学対掌体お
よびそのラセミ形として存在する。光学対掌体は
相当するラセミ形から例えば塩基性アミノ基の存
在を特徴とするこれら化合物と光学的に活性な酸
とのジアステレオマー塩の分割を包含する標準的
な光学分割操作によるかまたは光学活性な前駆物
質からの合成により調製されうる。本発明はすべての光学異性体およびそれらのラ
セミ形態を包含する。ここに示される化合物の式
はそのように描かれる化合物のすべてのありうる
光学異性体を包含することが意図される。本発明の化合物である式の新規な化合物は、
その合成が米国特許出願第257698号（1981年４月
27日出願）および相当するヨーロツパ特許出願第
82103432.9号明細書に記載される式の３−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−
１，２−ベンズイソオキサゾールを、容易に入手
しうる式（式中R₁は低級アルキル、ベンジル、２−ヒ
ドロキシエチル、ピリジルまたはフエニル（これ
は低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルによつて置換されていてよ
い）である）のピペラジン、または同じく容易に
入手しうる式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
そしてＸは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級
アルコキシまたはトリフルオロメチルである）の
４−（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）−
ピペリジンと縮合させることにより調製される。
縮合は酸受容体、置換促進剤および適当な溶媒の
存在下にハライドをピペラジンまたはピペリ
ジンと処理することにより好都合に遂行され
る。酸受容体の中では、例えば炭酸リチウム、炭
酸ナトリウムおよび炭酸カリウム、および重炭酸
リチウム、重炭酸ナトリウムおよび重炭酸カリウ
ムのようなアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金
属重炭酸塩があげられうる。炭酸カリウムおよび
重炭酸ナトリウムが好ましい。置換促進剤の中で
は、例えば沃化ナトリウム、沃化カリウム、およ
び臭化ナトリウムおよび臭化カリウムのようなア
ルカリ金属ハロゲン化物があげられうる。沃化カ
リウムが好ましい。適当な溶媒の中では、例えば
ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドお
よびヘキサメチル燐酸アミドのような極性非プロ
トン性物質があげられうる。ジメチルホルムアミ
ドが好ましい。縮合が遂行される温度は限定的な
ものではない。しかしながら、適度な変換速度を
確保するために約50℃〜約130℃の温度で縮合を
遂行するのが望ましい。約70℃〜110℃の範囲の
温度が好ましい。式の化合物は鎮痛剤の標準的検定であるマウ
スのフエニル−パラ−キノン苦悶検定〔「proc.
Soc.Exptl.Biol.Med.」第95巻第729頁（1957年）
参照〕に示される哺乳類の苦痛を軽減するそれら
の能力のゆえに鎮痛剤として有用である。第表
に示されるのは動物においてフエニル−パラ−キ
ノンにより誘起された苦悶の50％が抑制される皮
下投与量、すなわちED₅₀として表わされた本発
明化合物のいくつかの鎮痛効果である。

【表】

【表】無痛覚生成はかかる治療を必要とする患者に本
発明の化合物が体重１Kg当り１日0.1〜50mgの有
効な経口、非経口または静脈量として投与された
場合に達成される。特に有効な量は体重１Kg当り
１日約10〜25mgである。しかしながら、いずれの
個々の患者にとつても特定の用量は個々の要求お
よび前記化合物の投与をする人または投与を監督
する人の職業的な判定により調整されねばならな
いことは理解されるべきである。さらに、ここに
掲げられている薬用量は例示のためのみであつ
て、これらはいかなる程度にも本発明を限定する
ものではないことも理解されるべきである。本発明の化合物はまた哺乳類の血圧を低下させ
うるので降圧剤としても有効である。降圧作用はA.Schwartz氏編「Methods in
Pharmacology」第１巻第135頁（Appleton−
Century−Crofts社1971年発行）に記載の間接的
尾部叩打法により自然発生的高血圧ラツトで測定
される。この方法によれば、供試化合物は４匹の
ラツト群に３日間腹腔内投与される。血圧の減少
を投与第３日目に測定する。本発明の化合物の若
干のこの操作における平均動脈血圧減少（mmHg）
として表わされた降圧活性を第表に表わす。

【表】ンジ塩酸塩

【表】ピペラジン蓚酸塩
グアネチジン 50 20
血圧の減少はかかる治療を必要としている患者
に本発明の１−〔（１，２−ベンズイソオキサゾー
ル−３−イル）−プロピル〕−ピペラジンを体重１
Kg当り１日5.0〜50mgの有効な経口、非経口また
は静脈量として投与する場合に得られる。特に好
ましい有効量は体重１Kg当り１日約25mgである。
しかしながら、いずれの個々の患者にとつても、
特定の用量はそれぞれの要求および前記化合物を
投与する人またはその投与を監督する人の職業上
の判断に従つて調整されねばならないことは理解
されるべきである。さらに、ここに記載される薬
用量は例示のためのみであつて、それらはいかな
る程度にも本発明を限定するものではないことも
理解されるべきである。本発明の化合物は哺乳類のアポモルフインによ
り誘起されたよじのぼりを抑制しうるゆえに精神
病の治療に有用である。抗精神病作用はP.Protais氏他により
「Psychopharmacol.」第50巻第１頁（1976年）に
記載されそしてB.Costall氏により「Eur.J.
Pharmacol.」第50巻第39頁（1978年）に記載さ
れた方法と同様の方法によるよじのぼりマウス検
定において測定される。被験体たるCK−１雄マウス（23〜27ｇ）を標
準的な実験室条件下にまとめて収容する。マウス
を金網製のケージ（4″×4″×10″）中にそれぞれ
に入れそして１時間新しい環境に適応せしめる。
次にすべての被験体に30分間よじのぼりを起さし
める量である1.5mg／Kgのアポモルフインを皮下
注射する。抗精神病作用を試験すべき化合物を10
mg／Kgの投与量でアポモルフイン投与の30分前に
腹腔内注射する。よじのぼりを判定するには、アポモルフインの
投与10分、20分および30分後に下記の尺度で３回
読み取りが行われる。マウスのよじのぼり挙動得点肢４本芝地面（よじのぼりなし）０肢２本が壁面（後足で立つ）１肢４本とも壁面（完全なよじのぼり）２アポモルフインの注射前から一貫してよじのぼ
りしているマウスは無視されよう。アポモルフインによるよじのぼりが完全に発現
すると、動物はケージの壁面にむしろ運動するこ
となく、比較的長時間にわたつてぶら下つてい
る。これと対照的に、単に運動刺激によるよじの
ぼりは通常数秒間続くのみである。よじのぼり得点をそれぞれに合計し（最高得点
は３回の読み取りでマウス１匹当り６点である）
そして対照群（ビヒクルを腹腔内から、アポモル
フインを皮下から投与）の合計得点を100％と設
定する。95％信頼限界を有するED₅₀値を線状回
帰分析により計算する。本発明の１−〔（１，２−
ベンズイソオキサゾール−３−イル）−プロピル〕
ピペラジン類ならびに標準的抗精神病剤のいくつ
かのよじのぼり得点における減少％として表わさ
れた抗精神病作用を第表に示す。

【表】ペラジンジ塩酸塩

【表】本発明の化合物の抗精神病作用はM.sidman氏
の「Science」第118巻第157頁（1953年）記載の
方法と同様の方法によるシドマン回避例において
哺乳類の条件付き回避を阻止する能力によつても
示される。被験体は雄のリスザル（Saimiri sciureus）で
ある。これらを訓練に先立つて少くとも６週間動
物舎内の個々の収容ケージに収容する。それらが
試験用小室にいない間は、被験体はそれらの収容
ケージに保持され、そこでは水が自由に飲めそし
て食料は１日２回食べられる。装置は１本のレバーと照明を備えた試験用ケー
ジ（BRS／LVE）からなる。これは扇風機を備
えた、音を弱化させる小室（BRS／LVE）中に
囲まれそしてその小室は白色ノイズ聴覚背景音を
発するスピーカーを備えた隔離された室の中にあ
る。試験用ケージは周波数を変換したシヨツク源
に結合した鋼製棒の鉄格子床を有する
（Coulbourn Instruments社製品）。照明、シヨツ
ク源および応答レバーはBRS／LVE電気機械的
タイマーおよび制御装置により操作される。応答
およびシヨツクの記録はクールボーンプリントア
ウト・カウンターおよびガーブランズ
（Gerbrands）累積記録計上に記録される。サルは反復したレバー押し応答により信号のな
いシヨツクを回避するよう訓練される。シヨツク
（1.0ミリアンペア、0.5秒間）は何の応答も行わ
れない場合は20秒毎に鉄格子床に与えられる（シ
ヨツクとシヨツクとの間隔は20秒、SS−20″）。
レバー押し（応答）は接近してくるシヨツクを20
秒間遅らせる（応答とシヨツクとの間隔は20秒、
RS−20″）。応答はシヨツクを遅延させるために
蓄積することはない。シヨツクは最後の応答の20
秒後に与えられる。 15分毎に、受けたシヨツクの総数と行われた応
答の総数を累積しそして基本データを構成する。
動物が安定した応答速度を維持しそして試験期間
４時間につき50回以上のシヨツクを受けなくなる
まで動物を訓練する。この行動基準に達した後、
実験化合物を投与しそしてこの学習された回避挙
動の行動に及ぼすそれらの影響を評価する。各動物の行動に及ぼす薬物の影響を先の無薬物
期間中に発生した行動データと比較する。それに
より各動物がそれ自体の対照として役立てられ
る。特定の時間間隔の間の行動、応答およびシヨ
ツクが価値評価に使用される。応答は総数として
および対照応答の％として報告される。シヨツク
は総数としておよび対照の％としての回避された
シヨツクとして報告される。この後者の測定は、
もし何ら応答が行われない場合にありうるシヨツ
クの総数から受けたシヨツクの数を差し引くこと
により算定される。例えば、15分間の間に、合計
45回のシヨツクが可能でありそして対照期間中に
１回そして薬物で処理された場合に23回シヨツク
を受けた場合、対照においては（45−１）／45×
100＝98％SHAでありそして薬物を用いて（45−
23）／45×100＝49％そして対照の％として49／
98×100＝50％SHAである。サルはすべて良好な
行為者でありそしてもし受けるシヨツクに及ぼす
薬物の影響が単にシヨツクの回数の変化％として
表わされたならば、無薬物期間中にはほとんどシ
ヨツクを受けないのであるから、そのように表わ
された結果は実際の効果とは不釣合であろう。上
記の例はシヨツクの2200％増として表わされよう
〔（23−１）／１×100＝2200％〕。実験化合物は試験の直前に1.0c.c.／体重Kgの容
量で経口挿管法により投与される。化合物は水中
に溶解されるかまたは溶液10c.c.当りツイーン80を
１滴添加して懸濁させる。実験化合物の最初のスクリーニングにおいて、
結果は４時間の試験期間中の総効果によつて報告
される。しかしながら、ED₅₀は代表的なピーク
活性時間中に算定されうる。本発明の代表的な２化合物および標準物２種類
のED₅₀値として表わされた抗精神病作用を第
表に示す。

【表】本発明の式を有する１−〔（１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）プロピル〕−ピペラ
ジンの抗精神病作用は、J.LiebmanおよびR.
Neale両氏の「Paychopharmacology」第68巻第
25頁（1980年）記載の方法と同様の方法により哺
乳類に望ましからぬ錐体外路系副作用（錐体外路
系症候群）を引き起す傾向が予想外に減少する結
果として高められる。成熟した雄のリスザル（Saimiri sciurens）を
個個の収容ケージに収容しそして１日２回食料が
与えられそれらが試験室にいない間は「自由」に
水が飲める。試験に供されるサルには、それらが薬物を投与
されるに当り運動障害反応を反復して示すまでハ
ロペリドールを週１回経口で与えられた。この時
点で、サルを試験群に包含しそしてそれらが同様
の型の運動機能障害を引き出されるかどうかみる
ために数種の標準的薬物および実験化合物を経口
投与した。試験日には、試験直前に1.0c.c.／Kg体重の容量
で薬物を経口挿管法により投与する。化合物は蒸
留水中に溶解するかまたは溶液10c.c.当り１滴のツ
イーン80を添加して懸濁させる。投薬後、サルを隔離された室の観察用小室中に
置く。投薬２、４および６時間後に２人の経験豊
富な調査者が運動障害症候群に関してサルを観察
する。彼らは以下の特定の運動障害症候群に関し
て採点する。１旋回−サルがケージの床を素早く旋回する場
合。２「アヒル歩き」−サルが腕をまげそして自分
の脇にぴつたりつけて定着した位置で歩く。３手足の伸張−伸張運動と同様であるがそれよ
り長時間１本またはそれ以上の手足を異常に長
時間伸ばす。４押し−サルが、しばしば旋回の終りに自分の
頭または身体でケージの壁を押す。５身悶え−しばしば押しと結合してゆつくりし
た全身の身悶え運動。６口の運動障害−咀嚼、囓みつき、および異常
な舌の突出し。通常、サルは試験期間中に１種類以上の型の運
動障害を示すが、観察期間中にいずれか１種類の
運動障害のみが注目される場合は、そのサルには
全体的にみてプラスのEPS得点が与えられる。以
下の採点指針が症候の程度を数量化するのに使用
される。サルのEPS試験（運動障害）採点指針旋回： ∨ −５回またはそれ以上の周回の発生１回
（30秒以下） ∨∨ −１回の発生が30秒以上１分半以下のも
の２〜４回 ∨∨∨−各回30秒以上のもの５回またはそれ以
上または１分半以上のもの１回アヒル歩き： ∨ −５秒以下のもの１回 ∨∨ −各回５秒〜１分半持続するもの２〜４
回 ∨∨∨−発生５回または１分半以上持続するも
のの発生１回手足の伸張： ∨ −10秒以下のもの１〜２回 ∨∨ −10秒〜２分間持続するもの３〜５回 ∨∨∨−６回またはそれ以上の発生あるいは２
分間以上持続するもの１回押す／身悶え： ∨ −各回５秒以下のもの１〜２回 ∨∨ −各回５秒〜30秒持続するもの３〜５回 ∨∨∨−発生６回または30秒以上持続するもの
１回本発明の代表的な１−〔（１，２−ベンズイソオ
キサゾール−３−イル）プロピル〕−ピペラジン
および２種類の標準物の錐体外路系症候群を第
表に示す。

【表】抗精神病作用は本発明の化合物がかかる治療を
必要とする患者に１日当り0.01〜50mg／体重Kgの
有効な経口、非経口または静脈量で投与される場
合に得られる。特に好ましい有効量は１日約１〜
約５mg／体重Kgである。しかしながら、どの個々
の患者についても、特定の用量は個々の要求およ
び前記化合物を投与する人またはその投与を監督
する人の職業上の判断により調整されるべきであ
ることは理解されるべきである。さらに、ここに
掲げられている薬用量は例示のためのみであつ
て、これらはいかなる程度にも本発明を限定する
ものでないことは理解されるべきである。本発明の化合物の有効量は種々の方法のいずれ
か１種、例えばカプセルまたは錠剤中にて経口
で、滅菌溶液または懸濁液の形態で非経口的に、
そしてある場合には滅菌溶液の形態で静脈から患
者に投与されうる。遊離塩基最終生成物はそれら
自体有効であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解
度の増大等の目的でそれらの薬学的に受容しうる
付加塩の形態で製剤化されそして投与されうる。薬学的に受容しうる好ましい付加塩には、鉱酸
例えば塩酸、硫酸、硝酸塩との塩、一塩基性カル
ボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等との塩、二塩
基性カルボン酸例えばマレイン酸、フマル酸、蓚
酸等との塩、および三塩基性カルボン酸例えばカ
ルボキシコハク酸、クエン酸等との塩が包含され
る。本発明の活性化合物は、例えば不活性希釈剤ま
たは可食用担体と共に経口投与されうる。これら
はゼラチンカプセル中に封入されるかまたは錠剤
に圧縮されうる。治療上の経口投与のためには、
前記化合物は賦形剤と混合されそして錠剤、トロ
ーチ、カプセル、エリキシール、懸濁液、シロツ
プ、ウエフアー、チユーインガム等の形態で使用
されうる。これら製剤は少くとも0.5％の活性化
合物を含有していなければならないが、個々の形
態の如何により変動してよく、そして好都合には
その単位の４〜約75重量％でありうる。かかる組
成物中における本発明の化合物の量は適当な薬用
量が得られる程度である。本発明による好ましい
組成物および製剤は経口投薬単位形が1.0〜300mg
の活性化合物を含有するように調製される。錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた以下
の成分をも含有しうる。微晶状セルロース、トラ
ガカントゴムまたはゼラチンのような結合剤、殿
粉または乳糖のような賦形剤、アルギニン酸、コ
ーンスターチ等のような崩壊剤、ステアリン酸マ
グネシウムのような潤滑剤、コロイド状、二酸化
珪素のような滑沢剤、スクロースまたはサツカリ
ンのような甘味剤またはペパーミント、サリチル
酸メチルのような芳香剤、あるいはオレンジ香味
が添加されうる。投薬単位形態がカプセルである
場合、これは上記した種類の物質に加え、脂肪油
のような液体担体を含有しうる。他の投薬単位形
態は投薬単位の物理的形態を修正する他の種々の
物質を例えばコーテイングとして含有しうる。従
つて錠剤または丸剤は糖、セラツク、または他の
腸溶剤で被覆されうる。シロツプは活性化合物に
加え、甘味剤としてのスクロースおよびある種の
防腐剤、染料および着色剤および香料を含有しう
る。これら種々の組成物を調製するのに使用され
る物質は薬学的に純粋でかつ使用される量におい
て無毒であらねばならない。非経口的な治療上の投与のためには、本発明の
活性化合物は溶液または懸濁液中に混入されう
る。これら製剤は少くとも0.1％の前記化合物を
含有していなければならないが、その重量の0.5
〜約50％の間を変動しうる。かかる組成物中にお
ける活性化合物の量は適当な薬用量が得られる程
度である。本発明による好ましい組成物および製
剤は非経口投薬単位が0.5〜100mgの活性化合物を
含有するように調製される。溶液または懸濁液にはまた以下の成分も包含さ
れる。注射用水、食塩溶液、不揮発油、ポリエチ
レングリコール類、グリセリン、プロピレングリ
コールまたはその他の合成溶媒のような滅菌希釈
剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンの
ような抗菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナ
トリウムのような酸化防止剤、エチレンジアミン
四酢酸のようなキレート形成剤、酢酸塩、クエン
酸塩または燐酸塩のような緩衝液および塩化ナト
リウムまたはデキストロースのような張度調整
剤。非経口用製剤はアンプル、使い捨て注射器ま
たはガラスまたはプラスチツク製のバイアル瓶中
に封入されうる。本発明化合物には例の他に下記化合物が包含さ
れる。｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）プロピル〕−４−（３
−メチル−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニ
ル）｝−ピペリジン、｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）プロピル〕−４−（５
−クロロ−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニ
ル）｝−ピペリジン、｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−（６
−メトキシ−２−オキソ−１−ベンズイミダゾリ
ニル）｝−ピペリジン、｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（６−クロロ−２−オキソ−１−ベンズイミダゾ
リニル）｝−ピペリジン、｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（２−オキソ−５−トリフルオロメチル−１−ベ
ンズイミダゾリニル）｝−ピペリジン、｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（５−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１−ベ
ンズイミダゾリニル）｝−ピペリジン、および｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（６−クロロ−３−メチル−２−オキソ−１−ベ
ンズイミダゾリニル）｝−ピペリジン。以下の例は例示のためのみであつて本発明を限
定するものと解釈されるべきではない。例１１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（２−メトキシフエニル）−ピペラジンジ塩酸塩乾燥ジメチルホルムアミド30ml中に４−（２−
メトキシフエニルピペラジン）2.9ｇ、３−（３−
クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベン
ズイソオキサゾール3.4ｇ、重炭酸ナトリウム8.0
ｇおよび沃化カリウムの結晶数個を加えた。この
混合物を撹拌下に100℃に２時間加熱した。この
混合物を過しそして液を蒸発させて油状物を
得た。この油状物を水100mlと５分間撹拌し、そ
してエーテルで抽出した。エーテル抽出液を水
（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、
そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。過し
た後、溶媒を蒸発させて油状物を得た。この油状
物をエーテル中に溶解させ、そしてエーテル性塩
化水素と処理して塩を得た。塩を酢酸エチル／メ
タノール／エーテルから再結晶して生成物2.8ｇ
（42％）を得た。融点208〜210℃（分解）。元素分析値（C₂₁H₂₄FN₃O・2HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：57.02 5.93 9.50 実測値：57.11 6.05 9.33 例２１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−フ
エニル−ピペラジン蓚酸塩乾燥ジメチルホルムアミド35ml中に４−フエニ
ルピペラジン1.6ｇ、３−（３−クロロプロピル）
−６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾー
ル2.1ｇ、重炭酸ナトリウム8.0ｇおよび沃化カリ
ウムの結晶数個を加えた。この混合物を撹拌下に
100℃に３時間加熱した。この混合物を過しそ
して液を蒸発させて油状物を得た。この油状物
を水100mlと５分間撹拌しそして次にエーテルで
抽出した。エーテル抽出液を水（２回）および飽
和塩化ナトリウム溶液で洗い、そして無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。過した後、この溶液を
エーテル性蓚酸と処理することにより生成物4.0
ｇ（70％）に変換した。酢酸エチル／メタノー
ル／エーテルから２回再結晶して分析用試料を得
た。融点188〜190℃（分解）。元素分析値（C₂₀H₂₂FN₃O・（CO₂H）₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：61.53 5.63 9.79 実測値：61.14 5.52 9.85 例３１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（４−フルオロフエニル）−ピペラジン蓚酸塩ジメチルホルムアミド70ml中に３−（３−クロ
ロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール5.0ｇ、１−（４−フルオロフエニ
ル）−ピペラジン4.0ｇ、炭酸カリウム10ｇおよび
沃化カリウムの結晶数個からなる混合物を80℃で
４時間半撹拌した。この混合物を冷却し、過し
そして濃縮して油状物となし、これを水と撹拌し
そして酢酸エチル−エーテルを用いて抽出した。
有機抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。この混合物を過しそして濃縮した。残
留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル、
テトラヒドロフラン）により精製して油状物を得
た。この油状物を蓚酸と処理することにより生成
物4.5ｇ（45％）に変換した。酢酸エチル／メタ
ノールから２回再結晶して分析用試料を得た。融
点186〜187℃（分解）。元素分析値（C₂₀H₂₁F₂N₃O（CO₂H）₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：59.05 5.18 9.39 実測値：58.83 5.15 9.37 例４４−（２−クロロフエニル）−１−〔３−（６−フ
ルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３
−イル）−プロピル〕−ピペラジン塩酸塩ジメチルホルムアミド40ml中に１−（２−クロ
ロフエニル）−ピペラジン塩酸塩水和物5.0ｇ、３
−（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２
−ベンズイソオキサゾール6.4ｇ、粉砕炭酸カリ
ウム10ｇおよび沃化カリウム0.01ｇを加え、そし
てこの混合物を90℃で２時間撹拌した。この混合
物を冷却し、過しそして液を蒸発させて油状
物を得た。この油状物を水100mlと５分間撹拌し
そして次にエーテルで抽出した。エーテル抽出液
を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗
い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
過後、この溶液をエーテル性塩化水素を用いて酸
性化してPH１となし、そして沈殿を集めそして乾
燥して生成物5.7ｇ（70％）を得た。融点195℃
（分解）。酢酸エチル／メタノール（５：１）から
２回再結晶して分析用試料を得た。融点228℃
（分解）。

【表】例５１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（３−トリフルオロメチルフエニル）−ピペラジ
ン塩酸塩ジメチルホルムアミド80ml中に３−（３−クロ
ロプロピル）６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール6.5ｇ、Ｎ−（α，α，α−トリフル
オロ−ｍ−トリル）−ピペラジン5.8ｇ、炭酸カリ
ウム7.0ｇおよび沃化カリウムの結晶数個からな
る混合物を70〜75℃で７時間撹拌した。この反応
混合物を冷却し、過しそして濃縮して油状物を
得、これを水と撹拌しそしてエーテル／酢酸エチ
ルを用いて抽出した。有機抽出液を水（２回）お
よび飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、そして無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を過
しそして濃縮して油状物となし、これをエーテル
性塩化水素と処理することにより塩に変換した。
塩を酢酸エチル／メタノールから再結晶して生成
物４ｇ（35％）を得た。融点208〜209℃。元素分析値（C₂₁H₂₁F₄N₃O・HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：56.82 5.00 9.47 実測値：56.63 4.98 9.40 例６１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（２−メチルフエニル）−ピペラジンジ蓚酸塩ジメチルホルムアミド40ml中に４−（２−メチ
ルフエニル）−ピペラジンジ塩酸塩5.0ｇ、３−
（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−
ベンズイソオキサゾール6.4ｇ、粉砕炭酸カリウ
ム10.0ｇおよび沃化カリウム0.01ｇを加えた。こ
の混合物を90℃で２時間撹拌し、冷却し、過し
そして次に蒸発させて油状物を得た。この油状物
を水100mlと10分間撹拌しそしてエーテルで抽出
した。エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗いそして無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、エーテル性蓚酸を加え
そして生じた沈殿を集めそして乾燥して生成物
2.4ｇ（27％）を得た。酢酸エチル／メタノー
ル／エーテルから２回再結晶して分析用試料を得
た。融点177〜179℃。元素分析値（C₂₁H₂₄FN₃O（CO₂H）₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：62.29 5.91 9.48 実測値：62.03 5.91 9.36 例７１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（３−メトキシフエニル）−ピペラジンジ蓚酸塩ジメチルホルムアミド40ml中に４−（３−メト
キシフエニル）ピペラジンジ塩酸塩5.3ｇ、３−
（３−クロロプロピル）−６−フルオロ−１，２−
ベンズイソオキサゾール6.4ｇ、粉砕炭酸カリウ
ム10.0ｇおよび沃化カリウム0.01ｇを加えた。こ
の混合物を90℃で２時間撹拌し、冷却し、過し
そして蒸発させて油状物を得た。この油状物を水
100mlと10分間撹拌し、そしてエーテルで抽出し
た。このエーテル抽出液を水（２回）および飽和
塩化ナトリウム溶液で洗いそして無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。過した後エーテル性蓚酸を
加えそして生じた沈殿を集めそして乾燥して生成
物3.8ｇ（41％）を得た。酢酸エチル／メタノー
ル／エーテル（10：１：５）から２回再結晶して
分析用試料を得た。融点168℃（分解）。元素分析値（C₂₁H₂₄FN₃O₂・（CO₂H）₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：60.12 5.70 9.15 実測値：60.01 5.71 9.06 例８１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（４−メトキシフエニル）−ピペラジンジ蓚酸塩ジメチルホルムアミド40ml中に３−（３−クロ
ロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール4.3ｇ、４−（４−メトキシフエニ
ル）−ピペラジンジ塩酸塩4.0ｇ、粉砕炭酸カリウ
ム10.0ｇおよび沃化カリウム0.01ｇを加えた。こ
の混合物を90℃で２時間撹拌し、冷却し、過し
そして液を蒸発させて油状物を得た。この油状
物を水100mlと撹拌しそしてエーテルで抽出した。
エーテル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。過後、エーテル性蓚酸を加えた。
沈殿を集めそして乾燥して生成物3.0ｇ（44％）
を得た。酢酸エチル／メタノール／エーテル
（10：１：５）から２回再結晶して分析用試料を
得た。融点188〜189℃（分解）。元素分析値（C₂₁H₂₄FN₃O₂・（CO₂H）₂として）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：60.12 5.70 9.15 実測値：59.97 5.76 9.08 例９１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジンジ塩酸塩ジメチルホルムアミド50ml中に４−（２−ヒド
ロキシエチル）−ピペラジン2.6ｇ、３−（３−ク
ロロプロピル）−６−フルオロ−ベンズイソオキ
サゾール6.4ｇ、粉砕した炭酸カリウム10.0ｇお
よび沃化カリウム0.01ｇを加えた。この混合物を
90℃で５時間撹拌し、冷却し、過しそして蒸発
させて油状物を得た。この油状物を水100mlと10
分間撹拌し、そしてエーテルで抽出した。エーテ
ル抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウム
溶液で洗い、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。過後、エーテル性塩化水素を添加し、そ
して沈殿を集めそして乾燥して生成物4.3ｇ（57
％）を得た。酢酸エチル／メタノールから２回再
結晶して分析用試料を得た。融点228℃（分解）。元素分析値（C₁₆H₂₂FN₃O₂・2HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：50.53 6.36 11.05 実測値：50.35 6.44 10.86 例 10 １−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（２−ピリジル）−ピペラジンジ塩酸塩乾燥ジメチルホルムアミド30ml中に１−（２−
ピリジル）ピペラジン2.45ｇ、３−（３−クロロ
プロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール3.4ｇ、重炭酸ナトリウム8.0ｇおよ
び沃化カリウムの結晶数個を加えた。この混合物
を100℃で１時間半撹拌し、過しそして液を
蒸発させて油状物を得た。この油状物を水100ml
と５分間撹拌しそしてエーテルで抽出した。エー
テル抽出物を水（２回）および飽和塩化ナトリウ
ムで洗いそして無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。過後、溶媒を蒸発させて油状物を得、これ
をエーテル中に溶解させ、そしてエーテル性塩化
水素と処理することにより塩に変換した。この塩
を酢酸エチル／メタノール／エーテルから再結晶
して生成物3.0ｇ（48％）を得た。酢酸エチル／
メタノール／エーテルから２回再結晶して分析用
試料を得た。融点235〜240℃（分解）。元素分析値（C₁₉H₂₁FN₄O・2HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：55.21 5.60 13.56 実測値：55.56 5.55 13.82 例 11 １−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−メ
チル−ピペラジン塩酸塩乾燥ジメチルホルムアミド30ml中に４−メチル
ピペラジン2.0ｇ、３−（３−クロロプロピル）−
６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール
4.2ｇ、重炭酸ナトリウム8.0ｇおよび沃化カリウ
ムの結晶数個を加えた。100℃で１時間半撹拌後、
この混合物を過した。液を蒸発させて油状物
を得た。この油状物を水100mlと５分間撹拌しそ
してエーテルで抽出した。エーテル溶液を水（２
回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥しそして過した。液
を蒸発させて油状物を得、これをエーテル中に溶
解しそしてエーテル性塩化水素と処理することに
より塩に変換した。酢酸エチル／メタノール／エ
ーテルから再結晶して生成物3.2ｇ（46％）を得
た。融点240℃（分解）酢酸エチル／メタノー
ル／エーテルから再結晶して分析用試料を得た。
融点245℃（分解）。元素分析値（C₁₅H₂₀FN₃O・2HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：51.43 6.33 12.00 実測値：51.26 6.38 11.82 例 12 １−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−ｎ
−プロピルピペラジンジ塩酸塩ジメチルホルムアミド80ml中の３−（３−クロ
ロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール8.1ｇ、１−ｎ−プロピルピペラ
ジンジ臭化水素酸塩10ｇ、炭酸カリウム15ｇおよ
び沃化カリウムの結晶数個からなる混合物を70℃
で３時間撹拌した。反応混合物を冷却し、過し
そして濃縮して油状物となし、これを水と撹拌し
そしてエーテルで抽出した。有機抽出液を水（２
回）および飽和塩化ナトリウム溶液で洗い、無水
硫酸マグネシウムで乾燥しそして過した。液
をエーテル性塩化水素と処理して生成物10ｇ（77
％）を得た。融点250℃（分解）。酢酸エチル／メ
タノール／エーテルから再結晶することにより分
析用試料が得られ、これは融点262℃（分解）で
あつた。元素分析値（C₁₇H₂₄FN₃O・2HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：53.97 6.93 11.11 実測値：54.28 6.90 11.24 例 13 １−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−ｎ
−ブチル−ピペラジンジ塩酸塩ジメチルホルムアミド80ml中の３−（３−クロ
ロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール12ｇ、１−ｎ−ブチルピペラジン
ジ塩酸塩10ｇ、炭酸カリウム21ｇおよび沃化カリ
ウムの結晶数個からなる混合物を70℃で３時間撹
拌し、冷却し、過しそして濃縮して油状物とな
す。この油状物を水と撹拌しそしてエーテルで抽
出した。エーテル抽出液を水および飽和塩化ナト
リウム溶液で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、過しそして濃縮した。残留物をエーテル性
塩化水素と処理することにより塩に変換した。酢
酸エチル／メタノールから再結晶して生成物3.2
ｇ（18％）を得た。融点260℃（分解）。元素分析値（C₁₈H₂₆FN₃O・2HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：55.10 7.19 10.71 実測値：55.20 7.02 10.79 例 14 １−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソ
オキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−ベ
ンジル−ピペラジンジ塩酸塩ジメチルホルムアミド80ml中の３−（３−クロ
ロプロピル）−６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール13ｇ、１−ベンジルピペラジン10
ｇ、炭酸カリウム10ｇおよび沃化カリウムの結晶
数個からなる混合物を周囲温度で４時間そして次
に50℃で１時間撹拌した。この反応混合物を冷却
し、過しそして濃縮して油状物となし、これを
水と撹拌しそしてエーテルと抽出した。有機抽出
物を水（２回）および飽和塩化ナトリウム溶液で
洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、過しそ
して濃縮した。残留物をエーテル性塩化水素と処
理することにより生成物13ｇ（54％）に変換し
た。融点235〜240℃。分析用試料は酢酸エステ
ル／メタノールからの再結晶により得られた。元素分析値（C₂₁H₂₄FN₃O・2HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：59.16 6.15 9.86 実測値：58.90 6.12 9.80 例 15 ｛１−〔３−（６−フルオロ−１，２−ベンズイ
ソオキサゾール−３−イル）−プロピル〕−４−
（２−オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）｝ピ
ペリジン塩酸塩乾燥ジメチルホルムアミド25ml中に４−（２−
オキソ−１−ベンズイミダゾリニル）−ピペリジ
ン2.6ｇ、３−（３−クロロプロピル）−６−フル
オロ−１，２−ベンズイソオキサゾール2.78ｇ、
重炭酸ナトリウム8.0ｇおよび沃化カリウムの結
晶を加えた。100℃で１時間撹拌後、この混合物
を冷却し、過し、そしてジメチルホルムアミド
溶液を蒸発させて油状物となす。この油状物を水
100mlと５分間撹拌しそしてエーテル／酢酸エチ
ルで抽出した。有機相を水（２回）および飽和塩
化ナトリウム溶液で洗いそして無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。過後、溶媒を蒸発させて油状
物を得、これをエーテル中に溶解させ、そしてエ
ーテル性塩化水素と処理することにより塩に変換
した。酢酸エチル／メタノール（５：１）から再
結晶して生成物2.7ｇ（52％）を得た。融点255〜
257℃。元素分析値（C₂₂H₂₃FN₄O₂・HClとして）Ｃ％Ｈ％Ｎ％計算値：61.32 5.61 13.00 実測値：61.14 5.68 12.88

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中Ｒは式（式中R₁は低級アルキル、ベンジル、２−ヒ
ドロキシ−エチル、ピリジルまたはフエニル（こ
れは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルによつて置換されていて
もよい）である）を有するピペラジノ基であるか
または式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルである）を有する
ピペリジノ基である〕を有する化合物、それらの
光学対掌体またはそれらの薬学的に受容しうる酸
付加塩。２Ｒが式（式中R₁は未置換フエニルであるかまたは低
級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンあるいは
トリフルオロメチルによつて置換されたフエニル
である）を有する基であることからなる前記特許
請求の範囲第１項記載の化合物。３ R₁が低級アルコキシ置換フエニルであるこ
とからなる前記特許請求の範囲第２項記載の化合
物。４ R₁がメトキシ置換フエニルであることから
なる前記特許請求の範囲第３項記載の化合物。５Ｒが式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルである）を有する
基であることからなる前記特許請求の範囲第１項
記載の化合物。６ R₂が水素であることからなる前記特許請求
の範囲第５項記載の化合物。７式〔式中Ｒは式（式中R₁は低級アルキル、ベンジル、２−ヒ
ドロキシ−エチル、ピリジルまたはフエニル（こ
れは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルによつて置換されていて
もよい）である）を有するピペラジノ基であるか
または式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルである）を有する
ピペリジノ基である〕を有する化合物、それらの
光学対掌体またはそれらの薬学的に受容しうる酸
付加塩を製造するに当り、式を有する化合物を式（式中R₁は前記のとおりである）を有する化
合物または式（式中ＸおよびR₂は前記したとおりである）
を有する化合物と反応させることからなる方法。８反応が酸受容体、置換促進剤および適当な溶
媒の存在下に50〜130℃で実施されることからな
る前記特許請求の範囲第７項記載の方法。９酸受容体がアルカリ金属の炭酸塩または重炭
酸塩であり、置換促進剤がアルカリ金属ハロゲン
化物でありそして溶媒が極性非プロトン性物質で
あることからなる前記特許請求の範囲第８項記載
の方法。１０薬学的に受容しうる担体と一緒に活性成分
として式〔式中Ｒは式（式中R₁は低級アルキル、ベンジル、２−ヒ
ドロキシ−エチル、ピリジルまたはフエニル（こ
れは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルによつて置換されていて
もよい）である）を有するピペラジノ基であるか
または式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルである）を有する
ピペリジノ基である〕を有する化合物、それらの
光学対掌体またはそれらの薬学的に受容しうる酸
付加塩を含有する抗精神病薬。１１薬学的に受容しうる担体と一緒に活性成分
として式〔式中Ｒは式（式中R₁は低級アルキル、ベンジル、２−ヒ
ドロキシ−エチル、ピリジルまたはフエニル（こ
れは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルによつて置換されていて
もよい）である）を有するピペリジノ基であるか
または式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルである）を有する
ピペリジノ基である〕を有する化合物、それらの
光学対掌体またはそれらの薬学的に受容しうる酸
付加塩を含有する鎮痛剤。１２薬学的に受容しうる担体と一緒に活性成分
として式〔式中Ｒは式（式中R₁は低級アルキル、ベンジル、２−ヒ
ドロキシ−エチル、ピリジルまたはフエニル（こ
れは低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンま
たはトリフルオロメチルによつて置換されていて
もよい）である）を有するピペラジノ基であるか
または式（式中R₂は水素または低級アルキルであり、
Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオロメチルである）を有する
ピペリジノ基である〕を有する化合物、それらの
光学対掌体またはそれらの薬学的に受容しうる酸
付加塩を有する血圧降下剤。