JP3916662B2

JP3916662B2 - ４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル）−１−ピペリジニル−プロポキシ−クロメン−４−オン誘導体、その製造、ならびに精神病、精神分裂症、および不安症の治療におけるその使用

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Publication number: JP3916662B2
Application number: JP53071696A
Authority: JP
Inventors: フォゲト，ラファエル; アングラダ，ルイス; ボロス，ジョルディ; エイ．オルティズ，ホセ; サクリスタン，アウレリオ; エム．カステロ，ジョセプ
Original assignee: フエルレルインターナショナル，ソシエダッドアノニマ
Priority date: 1995-04-12
Filing date: 1996-04-11
Publication date: 2007-05-16
Anticipated expiration: 2016-04-11
Also published as: AU5500496A; NZ306447A; EP0765323B1; DE69613783T2; NO307517B1; AU696494B2; US5736558A; CA2192596C; MX9601163A; DK0765323T3; IL117646A; CA2192596A1; NO965300L; NO965300D0; GR3036825T3; ATE203022T1; DE69613783D1; EP0765323A1; PT765323E; JPH10501557A

Description

本発明は、式（Ｉ）：

（式中、Ｒは水素、または随時ヒドロキシにより置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）を有する、新規な４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル）−１−ピペリジニル−プロポキシ−クロメン−４−オン誘導体、ならびにその薬剤学的に許容される付加塩に関する。
本発明の化合物、すなわち７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン、７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−メチル−クロメン−４−オン、および７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オンは、一般式（II）（式中、Ｒは（Ｉ）で定義したものであり、Ｘは塩素または臭素である）の７−（３−ハロプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン類を、６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（III）と、反応工程図１に従って、アルカリもしくはアルカリ土類金属炭酸塩または炭酸および触媒量のヨウ化カリウムから選択される塩基の存在下で反応させることにより得られる。反応は、加熱して非極性媒体（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミド、アセトニトリル、などから選択選択される溶媒よりなる媒体）中で行うことが便利である。化合物（Ｉ）から、有機化学の常法に従って正しい酸を添加することにより、その薬剤学的に許容される付加塩が得られる。

一般式（II）の出発化合物は、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３４，２４８−２５６，１９９１に記載の公知の有機化学の方法により、および以前の追加特許であるＥＳ９４０１４３７号およびＥＳ９５００１６３号に記載の方法により得られる。
スペイン特許第９４００５８１号は、７−［３−（４−ｐ−フルオロベンジル−１−ピペリジニル）プロポキシ］クロメン−４−オン塩酸塩を得る方法、およびその神経弛緩薬としての使用を記載する。
式（Ｉ）の化合物は、スペイン特許第９４００５８１号の化合物とは異なり、その特許の開示内容からは自明ではない。本発明の化合物はまた、神経弛緩薬として興味ある性質を示し、本出願人は、その治療指数が先行化合物より驚くほど高いことを見いだした。この化合物は、治療に使用した時の安全性が高く、さらに５ＨＴ_1a受容体に対する親和性が大きく、これはまた不安症の治療にも有用である可能性がある。
生化学的測定により、式（Ｉ）の化合物は、神経弛緩作用（Ｄ₂および５ＨＴ₂）および不安緩解（５ＨＴ_1a）作用に関与する受容体への作用が向上していることが明らかになった（ビー・エー・マクミレン（B. A. McMillen）ら、ＤｒｕｇＤｅｖ．Ｒｅｓ．，１９８８，１２，５３−６２）。
Ｄ₂、５ＨＴ₂および５ＨＴ_1a受容体への特異的結合は、以下のように試験した：
Ｄ ₂ 受容体：特異的リガンドとして作用する放射性スピペロン（［³Ｈ］スピペロン）の２nM溶液を、トリス−塩酸でｐＨ７．４に緩衝化した２０mgのラット線条体に相当する膜と、３５℃で２０分間インキュベートした。次に、１マイクロモル濃度の非標識スピペロンを添加して非特異的結合を測定した。１１種の異なる濃度の試験化合物を添加して得られた特異的結合の阻害率から、ＩＣ₅₀（５０％阻害濃度）を計算した。インキュベーション終了後、試料をガラスファイバーフィルターでろ過して、次にトリス−塩酸緩衝液で３回洗浄した。受容体結合放射能の量は膜上に保持され、液体シンチレーション計測により測定した。
５ＨＴ ₂ 受容体：特異的リガンドとして作用する放射性ケタンセリン（［³Ｈ］ケタンセリン）の０．５nM溶液を、トリス−塩酸でｐＨ７．４に緩衝化した１mgのラット皮質に相当する膜と、３５℃で３０分間インキュベートした。次に、５マイクロモル濃度の非標識ミアンセリンを添加して非特異的結合を測定した。１１種の異なる濃度の試験化合物を添加して得られた特異的結合の阻害率から、ＩＣ₅₀（５０％阻害濃度）を計算した。インキュベーション終了後、試料をガラスファイバーフィルターでろ過して、次にトリス−塩酸緩衝液で３回洗浄した。受容体結合放射能の量は膜上に保持され、液体シンチレーション計測により測定した。
５ＨＴ _1a 受容体：特異的リガンドとして作用する放射性５−ＯＨ−ＤＰＡＴ（［³Ｈ］５−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の１nM溶液を、トリス−塩酸でｐＨ７．４に緩衝化した１mgのラット皮質に相当する膜と、３５℃で２０分間インキュベートした。次に、２０マイクロモル濃度の非標識ブスピロンを添加して非特異的結合を測定した。１１種の異なる濃度の試験化合物を添加して得られた特異的結合の阻害率から、ＩＣ₅₀（５０％阻害濃度）を計算した。インキュベーション終了後、試料をガラスファイバーフィルターでろ過して、次にトリス−塩酸緩衝液で３回洗浄した。受容体結合放射能の量は膜上に保持され、液体シンチレーション計測により測定した。
モル濃度のＩＣ₅₀で表した生化学的結果を、特許ＥＳ９４００５８１号の化合物と比較して表１に示す。この３つの受容体への本化合物の強い親和性が観察される。

アポモルヒネ誘導性の登坂行動の阻害試験により、動物薬理学で化合物を比較した（ピー・プロタイス（P. Protais）ら、「精神薬理学」（"Psychopharmacology"）、５０，１−６，１９７６）。この実験の実施には、体重２２〜２４ｇのオスのスイス（Swiss）マウスを使用した。実験の１週間前に、マウスを温度２０〜２２℃で１２／１２時間の明暗サイクルの我々の施設で飼育し、食物と水は自由に与えた。実験の２時間前に、マウスを各ケージに入れ食物は与えなかった。
時間０に、マウスに試験薬剤または０．２５％寒天を経口投与した。６０分後、１mg/kgのアポモルヒネを皮下に注射し、さらに７０分後マウスの行動を評価した。１０分間隔でさらに２回評価を行なった。
評価のために、各マウスを小さな直立の箱（１１×７．５×４．５cm）の底に入れた。箱の壁は半透明のメタクリルでできているが、１つの側面（幅７．５cm）のみは３mm針金の網である。マウスの位置を以下の基準に従って２分間採点した：０＝４本の足がとも床の上；１＝３本の足が床の上；２＝２本の足が床の上；３＝１本の足が床の上；４＝４本の足が針金につかまっている。２分間の観察の間にマウスがいくつかの位置に動いた場合は、各位置の間で経過した秒数を記録した。最後に、平均点数を計算した。これらの実験条件下で、化合物の５０％阻害量（ＩＤ₅₀）を、表２にmg/kgで表した。

この実験は、本発明の化合物は、神経弛緩薬として特許ＥＳ９４００５８１号の例１の化合物より少なくとも２倍強力であることを証明している。
本発明の化合物の活性は、強硬症（catalepsy）試験で測定した。経口投与したラットのＥＤ₅₀（mg/kg）であらわした結果を、アポモルヒネ誘導登坂行動試験で測定したＩＤ₅₀値に対する治療指数（ＴＩ）とともに、表３に示す。

従って、本発明の化合物の治療指数（ＴＩ）は、特許ＥＳ９４００５８１号の例１の化合物より大きい。
例１：７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン
２ｇ（８．４ミリモル）の７−（３−クロロプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２．１５ｇ（８．４ミリモル）の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（ヨーロッパ特許第１９６１３２号）、４．６４ｇ（３３．６ミリモル）の炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムを、４０mlのＮ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミドに懸濁した。反応混合物を８５〜９０℃の温度で１８時間加熱し、次に２０℃に冷却し、１００mlの水と１００mlのジクロロメタンを含有する混合液中に注いだ。有機層を５×５０mlの水で洗浄し、乾燥しそして溶媒を減圧下で蒸留して除去した。得られた固体を、アセトニトリル／メタノールを溶出液として用いてシリカゲルカラムで精製して、１．５ｇのクロマトグラフィー的に純粋な生成物を得た。メタノールから再結晶して、１．３ｇの黄白色の固体を得ると、これは７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オンに対応した、融点１３２．５〜１３３．８℃。
Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０４〜２．１９，ｍ，８Ｈ；２．６，ｔ，２Ｈ；３．０７〜３．１１，ｍ，３Ｈ；４．１４，ｔ，２Ｈ；６．２７，ｄ，１Ｈ；６．８７，ｄ，１Ｈ；６．９５〜６．９９，ｄｄ，１Ｈ；７．０２〜７．０８，ｄｔ，１Ｈ；７．２２〜７．２５，ｄｄ，１Ｈ；７．６７〜７．７１，ｄｄ，１Ｈ；７．７８，ｄ，１Ｈ；８．０９，ｄ，１Ｈ。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８０，１６６０，１３２０，１２７０，８２０cm^-１。
例２：７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−メチル−クロメン−４−オン
２０mlのアセトニトリル中０．９０ｇ（３．５６ミリモル）の７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−クロメン−４−オン、０．９１ｇ（３．５４ミリモル）の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール塩酸塩、１ｇ（７．２４ミリモル）の無水炭酸カリウムおよび触媒量のヨウ化カリウムの混合物を、１８時間加熱還流させた。反応粗生成物を室温で冷却し、次に１００mlの水と１００mlのクロロホルムを含有する混合液に注いだ。有機層をデカントし、５０mlの水２部で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し減圧下で溶媒を蒸発させた。得られた残渣を酢酸エチル中で結晶化して精製して、７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−メチル−クロメン−４−オンに相当する固体０．６６ｇを得た、融点１５７〜１５８℃。
Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．０１（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃）；２．０５〜２．２５（ｍ，８Ｈ）；２．６０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂）；３．０９（ｄａ＋ｍ，３Ｈ，ピペラ−２Ｈ_e，−６Ｈ_eおよび−４Ｈ）；４．１３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂）；６．８３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，８Ｈ）；６．９５（ｄｄ，Ｊ＝９および２．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）；７．０５（ｔｄ，Ｊ＝８．７および２．１Ｈｚ，１Ｈ，ベンズイソオキサゾール−５Ｈ）；７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．１Ｈｚ，１Ｈ，ベンズイソオキサゾール−７Ｈ）；７．６９（ｄｄ，Ｊ＝８．７および４．８Ｈｚ，１Ｈ，ベンズイソオキサゾール−４Ｈ）；７．７１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）；８．１３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）；１６４４，１６０７，１４４４，１２３７cm^-1。
例３：７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン
前記の方法に従って、２．０ｇ（７．５ミリモル）の７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチル−（ヒドロキシメチル）クロメン−４−オンと１．９３ｇ（７．５ミリモル）の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール塩酸塩から出発して、ジメチルホルムアミドから粗生成物を結晶化して固体を得て、１．２７ｇの７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オンを得た、融点２００〜２０２℃。
Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ＝２．１０〜２．３５（ｍ，８Ｈ）；２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂ＣＨ₂）；３．１３〜３．１８（ｄａ＋ｍ，３Ｈ，ピペラ−２Ｈ_e，−６Ｈ_eおよび４Ｈ）；４．１８（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂）；４．５７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂ＯＨ）；６．９６（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ，８Ｈ）；７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９および２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ）；７．１２（ｔｄ，Ｊ＝９および２．１Ｈｚ，１Ｈ，ベンズイソオキサゾール−５Ｈ）；７．２９（ｄｄ，Ｊ＝８．７および２．１Ｈｚ，１Ｈ，ベンズイソオキサゾール−７Ｈ）；７．５３（５，１Ｈ，２−Ｈ）；７．８１（ｄｄ，Ｊ＝９および５Ｈｚ，１Ｈ，ベンズイソオキサゾール−４Ｈ）；８．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ）；３３００−３６００，１６３４，１６０３，１４４４，１２７２，１２４２cm^-1。
例４：７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン塩酸塩
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン塩酸塩は、アセトン中の塩基の溶液に化学量論量の塩酸水溶液を添加することにより得た。沈殿した固体をメタノールから再結晶して、７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オンを得た、融点２６０〜２６２℃。
Ｈ¹−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ＋Ｄ₂Ｏ）：δ＝２．２〜２．４、ｍ，８Ｈ；２．５９，ｔ，２Ｈ；３．１９〜３．４、ｍ，５Ｈ；６．３４，ｄ，１Ｈ；７．１３，ｄ，１Ｈ；７．１５〜７．１９、ｄｄ，１Ｈ；７．２８〜７．３６、ｄｔ，１Ｈ；７．６０〜７．６４，ｄｄ，１Ｈ；７．０９〜８．０４，ｍ，２Ｈ；８．２０，ｄ，１Ｈ。
ＩＲ（ＫＢｒ）：１７０５、１６６０、１４５０、１２７５、８４５、８２５cm^-1。
例５：注射剤処方
１アンプルの組成
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．５．０mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．０mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．１mg
２回蒸留水（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２．０ml
例６：１％経口溶液処方
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．１０００mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１３５mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１５mg
ソルビトール７０％．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
サッカリンナトリウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５０mg
オレンジエッセンス．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２５ml
蒸留水（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ml
例７：錠剤処方
１０mg錠剤の組成
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．１０．０mg
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．４３．２mg
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６．０mg
硬化ヒマシ油．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２．０mg
乳糖（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２００．０mg
例８：錠剤処方
５０mg錠剤の処方
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．５０．０mg
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．８６．４mg
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１２．０mg
硬化ヒマシ油．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．４．０mg
乳糖（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．４００．０mg
例９：７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン塩酸塩
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン塩酸塩は、メタノール中の塩基に化学量論量の塩酸水溶液を添加することにより得た、融点２４４〜２４６℃。
ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００〜３６００，２５００-２７５０，１６４０，１６０７，１４４５，１２７４，１２４０cm^-1。
例１０：注射剤処方
１アンプルの組成
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．５mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．０mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．１mg
２回蒸留水（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２．０ml
例１１：０．１％経口溶液処方
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１３５mg
ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピル．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１５mg
ソルビトール７０％．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
サッカリンナトリウム．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５０mg
オレンジエッセンス．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．０．２５ml
２回蒸留水（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１００ml
例１２：錠剤処方
１mg錠剤の組成
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．０mg
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３２．４mg
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．４．５mg
硬化ヒマシ油．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１．５mg
乳糖（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１５０．０mg
例１３：錠剤処方
５mg錠剤の処方
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５．０mg
トウモロコシデンプン．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．４３．２mg
タルク．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．６．０mg
硬化ヒマシ油．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２．０mg
乳糖（ｑ．ｓ．）．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２００．０mg

Claims

式（Ｉ）：

（式中、Ｒは水素、又は随時ヒドロキシにより置換されている１〜４個の炭素原子を有するアルキルである）の、４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾリル）−１−ピペリジニル−プロポキシ−クロメン−４−オン誘導体、又はその薬剤学的に許容される付加塩。
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−クロメン−４−オン；
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−メチル−クロメン−４−オン；
７−［３−［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン−１−イル］プロポキシ］−３−（ヒドロキシメチル）−クロメン−４−オン；
である、請求の範囲第１項に記載の化合物、又はその薬剤学的に許容される付加塩。
精神病、精神分裂症、及び不安症の治療に使用するための、請求の範囲第１項の化合物、又はその薬剤学的に許容される付加塩。
随時薬剤学的に許容される担体及び／又は補助剤と組合わされる、請求の範囲第１項の化合物、又はその薬剤学的に許容される付加塩を含む薬剤組成物。
有効量の請求の範囲第１項の化合物、又はその薬剤的に許容される付加塩を含む、精神病、精神分裂症、及び不安症の治療のための薬剤組成物。
式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、一般式（II）：

（式中、Ｒは（Ｉ）で定義したものであり、Ｘは塩素又は臭素である）の７−（３−ハロプロポキシ）−４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン類を、式（III）：

の６−フルオロ−３−（４−ピペリジニル）−１，２−ベンズイソオキサゾール（III）と反応させて、必要であれば、遊離塩基の形の請求の範囲第１項の化合物を酸付加塩に変換することよりなる、上記方法。