JPH1059967A - 新規３−（ピペリド−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−（ピペラジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
新規３−（ピペリド−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−（ピペラジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物Info
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 錐体外路系副作用の少ない、ハロペリドール
又はリスペリドンに匹敵する抗精神病活性を有し、特に
抗精神病、抗不安及び抗攻撃性薬として使用することの
できる化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１１】 〔式中、Ａは、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖状
アルキルなどを表し；ｍは、ゼロ又は１を表し；ｎは、
１又は２を表し；Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し；そしてＹ
は、水素などを表す〕で示される１，２−ベンゾイソオ
キサゾール化合物、又は存在する場合にはその光学異性
体、あるいは薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、そ
の製造方法、及びそれを含有する医薬組成物。
又はリスペリドンに匹敵する抗精神病活性を有し、特に
抗精神病、抗不安及び抗攻撃性薬として使用することの
できる化合物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化１１】 〔式中、Ａは、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖状
アルキルなどを表し；ｍは、ゼロ又は１を表し；ｎは、
１又は２を表し；Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し；そしてＹ
は、水素などを表す〕で示される１，２−ベンゾイソオ
キサゾール化合物、又は存在する場合にはその光学異性
体、あるいは薬学的に許容しうる酸とのその付加塩、そ
の製造方法、及びそれを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１，２−ベ
ンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。
ンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法及びそれを
含有する医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】多くの３−（ピペリド−４−イル）−
１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−（ピペラジン
−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物
が文献上知られている。特許明細書WO9418197 、US4458
076 及びUS4352811 は、本出願の化合物と最も類似した
化合物を記載している。これらの化合物は、抗精神病性
又は鎮痛特性を有する。
１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−（ピペラジン
−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物
が文献上知られている。特許明細書WO9418197 、US4458
076 及びUS4352811 は、本出願の化合物と最も類似した
化合物を記載している。これらの化合物は、抗精神病性
又は鎮痛特性を有する。
【０００３】
【発明の実施の形態】本発明の化合物は、ピペリジン又
はピペラジン環の１位の置換基、及びその薬理学的特性
により既知の化合物とは区別される、３−（ピペリド−
４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−
（ピペラジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール化合物である。実際、in vitro及びin vivo 両方
で実施された種々の薬理学的試験では、本発明の化合物
が、５ＨＴ2Aセロトニン受容体、α1 −アドレナリン作
動性受容体のアンタゴニスト及びドパミン作動性受容体
のアンタゴニストであることが証明された。これらは、
ハロペリドール（haloperidol)及びリスペリドン（risp
eridone)のような参照物質の活性に匹敵する抗精神病活
性を有するが、特に本発明化合物は、副作用、特に錐体
外路作用を誘導しない。抗精神病薬はしばしば非常に著
しい副作用を引き起こすことが知られており、このため
その使用が制限されている。錐体外路系副作用は、臨床
的に使用されている抗精神病薬のＤ2 ドパミン作動性受
容体の遮断特性と明らかに関連している。本発明の化合
物は、既知物質よりもはるかに弱いＤ2 ドパミン作動性
受容体遮断薬である。これに反して、Ｄ4 ドパミン作動
性受容体に対するその親和性は非常に高く、Ｄ2 受容体
に対する親和性より明らかに大きい。したがってこの選
択性により、本発明化合物による錐体外路系副作用の少
ないことが説明される。ドパミン作動系の活動亢進は、
精神分裂症だけでなく、不安抑うつ障害、衝動障害及び
攻撃性のような中枢神経系の多くの障害にも関係してい
る。したがって本発明化合物は、特に抗精神病、抗不安
及び抗攻撃性薬として使用することができる。これらは
また、鎮痛薬として使用することができる。
はピペラジン環の１位の置換基、及びその薬理学的特性
により既知の化合物とは区別される、３−（ピペリド−
４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−
（ピペラジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール化合物である。実際、in vitro及びin vivo 両方
で実施された種々の薬理学的試験では、本発明の化合物
が、５ＨＴ2Aセロトニン受容体、α1 −アドレナリン作
動性受容体のアンタゴニスト及びドパミン作動性受容体
のアンタゴニストであることが証明された。これらは、
ハロペリドール（haloperidol)及びリスペリドン（risp
eridone)のような参照物質の活性に匹敵する抗精神病活
性を有するが、特に本発明化合物は、副作用、特に錐体
外路作用を誘導しない。抗精神病薬はしばしば非常に著
しい副作用を引き起こすことが知られており、このため
その使用が制限されている。錐体外路系副作用は、臨床
的に使用されている抗精神病薬のＤ2 ドパミン作動性受
容体の遮断特性と明らかに関連している。本発明の化合
物は、既知物質よりもはるかに弱いＤ2 ドパミン作動性
受容体遮断薬である。これに反して、Ｄ4 ドパミン作動
性受容体に対するその親和性は非常に高く、Ｄ2 受容体
に対する親和性より明らかに大きい。したがってこの選
択性により、本発明化合物による錐体外路系副作用の少
ないことが説明される。ドパミン作動系の活動亢進は、
精神分裂症だけでなく、不安抑うつ障害、衝動障害及び
攻撃性のような中枢神経系の多くの障害にも関係してい
る。したがって本発明化合物は、特に抗精神病、抗不安
及び抗攻撃性薬として使用することができる。これらは
また、鎮痛薬として使用することができる。
【０００４】本発明は特に、式（Ｉ）：
【０００５】
【化６】
【０００６】〔式中、Ａは、炭素数１〜１０の直鎖もし
くは分岐鎖状アルキル基、あるいは場合により１つ以上
のハロゲン原子又はヒドロキシもしくはアルコキシ基に
より置換されているフェニル基を表し；ｍは、ゼロ又は
１を表し；ｎは、１又は２を表し；Ｅは、Ｎ又はＣＨを
表し；そしてＹは、水素もしくはハロゲン原子、又は炭
素数１〜５のアルコキシ基を表す〕で示される１，２−
ベンゾイソオキサゾール化合物、又は存在する場合には
その光学異性体、あるいは薬学的に許容しうる有機酸又
は鉱酸とのその付加塩に関する。
くは分岐鎖状アルキル基、あるいは場合により１つ以上
のハロゲン原子又はヒドロキシもしくはアルコキシ基に
より置換されているフェニル基を表し；ｍは、ゼロ又は
１を表し；ｎは、１又は２を表し；Ｅは、Ｎ又はＣＨを
表し；そしてＹは、水素もしくはハロゲン原子、又は炭
素数１〜５のアルコキシ基を表す〕で示される１，２−
ベンゾイソオキサゾール化合物、又は存在する場合には
その光学異性体、あるいは薬学的に許容しうる有機酸又
は鉱酸とのその付加塩に関する。
【０００７】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法であって、式（II）：
法であって、式（II）：
【０００８】
【化７】
【０００９】〔式中、Ｅ及びＹは、前記と同義である〕
で示される化合物を、式（III)：
で示される化合物を、式（III)：
【００１０】
【化８】
【００１１】〔式中、ｎは、前記と同義である〕で示さ
れる化合物と、例えばメチルエチルケトン又はメチルイ
ソブチルケトンのような極性溶媒中で、例えば炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ金属の存在下で反応させて、
式（IV）：
れる化合物と、例えばメチルエチルケトン又はメチルイ
ソブチルケトンのような極性溶媒中で、例えば炭酸カリ
ウムのような炭酸アルカリ金属の存在下で反応させて、
式（IV）：
【００１２】
【化９】
【００１３】〔式中、ｎ、Ｅ及びＹは、前記と同義であ
る〕で示される化合物を得て、次にこれを式（Ｖ）： Ａ−（ＣＨ2)m −Ｘ （Ｖ） 〔式中、Ａ及びｍは、前記と同義であり；そしてＸは、
ハロゲン原子である〕で示される化合物と、例えばジメ
チルスルホキシドのような極性溶媒中で、例えば水素化
ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で反応
させて、式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは式（II）
の化合物を、式（VI）：
る〕で示される化合物を得て、次にこれを式（Ｖ）： Ａ−（ＣＨ2)m −Ｘ （Ｖ） 〔式中、Ａ及びｍは、前記と同義であり；そしてＸは、
ハロゲン原子である〕で示される化合物と、例えばジメ
チルスルホキシドのような極性溶媒中で、例えば水素化
ナトリウムのような水素化アルカリ金属の存在下で反応
させて、式（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは式（II）
の化合物を、式（VI）：
【００１４】
【化１０】
【００１５】〔式中、Ａ、ｍ及びｎは、前記と同義であ
る〕で示される化合物と、アセトン又はメチルイソブチ
ルケトンのような極性溶媒中で、炭酸カリウムのような
炭酸アルカリ金属の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化
合物を得ることを特徴とする方法に関する。
る〕で示される化合物と、アセトン又はメチルイソブチ
ルケトンのような極性溶媒中で、炭酸カリウムのような
炭酸アルカリ金属の存在下で反応させて、式（Ｉ）の化
合物を得ることを特徴とする方法に関する。
【００１６】化合物（III)及び（VI）は、既知物質であ
るか、又は従来の合成法により既知の出発物質から調製
する。
るか、又は従来の合成法により既知の出発物質から調製
する。
【００１７】本発明の化合物は、その化学構造だけでな
く、その薬理学的及び治療活性の点においても、先行技
術の化合物とは異なっている。これらの活性は、以下に
より証明された：In vitro クローン化ヒトＤ2 及びＤ4 受容体−、５ＨＴ2A受容体
−及びα1 受容体−結合試験により。In vivo − マウスにおけるアポモルヒネにより誘導される垂直
化モデルにおいて、 − ラットにおける能動回避の条件付けのモデルにおい
て、及び − 隔離したマウスにおける攻撃性のモデルにおいて。 最後に、ラットにおけるカタレプシーのモデルにおい
て、副作用の少ないことを確認することもできた。
く、その薬理学的及び治療活性の点においても、先行技
術の化合物とは異なっている。これらの活性は、以下に
より証明された：In vitro クローン化ヒトＤ2 及びＤ4 受容体−、５ＨＴ2A受容体
−及びα1 受容体−結合試験により。In vivo − マウスにおけるアポモルヒネにより誘導される垂直
化モデルにおいて、 − ラットにおける能動回避の条件付けのモデルにおい
て、及び − 隔離したマウスにおける攻撃性のモデルにおいて。 最後に、ラットにおけるカタレプシーのモデルにおい
て、副作用の少ないことを確認することもできた。
【００１８】これらの活性、及び有害な副作用の少ない
ことにより、本発明の化合物は、精神障害、不安抑うつ
障害及び攻撃性の治療における医薬としての使用に特に
有用である。
ことにより、本発明の化合物は、精神障害、不安抑うつ
障害及び攻撃性の治療における医薬としての使用に特に
有用である。
【００１９】本発明はまた、１つ以上の薬学的に適切な
賦形剤との混合物として、又はそれと組合せて、活性成
分として式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸と
のその付加塩を含有する医薬組成物に関する。
賦形剤との混合物として、又はそれと組合せて、活性成
分として式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる酸と
のその付加塩を含有する医薬組成物に関する。
【００２０】このようにして得た医薬組成物は、一般に
０．５〜２５mgの活性成分を含有する単位投薬剤型とす
る。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル剤、坐剤又は注射用もしくは飲用液剤の形であること
ができ、経口、直腸内又は非経口経路により投与するこ
とができる。
０．５〜２５mgの活性成分を含有する単位投薬剤型とす
る。これらは、例えば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセ
ル剤、坐剤又は注射用もしくは飲用液剤の形であること
ができ、経口、直腸内又は非経口経路により投与するこ
とができる。
【００２１】用量は、患者の年齢及び体重、投与の経
路、障害の性質及び関連する治療により変化させること
ができ、０．５〜２５mgの活性成分を１日１〜３回の範
囲とする。
路、障害の性質及び関連する治療により変化させること
ができ、０．５〜２５mgの活性成分を１日１〜３回の範
囲とする。
【００２２】
【実施例】非限定的な例として記載する以下の実施例に
より本発明を説明する。融点はコフラーのホットプレー
トを使用して顕微鏡下で測定した。
より本発明を説明する。融点はコフラーのホットプレー
トを使用して顕微鏡下で測定した。
【００２３】実施例１：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−イソプロピルイミダゾ
リジン−２−オン 工程１． １−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリド−１−イ
ル〕エチル｝イミダゾリジン−２−オン １−（２−クロロエチル）イミダゾリジン−２−オン２
１．４ｇ（０．１４４mol)、４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン２
３．６ｇ（０．１０７mol)、炭酸カリウム９２．９ｇ
（０．６７mol)、ヨウ化カリウム２．６ｇ及びメチルイ
ソブチルケトン５２４mlを、三頸フラスコに入れた。一
晩還流を行い、次に反応混合物を濃縮し、水／酢酸エチ
ルの混合物にとった。デカンテーションを行い、有機相
を水で数回洗浄し、次に１N 塩酸溶液で抽出した。次に
酸性相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩化メチ
レンで抽出した。ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の留去
後、残渣をアセトニトリル８０mlから再結晶して、目的
生成物に対応する固体２２ｇを得た。融点＝１３７〜１
４１℃（収率＝４６％）。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−イソプロピルイミダゾ
リジン−２−オン 工程１． １−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，２−
ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリド−１−イ
ル〕エチル｝イミダゾリジン−２−オン １−（２−クロロエチル）イミダゾリジン−２−オン２
１．４ｇ（０．１４４mol)、４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン２
３．６ｇ（０．１０７mol)、炭酸カリウム９２．９ｇ
（０．６７mol)、ヨウ化カリウム２．６ｇ及びメチルイ
ソブチルケトン５２４mlを、三頸フラスコに入れた。一
晩還流を行い、次に反応混合物を濃縮し、水／酢酸エチ
ルの混合物にとった。デカンテーションを行い、有機相
を水で数回洗浄し、次に１N 塩酸溶液で抽出した。次に
酸性相を水酸化ナトリウム溶液で塩基性にし、塩化メチ
レンで抽出した。ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の留去
後、残渣をアセトニトリル８０mlから再結晶して、目的
生成物に対応する固体２２ｇを得た。融点＝１３７〜１
４１℃（収率＝４６％）。
【００２４】工程２． 標題化合物 上記工程で得た生成物５ｇ（０．０１５mol)をジメチル
スルホキシド１６mlに溶解した。６０％水素化ナトリウ
ム１．２ｇ（０．０３mol)を少量づつ添加した。反応物
を０．５時間接触させておき、次に２−ブロモプロパン
４．２２ml（０．０４５mol)を注ぎ入れた。この混合物
を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ2 Ｏにとり、次に塩
化メチレンにとった。デカンテーションを行い、有機相
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃
縮した。得られた油状物をシリカクロマトグラフィー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))に付
して、目的生成物を得た。融点＝１２１〜１２３℃（収
率＝３９％）。
スルホキシド１６mlに溶解した。６０％水素化ナトリウ
ム１．２ｇ（０．０３mol)を少量づつ添加した。反応物
を０．５時間接触させておき、次に２−ブロモプロパン
４．２２ml（０．０４５mol)を注ぎ入れた。この混合物
を室温で一晩撹拌した。混合物をＨ2 Ｏにとり、次に塩
化メチレンにとった。デカンテーションを行い、有機相
をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、真空下で濃
縮した。得られた油状物をシリカクロマトグラフィー
（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ（９５：５))に付
して、目的生成物を得た。融点＝１２１〜１２３℃（収
率＝３９％）。
【００２５】実施例２：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル｝−３−イソプロピルイミダ
ゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例１の工程１の４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリ
ジンの代わりに４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）ピペラジンを使用したほか
は、実施例１の化合物と同じ方法で調製した。こうして
得られた標題化合物は、１２５〜１２７℃で融解した。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル｝−３−イソプロピルイミダ
ゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例１の工程１の４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリ
ジンの代わりに４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）ピペラジンを使用したほか
は、実施例１の化合物と同じ方法で調製した。こうして
得られた標題化合物は、１２５〜１２７℃で融解した。
【００２６】実施例３：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル｝−３−エチルイミダゾリジ
ン−２−オン 本生成物は、実施例１の工程１の４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリ
ジンの代わりに４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）ピペラジンを使用し、かつ
工程２の２−ブロモプロパンの代わりにブロモエタンを
使用したほかは、実施例１の化合物と同じ方法で調製し
た。こうして得られた標題化合物の塩酸塩は、２０１〜
２０４℃で融解した。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
ラジン−１−イル〕エチル｝−３−エチルイミダゾリジ
ン−２−オン 本生成物は、実施例１の工程１の４−（６−フルオロ−
１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−ピペリ
ジンの代わりに４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール−３−イル）ピペラジンを使用し、かつ
工程２の２−ブロモプロパンの代わりにブロモエタンを
使用したほかは、実施例１の化合物と同じ方法で調製し
た。こうして得られた標題化合物の塩酸塩は、２０１〜
２０４℃で融解した。
【００２７】実施例４：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−イソブチルイミダゾリ
ジン−２−オン 本生成物は、実施例１の工程２の２−ブロモプロパンの
代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用したほ
かは、実施例１の化合物と同じ方法で調製した。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−イソブチルイミダゾリ
ジン−２−オン 本生成物は、実施例１の工程２の２−ブロモプロパンの
代わりに１−ブロモ−２−メチルプロパンを使用したほ
かは、実施例１の化合物と同じ方法で調製した。
【００２８】実施例５：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−フェニルイミダゾリジ
ン−２−オン 工程１． １，１−〔ジ−（２−ヒドロキシエチル）〕
−３−フェニル尿素 ジエタノールアミン１５．６２ml（０．１３６mol)と塩
化メチレン１６３mlの混合物を、１０℃の温度で、ＣＨ
2 Ｃｌ2 ３７mlに溶解したイソシアン酸フェニル１８．
２５ml（０．１６８mol)を含有する三頸フラスコ中に注
ぎ入れた。この混合物をこの温度で１時間放置し、次に
室温で一晩置き、真空下で濃縮して、目的生成物３６．
５ｇを得た（収率＝１００％）。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−フェニルイミダゾリジ
ン−２−オン 工程１． １，１−〔ジ−（２−ヒドロキシエチル）〕
−３−フェニル尿素 ジエタノールアミン１５．６２ml（０．１３６mol)と塩
化メチレン１６３mlの混合物を、１０℃の温度で、ＣＨ
2 Ｃｌ2 ３７mlに溶解したイソシアン酸フェニル１８．
２５ml（０．１６８mol)を含有する三頸フラスコ中に注
ぎ入れた。この混合物をこの温度で１時間放置し、次に
室温で一晩置き、真空下で濃縮して、目的生成物３６．
５ｇを得た（収率＝１００％）。
【００２９】工程２． １，１−〔ジ−（２−クロロエ
チル）〕−３−フェニル尿素 前工程で得られた生成物３９ｇ（０．１３７mol)を塩化
メチレン１００mlに溶解した。０℃で温度を維持して、
塩化チオニル２６．６４ml（０．３６５mol)を注ぎ入れ
た。この混合物を４時間還流して、室温に一晩放置し、
真空下で濃縮して、目的生成物４３．７ｇを得た（収率
＝９６％）。
チル）〕−３−フェニル尿素 前工程で得られた生成物３９ｇ（０．１３７mol)を塩化
メチレン１００mlに溶解した。０℃で温度を維持して、
塩化チオニル２６．６４ml（０．３６５mol)を注ぎ入れ
た。この混合物を４時間還流して、室温に一晩放置し、
真空下で濃縮して、目的生成物４３．７ｇを得た（収率
＝９６％）。
【００３０】工程３． １−（２−クロロエチル）−３
−フェニルイミダゾリジン−２−オン 工程２で得られた生成物４３．７ｇ（０．１６７mol)を
１２０℃で３時間、次に１４０℃で６時間加熱した。一
旦ガスの発生が止めば、冷却後、得られた油状物をシリ
カクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン１００
％）に付して、目的生成物に対応する白色の固体２３．
２ｇを得た。融点＝９２℃（収率＝６１．７％）。
−フェニルイミダゾリジン−２−オン 工程２で得られた生成物４３．７ｇ（０．１６７mol)を
１２０℃で３時間、次に１４０℃で６時間加熱した。一
旦ガスの発生が止めば、冷却後、得られた油状物をシリ
カクロマトグラフィー（溶離液：塩化メチレン１００
％）に付して、目的生成物に対応する白色の固体２３．
２ｇを得た。融点＝９２℃（収率＝６１．７％）。
【００３１】工程４． 標題化合物 １−（２−クロロエチル）イミダゾリジン−２−オンを
１−（２−クロロエチル）−３−フェニルイミダゾリジ
ン−２−オンとおきかえたほかは、実施例１の工程１に
記載したのと同じ方法を使用した。シリカクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサン（８
０：２０))により精製して、目的生成物３．８ｇを得
た。融点＝１５８〜１６０℃（収率＝５６％）。
１−（２−クロロエチル）−３−フェニルイミダゾリジ
ン−２−オンとおきかえたほかは、実施例１の工程１に
記載したのと同じ方法を使用した。シリカクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサン（８
０：２０))により精製して、目的生成物３．８ｇを得
た。融点＝１５８〜１６０℃（収率＝５６％）。
【００３２】実施例６：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−tert−ブチルイミダゾ
リジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸tert−ブチルとおきかえたほか
は、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化合物の
塩酸塩は、２０５〜２０８℃で融解した。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−tert−ブチルイミダゾ
リジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸tert−ブチルとおきかえたほか
は、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化合物の
塩酸塩は、２０５〜２０８℃で融解した。
【００３３】実施例７：３−ベンジル−１−｛２−〔４
−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）ピペリド−１−イル〕エチル｝イミダゾリジ
ン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸ベンジルとおきかえたほかは、実
施例５の化合物と同じ方法で得た。目的化合物は、１２
６〜１３０℃で融解した。
−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−
３−イル）ピペリド−１−イル〕エチル｝イミダゾリジ
ン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸ベンジルとおきかえたほかは、実
施例５の化合物と同じ方法で得た。目的化合物は、１２
６〜１３０℃で融解した。
【００３４】実施例８：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−（２−エトキシフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２−エトキシフェニルとおきかえ
たほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化
合物の塩酸塩は、２１４〜２１８℃で融解した。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−（２−エトキシフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２−エトキシフェニルとおきかえ
たほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化
合物の塩酸塩は、２１４〜２１８℃で融解した。
【００３５】実施例９：１−｛２−〔４−（６−フルオ
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−（２−クロロフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２−クロロフェニルとおきかえた
ほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化合
物の塩酸塩は、２２３〜２２７℃で融解した。
ロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペ
リド−１−イル〕エチル｝−３−（２−クロロフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２−クロロフェニルとおきかえた
ほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化合
物の塩酸塩は、２２３〜２２７℃で融解した。
【００３６】実施例１０：１−｛２−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（３−クロロフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸３−クロロフェニルとおきかえた
ほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化合
物の塩酸塩は、２２３〜２２７℃で融解した。
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（３−クロロフェニ
ル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸３−クロロフェニルとおきかえた
ほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標題化合
物の塩酸塩は、２２３〜２２７℃で融解した。
【００３７】実施例１１：１−｛２−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（２，６−ジクロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２，６−ジクロロフェニルとおき
かえたほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標
題化合物の塩酸塩は、２３７〜２４１℃で融解した。
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（２，６−ジクロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２，６−ジクロロフェニルとおき
かえたほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標
題化合物の塩酸塩は、２３７〜２４１℃で融解した。
【００３８】実施例１２：１−｛２−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（４−メトキシフェ
ニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸４−メトキシフェニルとおきかえ
たほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。目的生
成物は、１５４〜１５７℃で融解した。
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（４−メトキシフェ
ニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸４−メトキシフェニルとおきかえ
たほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。目的生
成物は、１５４〜１５７℃で融解した。
【００３９】実施例１３：１−｛２−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（２，３−ジクロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２，３−ジクロロフェニルとおき
かえたほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標
題化合物の塩酸塩は、２１８〜２２２℃で融解した。
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（２，３−ジクロロ
フェニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸２，３−ジクロロフェニルとおき
かえたほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。標
題化合物の塩酸塩は、２１８〜２２２℃で融解した。
【００４０】実施例１４：１−｛２−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸４−ヒドロキシフェニルとおきか
えたほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。目的
生成物は、１９０〜１９４℃で融解した。
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−イミダゾリジン−２−オン 本生成物は、実施例５の合成の工程１のイソシアン酸フ
ェニルをイソシアン酸４−ヒドロキシフェニルとおきか
えたほかは、実施例５の化合物と同じ方法で得た。目的
生成物は、１９０〜１９４℃で融解した。
【００４１】実施例１５：１−｛２−〔４−（６−フル
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−フェニル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−（２Ｈ）−ピリミジン−２−オ
ン 工程１． １−フェニル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−（２Ｈ）−ピリミジン−２−オン Ｎ1 −フェニルプロパン−１，３−ジアミン２．５ｇ
（１６．５mM）を無水テトラヒドロフラン５６．５mlに
溶解した。無水テトラヒドロフラン１１５mlにカルボニ
ルジイミダゾール３．８ｇ（２３．３mM）を含む混合物
をこの溶液に注ぎ入れ、混合物を室温で一晩放置した。
この混合物を濃縮し、酢酸エチルにとり、１N ＨＣｌで
洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥して、白色固体２ｇを得た
が、これは２１０〜２１１℃で融解し、目的生成物に対
応した。
オロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピ
ペリド−１−イル〕エチル｝−３−フェニル−３，４，
５，６−テトラヒドロ−（２Ｈ）−ピリミジン−２−オ
ン 工程１． １−フェニル−３，４，５，６−テトラヒド
ロ−（２Ｈ）−ピリミジン−２−オン Ｎ1 −フェニルプロパン−１，３−ジアミン２．５ｇ
（１６．５mM）を無水テトラヒドロフラン５６．５mlに
溶解した。無水テトラヒドロフラン１１５mlにカルボニ
ルジイミダゾール３．８ｇ（２３．３mM）を含む混合物
をこの溶液に注ぎ入れ、混合物を室温で一晩放置した。
この混合物を濃縮し、酢酸エチルにとり、１N ＨＣｌで
洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥して、白色固体２ｇを得た
が、これは２１０〜２１１℃で融解し、目的生成物に対
応した。
【００４２】工程２． １−（２−クロロエチル）−３
−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−（２Ｈ）
−ピリミジン−２−オン 前工程で得られた生成物１．７６ｇ（１０mM）を無水ジ
メチルスルホキシド１５mlに溶解した。６０％ＮａＨ
０．８１ｇ（２０mM）を少量づつ添加した。この反応物
を２時間接触させ、次に１−ブロモ−２−クロロエタン
１．７ml（２０mM）を注ぎ入れた。この混合物を室温で
週末の間放置した。蒸留水３５０mlを添加し、次に塩化
メチレンで抽出を行った。デカンテーションを行い、有
機相を洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の留去によ
り、構造が目的生成物に対応する油状物１．８ｇを得た
（収率＝７６％）。
−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−（２Ｈ）
−ピリミジン−２−オン 前工程で得られた生成物１．７６ｇ（１０mM）を無水ジ
メチルスルホキシド１５mlに溶解した。６０％ＮａＨ
０．８１ｇ（２０mM）を少量づつ添加した。この反応物
を２時間接触させ、次に１−ブロモ−２−クロロエタン
１．７ml（２０mM）を注ぎ入れた。この混合物を室温で
週末の間放置した。蒸留水３５０mlを添加し、次に塩化
メチレンで抽出を行った。デカンテーションを行い、有
機相を洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥した。溶媒の留去によ
り、構造が目的生成物に対応する油状物１．８ｇを得た
（収率＝７６％）。
【００４３】工程３． 標題化合物 １−（２−クロロエチル）イミダゾリジン−２−オンを
上記で得られた１−（２−クロロエチル）−３−フェニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−（２Ｈ）−ピリミ
ジン−２−オンとおきかえたほかは、実施例１の工程１
に記載されたのと同じ方法を使用した。シリカクロマト
グラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサン
（８０：２０))により精製して、目的生成物を得た。
上記で得られた１−（２−クロロエチル）−３−フェニ
ル−３，４，５，６−テトラヒドロ−（２Ｈ）−ピリミ
ジン−２−オンとおきかえたほかは、実施例１の工程１
に記載されたのと同じ方法を使用した。シリカクロマト
グラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／シクロヘキサン
（８０：２０))により精製して、目的生成物を得た。
【００４４】実施例１６：薬理学的試験In vitro Millanら（J. Pharm. Exp. Ther., 275, 885-898, 199
5）による従来の結合試験法を使用して、本化合物と、
５ＨＴ2Aセロトニン、α1 −アドレナリン並びにＤ2 及
びＤ4 ドパミン作動性受容体との相互作用を測定した。
条件は以下に詳述した：
5）による従来の結合試験法を使用して、本化合物と、
５ＨＴ2Aセロトニン、α1 −アドレナリン並びにＤ2 及
びＤ4 ドパミン作動性受容体との相互作用を測定した。
条件は以下に詳述した：
【００４５】
【表１】
【００４６】遊離の放射性リガンドからの、受容体に結
合した放射性リガンドの分離は、ブランドル細胞回収器
型（Brandle Cell harvester type)の濾過装置を使用し
て、０．３％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂ
フィルターによる濾過によって行った。シンチレーショ
ン液をフィルターに添加し、ベータカウンターを使用し
てこれの放射活性を計測した。非線形回帰によりＩＣ50
（放射性リガンドの結合を５０％阻害する化合物の濃
度）を決定した。次にCheng-Prussof 式：Ｋi ＝ＩＣ50
／（１＋Ｌ* ／Ｋd)〔式中、Ｌ* は、放射性リガンドの
濃度であり；そしてＫd は、飽和試験により決定された
放射性リガンドの解離定数である〕を使用して、Ｋi を
計算した。
合した放射性リガンドの分離は、ブランドル細胞回収器
型（Brandle Cell harvester type)の濾過装置を使用し
て、０．３％ポリエチレンイミンで前処理したＧＦ／Ｂ
フィルターによる濾過によって行った。シンチレーショ
ン液をフィルターに添加し、ベータカウンターを使用し
てこれの放射活性を計測した。非線形回帰によりＩＣ50
（放射性リガンドの結合を５０％阻害する化合物の濃
度）を決定した。次にCheng-Prussof 式：Ｋi ＝ＩＣ50
／（１＋Ｌ* ／Ｋd)〔式中、Ｌ* は、放射性リガンドの
濃度であり；そしてＫd は、飽和試験により決定された
放射性リガンドの解離定数である〕を使用して、Ｋi を
計算した。
【００４７】本発明化合物は、５ＨＴ2A及びα1 受容体
に対するＫi 値が、１０-8M 未満であった。Ｄ4 選択性
と比較したＤ2 選択性に関しては、Ｄ4 受容体に対する
親和性が、Ｄ2 受容体に対する親和性よりも一般に１０
倍大きかった（Ｄ4 ：≦５nM対Ｄ2 ：≧５０nM）。
に対するＫi 値が、１０-8M 未満であった。Ｄ4 選択性
と比較したＤ2 選択性に関しては、Ｄ4 受容体に対する
親和性が、Ｄ2 受容体に対する親和性よりも一般に１０
倍大きかった（Ｄ4 ：≦５nM対Ｄ2 ：≧５０nM）。
【００４８】In vivo １．マウスにおけるアポモルヒネ（０．７５mg/kg 、
ｓ．ｃ.)により誘導される垂直化（verticalisation) Protais ら（Psychopharmacology, 50, 1-6(1976))によ
り記載された本試験により、抗精神病薬としての可能性
のある化合物のドパミンアンタゴニスト活性の評価を行
った。アポモルヒネを投与し、垂直な棒のついたケージ
に入れたマウスは、その棒に４本の足でしがみついて、
大半の時間をケージの最上部に動かずに留る。この垂直
化行動は、アポモルヒネの投与前にドパミン作動性受容
体アンタゴニスト化合物を投与すれば、阻害される。
ｓ．ｃ.)により誘導される垂直化（verticalisation) Protais ら（Psychopharmacology, 50, 1-6(1976))によ
り記載された本試験により、抗精神病薬としての可能性
のある化合物のドパミンアンタゴニスト活性の評価を行
った。アポモルヒネを投与し、垂直な棒のついたケージ
に入れたマウスは、その棒に４本の足でしがみついて、
大半の時間をケージの最上部に動かずに留る。この垂直
化行動は、アポモルヒネの投与前にドパミン作動性受容
体アンタゴニスト化合物を投与すれば、阻害される。
【００４９】試験法：化合物又は溶媒（対照群）の皮下
（ｓ．ｃ.)投与直後、マウスを垂直な棒のついた円筒形
のケージ（直径１４cm×高さ１４cm）に入れた。３０分
後、マウスにアポモルヒネ（０．７５mg/kg 、ｓ．ｃ.)
を投与した。アポモルヒネ注射の１０及び２０分後にマ
ウスを観察し、各測定時に以下のスコアの１つを付け
た：スコア０（４本の足が床にある）、スコア１（マウ
スが直立し、２本の前足を棒に付けている）、又はスコ
ア２（マウスが４本の足で棒にしがみついている）。結
果として使用した垂直化スコアは、０〜４（２回のスコ
アの合計）であった。各実験群には少なくとも５匹のマ
ウスを含めた。
（ｓ．ｃ.)投与直後、マウスを垂直な棒のついた円筒形
のケージ（直径１４cm×高さ１４cm）に入れた。３０分
後、マウスにアポモルヒネ（０．７５mg/kg 、ｓ．ｃ.)
を投与した。アポモルヒネ注射の１０及び２０分後にマ
ウスを観察し、各測定時に以下のスコアの１つを付け
た：スコア０（４本の足が床にある）、スコア１（マウ
スが直立し、２本の前足を棒に付けている）、又はスコ
ア２（マウスが４本の足で棒にしがみついている）。結
果として使用した垂直化スコアは、０〜４（２回のスコ
アの合計）であった。各実験群には少なくとも５匹のマ
ウスを含めた。
【００５０】統計解析：垂直化に及ぼす化合物の影響
は、ｐ＜０．０５の確率でマン・ホイットニーＵ検定
（Mann and Whitney U test)を使用して、化合物を投与
した各群について得られたスコアを、対照群（溶媒）に
ついて得られたスコアと比較することにより評価した。
ＩＤ50阻害用量は、対照群の垂直化スコアの平均値と比
べて、垂直化スコアの平均値を半分に低下させた化合物
の用量である。
は、ｐ＜０．０５の確率でマン・ホイットニーＵ検定
（Mann and Whitney U test)を使用して、化合物を投与
した各群について得られたスコアを、対照群（溶媒）に
ついて得られたスコアと比較することにより評価した。
ＩＤ50阻害用量は、対照群の垂直化スコアの平均値と比
べて、垂直化スコアの平均値を半分に低下させた化合物
の用量である。
【００５１】結果：一例として、実施例５の化合物は、
本試験において０．２２mg/kg のＩＤ50を示した。
本試験において０．２２mg/kg のＩＤ50を示した。
【００５２】２．ラットにおける能動回避の条件付け 本試験は、例えば、P.A. Janssen, C.J.E. Niemegeers,
Arzneim-Forsch, 1037-1043(1961)のように、抗精神病
薬を性状解析するために従来から使用されている。本試
験は、通電床を有する２つのコンパートメントを有する
ケージ中で、以下の方法で条件付けしたラットについて
行った：光シグナルの提示により、ラットは、電気ショ
ックを受けないためには、今までいたコンパートメント
からもう一方のコンパートメントへ移動しなければなら
ない。この光シグナルに対するラットの反応は、条件回
避反応である。ラットが、光シグナルが終わってもこの
反応を起こさなければ、もう一方のコンパートメントに
入るまで電気ショックが与えられる。この電気ショック
に対する反応は、無条件逃避反応である。抗精神病薬は
通常、無条件逃避反応を阻害する用量より低用量で、条
件回避反応を阻害する。このことにより抗精神病薬は、
両方の反応を同様に阻害する他の種類の薬品（詳細に
は、バルビツール酸類やベンゾジアゼピン類）と区別さ
れている。
Arzneim-Forsch, 1037-1043(1961)のように、抗精神病
薬を性状解析するために従来から使用されている。本試
験は、通電床を有する２つのコンパートメントを有する
ケージ中で、以下の方法で条件付けしたラットについて
行った：光シグナルの提示により、ラットは、電気ショ
ックを受けないためには、今までいたコンパートメント
からもう一方のコンパートメントへ移動しなければなら
ない。この光シグナルに対するラットの反応は、条件回
避反応である。ラットが、光シグナルが終わってもこの
反応を起こさなければ、もう一方のコンパートメントに
入るまで電気ショックが与えられる。この電気ショック
に対する反応は、無条件逃避反応である。抗精神病薬は
通常、無条件逃避反応を阻害する用量より低用量で、条
件回避反応を阻害する。このことにより抗精神病薬は、
両方の反応を同様に阻害する他の種類の薬品（詳細に
は、バルビツール酸類やベンゾジアゼピン類）と区別さ
れている。
【００５３】装置：本装置は、中央の仕切りにより２つ
のコンパートメントに分割されたケージと、ラットが１
つのコンパートメントからもう一方のコンパートメント
へ移動することができる仕切りの開口部よりなる(LE916
モデル、レティカ（LETICA))。各コンパートメントの床
は、通電格子である。ケージの操作（光シグナル、格子
を電流が流れる）及び１つのコンパートメントからもう
一方のコンパートメントへのラットの移動の記録は、シ
ャトル８（SHUTTLE 8)（レティカ（LETICA))ソフトウェ
アを使用してコンピュータ（コンパック(COMPAQ)386S）
により行った。
のコンパートメントに分割されたケージと、ラットが１
つのコンパートメントからもう一方のコンパートメント
へ移動することができる仕切りの開口部よりなる(LE916
モデル、レティカ（LETICA))。各コンパートメントの床
は、通電格子である。ケージの操作（光シグナル、格子
を電流が流れる）及び１つのコンパートメントからもう
一方のコンパートメントへのラットの移動の記録は、シ
ャトル８（SHUTTLE 8)（レティカ（LETICA))ソフトウェ
アを使用してコンピュータ（コンパック(COMPAQ)386S）
により行った。
【００５４】試験法：ラットはそれ自身を対照とした。
毎日のセッションは、３０秒の間隔をあけた１０回の試
験とした。１回の試験は、光シグナルの提示（１０秒）
と、この光シグナルに対するラットの反応によって、こ
れに続く電気ショック（０．４６０mA、最大５秒間）
か、又は前者のみであった。回避反応に及ぼす化合物の
影響は、ラットに溶媒を投与した対照セッションの翌日
に行った試験セッションで評価した。化合物又は溶媒
は、セッション開始の３０分前にラットに投与した。使
用したパラメーターは、回避反応の回数である。
毎日のセッションは、３０秒の間隔をあけた１０回の試
験とした。１回の試験は、光シグナルの提示（１０秒）
と、この光シグナルに対するラットの反応によって、こ
れに続く電気ショック（０．４６０mA、最大５秒間）
か、又は前者のみであった。回避反応に及ぼす化合物の
影響は、ラットに溶媒を投与した対照セッションの翌日
に行った試験セッションで評価した。化合物又は溶媒
は、セッション開始の３０分前にラットに投与した。使
用したパラメーターは、回避反応の回数である。
【００５５】統計解析：確率ｐ＜０．０５で、ウィルコ
クソン検定（Wilcoxon Test)を使用して、化合物の各用
量について、試験セッションで得られた回避反応の回数
を、対照セッションで同じラットについて得られた回数
と比較した。平均ＩＤ50阻害用量は、条件回避の回数
を、対照値に比較して５０％低下させた用量である。
クソン検定（Wilcoxon Test)を使用して、化合物の各用
量について、試験セッションで得られた回避反応の回数
を、対照セッションで同じラットについて得られた回数
と比較した。平均ＩＤ50阻害用量は、条件回避の回数
を、対照値に比較して５０％低下させた用量である。
【００５６】結果：一例として、皮下投与した実施例５
の化合物は、本試験で０．８８mg/kgのＩＤ50を示し
た。
の化合物は、本試験で０．８８mg/kgのＩＤ50を示し
た。
【００５７】３．隔離したマウスにおける攻撃性の試験 本試験により、数ケ月間隔離されていたマウスにおけ
る、化合物の同一種内抗攻撃性の評価を行った。
る、化合物の同一種内抗攻撃性の評価を行った。
【００５８】動物：本試験では、畜舎に到着時の体重２
２〜２５ｇの雄性ＣＤマウス（チャールズリバー(Charl
es River))を使用した。到着直後に、マウスを格子のフ
タのついた不透明の黒色のポリカーボネート製の個々の
ケージ（２３×１４×１３cm）に隔離して、実験室で長
期間（約６ケ月）飼育した。
２〜２５ｇの雄性ＣＤマウス（チャールズリバー(Charl
es River))を使用した。到着直後に、マウスを格子のフ
タのついた不透明の黒色のポリカーボネート製の個々の
ケージ（２３×１４×１３cm）に隔離して、実験室で長
期間（約６ケ月）飼育した。
【００５９】マウスの対の選択：本試験において長期に
使用することになる攻撃的なマウスの対の選択は、マウ
スを１ケ月間隔離した後に開始した。１週間に１回又は
２回、別のケージからのマウス（侵入者）を（居住者）
マウスのケージに入れて、そのトライアルの間２匹のマ
ウスが相互に攻撃（臭いをかぐ、追跡する、はさむ、噛
む）しあうかどうかを観察した。このトライアルの最後
に（最大１０分間の時間）、各マウスを再度各々のケー
ジに隔離した。攻撃が起これば、次のトライアルに同じ
対で再度試験し；攻撃がなければ、次のトライアルでは
その対の各々のマウスを異なるマウスのもとに入れた。
こうして１週間に１回又は２回トライアルを行うことに
よる継続的なトライアルによって、実験に使用するマウ
スの確定した対を選択した。対の選択は、１回のトライ
アルから次回のトライアルまでマウスの闘争性が安定で
あるか、最初に攻撃するまでの潜期の短さ、及び攻撃の
頻度と時間に基づいた。このように選択した対につい
て、これらのパラメーターを、試験日の２日前に、処理
なしで短いトライアルにより毎週チェックした。
使用することになる攻撃的なマウスの対の選択は、マウ
スを１ケ月間隔離した後に開始した。１週間に１回又は
２回、別のケージからのマウス（侵入者）を（居住者）
マウスのケージに入れて、そのトライアルの間２匹のマ
ウスが相互に攻撃（臭いをかぐ、追跡する、はさむ、噛
む）しあうかどうかを観察した。このトライアルの最後
に（最大１０分間の時間）、各マウスを再度各々のケー
ジに隔離した。攻撃が起これば、次のトライアルに同じ
対で再度試験し；攻撃がなければ、次のトライアルでは
その対の各々のマウスを異なるマウスのもとに入れた。
こうして１週間に１回又は２回トライアルを行うことに
よる継続的なトライアルによって、実験に使用するマウ
スの確定した対を選択した。対の選択は、１回のトライ
アルから次回のトライアルまでマウスの闘争性が安定で
あるか、最初に攻撃するまでの潜期の短さ、及び攻撃の
頻度と時間に基づいた。このように選択した対につい
て、これらのパラメーターを、試験日の２日前に、処理
なしで短いトライアルにより毎週チェックした。
【００６０】試験法：試験は週に１回行った。対の２匹
のマウスを一緒に入れる３０分前に、各マウスに同じ処
理（化合物又は溶媒）を行い、各々のケージに隔離して
おいた。Ｔ０分で、侵入者マウスを居住者マウスのケー
ジに３分間導入した。最初の攻撃までの潜期（秒）及び
攻撃の回数と合計時間（秒）を観察した。もう一方のマ
ウスに対する一方のマウスの優勢の逆転（一般に居住者
マウスが優勢なマウスである）にも注意した。この試験
の最後に、侵入者マウスをケージに戻し；次の短いトラ
イアルと次週の試験まで、マウスを隔離しておいた。
のマウスを一緒に入れる３０分前に、各マウスに同じ処
理（化合物又は溶媒）を行い、各々のケージに隔離して
おいた。Ｔ０分で、侵入者マウスを居住者マウスのケー
ジに３分間導入した。最初の攻撃までの潜期（秒）及び
攻撃の回数と合計時間（秒）を観察した。もう一方のマ
ウスに対する一方のマウスの優勢の逆転（一般に居住者
マウスが優勢なマウスである）にも注意した。この試験
の最後に、侵入者マウスをケージに戻し；次の短いトラ
イアルと次週の試験まで、マウスを隔離しておいた。
【００６１】統計解析：攻撃性に及ぼす化合物の影響
は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）と続いてダネット検定（Du
nnett's test）を使用して、ｐ＜０．０５の確率で、化
合物を投与した対（処理群）による攻撃の回数と時間
を、溶媒を投与した対（対照群）により得られたそれら
と比較することにより評価した。攻撃の回数又は時間の
ＩＤ50阻害用量は、各々対照群で得られた平均値に比較
してこれらの各値の平均値を半分に低下させた化合物の
用量である。
は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）と続いてダネット検定（Du
nnett's test）を使用して、ｐ＜０．０５の確率で、化
合物を投与した対（処理群）による攻撃の回数と時間
を、溶媒を投与した対（対照群）により得られたそれら
と比較することにより評価した。攻撃の回数又は時間の
ＩＤ50阻害用量は、各々対照群で得られた平均値に比較
してこれらの各値の平均値を半分に低下させた化合物の
用量である。
【００６２】結果：一例として、皮下投与した実施例５
の化合物は、本試験において０．１８mg/kg のＩＤ50を
示した。
の化合物は、本試験において０．１８mg/kg のＩＤ50を
示した。
【００６３】４．ラットにおけるカタレプシーの誘導 精神分裂症患者への、「典型的」神経弛緩薬又は抗精神
病薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）の長期投与
は、しばしばパーキンソン型の有害な錐体外路症状（Ｅ
ＰＳ）、とりわけ不動化現象の発現を引き起こす（例え
ば、Davis ら、神経弛緩薬：神経化学的、行動科学的、
及び臨床的展望（Neuroleptics: Neurochemical, Behav
ioral, and Clinical Perspectives）」, Coyle, J.T.
及びEnna, S.J.編, Raven Press, New York (1983)を参
照）。しかし「非典型的」抗精神病薬（クロザピン）
は、錐体外路症状をほとんど引き起こさない。
病薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）の長期投与
は、しばしばパーキンソン型の有害な錐体外路症状（Ｅ
ＰＳ）、とりわけ不動化現象の発現を引き起こす（例え
ば、Davis ら、神経弛緩薬：神経化学的、行動科学的、
及び臨床的展望（Neuroleptics: Neurochemical, Behav
ioral, and Clinical Perspectives）」, Coyle, J.T.
及びEnna, S.J.編, Raven Press, New York (1983)を参
照）。しかし「非典型的」抗精神病薬（クロザピン）
は、錐体外路症状をほとんど引き起こさない。
【００６４】動物への「典型的」抗精神病薬の急速投与
は、カタレプシーを誘導する（即ち、動物が、この実験
を行う人により強要された、しばしば異常なある姿勢の
ままでいる）（例えば、Waldmeier P.C.ら; Eur. J. of
Pharmacology, 55, 363-373(1979)を参照）。したがっ
てラットにおける化合物のカタレプシー誘導特性の評価
により、ヒトに投与したとき、その化合物が錐体外路型
症候群を引き起こすリスクを有するかどうかを知ること
ができる。
は、カタレプシーを誘導する（即ち、動物が、この実験
を行う人により強要された、しばしば異常なある姿勢の
ままでいる）（例えば、Waldmeier P.C.ら; Eur. J. of
Pharmacology, 55, 363-373(1979)を参照）。したがっ
てラットにおける化合物のカタレプシー誘導特性の評価
により、ヒトに投与したとき、その化合物が錐体外路型
症候群を引き起こすリスクを有するかどうかを知ること
ができる。
【００６５】試験法：ラットを個々のケージに入れて、
試験前日は食餌は与えなかったが、飲み物は自由に摂取
させた。カタレプシー試験は、ラットの各後足を同じ側
の前足に重ねて、ラットがこの「交差足」位置に留まる
時間（秒）を測定することよりなる（最大３０秒）。ラ
ットをケージから取り出して作業面に置いて、各ラット
に３回の連続試験（２分毎に１回）を行った。試験は、
化合物又は溶媒の、皮下注射又は経口投与の１時間後に
行った。３回の試験の平均値で各ラットのカタレプシー
の時間（秒）を表した。１実験群当たり５又は６匹のラ
ットとした。
試験前日は食餌は与えなかったが、飲み物は自由に摂取
させた。カタレプシー試験は、ラットの各後足を同じ側
の前足に重ねて、ラットがこの「交差足」位置に留まる
時間（秒）を測定することよりなる（最大３０秒）。ラ
ットをケージから取り出して作業面に置いて、各ラット
に３回の連続試験（２分毎に１回）を行った。試験は、
化合物又は溶媒の、皮下注射又は経口投与の１時間後に
行った。３回の試験の平均値で各ラットのカタレプシー
の時間（秒）を表した。１実験群当たり５又は６匹のラ
ットとした。
【００６６】統計解析：ＡＮＯＶＡと続いてダネット検
定（Dunnett's test）により、ｐ＜０．０５の確率で、
カタレプシーの時間に及ぼす化合物の影響を評価した。
カタレプシー誘導の平均ＥＤ50有効用量は、３０秒の最
大値と比較して５０％の時間のカタレプシーを引き起こ
す用量である（溶媒対照群の値により補正する）。
定（Dunnett's test）により、ｐ＜０．０５の確率で、
カタレプシーの時間に及ぼす化合物の影響を評価した。
カタレプシー誘導の平均ＥＤ50有効用量は、３０秒の最
大値と比較して５０％の時間のカタレプシーを引き起こ
す用量である（溶媒対照群の値により補正する）。
【００６７】結果：一例として、実施例５の化合物は、
本試験で３４mg/kg のＥＤ50を示したが、これは、本試
験で皮下投与した場合に、各々０．１５mg/kg 及び１．
２mg/kg のＥＤ50を示したハロペリドール又はリスペリ
ドンのような参照化合物に比較して非常に良好であっ
た。
本試験で３４mg/kg のＥＤ50を示したが、これは、本試
験で皮下投与した場合に、各々０．１５mg/kg 及び１．
２mg/kg のＥＤ50を示したハロペリドール又はリスペリ
ドンのような参照化合物に比較して非常に良好であっ
た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ Ｃ０７Ｄ 413/14 ２１１ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 モーリセット・ブロッコ フランス国、75003 パリ、リュ・デュ・ タンプル 178 (72)発明者 ヴァレリー・オディノ フランス国、78300 ポワシィ、アヴニ ュ・ブランシュ・ドゥ・カスティーユ 31 (54)【発明の名称】 新規３−（ピペリド−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−（ピペラジン−４ −イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬 組成物
Claims (6)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ａは、炭素数１〜１０の直鎖もしくは分岐鎖状アルキル
基、あるいは場合により１つ以上のハロゲン原子又はヒ
ドロキシもしくはアルコキシ基により置換されているフ
ェニル基を表し；ｍは、ゼロ又は１を表し；ｎは、１又
は２を表し；Ｅは、Ｎ又はＣＨを表し；そしてＹは、水
素もしくはハロゲン原子、又は炭素数１〜５のアルコキ
シ基を表す〕で示される１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル化合物、又は存在する場合にはその光学異性体、ある
いは薬学的に許容しうる酸とのその付加塩。 - 【請求項２】 １−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−
１−イル〕エチル｝−３−イソプロピルイミダゾリジン
−２−オンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項３】 １−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペラジン−
１−イル〕エチル｝−３−エチルイミダゾリジン−２−
オンである、請求項１記載の化合物、又はその塩酸塩。 - 【請求項４】 １−｛２−〔４−（６−フルオロ−１，
２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリド−１
−イル〕エチル｝−３−フェニルイミダゾリジン−２−
オンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項５】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、式（II）： 【化２】 〔式中、Ｅ及びＹは、請求項１と同義である〕で示され
る化合物を、式（III)： 【化３】 〔式中、ｎは、請求項１と同義である〕で示される化合
物と、極性溶媒中で炭酸アルカリ金属の存在下で反応さ
せて、式（IV）： 【化４】 〔式中、ｎ、Ｅ及びＹは、前記と同義である〕で示され
る化合物を得て、次にこれを式（Ｖ）： Ａ−（ＣＨ2)m −Ｘ （Ｖ） 〔式中、Ａ及びｍは、請求項１と同義であり；そしてＸ
は、ハロゲン原子である〕で示される化合物と、極性溶
媒中で、水素化アルカリ金属の存在下で反応させて、式
（Ｉ）の化合物を得るか、あるいは式（II）の化合物
を、式（VI）： 【化５】 〔式中、Ａ、ｍ及びｎは、請求項１と同義である〕で示
される化合物と、極性溶媒中で、炭酸アルカリ金属の存
在下で反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴
とする方法。 - 【請求項６】 １つ以上の薬学的に適切な賦形剤と共に
請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物を活性成分と
して含有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9606866 | 1996-06-04 | ||
| FR9606866A FR2749304B1 (fr) | 1996-06-04 | 1996-06-04 | Nouveaux derives du 3-(piperid-4-yl)1,2-benzisoxazole et du 3-(piperazin-4-yl)1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH1059967A true JPH1059967A (ja) | 1998-03-03 |
Family
ID=9492694
Family Applications (1)
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