JP2012502948A - ドーパミンｄ３受容体の調節剤として有用なイソオキサゾロ［４，５］ピリジン−３−イル−ピペラジン誘導体 - Google Patents

ドーパミンｄ３受容体の調節剤として有用なイソオキサゾロ［４，５］ピリジン−３−イル−ピペラジン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP2012502948A
JP2012502948A JP2011527304A JP2011527304A JP2012502948A JP 2012502948 A JP2012502948 A JP 2012502948A JP 2011527304 A JP2011527304 A JP 2011527304A JP 2011527304 A JP2011527304 A JP 2011527304A JP 2012502948 A JP2012502948 A JP 2012502948A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
ethyl
isoxazolo
pyridin
piperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2011527304A
Other languages
English (en)
Inventor
ゴッビ，ルカ
ヤーシュケ，ゲオルク
ロドリゲス・サルミエント，ロサ・マリア
スチュワード，ルシンダ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of JP2012502948A publication Critical patent/JP2012502948A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/424—Oxazoles condensed with heterocyclic ring systems, e.g. clavulanic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

本発明は、ドーパミンＤ３受容体に対する親和性及び選択性を有する一般式（Ｉ）の化合物、それらの製造、それらを含有する医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、認知障害の治療及び／又は予防処置に有用である。

Description

本発明は、一般式Ｉ：
Figure 2012502948
［式中、
Ｒは、Ｃ１−６−アルキル；
１個の３〜６員単環式シクロアルキル又は１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；
アリール；
１〜３個のハロゲンにより置換されているアリール；
ヘテロアリール；あるいは
１〜３個のハロゲンにより置換されているヘテロアリールである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
驚くべきことに、式Ｉの化合物が、ドーパミンＤ３受容体に対する親和性を有し、そのためＤ３受容体の調節、特に拮抗／阻害が、例えば、薬物依存症を処置するため、あるいは抗精神病薬として有益である状態の処置に有用であることが見出された。
背景情報
ドーパミン（主要なカテコールアミン神経伝達物質）は、感情、認知、運動機能、及び正の強化を含む多様な機能の制御に関与する（Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts）。ドーパミンの生物学的活性は、Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）を通して媒介され、ヒトにおいては、５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１−Ｄ５が同定されており、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）は、Ｇタンパク質ＧαＩと共役する（Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225）。Ｄ３ドーパミン受容体は、側座核において最も高度に発現し（Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80）、前頭前皮質及び帯状皮質ならびに種々の視床核へ投射する、側座核への腹側被蓋領域、海馬及び扁桃からのニューロン投射よりなる中脳辺縁系経路を調節することが提唱されている。
辺縁系回路は、情動行動にとって重要であると考えられ、そのためＤ３受容体アンタゴニストは、幻覚、妄想及び思考障害などの精神病症状を調節することが提唱されているが（Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25）、一方で、これらのアンタゴニストは、Ｄ２調節性線条体錐体外路系（ＥＰＳ誘導に関連）を使わない。加えて、薬品未投与の統合失調症患者が、Ｄ３受容体の発現レベルの変化（Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232）及びドーパミン放出（Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago）を示すことが報告されており、ドーパミンの恒常性の乱れが統合失調症症状の病因において重要な役割を果たすことを示している。
発明の詳細な説明
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、薬物摂取、アルコール、コカイン、アヘン剤、ニコチン、ベンゾジアゼピンなどの乱用薬物からの禁断及び退薬症状に続く薬物探索行動の再発、そしてオピオイドにより誘発される耐性の阻害を包含する薬物依存症の全ての態様の処置、ならびに薬物渇望の処置に有用であることが見出されている。それは、例えば、統合失調症、統合失調感情障害、統合失調様疾患、精神病性鬱病（この用語には、双極性鬱病、単極性鬱病、精神病性特徴、緊張病性特徴、メランコリー性特徴、非典型的特徴又は分娩後の発症を有するか又は有しない単発性又は再発性大鬱病エピソード、季節性感情障害及び気分変調、非限定的に、心筋梗塞、糖尿病、流産又は妊娠中絶を包含する一般的な病状から生じる鬱病性障害が含まれる）、不安障害（これには、一般的な不安及び社会不安障害が含まれる）、躁病、急性躁病、パラノイド及び妄想性障害の処置の際の抗精神病薬としても有用である。化合物はまた、身体表現性障害と称される同種の関連障害の処置、ならびに早期射精の処置に有用である。化合物は更に、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、中毒（禁煙、コカインなど）及び強迫性障害（ＯＣＤ）の処置に有用である。
式Ｉの化合物は、従来の薬学的に許容しうる酸などの酸と、酸付加塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩、及びメタンスルホン酸塩を形成しうる。好ましくは、塩酸塩である。式Ｉの化合物の溶媒和物及び水和物ならびにそれらの塩もまた、本発明の一部を形成する。
式Ｉの化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、光学的に純粋な鏡像異性体、鏡像異性体の混合物、例えば、ラセミ体、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学的に活性な形態は、例えば、ラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離剤を用いるクロマトグラフィー）により得ることができる。本発明はこれら全ての形態を包含する。
本発明における一般式Ｉの化合物を官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に逆変換することができる誘導体を得てもよいことが理解されるだろう。インビボで一般式Ｉの親化合物を生成することができる、生理学的に許容しえ、かつ代謝的に不安定な誘導体もまた、本発明の範囲内にある。
本明細書で使用されるように、用語「Ｃ１−６−アルキル」は、用語「低級アルキル」に相当し、そして炭素及び水素原子のみからなり、１〜６個の炭素原子を有する一価直鎖又は分岐鎖状飽和炭化水素部分、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチルなどを示す。好ましいアルキル基は、１、２、３又は４個の炭素原子を有する基である。最も好ましいアルキル基は、メチル及びエチルである。
語句「により置換されているＣ１−６−アルキル」は、該特定の「により置換されているＣ１−６−アルキル」について具体的に挙げられた基、即ち、例えばハロゲン又はシクロアルキルより選択される、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜５個の置換基により置換されている低級アルキルを表す。好ましい置換基は、フルオロ及びシクロプロピルである。好ましい置換されているＣ１−６−アルキルは、シクロプロピル−Ｃ１−６−アルキル、シクロアルキル−Ｃ１−６−アルキル、フルオロ−Ｃ１−６−アルキル及びハロゲン−Ｃ１−６−アルキルである。最も好ましくは、シクロプロピル−エチル及びフルオロ−メチルである。
用語「ハロゲン」は、塩素（Ｃｌ）、ヨウ素（Ｉ）、フッ素（Ｆ）及び臭素（Ｂｒ）を示す。好ましいハロゲンはフッ素である。
用語「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基−Ｏ−Ｒ’（ここで、Ｒ’は、上記で定義したＣ１−６−アルキルである）を示す。好ましいアルコキシ基は、メトキシ−エチルである。
語句「３〜６員単環式シクロアルキル」は、３〜６個の環炭素原子の一価飽和単環式炭化水素ラジカルを表す。例は、シクロプロピル、シクロブタニル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましい例は、シクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。好ましくは、シクロプロピルである。
用語「アリール」は、６〜１４個、好ましくは、６〜１０個の炭素原子を含み、かつ少なくとも１個の芳香族環又は少なくとも１個の環が芳香族である複数の縮合環を有する芳香族炭素環基、例えば、フェニル（Ｐｈ）、ベンジル、ナフチル、ビフェニル又はインダニルを表す。好ましいアリール基はフェニルである。
語句「により置換されているアリール」は、該特定の「により置換されているアリール」について具体的に挙げられた基、即ち、例えばアミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などより選択される置換基で各環原子における置換が個々に可能な、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜４個の置換基により置換されているアリールを表す。好ましい置換基はＦである。好ましい「により置換されているアリール」は、ハロゲン−アリール、ハロゲン−フェニル、フルオロ−フェニル及びフルオロ−アリールである。最も好ましくは、４−フルオロ−フェニルである。
用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の基と組み合わされて、単一の４〜８員環あるいは６〜１４個、より好ましくは６〜１０個の環原子を含む複数の縮合環を有し、かつ１、２又は３個のヘテロ原子を含有する芳香族炭素環基（この基において、少なくとも１個の複素環は芳香族である）を表す。そのような基の例には、ピロリル、チエニル、フリル、ピラゾリル（ピラジル）、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ベンゾチエニルなどが含まれる。好ましいヘテロアリール基はピリジニルである。
語句「により置換されているヘテロアリール」は、該特定の「により置換されているヘテロアリール」について具体的に挙げられた基、即ち、例えばアミノ、アミノ−低級アルキル、シアノ、シアノ−低級アルキル、ハロゲン、ハロゲン−低級アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン−低級アルコキシ、（低級アルキル，低級アルキル）Ｎ−、（低級アルキル，Ｈ）Ｎ−、Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ニトロ、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯＯ−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，Ｈ）−低級アルキル、ＣＯ−Ｎ（低級アルキル，低級アルキル）−低級アルキル、ＣＯ−ＮＨ２−低級アルキル、低級アルキル−ＣＯ−などより選択されて、各環原子における置換が個々に可能な、１個又は複数の置換基、好ましくは、１〜４個の置換基により置換されているヘテロアリールを表す。好ましい置換基は、Ｈ、Ｆ及びＭｅである。好ましい「により置換されているヘテロアリール」は、ハロゲン−ピリジニル、フルオロ−ヘテロアリール及びフルオロ−ピリジニルである。最も好ましくは、２−フルオロ−ピリジニルである。
用語「薬学的に許容しうる塩」及び「薬学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタン−スルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
詳細には、本発明は、
一般式Ｉ：
Figure 2012502948
［式中、
Ｒは、Ｃ１−６−アルキル；
１個の３〜６員単環式シクロアルキル又は１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；
アリール；
１〜３個のハロゲンにより置換されているアリール；
ヘテロアリール；あるいは
１〜３個のハロゲンにより置換されているヘテロアリールである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒが、１個の３〜６員単環式シクロアルキル又は１〜３個のハロゲンにより場合により置換されているＣ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシ；
１〜３個のハロゲンにより置換されているフェニル；あるいは
１〜３個のハロゲンにより置換されているピリジニルである、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、
Ｒが、１個の３〜６員単環式シクロアルキルにより場合により置換されているＣ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−アルコキシである、式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、Ｒが、メチル、エチル、シクロプロピル−エチル、メトキシ−エチル、フルオロ−メチル、フルオロフェニル又はフルオロ−ピリジニルである、式Ｉの化合物に関する。
好ましい実施態様において、本発明は、式（Ｉ’）：
Figure 2012502948
［式中、Ｒは、上記で定義したとおりである］で示される化合物に関する。
特に好ましくは、以下：
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
２−フルオロ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
４−フルオロ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；及び
６−フルオロ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、からなる群より選択される式（Ｉ’）の化合物である。
特に好ましくは、以下：
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
２−シクロプロピル−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
からなる群より選択される式（Ｉ’）の化合物である。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、１個の３〜６員単環式シクロアルキルにより場合により置換されているＣ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシである式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩に関する。
一つの実施態様において、本発明は、ＲがＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒがメチルである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、１個の３〜６員単環式シクロアルキル又は１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキルである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒがフルオロ−メチルである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒがシクロプロピル−エチルである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、ＲがＣ１−６−アルコキシである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒがエトキシ−エチルである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、１〜３個のハロゲンにより置換されているアリールである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒがフルオロ−フェニルである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒが、１〜３個のハロゲンにより置換されているヘテロアリールである、式Ｉの化合物に関する。
一つの実施態様において、本発明は、Ｒがフルオロ−ピリジニルである、式Ｉの化合物に関する。
本発明の更なる態様は、統合失調症、認知障害及び薬物中毒の処置のための、式（Ｉ）及び（Ｉ’）の化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明の更なる態様は、治療活性物質として使用するための式Ｉの化合物に関する。
本発明の更なる態様は、Ｄ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための式Ｉの化合物に関する。
本発明の更なる態様は、Ｄ３受容体結合部位により媒介されるか、あるいはＤ３受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は状態の治療及び／又は予防処置のための、特に、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法に関する。
本発明の更なる態様は、上記で定義した式Ｉの化合物の製造方法に関する。
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続型又は収斂型合成経路で実施しうる。本発明の合成を、以下のスキームに示す。反応及び得られた生成物の精製を実施するために必要とされる技術は、当業者に公知である。以下の製法の説明に使用される置換基及び指数は、他に示さない限り、本明細書で与えられる意味を有する。
詳細には、式Ｉの化合物は、下記に示す方法によるか、実施例に示す方法によるか、又は同様の方法により製造することができる。個々の反応工程についての適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示す方法と同様の方法によるか、説明もしくは実施例で引用した参考文献に記載の方法によるか、又は当技術分野で公知の方法により調製することができる
式Ｉ：
Figure 2012502948
［式中、Ｒは、上記の意味を有する］で示される化合物の調製方法の好ましい実施態様は、以下の工程：
ａ） 式（Ｉ−１）：
Figure 2012502948
で示されるアルデヒドを、還元剤の存在下、式（Ｉ−２）：
Figure 2012502948
で示される３−ピペラジン−１−イル−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンで、還元的アミノ化し、
保護基Ｂｏｃを、酸性条件下で除去して、式（Ｉ−３）：
Figure 2012502948
で示されるアミン中間体を得る工程、
ｂ） 式（Ｉ−３）のアミン中間体を、カルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は酸塩化物Ｒ−ＣＯＣｌとカップリングさせて、式Ｉの化合物を得る工程のうちの１つを含む。
Ｄ３受容体に結合する本化合物の能力を、ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞において選択的に発現したクローン化受容体への放射性リガンド結合を用いて決定した。
生物学的データ
ヒトＤ ３ 受容体のための膜調製
ＨＥＫ−２９３ ＥＢＮＡ細胞に、ヒトＤ３ドーパミン受容体をコードする発現プラスミドを一過的にトランスフェクトした。トランスフェクションの４８時間後、細胞を採取し、冷ＰＢＳで３回洗浄し、使用前に−８０℃で保管した。ペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含有する５０mM冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（pH７．４）に懸濁し、１２０００rpmで、２０〜３０秒間、ポリトロン（Kinematica AG, Basel, Switzerland）でホモジナイズした。４℃にて、３０分間、４８０００Xgで遠心分離した後、ペレットを、０．１mM ＥＤＴＡを含有する１０mM冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（pH７．４）に再懸濁し、ホモジナイズし、上記のように遠心分離した。このペレットを更に、０．１mM ＥＤＴＡを含有する少量の１０mM氷冷トリス−ＨＣｌ緩衝液（pH７．４）に再懸濁し、１２０００rpmで、２０〜３０秒間、ポリトロンでホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質含量を、γグロブリンを標準として使用する製造者の指示に従い、Bio-Rad (Bradford) タンパク質アッセイ(Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany)を用いて決定した。このホモジネートをアリコートで−８０℃にて保管し、使用直前に解凍した。
放射性リガンド結合アッセイ条件
膜調製のアリコートを室温で解凍し、アッセイ緩衝液（５０mMトリス−ＨＣｌ、１２０mMＮａＣｌ、５mM ＭｇＣｌ２、１mM ＥＤＴＡ、５mM ＫＣｌ、１．５mM ＣａＣｌ２、pH＝７．４）に再懸濁し、１２０００rpmで、２０〜３０秒間、ポリトロンでホモジナイズし、タンパク質約７．５μg／ウェルの最終濃度に調整した。
本化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を用いて決定した。膜を、固定濃度の放射性リガンド（最終濃度約０．５nM［３Ｈ］−スピペロン）及び１０μM〜０．１nMの範囲の１０種の濃度の試験化合物を有する総容量２００μl中、室温で、１時間インキュベートした。インキュベーションの最後に、反応混合物を、Filtermate 196ハーベスター（Packard BioScience）を用い、結合ＧＦ／Ｃフィルターを有するunifilter ９６−ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland；アッセイ緩衝液中の０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベート）上に濾過し、冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、１０μM未標識スピペロンの存在下、等しく構成された反応混合物を用いて決定した。１ウェル当たり、Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland)４５μlを加え、プレートを密閉し、２０分間振とうし、クエンチング補正を伴うTopcount Microplateシンチレーションカウンター(Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland)で３分間計数した。
データ計算
競合化合物の二重の濃度のそれぞれについてのＣＰＭ値を平均化し（ｙ１）、次に特異的結合（％）を、式（（（ｙ１−非特異的）／（全結合−非特異的））×１００）に従って計算した。XLfit（Levenburg Marquardtアルゴリズムを用いてデータを繰り返しプロットする曲線当てはめプログラム）を用いて、特異的結合（％）によりグラフをプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））（ここで、ｙは特異的結合（％）であり、Ａは最小のｙであり、Ｂは最大のｙであり、ＣはＩＣ５０であり、ｘは競合化合物の濃度のlog１０であり、Ｄは曲線の勾配（ヒル係数）である）であった。これらの曲線から、ＩＣ５０（放射性リガンドの５０％の特異的結合が置き換えられる阻害濃度）及びヒル係数を決定した。親和性定数（Ｋｉ）は、Cheng-Prusoff式 Ｋｉ＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）（ここで、［Ｌ］は放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは飽和等温線により決定された受容体における放射性リガンドの解離定数である）を用いて計算した。
本発明の化合物は、以下の活性表に示すように、ドーパミンＤ３受容体の強力な調節剤であり、この表は、本発明の化合物の幾つかの例について、ドーパミンＤ３受容体のＫｉ値（μM）を示す：
Figure 2012502948
式Ｉの化合物及びその薬学的に許容しうる塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などが、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤などの担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどであるが；活性物質の性質によっては、軟ゼラチンカプセル剤の場合、通常担体を必要としない。液剤及びシロップ剤の製造に好適な担体は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖などである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などの補助剤は、式Ｉの化合物の水溶性塩の水性注射液に使用することができるが、概して不必要である。坐剤に好適な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
加えて、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上価値のある物質も更に含有することができる。
前述のとおり、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩及び薬学的に不活性な賦形剤を含有する医薬も本発明の目的であり、１種以上の式Ｉの化合物又はその薬学的に許容しうる塩と、所望により、１種以上のその他の治療上価値のある物質とを、１種以上の治療上不活性な担体と共にガレヌス製剤の投与形態にすることを含む、そのような医薬の製造方法も本発明の目的である。
用量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が、記載された適応症全てにとって好ましい。したがって、体重７０kgの成人のための一日用量は、１日当たり０．７〜１４００mg、好ましくは１日当たり７〜７００mgである。
合成
Figure 2012502948
スキーム１： 一般合成経路
アルデヒド（Ａ）の合成は、Biorg. Med. Chem. Lett 17 (2007), 662-667に記載されている。（Ａ）を、対応するオキシム（Ｂ）に転換し、続いてtert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラートと反応させて、中間体（Ｃ）を得る。ＫＯＨを用いて閉環を行って、中間体（Ｄ）を得る。保護基Ｂｏｃの除去後、（Ｅ）を、トランス−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルと反応させ、（Ｆ）を経て中間体（Ｇ）を得る。遊離アミノ官能基を所望のカルボン酸と反応させて、最終生成物を得る。
実験部分
以下の実施例は、本発明を更に解明するために示される。
実施例１
Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
Figure 2012502948
工程１： ４−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（中間体Ａ）
Figure 2012502948
標記化合物を、４−クロロピリジン塩酸塩から出発して、刊行された方法（Bioorg. Med. Chem. Lett. 17 (2007), 662-667）により調製することができる。
工程２： ４−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（中間体Ｂ）
Figure 2012502948
４−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒド（１０．０ｇ、７１mmol）を、ＥｔＯＨ（１２ml）に溶解した。Ｈ２Ｏ（３０ml）、氷（３０ｇ）及びヒドロキシルアミン塩酸塩（５．４０ｇ、７８mmol）を加えた。得られた混合物に、２分間かけて、２N ＮａＯＨ（８８．３ml、１７７mmol）の溶液を加えた。得られた黄色を帯びた溶液を室温で２．５時間撹拌し、その後、ＡｃＯＨ（pH＝６）で中和した。沈殿した白色の結晶を濾過により回収し、Ｈ２Ｏ（３０ml）で洗浄した。生成物を、高真空下、５０℃で１時間乾燥させて、オフホワイトの固体９．２５ｇ（８４％）を得た。ｍ／ｚ＝１５７．１（［Ｍ−Ｈ］−）。
工程３： ４−｛（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｃ）
Figure 2012502948
４−クロロ−ピリジン−３−カルバルデヒドオキシム（４．００ｇ、２６mmol）をＭｅＣＮ（４０ml）に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．５８ｇ、２７mmol）を少量ずつ加えた（わずかに発熱反応）。黄色を帯びた溶液を撹拌し、３０分間以上後に、Ｈ２Ｏを加え、ＥｔＯＡｃで２回に分けて抽出した。有機層をより多くのＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（８０ml）に溶解した。Ｅｔ３Ｎ（３．７２ml、２７mmol）を加えて、赤色の溶液を得た。tert−ブチル１−ピペラジンカルボキシラート（５．２３ｇ、２８mmol）を少量ずつ加え、得られた反応混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ １００ｇ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ ７０：３０−＞０：１００）により精製して、標記化合物２．３７ｇ（２７％）を黄色のガム状物として得た。ｍ／ｚ＝３４１．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程４： ４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｄ）
Figure 2012502948
４−｛（４−クロロ−ピリジン−３−イル）−［（Ｅ，Ｚ）−ヒドロキシイミノ］−メチル｝−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（２．３６ｇ、６．９mmol）をジオキサン（２０ml）に溶解し、３０％ＫＯＨ水溶液（４０ml）を加えた。１２０℃（還流）で１６時間撹拌した後、清澄な二相混合物をを得た。冷却後、有機層を回収し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ３０：７０−＞０：１００）により、標記化合物９６０mg（４５％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ＝３０５．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程５： ３−ピペラジン−１−イル−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンジ塩酸塩（中間体Ｅ）
Figure 2012502948
４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（９６０mg、３．１mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（２ml）に溶解し、ジオキサン（１５．７ml、６３mmol）中の４N ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ｉＰｒ２Ｏで希釈した後、生成物を濾過により回収し、ｉＰｒ２Ｏで１回洗浄し、その後、それを、高真空下、５０℃で乾燥させて、８５０mg（９７％）をピンク色の固体として得た。ｍ／ｚ＝２０５．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程６： ｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（中間体Ｆ）
Figure 2012502948
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の３−ピペラジン−１−イル−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン二塩酸塩（８４０mg、３．０mmol）及びトランス−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９０４mg、３．７mmol；中間体Ｈ；WO2007/093540に従って調製）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（６２９mg、６．２mmol）で処理し、その後、Ｎａ（ＡｃＯ）３ＢＨ（１．０３ｇ、５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２で２回に分けて抽出した。乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた後、生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ５０ｇ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １００：０−＞８０：２０）により精製して、標記化合物９３０mg（７１％）をオフホワイトの固体として得た。ｍ／ｚ＝４３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程７： トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｇ）
Figure 2012502948
｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９３０mg、２．２mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（３ml）に溶解し、ジオキサン（１０．８ml、４３mmol）中の４N ＨＣｌを加えた。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。ｉＰｒ２Ｏで希釈した後、生成物を濾過により回収し、ｉＰｒ２Ｏで１回洗浄し、その後、それを、高真空下、５０℃で乾燥させて、６８６mg（７９％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３３０．３（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
工程８： Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド
ジオキサン（５ml）中のトランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（１００mg、０．２５mmol）、ＡｃＯＨ（２２mg、０．３７mmol）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１６１mg、１．２mmol）及びＴＢＴＵ（９６mg、０．３０mmol）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。蒸発乾固した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で２回に分けて抽出した。有機層を直接カラムに装填した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２ ２０ｇ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ１００：０−＞９０：１０）により、標記化合物６２mg（６７％）を白色の固体として得た。ｍ／ｚ＝３７２．２（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
実施例２〜７
実施例２〜７を、トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシルアミン二塩酸塩（中間体Ｇ）及び適切なカルボン酸から出発して、実施例１と同様に調製した。
Figure 2012502948
医薬製剤
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
Figure 2012502948
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 2012502948
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２又は別の好適な大きさのカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
Figure 2012502948
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
Figure 2012502948
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
Figure 2012502948
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。

Claims (15)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2012502948
    ［式中、
    Ｒは、Ｃ１−６−アルキル；
    １個の３〜６員単環式シクロアルキル又は１〜３個のハロゲンにより置換されているＣ１−６−アルキル；
    Ｃ１−６−アルコキシ；
    アリール；
    １〜３個のハロゲンにより置換されているアリール；
    ヘテロアリール；あるいは
    １〜３個のハロゲンにより置換されているヘテロアリールである］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  2. Ｒが、１個の３〜６員単環式シクロアルキル又は１〜３個のハロゲンにより場合により置換されているＣ１−６−アルキル；
    Ｃ１−６−アルコキシ；
    １〜３個のハロゲンにより置換されているフェニル；あるいは
    １〜３個のハロゲンにより置換されているピリジニルである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  3. Ｒが、１個の３〜６員単環式シクロアルキルにより場合により置換されているＣ１−６−アルキル；
    Ｃ１−６−アルコキシである、請求項１に記載の式Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  4. Ｒが、メチル、エチル、シクロプロピル−エチル、メトキシ−エチル、フルオロ−メチル、フルオロフェニル又はフルオロ−ピリジニルである、請求項１〜２のいずれかに記載の式Ｉの化合物。
  5. 式（Ｉ’）：
    Figure 2012502948
    ［式中、Ｒは、請求項１〜４のいずれかで定義したとおりである］で示される、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. 以下：
    Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；
    ２−シクロプロピル−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
    ２−フルオロ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
    ４−フルオロ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ベンズアミド；及び
    ６−フルオロ−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−ニコチンアミド、からなる群より選択される、請求項５に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  7. 以下：
    Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド；
    Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−３−メトキシ−プロピオンアミド；
    Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−プロピオンアミド；及び
    ２−シクロプロピル−Ｎ−｛トランス−４−［２−（４−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−シクロヘキシル｝−アセトアミド、
    からなる群より選択される、請求項４に記載の式（Ｉ’）の化合物。
  8. 式Ｉ：
    Figure 2012502948
    ［式中、Ｒは、請求項１〜４のいずれかに示す意味を有する］で示される化合物の調製方法であって、以下の工程：
    ａ）式（Ｉ−１）：
    Figure 2012502948
    で示されるアルデヒドを、還元剤の存在下、式（Ｉ−２）：
    Figure 2012502948
    で示される３−ピペラジン−１−イル−イソオキサゾロ［４，５−ｃ］ピリジンで、還元的アミノ化し、
    保護基Ｂｏｃを、酸性条件下で除去して、式（Ｉ−３）：
    Figure 2012502948
    で示されるアミン中間体を得る工程、
    ｂ）式（Ｉ−３）のアミン中間体を、カルボン酸Ｒ−ＣＯＯＨ又は酸塩化物Ｒ−ＣＯＣｌとカップリングさせて、式Ｉ［式中、Ｒは、請求項１〜４のいずれかに示す意味を有する］の化合物を得る工程の１つを含む方法。
  9. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｄ３受容体に関連する疾患の治療又は予防のための、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  11. 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防のための、請求項１〜５のいずれか一項に記載の１個以上の化合物及び薬学的に許容しうる賦形剤を含有する医薬。
  12. 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療又は予防に使用するための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩。
  13. 認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物ならびにその薬学的に許容しうる塩の使用。
  14. Ｄ３受容体結合部位により媒介されるか、あるいはＤ３受容体結合部位の調節を介して処置することができる障害又は状態の治療及び／又は予防処置のための、特に、認知障害、薬物中毒、鬱病、不安症、薬物依存症、認知症、記憶障害、統合失調症、統合失調感情障害、双極性疾患、躁病、精神病性鬱病を含む精神病性障害、偏執症及び妄想を含む精神病、注意欠陥多動性障害、中毒ならびに強迫性障害の治療及び／又は予防処置のための方法であって、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物を、ヒト又は動物に投与することを含む方法。
  15. 本明細書に前述の発明。
JP2011527304A 2008-09-23 2009-09-15 ドーパミンｄ３受容体の調節剤として有用なイソオキサゾロ［４，５］ピリジン−３−イル−ピペラジン誘導体 Pending JP2012502948A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08164904.8 2008-09-23
EP08164904 2008-09-23
PCT/EP2009/061965 WO2010034656A1 (en) 2008-09-23 2009-09-15 Isoxazolo[4,5]pyridin-3-yl-piperazin derivatives useful as modulatorsof dopamine d3 receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2012502948A true JP2012502948A (ja) 2012-02-02

Family

ID=41397376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011527304A Pending JP2012502948A (ja) 2008-09-23 2009-09-15 ドーパミンｄ３受容体の調節剤として有用なイソオキサゾロ［４，５］ピリジン−３−イル−ピペラジン誘導体

Country Status (11)

Country Link
US (1) US7825123B2 (ja)
EP (1) EP2337783A1 (ja)
JP (1) JP2012502948A (ja)
KR (1) KR20110076944A (ja)
CN (1) CN102164927A (ja)
AU (1) AU2009296055A1 (ja)
BR (1) BRPI0919342A2 (ja)
CA (1) CA2737252A1 (ja)
IL (1) IL211565A0 (ja)
MX (1) MX2011002755A (ja)
WO (1) WO2010034656A1 (ja)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2011002752A (es) * 2008-09-23 2011-04-07 Hoffmann La Roche Derivados de benzo[d]isoxazol-3-il-piperazina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3.
US8586579B2 (en) * 2010-06-21 2013-11-19 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8470828B2 (en) 2010-07-06 2013-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Anellated pyridine compounds
US8877778B2 (en) 2010-12-15 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane compounds
US8921397B2 (en) 2011-05-04 2014-12-30 Hoffmann-La Roche Inc. Benzofurane-piperidine compounds
AU2015270723A1 (en) * 2014-06-03 2016-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Peptides as oxytocin agonists
CR20160562A (es) * 2014-06-06 2017-01-06 Hoffmann La Roche Péptidos como agonistas de la oxitocina
WO2017045599A1 (zh) * 2015-09-15 2017-03-23 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
CN106518841B (zh) 2015-09-15 2019-03-05 浙江京新药业股份有限公司 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用
WO2018021447A1 (ja) 2016-07-28 2018-02-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物
JP7250405B2 (ja) 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
WO2019146739A1 (ja) 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する縮環化合物

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0288572A (ja) * 1988-08-05 1990-03-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体
JPH1059967A (ja) * 1996-06-04 1998-03-03 Adir 新規３−（ピペリド−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−（ピペラジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物
JPH11507030A (ja) * 1995-06-06 1999-06-22 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
WO2007148208A2 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Bioprojet Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine d3 receptor ligands
JP2012502944A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピペラジンｄ３及び５−ｈｔ２ａ受容体調節薬
JP2012502947A (ja) * 2008-09-23 2012-02-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ドーパミンＤ３受容体の調節剤として有用なベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン誘導体

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2480466C2 (ru) * 2007-07-26 2013-04-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Двойные модуляторы 5-ht2a и d3-рецепторов

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0288572A (ja) * 1988-08-05 1990-03-28 Janssen Pharmaceut Nv 抗精神病性を有する３―ピペラジニルベンゾアゾール誘導体
JPH11507030A (ja) * 1995-06-06 1999-06-22 ヘキスト・マリオン・ルセル・インコーポレイテツド 抗精神病薬としてのベンゾイソオキサゾール及びインダゾール誘導体
JPH1059967A (ja) * 1996-06-04 1998-03-03 Adir 新規３−（ピペリド−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール及び３−（ピペラジン−４−イル）−１，２−ベンゾイソオキサゾール化合物、その製造方法、並びにそれを含有する医薬組成物
WO2007148208A2 (en) * 2006-06-22 2007-12-27 Bioprojet Carbonylated (aza) cyclohexanes as dopamine d3 receptor ligands
JP2012502944A (ja) * 2008-09-22 2012-02-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピペラジンｄ３及び５−ｈｔ２ａ受容体調節薬
JP2012502947A (ja) * 2008-09-23 2012-02-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ドーパミンＤ３受容体の調節剤として有用なベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−イル−ピペラジン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US20100075981A1 (en) 2010-03-25
AU2009296055A1 (en) 2010-04-01
CA2737252A1 (en) 2010-04-01
WO2010034656A1 (en) 2010-04-01
EP2337783A1 (en) 2011-06-29
CN102164927A (zh) 2011-08-24
BRPI0919342A2 (pt) 2015-12-29
US7825123B2 (en) 2010-11-02
KR20110076944A (ko) 2011-07-06
IL211565A0 (en) 2011-05-31
MX2011002755A (es) 2011-04-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2012502948A (ja) ドーパミンｄ３受容体の調節剤として有用なイソオキサゾロ［４，５］ピリジン−３−イル−ピペラジン誘導体
RU2420527C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ АРИЛ-ИЗОКСАЗОЛ-4-ИЛ-ИМИДАЗО[1,5-a]ПИРИДИНА
EP2344482B1 (en) Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
JP5367824B2 (ja) ピペラジンｄ３及び５−ｈｔ２ａ受容体調節薬
JP5502733B2 (ja) ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体の二重のモジュレーター
AU2014368961B2 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
TWI500622B (zh) 雜環衍生物
US20100075979A1 (en) Pyridinylpiperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors
KR102531689B1 (ko) ６，７―디히드로피라졸로［１，５―α］피라진―４（５Ｈ）―온 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 음성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도
JP2012521428A (ja) 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト
JP5841617B2 (ja) アルファ７ｎＡＣｈＲのアロステリック調節因子としての（ピリジン−４−イル）ベンジルアミド
AU2016279052A1 (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
JP6496246B2 (ja) アルドステロンシンターゼインヒビター関連用途としてのインドリン化合物
JP5296073B2 (ja) ５−ｈｔ２ａ及びｄ３受容体のデュアルモジュレーターとしてのベンゾイル−ピペリジン誘導体
OA19667A (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment.
TW202330518A (zh) 作為ＧＡＢＡＡ α５受體調節劑之雙環胺衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20120914

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140128

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140701