MX2011002755A - Derivados de isoxazol[4,5]piridin-3-il-piperazina utiles como moduladores de receptores de dopamina d3. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I), que tienen afinidad y selectividad para los receptores de dopamina D3, su manufactura, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos cognitivos.

Description

DERIVADOS DE ISOXAZOL [4 , 5] PIRIDIN- 3 - IL-PIPERAZINA UTILES COMO MODULADORES DE RECEPTORES DE DOPAMINA D3 Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde: R es alquilo Ci-6, Ci-6 sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o 1 a 3 halógenos : alcoxi Ci-6; arilo ; arilo sustituido por 1 a 3 halógenos; heteroarilo; o heteroarilo sustituido por la 3 halógenos así como también sales de lo farmacéuticamente aceptables.

Se ha encontrado de manera sorprendente que los compuestos de la fórmula I tienen afinidad con los receptores D3 y por lo tanto son útiles en el tratamiento de condiciones en donde la modulación, especialmente antagonismo/ inhibición, de receptores D3 es benéfica, por ejemplo, para tratar la REF.: 218360 dependencia a las drogas o como agentes antipsicóticos .

Antecedentes de la Invención La dopamina, un neurotransmisor de catecolamina principal, está involucrado en la regulación de una variedad de funciones las cuales incluyen emoción, cognición, funciones motoras y reforzamiento positivo, (Purves, D. et al. (2004) Neuroscience . Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts) . Las actividades biológicas de dopamina son mediadas a través de receptores acoplados a la proteína G (GPCRs) y en humanos, cinco diferentes receptores de dopamina Di-D5 han sido identificados, en donde los receptores similares a D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína G Gal (Missale, C. et al.. (1998) Dopamine receptors : from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225). El receptor de dopamina D3 es muy altamente expresado en el núcleo acumbente (Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80), y está propuesto para modular la trayectoria mesolímbica que consiste de proyecciones neuronales del área tegmental ventral, hipocampo y amígdala al núcleo acumbente, el cual se proyecta a los córtices cingulados y prefrontales así como también a varios núcleos talámicos.

El circuito límbico se piensa es importante para el comportamiento emocional y de este modo los antagonistas del receptor D3 están propuestos por modular los síntomas psicóticos tales como alucinaciones, ilusiones y trastornos del pensamiento (Joyce, J. N. and Millan, M. J. , (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol . 10, No. 13, 917-25), mientras estos antagonistas evitan el sistema extrapiramidal estriatal modulado por D2 (asociado con la inducción de EPS) . Además, se ha reportado que pacientes esquizofrénicos no experimentados con fármacos muestran niveles alterados de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia . A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) y liberación de dopamina (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol . Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), indicando que una homeostasis alterada de dopamina juega un papel importante en la etiología de síntomas esquizofrénicos.

Descripción Detallada de la Invención Compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables se han encontrado por ser útiles en el tratamiento de todos los aspectos de dependencia de fármaco, que incluyen absorción de fármaco, recaída en el comportamiento de búsqueda de fármaco después de la abstinencia y síntomas de retiro de fármacos de abuso tales como alcohol, cocaína, opiatos, nicotina, benzodiazepinas e inhibición de tolerancia inducida por opioides, así como también para el tratamiento de ansiedad de fármaco. También es útil como un agente antipsicótico por ejemplo en el tratamiento de esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedades esquizofreniformes , depresión psicótica (en la cual el término incluye depresión bipolar, depresión unipolar, episodios depresivos principales recurrentes o únicos con o sin características psicóticas, características catatónicas, características melancólicas, características atípicas o comienzo post-parto, trastorno afectivo estacional y distimia, trastornos depresivos que resultan de una condición médica general que incluye, pero no se limita a, infarto de miocardio, diabetes, aborto o aborto involuntario), trastornos de ansiedad (los cuales incluyen ansiedad generalizada y trastorno* de ansiedad social), manía, manía aguda, trastornos delirantes y paranoicos. Los compuestos también son útiles para el tratamiento de una familia de trastornos relacionados referida como trastornos somatoformes, así como también para el tratamiento de eyaculación prematura. Los compuestos son además útiles para el tratamiento de trastorno de hiperactividad por déficit de atención (ADHD) , adicción (cesación de fumar, cocaína y otros) y trastorno obsesivo compulsivo (OCD) .

Compuestos de la fórmula I pueden formar sales de adición de ácido con ácidos, tales como ácidos farmacéuticamente aceptables convencionales, por ejemplo clorhidrato, bromhidrato, fosfato, acetato, fumarato, maleato, salicilato, sulfato, piruvato, citrato, lactato, mandelato, tartarato, y metansulfonato . Son preferidas las sales de clorhidrato. También solvatos e hidratos de compuestos de la fórmula (I) y sus sales forman parte de la presente invención.

Compuestos de la fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas se pueden obtener por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con absorbentes o eluyentes quirales) . La invención abarca todas estas formas.

Se apreciará, que los compuestos de la fórmula general I en esta invención pueden ser derivatizados a grupos funcionales para proporcionar derivados los cuales son capaces de conversión nuevamente al compuesto precursor in vivo. Derivados metabólicamente lábiles y fisiológicamente aceptables, los cuales son capaces de producir los compuestos precursores de la fórmula general I in vivo también están dentro del alcance de esta invención.

Como se usa en la presente, el término "alquilo C1-6" denota una porción de hidrocarburo saturado ramificado o lineal monovalente, que consiste solamente de átomos de carbono e hidrógeno, que tienen desde 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo y similares. Grupos alquilo preferidos son los grupos con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. Grupos alquilo más preferidos son metilo y etilo .

La frase "alquilo Cx.6 opcionalmente sustituido por" se refiere a alquilo inferior, el cual es sustituido por uno o múltiples sustituyentes , preferiblemente 1-5 sust ituyentes , seleccionado del grupo como se especifica para el "alquilo Ci-6 sustituido por" específico, es decir, por ejemplo halógeno o cicloalquilo . Sustituyentes preferidos son fluoro y ciclopropilo . Alquilos Ci-6 preferidos sustituidos son ciclopropilalquilo Ci-6, cicloalquilalquilo Ci-6, fluoroalquilo Ci-6, y halogenoalquilo Ci-6. Más preferidos son ciclopropilet ilo y fluorometilo.

El término "halógeno" denota cloro (cloro, Cl) , yodo (yodo, I) , fluoro (fluoro, F) y bromo (bromo, Br) . Halógeno preferido es fluoro.

El término "alcoxi Ci-6" denota un grupo -0-R' en donde R' es alquilo C1-6 como se define anteriormente. Preferido es metoxi -etilo .

La frase "cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo. Ejemplos son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Ejemplos preferidos son ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Preferido es ciclopropilo.

El término "arilo" se refiere a un grupo carbocíclico aromático que comprende 6 a 14 , preferiblemente 6 a 10 átomos de carbono y que tiene al menos un anillo aromático o anillos condensados múltiples en el cual al menos un anillo es aromático, por ejemplo fenilo (Ph) , bencilo, naftilo, bifenilo o indanilo. El grupo arilo preferido es fenilo .

La frase "arilo sustituido por" se refiere a un arilo el cual es sustituido por uno o más sustituyentes múltiples, preferiblemente 1-4 sustituyentes, por medio del cual la sustitución en cada átomo del anillo individualmente es posible, con un sustituyente seleccionado a partir del grupo como se especifica para el "arilo sustituido por" específico, es decir, por ejemplo amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alcoxi inferior, (alquilo inferior, alquilo inferior) N- , (alquilo inferior, H) , N(alquilo inferior, alquilo inferior) -alquilo inferior, (alquilo inferior, H) -alquilo inferior, nitro, alquilo inferior-S (O) -¿- , carboxi, carboxi-alquilo inferior, alquilo inferior-COO-alquilo inferior, COO-alquilo inferior, CO- (alquilo inferior, H) -alquilo inferior, CO- (alquilo inferior, alquilo inferior) -alquilo inferior, CO-NH2-alquilo inferior, alquilo inferior-C0-, y similares. El sustituyente preferido es F. "Arilos sustituidos por" preferidos son halógeno-arilo, halógeno-fenilo, fluoro- fenilo y fluoro-arilo . Más preferido es 4-fluoro- fenilo .

El término "heteroarilo" , solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un grupo carbocíclico aromático que tiene un anillo de 4 a 8 elementos únicos o anillos condensados múltiples que comprenden 6 a 14, más preferiblemente 6 a 10 átomos en el anillo que contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos , en los cuales al menos un anillo heterocíclico es aromático. Ejemplos de tales grupos incluyen pirrolilo, tienilo, furilo, pirazolilo (pirazilo) , imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo y similares. El grupo heteroarilo preferido es piridinilo .

La frase "heteroarilo sustituido por" se refiere a un heteroarilo el cual es sustituido por uno o múltiples sustituyentes , preferiblemente 1-4 sustituyentes , con ello la sustitución en cada átomo del anillo individualmente es posible, seleccionado a partir del grupo como se especifica para el "heteroarilo sustituido por" específico, es decir, por ejemplo amino, amino-alquilo inferior, ciano, ciano-alquilo inferior, halógeno, halógeno-alquilo inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior- alqui lo inferior, alquilo inferior, alcoxi inferior, halógeno, alcoxi-inferior, (alquilo inferior, alquilo inferior)N-, (alquil inferior, H)N-, N(alquilo inferior, alquilo inferior) -alquilo inferior, N(alquilo inferior, H) -alquilo inferior, nitro, alquilo inferior- S (O) 2 - , carboxi, carboxi-alquilo inferior, alquilo inferior-COO-alquilo inferior, COO-alquilo inferior, CO-N(alquilo inferior, H) -alquilo inferior, CO-N (alquilo inferior, alquilo inferior) -alquilo inferior, C0-NH2 - alqui lo inferior, alquilo inferior-CO y similares. Sustituyentes preferidos son H, F y Me. "Heteroarilo sustituido por" preferido son halógenos -piridini lo , f luoro-heteroarilo y fluoro-piridinilo. Más preferido es 2 -f luoro-piridini lo .

Los términos "sal farmacéuticamente aceptable" y "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarcan sales con ácidos orgánicos e inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metan-sulfónico, ácido p- toluensulfónico y similares.

En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I, en donde : R es alquilo C1-s; alquilo Ci-6 sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o 1 a 3 halógenos; alcoxi Ci-6; arilo; arilo sustituido por 1 a 3 halógenos; heteroarilo; o heteroarilo sustituido por 1 a 3 halógenos; así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde R es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o 1 a 3 halógenos ; alcoxi Ci-6; fenilo sustituido por 1 a 3 halógenos; o piridinilo sustituido por 1 a 3 halógenos; así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde R es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos; alcoxi Ci-6; así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad preferida, la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I, en donde R es metilo, etilo, ciclopropil -etilo, metoxi-etilo, fluoro-metilo, fluorofenilo o fluoro-piridinilo .

En una modalidad preferida la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (?') en donde R se define como se proporciona anteriormente .

Se da especial preferencia a un compuesto de la fórmula (?') seleccionado a partir del grupo que consiste de: N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4 , 5-c] iridin- 3 - il -piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida; N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4 , 5-c] piridin- 3 -il-piperázin-1- il ) -etil] -ciclohexil } -3 -metoxi-propionamida ; N- {trans-4 - [2- (4 - Isoxazol [4 , 5 -c] piridin- 3 -il -piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -propionamida ; 2-Ciclopropil-N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4 , 5-c] iridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida; 2 -Fluoro-N- { trans-4 - [2 - (4 - Isoxazol [4 , 5 -c] iridin- 3 -i 1 -piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -acetamida; 4 -Fluoro-N- { trans-4 - [2 - (4 - Isoxazol [4 , 5-c] piridin- 3 -il-piperazin-l-il) -etil] - ciclohexil } -benzamida ; y 6-Fluoro-N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4, 5-c] piridin-3 -il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -nicotinamida .

Se da especial preferencia a un compuesto de la fórmula (?') seleccionado a partir del grupo que consiste de: N- {trans-4- [2- (4 -Isoxazol [4 , 5-c] iridin- 3 -il- piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida ; N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4 , 5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3 -metoxi-propionamida; N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4 , 5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -propionamida ; 2-Ciclopropil-N- { trans-4- [2- (4-Isoxazol [4,5-c] iridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida .

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es alquilo C1-5 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos; o alcoxi Ci-6; así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es alquilo Ci-6.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es metilo.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es alquilo Ci-6 sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o 1 a 3 halógenos.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es fluoro-metilo .

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es ciclopropil -etilo .

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es alcoxi C1-6.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es etoxi-etilo.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es arilo sustituido por 1 a 3 halógenos .

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es fluoro-fenilo .

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es heteroarilo sustituido por 1 a 3 halógenos.

En una modalidad, la invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R es fluoro-piridinilo .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de las fórmulas (I) y (?') para el tratamiento de esquizofrenia, trastornos cognitivos y adicción a fármacos .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I para uso como una sustancia terapéuticamente activa.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula I para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor D3.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un trastorno o condición mediada por el receptor D3.

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de un trastorno o condición mediada por el sitio de enlace al receptor D3 , o que puede ser tratado vía modulación del sitio de enlace al receptor D3 , particularmente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo, en el cual el método comprende administrar un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5 a un ser humano o animal .

Un aspecto adicional de la presente invención se refiere al proceso para la manufactura de compuestos de fórmula I como se define anteriormente.

La preparación de compuestos de la fórmula I de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas convergentes o secuenciales . Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes esquemas de reacción. Las habilidades requeridas para llevar a cabo la reacción y purificación de los productos resultantes se conocen por aquellos expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados en la siguiente descripción de los procesos tienen el significado dado en la presente antes a menos que se indique lo contrario.

En más detalle, los compuestos de la fórmula I pueden ser manufacturados por los métodos dados abajo, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Condiciones de reacción apropiadas para las etapas de reacción individuales se conocen por una persona experta en la técnica. Los materiales de partida son ya sea comercialmente disponibles o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos dados abajo, por métodos descritos en las referencias citadas en la descripción o en los ejemplos, o por métodos conocidos en la técnica.

Una modalidad preferida de los procesos para preparar un compuesto de la fórmula en donde R tiene el significado como se da anteriormente , comprende una de las siguientes etapas: a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula (1-1) con 3-piperazin-l-il-isoxazol [4, 5-c]piridina de la fórmula (1-2) en la presencia de un agente reductor, y remoción del grupo Boc protector bajo condiciones acídicas para proporcionar el intermediario amina de la fórmula (1-3) b) acoplamiento del intermediario amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R-COOH o cloruro del ácido R-COCl para proporcionar el compuesto de la fórmula I .

La capacidad de los compuestos para enlazarse a los receptores D3 se determinó usando enlace de radioligando a receptores clonados selectivamente expresados en células EBNA HEK-293.

Datos Biológicos Preparación de membrana para receptores D3 humanos Células EBNA HEK-293 fueron temporalmente transfectadas con plásmidos de expresión que codifican para el receptor de dopamina D3 humana. Las células se recolectaron 48h post- transfección, se lavaron tres veces con PBS frío y almacenaron a -80°C previo al uso. La pelotilla se suspendió en amortiguador Tris-HCl 50 mM frío que contiene 10 mM DE EDTA (pH 7.4) y homogenizó con un Polytron (Kinematica AG, Basel, Suiza) por 20-30 seg a 12.000 rpm. Después de la centrifugación a 48.000 X g por 30 min a 4°C, la pelotilla se resuspendió en amortiguador Tris-HCl 10 mM frío que contiene 0.1 mM de EDTA (pH 7.4), homogenizado, y centrifugado como anteriormente. Esta pelotilla se resuspendió además en un volumen pequeño de amortiguador Tris-HCl 10 mM enfriado en hielo que contiene 0.1 mM de EDTA (pH 7.4) y homogenizada con un Polytron por 20-30 seg a 12.000 rpm. El contenido de proteína de este homogenado se determinó con el Ensayo de Proteína Bio-Rad (Bradford) (Biorad Laboratories GmbH, München, Germany) de conformidad con las instrucciones del fabricante usando gama globulina como el estándar. Este homogenado se almacenó a -80°C en alícuotas y se descongeló inmediatamente previo al uso.

Condiciones de ensayo de enlace de radioligando Las alícuotas de preparaciones de membrana se descongelaron a TA, resuspendieron en amortiguador de ensayo (50 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl , 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 5 mM de KCl , 1.5 mM de CaCl2, pH=7.4), homogenizado con un Polytron por 20-30 seg a 12.000 rpm y ajustado a una concentración final de aproximadamente 7.5 g de proteína/cavidad .

La afinidad de enlace (Ki) de los compuestos se determinó usando un enlace de radioligando . Las membranas se incubaron en un volumen total de 200 µ? con una concentración fija de radioligando (concentración final de aproximadamente 0.5 nM [3H] -espiperona) y después concentraciones del compuesto de prueba que varían entre 10 µ?-0.1 nM por 1 h a TA. Al final de la incubación, las mezclas de reacción se filtraron en placas blancas de 96 cavidades de unifiltro con filtros GF/C unidos (Packard BioScience, Zurich, Suizo; preincubadas por 1 h en 0.1% de polietilenimina (PEI) en amortiguador de ensayo) con un recolector Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavó 3 veces con amortiguador de ensayo frío. Se determinó el enlace no específico con mezclas de reacción igualmente compuestas en la presencia de 10 µ? de espiperona no etiquetada. Se agregaron 45 µ? de Microscint 40 por cavidad (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) , las placas para sellado se sacudieron por 20 min y se contaron por 3 min en un Contador de Escintilación de Microplaca Topcount (Canberra Packard SA, Zurich, Suizo) con corrección de apagado .

Cálculo de Datos Se promedió el valor de CPM para cada duplicado de una concentración de compuesto de competición (yl) , después se calculó el % de enlace específico de conformidad con la ecuación ( ( (yl - no específico) / (enlace total no específico) ) xlOO) . Se trazaron las gráficas con el % de enlace específico usando XLfit, un programa de ajuste de curva que iterativamente traza los datos usando el algoritmo Levenburg Marquardt . La ecuación de análisis de competición de sitio único usada fue y = A + ( (B- A) / ( 1+ ( (x/C) D) ) ) , en donde y es el % de enlace específico, A es el mínimo y, B es el máximo, y C es el IC50, x es el logio de la concentración del compuesto competente y D es la inclinación de la curva (el Coeficiente de Hill) . A partir de estas curvas, se determinaron los IC50 (concentración de inhibición en la cual se desplazó 50% de enlace específico del radioligando) y coeficiente Hill. La constante de afinidad (Ki) se calculó usando la ecuación Cheng-Prusoff Ki = ( IC50/1+ ( [L] /Kd) , en donde [L] es la concentración de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando en el receptor como se determina por el isoterma de saturación.

Los compuestos de la presente invención son potentes moduladores de los receptores de dopamina D3 ya que este se muestra con la tabla de actividad posterior la cual proporciona los valores Ki en µ? para los receptores de dopamina D3 para algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención: Ej. Compuesto Nombre Receptor de dopamina D3 Ki : Humano (D3) 1 N-{trans-4- [2- (4- 0.040398 Isoxazol [4,5- c]piridin-3-il- piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil } - acetamida 2 N- {trans-4- [2- (4- 0.024261 Isoxazol [4, 5-c] ? piridin-3-il- piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil} -3- metoxi-propionamida 3 N-{trans-4- [2- (4- 0.012364 Isoxazol [4, 5-c] piridin-3-il- piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil } - propionamida 4 2 -Ciclopropil-N- 0.0 15422 {trans-4- [2- (4- isoxazol [4,5- c]piridin-3-il- piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil } - acetamida 5 0— 2 -Fluoro-N- {trans-4- 0.043 [2- (4-isoxazol [4,5- c] piridin-3 - il- piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil } - acetamida 6 0—? 4 -Fluoro-N- { trans-4 - 0.097 [2- (4-isoxazol [4,5- c] piridin-3 -il- piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil } - benzamida Ej. Compuesto Nombre Receptor de dopamina D3 Ki : Humano (D3) 7 O—N 6-Fluoro-N- {trans-4- 0.063 [2- (4-isoxazol [4,5- c] iridin-3-il- piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } - nicotinamida Tabla 1: Tabla de actividad: valores Ki humanos de ejemplos seleccionados .

Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser administradas oralmente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también puede ser efectuada rectalmente, por ejemplo, en la forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo, en la forma de soluciones de inyección.

Los compuestos de la fórmula (I) y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables pueden ser procesados con portadores orgánicos o inorgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden ser usados, por ejemplo, tales como portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Portadores adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, semi-sólidos y polioles líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, ningunos portadores son, sin embargo, usualmente necesarios en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden ser usados para soluciones de inyección acuosas de sales solubles en agua de compuestos de la fórmula I, pero como una regla no son necesarios. Portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semi - 1 íquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener preservativos, solubl i zadores , estabilizadores, agentes humectantes, emul s i f i cadore s , endulzantes, colorantes, sabori zantes , sales para variar la presión osmótica, amortiguadores, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener todavía otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Como se mencionó anteriormente, medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objeto de la presente invención, como es un proceso para la producción de tales medicamentos los cuales comprenden llevar uno o más compuestos de la fórmula I o sales de los mismos farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosificación galénica junto con uno o más portadores terapéuticamente inertes.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y será, por supuesto, ajustada a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para administración oral o parenteral es entre 0.01-20 mg/kg/día, con una dosificación de 0.1-10 mg/kg/día siendo preferida para todas las indicaciones descritas. La dosificación diaria para un adulto humano que está pesando 70 kg por consiguiente cae entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.

Síntesis ta ta (F) R' = Boc , HCI (G) R' = NH.HCI — -1 D¡ox./CH2CI2 Esquema de reacción 1: Ruta de síntesis general La síntesis de aldehido (A) se describe en Biorg. Med. Chem. Lett 17 (2007), 662-667. (A) se transforma " en la oxima correspondiente (B) , seguido por la reacción con 1-piperazincarboxilato de tere-butilo que conduce al intermediario (C) . Se realiza el cierre del anillo con KOH en donde se obtiene el intermediario (D) . Después de remover el grupo protector Boc, (E) se hace reaccionar con éster terc-butílico del ácido trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico que conduce al intermediario (G) vía (F) . Se obtiene el producto final haciendo reaccionar la función de amino libre con el ácido carboxílico deseado.

Parte Experimental Se proporcionan los siguientes ejemplos para además elucidar la invención Ejemplo 1 N- {trans-4- [2- (4 -Isoxazol [4 , 5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida Etapa lj 4 -Cloro-piridin-3-carbaldehído (Intermediario A) El título del compuesto puede prepararse comenzando desde 4 -cloropiridina por medio de métodos publicados (Bioorg. Med. Chem Lett . 17(2007), 662-667).

Etapa 2j Oxima de 4 -Cloro-piridina-3 -carbaldehído (Intermediario B) Se disolvió 4-cloro-piridin-3-carbaldehído (10.0 g, 71 mmol) en EtOH (12 mi) . Se agregaron H20 (30 mi) , hielo (30 g) y clorhidrato de hidroxilamina (5.40 g, 78 mmol). A la mezcla resultante se agregó durante un periodo de 2 min una solución de NaOH (88.3 g, 177 mmol) . La solución amarillenta resultante se agitó 2.5 h a t.a. antes de la neutralización con AcOH (pH = 6). Cristales blancos precipitados, se recolectaron por filtración y lavaron con H20 (30 mi) . El producto se secó 1 h a 50°C en alto vacío para proporcionar 9.25 g (84%) de un sólido blanco, m/z = 157.1 ( [M-H] ") .

Etapa 3: Ester terc-butílico del ácido 4-{(4-Cloro-piridin-3-il) - [ (E, Z) -hidroxiimino] -metil) -piperazin-1-carboxílico (Intermediario C) Se disolvió oxima de 4 -cloro-piridin-3 -carbaldehído (4.00 g, 26 mmol) en MeCN (40 mi) y N-clorosuccinimida (3.58 g, 27 mmol) se agregó en porciones (solución ligeramente exotérmica) . La solución amarillenta se agitó 30 min más antes de la adición de H20 y extracción con dos porciones de EtOAc. Las capas orgánicas se lavaron con más H20 y salmuera y secaron sobre Na2S04. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo se disolvió en CH2C12 (80 mi). Se agregó Et3N (3.72 mi, 27 mmol) para obtener una solución roja. Se agregó 1-piperazincarboxilato de tere-butilo (5.23 g, 28 mmol) en porciones y la mezcla de reacción resultante se agitó 30 minutos a t.a. Se agregó Na2C03 sat. acuoso y el producto se extrajo con CH2C12. Después del secado (Na2S04) y evaporación del solvente el producto se purificó por cromatografía instantánea (100 g Si02, Hept/EtOAc 70:30 -> 0:100) proporcionando 2.37 g (27%) del compuesto del título como una goma amarilla, m/z = 341.1 ([M+H]+) .

Etapa 4: Ester terc-butílico del ácido 4-isoxazol [4 , 5 -c] piridin-3-il -piperazin-l-carboxílico Ester terc-butílico del ácido 4- { (4-Cloro-piridin-3- [ (E, Z) -hidroxiimino] -metil} -piperazin-l-carboxílico (2.36 g, 6.9 mmol) se disolvió en dioxano (20 mi) y se agregó KOH acuoso al 30% (40 mi) . Después de la agitación por 16 horas a 120°C (reflujo) se obtuvo una mezcla de dos fases clara. Después del enfriamiento, la capa orgánica se recolectó y la fase acuosa se extrajo con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) y el solvente se evaporó. La cromatografía instantánea (50 g Si02, Hept/EtOAc 30:70 -> 0:100) proporcionó 960 mg (45%) del compuesto del título como un sólido blanco, m/z = 305.3 ( [M+H] +) .

Etapa 5 : Diclorhidrato de 3-piperazin-l-il-isoxazol [4 , 5-c] piridina (Intermediario E) Ester terc-butílico del ácido 4-isoxazol [4 , 5-c] iridin-3-il-piperazin-l-carboxílico (960 mg, 3.1 mmol) se disolvió en CH2C12 (2 mi) y HCl 4N en dioxano (15.7 mi, 63 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó por 16 horas a t.a. Después de la dilución con 1Pr20 el producto se recolectó por filtración y lavó con una porción de 1Pr20 antes de secarlo bajo alto vacío a 50°C para obtener 850 mg (97%) como un sólido rosa, m/z = 205.2 ( [M+H]+) .

Etapa 6: Ester terc-butílico del ácido {trans-4- [2-(4-isoxazol [4 , 5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexiljcarbámico (Intermediario F) Una solución en CH2C12 (10 mi) de clorhidrato de 3-piperazin-l-il-isoxazol [4 , 5-c] iridina (840 g, 3.0 mmol) y éster terc-butílico del ácido trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico (904 g, 3.7 mmol; intermediario H; preparado de conformidad con WO2007/093540) se trató con Et3N (629 mg, 6.2 mmol) antes de la adición de Na(AcO)3BH (1.03 g, 5 mmol). La mezcla de reacción se agitó por 16 h a t.a., después se agregó NaHC03 acuoso saturado y el producto se extrajo con 2 porciones de CH2C12. Después del secado (Na2S04) y evaporación del solvente el producto se purificó por cromatografía instantánea (50 g Si02, EtOAc/MeOH 100:0 -> 80:20) para obtener 930 mg (71%) del compuesto del título como un sólido blanco, m/z = 430.3 ([ +H]+).

Etapa 7: Diclorhidrato de trans-4- [2- (4-isoxazol [4, 5-c] iridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (Intermediario G) Ester terc-butílico del ácido {trans-4- [2- (4-isoxazol [4 , 5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -carbámico (930 g, 2.2 mmol) se disolvió en CH2Cl2 (3 mi) y HC1 4N en dioxano (10.8 mi, 43 mmol) se agregó. La mezcla resultante se agitó por 16 horas a t.a. Después de la dilución con 1Pr20 el producto se recolectó por filtración y lavó con una porción de 1Pr20 antes de secarlo bajo alto vacío a 50°C para obtener 686 g (79%) como un sólido blanco, m/z = 330.3 ([M+H]+) .

Etapa 8: N-{trans-4- [2- (4-Isoxazol [4, 5-c]piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexiljacetamida Una mezcla en dioxano (5 mi) de diclorhidrato de trans-4- [2- (4-isoxazol [4, 5-c]piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (100 mg, 0.25 mmol), AcOH (22 mg, 0.37 mmol), xPr2Net (161 mg, 1.2 mmol) y TBTU (96 m, 0.30 mmol) se agitó por 16 horas a t.a. Después de la evaporación a sequedad, se agregó NaHC03 acuoso saturado y el producto se extrajo con 2 porciones de CH2C12. Las capas orgánicas se cargaron directamente en una columna. La cromatografía instantánea (20 g Si02, CH2Cl2/MeOH 100:0 -> 90:10) proporcionó 62 mg (67%) del compuesto del título como un sólido blanco, m/z = 372.2 ([M+H]+) .

Ejemplos 2-7 Se prepararon los Ejemplos 2-7 en analogía al ejemplo 1 partiendo de diclorhidrato de trans-4- [2- (4-isoxazol [4, 5-c]piridin-3-il) -piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (Intermediario G) y un carboxílico ácido apropiado.

Preparaciones farmacéuticas Ejemplo A Tabletas revestidas de película que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas en una manera convencional : Tabla 3: Ejemplo tabletas revestidas de película El ingrediente activo es tamizado y mezclado con celulosa microcristalina y la mezcla es granulada con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para proporcionar núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son laqueados con una solución acuosa/suspensión del recubrimiento de película mencionado anteriormente .

Ejemplo B Cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas en una manera convencional : Tabla 4 : Ejemplo de cápsulas Los componentes son tamizados y mezclados y llenados en cápsulas de tamaño 2 u otro tamaño adecuado.

Ejemplo C Soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición : Tabla 5: Ejemplo de soluciones de inyección Ejemplo D Cápsulas de gelatina blanda que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturadas en una manera convencional: Tabla 7: Ejemplo de cápsulas de gelatina blanda El ingrediente activo se disuelve en una fusión caliente de los otros ingredientes y la mezcla es rellenada en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina blanda llenas son tratadas de conformidad con los procedimientos usuales.

Ejemplo E Saquillos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser manufacturados en una manera convencional : Tabla 7: Ejemplo de saquillos El ingrediente activo es mezclado con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y granulado con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Lo granulado es mezclado con estearato de magnesio y aditivos saborizantes y llenado en saquillos.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (13)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Un compuesto de la fórmula I : caracterizado porque: R es alquilo Ci-6; alquilo Ci-6 sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o 1 a 3 halógenos; alcoxi Ci-6; arilo; arilo sustituido por 1 a 3 halógenos; heteroarilo; o heteroarilo sustituido por 1 a 3 halógenos, así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

2. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos o 1 a 3 halógenos ; alcoxi Ci-6; fenilo sustituido por 1 a 3 halógenos; o piridinilo sustituido por 1 a 3 halógenos; así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

3. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: R es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido por un cicloalquilo monocíclico de 3 a 6 elementos; alcoxi Ci-6; así como también sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.

4. Un compuesto de la fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado porque R es metilo, etilo, ciclopropil-etilo, metoxi -etilo , fluoro-metilo, fluorofenilo o fluoro-piridinilo .

5. Un compuesto de la fórmula (?') de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 : caracterizado porque R es definido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.

6. Un compuesto de la fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque es seleccionado a partir del grupo que consiste de: N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4,5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida ; N- {trans-4 - [2- (4-Isoxazol [4 , 5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilj -3 -metoxi -propionamida; N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [ , 5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -propionamida; 2 -Ciclopropil-N- { trans-4 - [2 - (4 -Isoxazol [4,5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida; 2 -Fluoro-N- { trans-4 - [2 - (4 -Isoxazol [4 , 5 -c] piridin-3 -il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida; 4-Fluoro-N- {trans-4- [2- (4-Isoxazol [4, 5-c] piridin-3 -il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -benzamida; y 6 -Fluoro-N- {trans-4 - [2 - (4 -Isoxazol [4 , 5 -c] piridin-3 -il -piperazin- 1- il ) -etil] -ciclohexil } -nicotinamida .

7. Un compuesto de la fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque es seleccionado a partir del grupo que consiste de: N- {trans-4- [2- (4 -Isoxazol [4,5-c] piridin-3 -il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida; N- {trans-4- [2- ( -Isoxazol [4,5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3 -metoxi-propionamida ; N- {trans-4- [2- (4 -Isoxazol [4,5-c] piridin-3 -il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -propionamida ; y 2 -Ciclopropil-N- {trans-4- [2- (4 -Isoxazol [4,5-c] piridin-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida .

8. Un proceso para preparar un compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque R tiene el significado como se proporciona de conformidad con las reivindicaciones 1 a 4, que comprenden una de las siguientes etapas: a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula (1-1) con 3 -piperazin-l-il-isoxazol [4 , 5-c] piridina de la fórmula (1-2) en la presencia de un agente reductor, y remoción del grupo Boc protector bajo condiciones acídicas para proporcionar el intermediario amina de la fórmula (1-3) b) acoplamiento del intermediario amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R-COOH o cloruro del ácido R-C0C1 para proporcionar el compuesto de la fórmula I, en donde R tiene el significado como se proporciona de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a .

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque es para uso como una sustancia terapéuticamente activa.

10. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con el receptor D3.

11. Un medicamento caracterizado porque contiene uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.

12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 así como también su sal farmacéuticamente aceptable caracterizado porque es para uso en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.

13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 así como también su sal farmacéuticamente aceptable para la manufactura de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a fármacos, depresión, ansiedad, dependencia al fármaco, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica, psicosis que comprende paranoia y delirios, trastorno de hiperactividad por déficit de atención, adicción y trastorno obsesivo compulsivo.