MX2011002628A - Moduladores de los receptores d3 y 5-ht2a de piperazina. - Google Patents
Moduladores de los receptores d3 y 5-ht2a de piperazina.Info
- Publication number
- MX2011002628A MX2011002628A MX2011002628A MX2011002628A MX2011002628A MX 2011002628 A MX2011002628 A MX 2011002628A MX 2011002628 A MX2011002628 A MX 2011002628A MX 2011002628 A MX2011002628 A MX 2011002628A MX 2011002628 A MX2011002628 A MX 2011002628A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- trans
- cyclohexyl
- ethyl
- piperazin
- isoxazol
- Prior art date
Links
- 102000049773 5-HT2A Serotonin Receptor Human genes 0.000 title claims description 21
- 108010072564 5-HT2A Serotonin Receptor Proteins 0.000 title description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 254
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 31
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 29
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 17
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 206010012239 Delusion Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 231100000868 delusion Toxicity 0.000 claims abstract description 15
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 claims abstract description 15
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 12
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract 3
- -1 { 4- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-yl-piperazin-1-yl) -ethyl] -cyclohexyl} -3-methoxy-propionamide Chemical compound 0.000 claims description 508
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 55
- 125000004284 isoxazol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=NO1 0.000 claims description 49
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 25
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N thioacetamide Natural products CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 19
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 14
- 101150104779 HTR2A gene Proteins 0.000 claims description 13
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N oxane-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOCC1 AVPKHOTUOHDTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- ZDFQBFVFCPABKQ-UHFFFAOYSA-N 3-piperazin-1-yl-1,2-benzoxazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NOC2=CC=CC=C12 ZDFQBFVFCPABKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WKILSRYNRQGRMA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1CCC(C(O)=O)CC1 WKILSRYNRQGRMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 6
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MPFADOHCKHYKLA-UHFFFAOYSA-N C1CC(N)CCC1CCN1CCN(C=2C3=CC(F)=C(F)C=C3ON=2)CC1 Chemical compound C1CC(N)CCC1CCN1CCN(C=2C3=CC(F)=C(F)C=C3ON=2)CC1 MPFADOHCKHYKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 3
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KAWNRNMMEKTYGM-UHFFFAOYSA-N 3-methoxycyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1CCCC(C(O)=O)C1 KAWNRNMMEKTYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010012218 Delirium Diseases 0.000 claims description 2
- MWGZONTUDHLGHL-KOMQPUFPSA-N N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2noc3ccc(F)cc23)CC1 Chemical compound N[C@H]1CC[C@H](CCN2CCN(CC2)c2noc3ccc(F)cc23)CC1 MWGZONTUDHLGHL-KOMQPUFPSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- DXWRXFROWGEPQP-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1COCCO1 DXWRXFROWGEPQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IABMLVFWNOKPIC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyoxan-4-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1(OC)CCOCC1 IABMLVFWNOKPIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFZJWJSSFJHVMC-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(methoxymethyl)cyclobutyl]acetamide Chemical compound COCC1CC(CC(N)=O)C1 PFZJWJSSFJHVMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UJCYEHJOKQZZHG-UHFFFAOYSA-N 3-methylsulfanylpropanamide Chemical compound CSCCC(N)=O UJCYEHJOKQZZHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UEYVBMZUQGQJET-UHFFFAOYSA-N 5-methoxythiophene-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C(C(N)=O)S1 UEYVBMZUQGQJET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 abstract description 12
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010033864 Paranoia Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000027099 Paranoid disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 128
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 111
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 79
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- 102100036321 5-hydroxytryptamine receptor 2A Human genes 0.000 description 12
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 101710138091 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanehydrazide Chemical compound COCCC(=O)NN HTNUUDFQRYBJPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 description 10
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 10
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940095574 propionic acid Drugs 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 YBADLXQNJCMBKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- MCYXXAZQNRGYGE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycyclohexyl)acetic acid Chemical compound COC1CCC(CC(O)=O)CC1 MCYXXAZQNRGYGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 7
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 6
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 6
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 6
- PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCOCC1 PBXYNWPYMVWJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyisovaleric acid Chemical compound CC(C)(O)CC(O)=O AXFYFNCPONWUHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- TZLYHUYOIYIDTI-LJGSYFOKSA-N COC[C@@H]1C[C@H](C1)CC(=O)O Chemical compound COC[C@@H]1C[C@H](C1)CC(=O)O TZLYHUYOIYIDTI-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N Ethoxyacetic acid Chemical compound CCOCC(O)=O YZGQDNOIGFBYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- QXNMNNIWGFPBOX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1,3-dioxan-2-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1OCCCO1 QXNMNNIWGFPBOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUBZUQPHJXYCSI-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxetan-3-ylidene)acetate Chemical compound COC(=O)C=C1COC1 QUBZUQPHJXYCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- XVDSFSRMHSDHGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-azaniumylcyclohexyl)acetate Chemical compound NC1CCC(CC(O)=O)CC1 XVDSFSRMHSDHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GCTBHFNRYAPLBY-BQBZGAKWSA-N 2-[(1s,3s)-3-methoxycyclopentyl]acetic acid Chemical compound CO[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)C1 GCTBHFNRYAPLBY-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 3
- KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CC1 KVVDRQDTODKIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710138093 5-hydroxytryptamine receptor 2C Proteins 0.000 description 3
- 102100024959 5-hydroxytryptamine receptor 2C Human genes 0.000 description 3
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- 208000027776 Extrapyramidal disease Diseases 0.000 description 3
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 3
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 3
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzenecarboxaldehyde Natural products O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 239000002300 dopamine 3 receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N methoxyacetic acid Chemical compound COCC(O)=O RMIODHQZRUFFFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OENWZMWVNPQOBO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(phenylmethoxymethyl)cyclobutyl]acetate Chemical compound C1C(CC(=O)OC)CC1COCC1=CC=CC=C1 OENWZMWVNPQOBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3,3-dimethoxypropanoate Chemical compound COC(OC)CC(=O)OC SMCVPMKCDDNUCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000001009 nucleus accumben Anatomy 0.000 description 3
- BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N oxolane-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCOC1 BOTREHHXSQGWTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 3
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLWRVVHPJFLNPW-UHFFFAOYSA-N sb-277,011-a Chemical compound C1=CC=C2C(C(NC3CCC(CCN4CC5=CC=C(C=C5CC4)C#N)CC3)=O)=CC=NC2=C1 OLWRVVHPJFLNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxycyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(O)CC1 GQXURJDNDYACGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- FWFUSMMVFVVERM-UHFFFAOYSA-N 2-(1,4-dioxan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1COCCO1 FWFUSMMVFVVERM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGDPYRVDYNVMJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxycyclohexyl)acetamide Chemical compound COC1CCC(CC(N)=O)CC1 GGDPYRVDYNVMJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRJWKHJGSNPGND-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1CCCCO1 WRJWKHJGSNPGND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHBBBGYOVFMVIB-UHFFFAOYSA-N 3-(phenylmethoxymethyl)cyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)CC1COCC1=CC=CC=C1 FHBBBGYOVFMVIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJPLLCVUUMDULO-UHFFFAOYSA-N 3-chlorocyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(Cl)C1 UJPLLCVUUMDULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZFMDAJRJLNJN-UHFFFAOYSA-N 3-methyloctanamide Chemical compound CCCCCC(C)CC(N)=O PUZFMDAJRJLNJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVHMVEHDBXFYCA-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yloxycyclohexan-1-one Chemical compound CC(C)OC1CCC(=O)CC1 QVHMVEHDBXFYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005941 7-oxabicyclo[2.2.1]heptyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYWQEWVIDZITCU-NRZPPVGBSA-N Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 Chemical compound Cl.C1C[C@@H](N)CC[C@@H]1CCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 HYWQEWVIDZITCU-NRZPPVGBSA-N 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Natural products NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000783617 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 2A Proteins 0.000 description 2
- 101000865224 Homo sapiens D(3) dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N cyclohexanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCC1 NZNMSOFKMUBTKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000008173 hydrogenated soybean oil Substances 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CVAXOLXQNVHXOJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(oxetan-3-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1COC1 CVAXOLXQNVHXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWHOAVXZRIQZCG-VVXQKDJTSA-N methyl 2-[(1r,4s)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl]acetate Chemical compound C1C[C@@]2([H])C(CC(=O)OC)C[C@]1([H])O2 GWHOAVXZRIQZCG-VVXQKDJTSA-N 0.000 description 2
- NRMQYDNCUDPVAI-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methoxybutanoate Chemical compound COC(C)CC(=O)OC NRMQYDNCUDPVAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N oxane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCCCO1 MQAYFGXOFCEZRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical compound OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002731 protein assay Methods 0.000 description 2
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPGBSEXLSWYFOR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[4-(2-oxoethyl)cyclohexyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(CC=O)CC1 OPGBSEXLSWYFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-VKHMYHEASA-N (S)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- DFMUWVCMTIGSEE-ONNFQVAWSA-N (ne)-n-[(2,5-difluorophenyl)methylidene]hydroxylamine Chemical compound O\N=C\C1=CC(F)=CC=C1F DFMUWVCMTIGSEE-ONNFQVAWSA-N 0.000 description 1
- QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-3-one Chemical class C1=CC=C2C(O)=NOC2=C1 QLDQYRDCPNBPII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYIFJRXFYSUBFW-UHFFFAOYSA-N 2,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C(C=O)C=C1F CYIFJRXFYSUBFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYSSOMVTHYLRAM-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=C(F)C=C1F LYSSOMVTHYLRAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 2,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 VVVOJODFBWBNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEAYYAPIVRTJHH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-dioxan-2-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1OCCCO1 UEAYYAPIVRTJHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEFJFLAFQWOTL-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methyl-1,2-oxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound CC=1C=C(CC(O)=O)ON=1 POEFJFLAFQWOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYDOETMBFGJORC-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyoxan-4-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1(O)CCOCC1 MYDOETMBFGJORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMWHXJYPAIQNIX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxypiperidin-1-ium-1-yl)acetate Chemical compound OC1CCN(CC(O)=O)CC1 OMWHXJYPAIQNIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNBYNGXMMGGSAL-UHFFFAOYSA-N 2-(oxetan-3-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1COC1 UNBYNGXMMGGSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXKOJAHGLIWZPH-BQBZGAKWSA-N 2-[(1s,3s)-3-methoxycyclopentyl]acetamide Chemical compound CO[C@H]1CC[C@H](CC(N)=O)C1 MXKOJAHGLIWZPH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- RXLUIOMCXYFLHZ-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(hydroxymethyl)cyclobutyl]acetamide Chemical compound NC(=O)CC1CC(CO)C1 RXLUIOMCXYFLHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXBNSUFUFFBRL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]cyclohexyl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CCC(CC(O)=O)CC1 IHXBNSUFUFFBRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVDRIMBGRZBWPE-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 MVDRIMBGRZBWPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAWILFXCNRBMDF-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 QAWILFXCNRBMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQPHBKCACJYXGG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-methylbutanamide Chemical compound CC(C)C(O)C(N)=O WQPHBKCACJYXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetamide Chemical compound COCC(N)=O MTEZLAATISORQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxypropanoic acid Chemical compound COC(C)C(O)=O ICPWFHKNYYRBSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKGUTLIPHZYCX-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoro-2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C(F)(F)F BVKGUTLIPHZYCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanamide Chemical compound NC(=O)CC(F)(F)F MZBSJLAGBUNNLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)CC(F)(F)F KSNKQSPJFRQSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYMBNRMIBWOQGH-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethoxypropanoic acid Chemical compound COC(OC)CC(O)=O TYMBNRMIBWOQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQMUMZEQLWJRC-UHFFFAOYSA-N 4,4,4-trifluoro-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound FC(F)(F)C(O)CC(O)=O ASQMUMZEQLWJRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXEVLIPBDBFQBA-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1C=O OXEVLIPBDBFQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVSUKYZBDIDOEI-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-(1,2-benzoxazol-3-yl)piperazin-1-yl]ethyl]cyclohexan-1-amine Chemical compound C1CC(N)CCC1CCN1CCN(C=2C3=CC=CC=C3ON=2)CC1 QVSUKYZBDIDOEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPZYVMBPIANKJG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=C(F)C=C1Cl XPZYVMBPIANKJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(Cl)=CC=C1C=O UVGYSEIWAOOIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQYSGEFOABIZKR-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(F)=C(C=O)C=C1Cl JQYSGEFOABIZKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)S1 QZLSBOVWPHXCLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILLPXKQRQUSURG-UHFFFAOYSA-N 5-methoxythiophene-2-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)S1 ILLPXKQRQUSURG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOJMBOVGSKPEHF-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-en-5-one Chemical compound O1C2C(=O)CC1C=C2 UOJMBOVGSKPEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 8-amino-4-hydroxynaphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(N)=CC=CC2=C1O GGZZISOUXJHYOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000007415 Anhedonia Diseases 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKBUJPUBSPCDGF-HAQNSBGRSA-N CCOC(=O)C[C@H]1CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 Chemical compound CCOC(=O)C[C@H]1CC[C@H](NC(=O)OC(C)(C)C)CC1 GKBUJPUBSPCDGF-HAQNSBGRSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N Heroin Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)OC(C)=O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4OC(C)=O GVGLGOZIDCSQPN-PVHGPHFFSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000177 Indigofera tinctoria Nutrition 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N Isolysergic acid Natural products C1=CC(C2=CC(CN(C2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N Monoethyl malonic acid Chemical compound CCOC(=O)CC(O)=O HGINADPHJQTSKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000643 Substance intoxication Toxicity 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 101710120037 Toxin CcdB Proteins 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O Chemical compound [Na+].[Mg++].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O NZTHDEBIUKWGSX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 150000008316 benzisoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052614 beryl Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001277 beta hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002069 diamorphine Drugs 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonyl chloride Chemical compound CCS(Cl)(=O)=O FRYHCSODNHYDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBDCNRRTOHEAKR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(1,4-dioxan-2-yl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1COCCO1 LBDCNRRTOHEAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBVCDGKSVSHGFL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminocyclohexyl)acetate Chemical compound CCOC(=O)CC1CCC(N)CC1 SBVCDGKSVSHGFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBMWRCPPPDEVSJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-aminocyclohexyl)acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)CC1CCC(N)CC1 KBMWRCPPPDEVSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013613 expression plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940097275 indigo Drugs 0.000 description 1
- COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N indigo powder Natural products N1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2N1 COHYTHOBJLSHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000003402 intramolecular cyclocondensation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010024941 iodothyronine deiodinase type II Proteins 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002197 limbic effect Effects 0.000 description 1
- ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N lysergic acid Chemical compound C1=CC(C2=C[C@H](CN([C@@H]2C2)C)C(O)=O)=C3C2=CNC3=C1 ZAGRKAFMISFKIO-QMTHXVAHSA-N 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJIUZTYMERLYKU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-hydroxypiperidin-1-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CN1CCC(O)CC1 ZJIUZTYMERLYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZEQLDLGFRRACA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxy-4-methylcyclohexyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1CCC(C)(OC)CC1 VZEQLDLGFRRACA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWQYVZLWOYNXDD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxyoxan-4-yl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(OC)CCOCC1 HWQYVZLWOYNXDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBHGSGYLLUDKW-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-methoxypiperidin-1-yl)acetate Chemical compound COC1CCN(CC(=O)OC)CC1 PTBHGSGYLLUDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKYJDPCEVAGWBX-BQBZGAKWSA-N methyl 2-[(1s,3s)-3-hydroxycyclopentyl]acetate Chemical compound COC(=O)C[C@H]1CC[C@H](O)C1 JKYJDPCEVAGWBX-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RQKDASVRZONLNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylsulfonylacetate Chemical compound COC(=O)CS(C)(=O)=O RQKDASVRZONLNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMRXJPOAPCEDLP-UHFFFAOYSA-N methyl 4,4-dimethoxybutanoate Chemical compound COC(OC)CCC(=O)OC MMRXJPOAPCEDLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124643 non-selective drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006174 pH buffer Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002974 pharmacogenomic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N potassium;trimethyl(oxido)silane Chemical compound [K+].C[Si](C)(C)[O-] LBKJNHPKYFYCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002360 prefrontal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004129 prosencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000003653 radioligand binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000862 serotonergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000952 serotonin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RJPRLUZEIRVDJB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(5-fluoro-1,2-benzoxazol-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=NOC2=CC=C(F)C=C12 RJPRLUZEIRVDJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carboxy carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(O)=O MFPWEWYKQYMWRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004001 thalamic nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ALTAAUJNHYWOGS-LJGSYFOKSA-N trans-4-Hydroxycyclohexylacetic acid Chemical compound O[C@H]1CC[C@H](CC(O)=O)CC1 ALTAAUJNHYWOGS-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical class CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005111 ventral hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 210000004515 ventral tegmental area Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) (Ver fórmula (I)) en donde X, n y R1 son como se describe en la presente, así como a sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a su elaboración, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son moduladores dobles de los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3, útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.
Description
MODULADORES DE LOS RECEPTORES D3 Y 5-¡HT2A DE PIPERAZINA
Descripción de la Invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (
O)
en donde X, n y R1 son como se describe abajo y en las reivindicaciones.
Se ha descubierto sorprendentemente que los
i
compuestos de la fórmula (I) de acuerdo! con la invención son moduladores dobles de los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3.
Los compuestos de la invención tienen alta afinidad para los receptores de dopamina D¾ y serotonina (5-hidroxitriptamina ; 5-HT) 5-HT2A y són efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos, así como otras enfermedades tales como depresión y ansiedad, dependencia de drogas, demencias y deterioro de la memoria. Los trastornos psicóticos abarcan una variedad de enfermedades, las cuales incluyen esquizof enia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión! psicótica y otras
i
psicosis que incluyen paranoia y delirios.
j REF.: 217224 i
En particular, la esquizofrenia se caracteriza por una compleja sintomatología que incluye síntomas positivos (es decir, delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonia, fluencia restringida y productividad de pensamiento y voz) . Además se reconoce ahora bien que el deterioro cognitivo es la tercera categoría de diagnóstico principal de la esquizofrenia, caracterizada por pérdida de la memoria de trabajo así como otros déficits. Otros síntomas incluyen agresividad, depresión y ansiedad (Stahl, S.M. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, Reino Unido) . Las diferentes categorías y las características clínicas del trastorno se definen en esquemas de diagnóstico tales como DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4A edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10A edición) . Los medicamentos actualmente usados para tratar esquizofrenia, manía bipolar y otras psicosis, incluyen antipsicoticos tanto típicos (con diferencia por D2/D3) como los atípicos más recientes, los cuales exhiben polifarmacología que interactúa en varios receptores (por ejemplo, Dlf D2 , D3 , D4, :5-????, 5-HT2A, 5-HT2C, HI, Mi, M2, M4, etc.; Roth, B. L. et al . ; (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia . Nat.;Rev. Drug Discov. 3, 353-359) . Estos antipsicóticos , aunque relativamente exitosos (algunos pacientes exhiben resistencia al tratamiento) para tratar los síntomas positivos de esquizofrenia, son menos efectivos p ra tratar síntomas negativos, déficits cognitivos y depresión y ansiedad asociados, todos los cuales llevan a . calidad de vida de paciente reducida y a problemas socioeconómicos (Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators . (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia .
i
N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223) . Además, la cooperación del paciente se ve comprometida por efectos secundarios prevalentes tales como ganancia |de peso, síntomas extrapiramidales (EPS) y efectos cardiovasculares (Lieberman J. A. et al. Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention
Effectiveness (CATIE) Investigators . (2005) Effectiveness of
i
antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). En la presente invención, compuestos con alta afinidad y mayor selectividad para los
j
receptores D3 y 5-HT2A se describen y jproponen para tratar psicosis y otras enfermedades con menos efectos secundarios asociados .
La dopamina, un importante; neurotransmisor de catecolaminas , está implicada en la! regulación de una variedad de funciones que incluyen ; emoción, cognición,
I
funciones motoras y refuerzo positivo! (Purves, D. et al. (2004) Néuroscience . Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts) . Las actividades biológicas de la dopamina son mediadas a través de receptores acoplados a proteína G (GPCRs) y en humanos, cinco receptores de dopamina diferentes Di-D5 han sido identificados, en donde los receptores tipo D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína G GaI (Missale, C. et al., (1998) Dopamine receptors : from structure to function, Physiol. Rev.¡ 78, 189-225). El receptor de dopamina D3 es más altamente expresado en el nucleus accumbens (Gurevich, E.V., Joyce, J.N. (1999) Distribution of dopamina D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: cmparison with D2 receptor expressing
I
neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60L80) , y se supone que modula la vía mesolímbica que consiste en proyecciones neuronales desde el área tegmental ventral, hipocampo y amígdala hasta el nucleus accumbens, que se proyecta hasta las cortezas prefrontal y cingulada así como varios núcleos talámicos. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y de esta manera se propone que los antagonistas del receptor ;D3 modulan síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios y trastornos de pensamiento (Joyce, J. N. y Millan, M. J. , (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 julio, vol . 10, o: 13, 917-25), aunque estos antagonistas abarcan el sistema extrapiramidal estriado modulado por D2 (asociado con inducción de EPS) . Además, se ha reportado que pacientes esquizofrénicos naives a fármaco muestran niveles alterados 'de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al'. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia . A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) y liberación de dopamina (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at; Workshop Schizophr.: Pathol . Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), indicando que una homeostasis alterada de la dopamina juega un papel importante en la etiología de síntomas de esquizofrenia. l
El neurotransmisor serotoniná está implicado en varias afecciones psiquiátricas incluyendo esquizofrenia (Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principies of Neural Science, 3a edición Appleton & Lange; Norwalk, CT) . La implicación de la serotoniná en trastornos psicóticos es sugerida por varios estudios que incluyen el tratamiento en humanos con el fármaco psicotrópico ácido lisérgico (LSD; un agonista de serotoniná) puede inducir síntomas tipo esquizofrenia tales como alucinaciones (Leikin, J. B. et al. (199) Clinical features and management! of intoxication due to hallucionogenic drugs . Med. Toxicol . ¡ Adverse Drug Exp . 4, 324-350) . Además, una distribución cerebral alterada de receptores de serotonina así como un tono serotonérgico alterado, : han sido detectados en pacientes esquizofrénicos (Harrison, P. J. (1999) Neurochemijcal alterations in schizophrénia affecting the putative ¡receptor targets of
I
atypical antipsychotics . Focus on dopamine (DI, D3 , D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Sup l . 38, 12-22). En mamíferos1, la serotonina ejerce sus actividades biológicas a i
través de una familia de 14 5-HT GP,CRs (Barnes, N. M . ,
I
Sharp, Ti (1999) . A review of central 5-HT receptors and their fiinction. Neuropharmacology 38, 1083-1152). El receptor 5-HT2A es expresado más prominentemente en la corteza prefrontal y a niveles más bajos en los ganglios básales y el hipocampo en cerebro humano (Pompeiano, M. et
I
al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mR As : comparison between 5-HT2A and 5-HT2C i
receptors. Brain Res. Mol. Brain Res.! 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain—IV. Autoradiographic mapping of
i
serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139), y se acopla predominantemente a la proteína ¡G Gaq (Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-fam'ily receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C) ; where structure metes function.
i
i
Pharmacol. Ther. 79, 231-257) . Estudios de enlace genético de un polimorfismo de 5-HT2A a esquizofrenia (Spurlock, G. et
j
al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophreniá plus identification
i
of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49) , así como la respuesta a fármacos antipsicóticos
(Arranz, 'M. J. et a. (2000) Pharmacogenetic prediction of
: j
clozapine response . L'ancet 355, 1615-1616), sugieren además un papel ípara el receptor 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de psicosis. Además ,| la neurotransmisión dopaminérgica parece estar bajo la regulación aferente del
: ¡
receptor , 5-HT2A (Porras, G. et al . | 5-HT2A y 5-HT2C/2B
¦ j
receptor ' subtypes modulate dopamine reléase induced in vivo by amphétamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharjmacology 26, 311-324-2002). Los antagonistas del receptor! 5-HT2A en general se proponen ; como adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con sistemas dopaminérgicos disfuncionales. Además, él antagonismo del receptor 5-?|G2a ha sido reconocido como benéfico para el tratamiento de psicosis (revisado en
i
de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagokists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112) y de hecho es una de las características! definitivas de los llamados fármacos antipsicóticos ; atípicos que se caracterizan por una afinidad relativamente alta para el receptor 5 -HT2A en relación con el receptor D2 (Meltzer, H.
Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-l, D-2 and serotonin2 pKi valúes, J. Pharmacol . Ex . Ther. 251, 238-246) . ' I
Como se mencionó anteriormente en la presente, los compuestos de la invención tienen alta afinidad para los receptores de dopamina D3 y serotonina 5-HT2A y se espera que sean efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos que incluyen esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresiónj psicótica y otras psicosis que incluyen paranoia y deliri¡jocs (Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P.J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the
j
putative receptor targets of atypical ¡antipsychotics . Focus on dopamine (DI, D3 , D4) and 5-HT2A receptors . Br. J. Psychiatry Suppl . 38, 12-22; de Angel;is, L. (2002) 5-HT2A
1
antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 julio, vol . 10, N0. 13, pág. 917-25); dependencia, abuso y retiro de drogas |(Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain irewards in rats. J. ?
Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation réward in rat . Soc . Neurosci, Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and¡ expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156); ansiedad y depresión (Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high- i
affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3
i
receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci, 894.6).
A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos usados para describir la invención en la presente.
Las siguientes definiciones de los términos generales aplican no obstante de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.
El término "sustituido", a ¡menos que se define específicamente lo contrario, significa que el grupo o porción especificado puede portar 1^ 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes . Cuando cualquier grupó puede portar varios sustituyentes y una variedad de sustituyentes posibles es proporcionada, los sustituyentes j son seleccionados
j
independientemente y no tienen que ser | iguales . El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no aporta sustituyentes. El término "sustjituido opcionalmente" significa que el grupo especificado ! es no sustituido o
j
sustituido por uno o más sustituyjentes , seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes posibles.
! Cuando se indica el número -de sustituyentes, el
I
término ^uno o más" significa de un sústituyente al número i !
más alto posible de sustitución, es decir, reemplazo de un
i
hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyéntes . De esta manera, | uno, dos o tres sustituyentes se prefieren. j
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar
; j
sales de, adición con ácidos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos ' de estas sales farmacéuticamente aceptables son sales de compuestos de la fórmula (I) ¡ con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ác¡ido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como ácido metansulfónico, ácido p-toluensuífónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido j succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a estas sales. Los compuestos de la fórmula (I). que comprenden un grupo ácido, tales ¡como por ejemplo un grupo COOH, pueden formar además sales jcon bases. Ejemplos
I
de éstas sales son las sales alcalinas , j alcalinotérreas y de amonio tales como por ejemplo sal Na-, K- , Ca- y trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente
I
aceptables" se refiere también a estas ¡sales. Se prefieren las sales clorhidrato. También los solvatos e hidratos de i
los compuestos de la fórmula (I) y sus sales forman parte de
: j
la presente invención. i
: I
El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca compuestos de la fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos en los ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico,
I
I
ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales no son tóxicos para los organismos vivos. \
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de
i
su conversión de nuevo en el compuesto de origen in vivo.
j
I
Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, los cuales son capaces de producir los compuestos de origen de la fórmula general (I) in vivo también están dentro del alcance de esta invención.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diasteroisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un absorbente quirál o eluyente) . La invención abarca todas estas formas.
Según se usa en la presente, el término "alquilo de Ci_6" indica una porción de hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de 1 a ,6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y similares. Los grupos alquilo que se prefieren son grupos con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. El alquilo de Ci-6 que se prefiere particularmente es metilo, etilo y n-propilo. Se prefiere más metilo y etilo. '
El término "alcoxi de Ci-6" indica un grupo -O-R' en donde R' es alquilo de Ci-6 como el definido arriba. Los grupos alcoxi de Ci-S que se prefieren: son metoxi, etoxi e isopropoxi. Se prefiere más metoxi . ;
i
El término "halo o halógeno", indica cloro, yodo, fluoro y bromo. , Los radicales halo que se prefieren son fluoro, cloro y bromo, se prefiere más' fluoro y cloro. Se prefiere aún más fluoro.
El término "haloalquilo de Ci-6" indica un grupo alquilo de Ci-6 como el definido arriba en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un átomo de halógeno, de preferencia fluoro o cloro, muy preferiblemente fluoro. Ejemplos de haloalquilo de Ci-6 incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de Cl , F, Br o I, así como aquellos grupos haloalquilo ! de Ci-6 ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente abajo. Entre los grupos haloalquilo de Ci-6 que se prefieren están monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o propilo, por ejemplo 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo , 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo . Se prefieren más 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo y 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo .
El término "hidroxialquilo de| C1-6" indica un grupo alquilo de Ci-6 como el definido arriba en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo hidroxi . Ejemplos de
¡
I
hidroxialquilo de C1-6 incluyen pero rio están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno son remplazados por OH, ásí como los grupos hidroxialquilo de Ci-6 ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente abajo. Entre los grupos hidroxialquilo de Ci-6 que se prefieren están hidroximetilo, hidroxietilo y 2 -hidroxipropilo .
El término "cicloalquilo de ¡3 a 10 miembros" se refiere a un radical hidrocarburo moriocíclico o bicíclico i
saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. Bicíclico significa que consiste 'en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común, es decir, el puente que separa los dos anillos es ya sea un solo enlace o una cadena de preferencia de 1 ó 2 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de 3 a 10 miembros monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Ejemplos para los cicloalquilo de 3 a 10 miembros bicíclicos son biciclo [2.2.1] heptanilo y biciclo [2.2.2] octanilo. El grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros que se prefiere es un radical hidrocarburo monocíclico de 3 a 6 átomos de carbono ¡de anillo, y ejemplos preferidos son ciclopropilo, ciclobuiilo, ciclopentilo y
i
ciclohexilo .
El término "cicloalquilo de 3 a 6 miembros" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 6 átomos de carbono ; de anillo. Ejemplos que se prefieren son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros saturado monovalente que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados de' N, 0 o S, los átomos de anillo restantes siendo átomos de carbono. En el caso de heterociclilo de 4 a 10 miembros monocíclico, el anillo es de preferencia de 4 ó 6 miembros, en el caso de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros bicíclicos, el anillo bicíclico es de preferencia de 7, 8¡ ó 9 miembros. El heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros puede ser no sustituido o sustituido como se describe en la presente. Ejemplos de sustituyentes en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros se seleccionan independientemente de alquilo de ??. 6, hidroxi, hidroxialquilo de C1-6, bencilo, oxo, -C(0)0-alquilo de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, alquilen-O-alquilo de Ci-6, -C (0) -haloalquilo de C1-6, -C (0) -alquilen-O-alquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci-6, alquilen-S (0) x-alquilo de Ci-6, -alquilen-C (O) N (alquilo de Ci-^, halo, haloalquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6, en donde x es ? ? , 1 ó 2. Entre los ejemplos preferidos de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros están oxetanilo, tetrahidrofuranilo, : tetrahidro-furanilo, tetrahidropirahilo, tetrahidropiranílo, piperidinilo,
[1, 3] dioxanilo, [1, 4] dioxanilo y 7-oxa-biciclo [2.2.1] heptilo.
El término "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" se refiere a un monociclo o biciclo saturado monovalente como el definido arriba. Dé preferencia, el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es un anillo monocíclico o bicíclico saturado monovalente que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de N, 0 o S. Ejemplos de porciones heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son tetrahidropiranílo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo . Ejemplos que se prefieren son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranílo, piperidinilo,
[1 , 3] dioxanilo, [1, 4] dioxanilo y 7-oxa-biciclo [2.2.1] heptilo . Se prefiere más [1 , 4] dioxanilo . La porción heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es sustituida opcionalmente como se describe en la presente.
El término "heteroarilo de 5 ¡a 10 miembros" indica un anillo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos de anillo que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S, los átomoq de anillo restantes siendo C De preferencia, el anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico es de 5 ó 6 miembros y el anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclico es de 9 o 10 miembros. El uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de la porción heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclica se ubican ya sea en uno o ambos anillos. Ejemplos del heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros incluyen pero no están limitados a piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo,
j
i
pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tipfenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazblilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo. Ejemplos del
' _ I
heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros incluyen pero no están limitados a indolilo, benzofurahilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxizolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, ; benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo o pteridinilo. Ejemplos preferidos del heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros son tiofenilo e isoxazolilo. Un ejemplo preferido de un heteroarilo bicíclico de 9 miembros es benzoisoxazolilo. El heteroarilo de ; 5 a 10 miembros es sustituido opcionalmente como se describe en la presente.
De manera análoga al sistema heteroarilo de 5 a 10 miembros, fenilo puede ser no sustituido o sustituido con
i
uno o más sustituyentes seleccionados; de alquilo de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, haloalquilo de Ci-6, halo, OH, CN o un puente anillado que se seleccione de -0-CH2CH20 , -0-CHCH3CH2- , o -0-C(CH3)2CH2-, sin embargo, en donde fenilo no está sustituido para con halo. Los sustituyentes que se prefieren en fenilo son alcoxi de Cx-6, o un puente anillado' que se selecciona de -0-CHCH3CH2- , o -0-C (CH3) 2CH2- .
El término "configuración ! trans" indica la orientación de grupos funcionales dentro de una molécula.
I
La configuración trans indica una orientación, en donde un par de sustituyentes está unido en lados opuestos de un grupo estereoisomérico, tal como por e é¾y]^? x en donde Rx y RY pueden ser cualquier tipo de grupos funcionales como los descritos en la presente. ¡
En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) !
: ©
en donde :
X es independientemente uno \ de otro halógeno o alquilo de Ci-6; ¦
n es 0 , 1 ó 2 ;
R1 es -CO-R2 o -S02-alquilo de !Ci-6;
R2 es alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6
í
hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 Ja 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del
I
grupo que consiste en: ¡
halo, j
'. hidroxi , j
• alquilo de C1-6, !
1 haloalquilo de Ci-6, !
: hidroxialquilo de Cx.6 l j
i
i alcoxi de Ci-6, ¡
alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente por uno o
, i
más Ra, I
-S-alquilo de Ci-6, !
-SO-alquilo de Ci-6,
. -CONH2,
-CHO, !
' i
cicloalquilo de 3 a 10 : miembros sustituido
I
opcionalmente por uno o más Ra, !
t
heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido t
?
opcionalmente por uno o más R , y ¡
i
i heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido
¡ i
a !
opcionalmente por uno o mas R ,· ;
: 1
?
en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en :
halo,
I
hidroxi, ¡
I
alquilo de C1-6, |
hidroxialquilo de Ci-6, '¦
haloalquilo de Ci-6, y
alcoxi de Ci-6;
así como sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. ¡
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución del racemato, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica
(cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . La invención abarca todas estas formas.
Además, debe entenderse que cada modalidad que se refiera a un residuo específico X, R1 o R2 como el descrito en la presente puede combinarse con cualquier otra modalidad que se refiera a otro residuo X, R1 o R2 como el descrito en la presente.
Los compuestos de la fórmula (I) que se prefiere particularmente son aquellos en los que la porción piperazinil-etinilo y la porción N-amida están unidas al anillo ciclohexilo en una configuración ¡trans .
En ciertas modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I), X es fluoro o metilo.
En ciertas modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I) , n es 1 ó 2. !
'¦ En ciertas modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I), R1 es -CO-R2. !
: En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I) , R2 es alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci '. alcoxi de C1-6, cicloalquilo ¡ de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros! o heteroarilo de 5 miembros,, los cuales son sustituidos op'cionalmente por uno o i
más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi
I
de Ci-6, -S-alquilo de Ci-S( -S02-alquilo de Ci-6, -CONH2, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a;7 miembros sustituido i
opcionalmente por uno o más Ra y heteroarilo de 5 miembros i
sustituido opcionalmente por uño o más R , en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, y alcoxi de C{-6¦ Los compuestos de la presente invención que se prefieren todavía más son i
aquellos en los que R2 es alquilo de C;i-6, que es sustituido
|
opcionalmente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-S, y heterocicloalquilo de 6 miembros. Se prefieren más los compuestos de la presente invención en los que R2 es metilo, metilo sustituido por metansulfonilo o [1 , 4] dioxin-2-ilo o etilo sustituido por metoxi .
Se da preferencia a un compuesto de la fórmula
(?'):
en donde X, R1 y n son como se definió arriba.
Se da preferencia especial también a un compuesto de la fórmula (?') en el que R1 es -COR2; y en donde X, R2 y n son como se definió en la presente arriba.
Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) :
(la)
en donde :
X y n se definen como se indicó arriba;
R4 es hidrógeno, .
hidroxilo,
alquilo de Ci-6,
hidroxialquilo de C1-6,
alcoxi de Ci-6,
cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, o
heterocicloalquilo de 4 a 7: miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb,
i
en donde Rb se selecciona dejl grupo que consiste en : !
hidroxi,
alquilo de Ci-6,
hidroxialquilo de Ci-6/ y
alcoxi de Ci-6. ¡
Se prefiere también un compuesto de la fórmula (la')
en donde X, R4 y n se definen como se indicó arriba . j
, Se da especial preferencia a un compuesto de la i
¡
fórmula (la') en donde X y n se definen como se indicó arriba; y R4 es alcoxi de Ci-6 o alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6.
Los compuestos de la fórmula (la') que se prefieren especialmente incluyen los siguientes compuestos:
N-trans- { 4 - [2- ( -benzo [d] isoxazol -3 -il -piperazin- 1-il) -etil] -ciclohexil} -3-metoxi-propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida;
N-trans- (4- Í2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metóxi-acetamida;
•2 -etoxi-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metóxi-propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metóxi -butiramida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ;
N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -difluoró-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2^metoxi-acetamida;
N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-5-fluoro- j
!
i
benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 metoxi-propionamida; 1
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 metoxi-propionamida; |
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - 3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; !
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 --metoxi -propionamid
3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; |
3 , 3 -dimetoxi -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -propionamida; !
3 -metoxi-N-trans- (4 - {2 - [4- (5-irietil-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -propionamida;
N-trans- (4- {2 - [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -2 metoxi -acetamida ;
N-trans- (4- {2 - [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] e il } -ciclohexil ) -3-metoxi-propionamida; y !
2-etoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-fIuoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida. 1
También se prefiere un compuesto de la fórmula (la' ) en el que : 1
X y n se definen como se indicó arriba;
R4 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, o 1
heterocicloalquilo de 4 a 7; miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb,
en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en :
hidroxi ,
alquilo de C1-6,
hidroxialquilo de Ci-6, y
alcoxi de Ci-6.
Compuestos de la fórmula (la') que se prefieren más incluyen los siguientes compuestos:
N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3- il -piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida ;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida ,- N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (4- isopropoxi -ciclohexil) -acetamida;
2- [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ;
rae-2 - (2 , 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans- (4-{2-[4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (IR¦ 4S) -7-oxa-biciclo[2.2.1] hept-2 -il-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperaziri- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 -trans- (3 -hidroximetil -ciclobutil) -acetamida; ;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- ( (S) -2,2, 4 -tritnetil -tetrahidro-piran-4 - il ) -acetamida; ¡
N-trans- (4- {2 - [4- (5 - fluoro-berizo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( (R) -2,2, 4 -tritnetil-
j
tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4 -¡{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -acetamida; !
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-traris- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida ,- N-trans- (4- {2 - [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-traris- (3 -metoxi -ciclopentil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2 - [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( tetrahidro-piran-4 - il) -acetamida;
I
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- ( 3 -metoximetil -ciclobutil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (R) -;tetrahidro-piran-2 -il -acetamida ,·
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzb [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (S) -tetrahidro-piran-2 -il -acetamida ;
N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4- sopropoxi-ciclohexil) -acetamida; ;
: N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-difluoroLbenzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexil) -2 - (4 -metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
N-trans- (4-{2 - [4- (5, 6-difluoroj-benzo [d] isoxazol - 3 -il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (tetrahidro-piran-4 -il) -acetamida;
i
N-trans- (4- {2- [4- (5 , 6-difluoro,-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil) -2 -trans- ( 3 -metoxi -ciclopentil) -acetamida;
i
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-1-il] -etil } -ciclohexil) -2-1 [1 , 3] dioxan-2 -il-acetamida; !
N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -cloro-5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- ( 5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil -acetamida ;
N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1 , 4] dioxan-2-il-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro- 6 -fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1, 3] dioxan-2-il-acetamida;
,?-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-
benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -2-trans- ( 3-hidroximetil -ciclobutil ) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -trans- (4 -4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 -il) -acetamida,- 2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -N-trans- (4-{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
2- [1, 3] dioxan-2 -il-N-trans- (4-:{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
2- [1, 4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - I
acetamida; ¡
2 -ciclopropil-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ;
2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4· {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil}-ciclohexil) -acetamida; y
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida .
Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula ;(Ib) :
(Ib) en donde :
X y n se definen como se indicó arriba; y R5 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o cicloalquilo de 3 a 6 (miembros sustituido opcionalmente por uno o más halógeno, hidroxilo o alcoxi de
Cl
Se prefiere también un compuesto de la fórmula
(Ib' ) :
(Ib')
en donde X, R5 y n se definen como se indicó arriba .
Compuestos de la fórmula (ib') que se prefieren especialmente incluyen los siguientes compuestos:
N-trans- (4- {2- [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 3-metoxi- : 1
ciclohexahcarboxílico ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz'o [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3 -carboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico;
(4-{2-[4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro-furan- 3 -carboxílico ; !
i
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 4-trans-metoxi -ciclohexancarboxílico ;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico ;
N-trans- (4- {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-cloro-ciclobutancarboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico; ¡
N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; ;
Compuestos de la fórmula (I) que se prefieren particularmente incluyen los siguientes !compuestos :
N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil }-3 -metoxi-propionamida ;
N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -acetamida;
N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il ) -etil] .-ciclohexil } -2 -trans- (3 -metoxi -ciclopentil ) -acetamida ;
N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-hidroxi-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida;
i
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-traris- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
Trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; ;
I
N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metóxi-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazirt-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-hidroxi-3-metil-butiramida;
2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - I
acetamida ;
N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 4-metoxi-
ciclohexancarboxílico ; j
N-trans- (4- {2 - [4- ( 5- fluoro-berizo [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -metansulfonamida;
2- [1, 4] dioxan-2 -il -N-trans- ( -¡{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; j
] t
; N-trans- (4- {2 - [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil ) -amida ? de ácido 3-metoxi-ciclohexancarboxílico ; \
; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -malonámida ;
rac-2- (2, 2 -dimetil-tetrahidro-!piran-4 - il ) -N-trans- (4- {2 - [4-; (5-fluoro-benzo [d] isóxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 - ( IR, 4S) - 7 -oxa-biciclo [2.2.1] hept-2 -il-acetamida; i
i
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol -3 -il) - i
piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3 -hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; j
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperaziri-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida; ¡
2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil-tetrahidro piran-4 - il) -N-trans- (4-{2-[4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -
etil } -ciclohexil) -acetamida;
2- ( (R) -2, 2 -dimetil-tetrahidro- piran-4-il) -N-trans-(4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ;
2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi-propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-pirán-4 -carboxílico ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -rae-3 , 3 , 3-trifluoro-2 -hidroxi-propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; '
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-butiramida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ' de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzio [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida ;
I
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil) -2 -hidroxi-acetamida ;
i
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz'o [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi- Í
ciclohexil ) -acetamida ,- ¡
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzO [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida;
(S) -N- (4 - {2 - [4 - (6-cloro-benzo [¡i] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-hidroxi-butiramida;
(4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro- furan-3 -carboxílico ;
N-trans- (4 - {2 - [4- (6-cloro-benz;o [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2 -oxetan-3- il-acetamida ¡;
N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benz!o [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (R) -tetrahidro-piran-2 -il -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (S) -tetrahidro-piran-2- ?
il-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil ) -3,3, 3 -÷trifluoro-propionamida ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ! de ácido 4-trans-metoxi -ciclohexancarboxílico ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ;
N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol - 3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metoxi -propionamida;
N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida,
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluord-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) - 2 - (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 -il ) -acetamida ; ¡
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 hidroxi-3-metil-butiramida; ;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2 trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida;
N-trans (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; j
N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -amida de ácido etansulfónico ; i
I
N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1,3] dioxan-2-il-acetamida; ;
N-trans- (4-{2- [4- (6 -cloro-5-fíuoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -étil} -ciclohexil) -propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida; ?
N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro- 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil-} -ciclohexil) -2- ( tetrahidro-piran-4 - il ) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida ;
N-trans- (4- {2 - [4- (5 -cloro- 6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil -acetamida ;
N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1, 4] dioxan-2-il-acetamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1 , 3] dioxan-2-il-acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3, 3-dimetoxi-propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- ( 5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- ( 5 -cloro-6 - f1'uoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metilsulfanil-propionamida ;
N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-isoxazol-5-il) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 3 -cloro-ciclobutancarboxílico ;
N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ¡ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 5-metoxi-tiofen-2-carboxílico;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-hidroxi -acetamida ;
N-trans- (4- {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida ;
': N-trans- (4 - {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metansulfonil-acetamida ; |
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fíuoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -3-metansulfonil -pro ionamida ;
éster metílico de ácido N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6 - fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -carbámico;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico ;
N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) - 3 , 3 , 3 -trifluoro-propionamida ;
N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-1-il] -etil } -ciclohexil) -3 -nrtetoxi-propionamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; ;
N-trans- (4-{2 - [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-t|rans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida;
3-metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida;
2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida,- 2- [1, 3] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida;
2- [1,4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
3 , 3 -dimetoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida;
3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) - I
propionamida; !
2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- ¡[4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; ?
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil- i
benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2 metoxi-acetamida ;
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 metoxi-propionamida; |
: 2 -ciclopropil-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (6-f^oro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
2- [1, 3] dioxan-2 -il-N-trans- (4-;{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-i:-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; ¡
2- [1,4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
2- (R) - [l,4]dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; ¡
' 2- (S) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -acetamida;
(S) -4,4,4-trifluoro-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -3-hidroxi-butiramida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2 -il) -acetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-furan-2 -il) -acetamida; y
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2 -metoxi-propionamida .
Compuestos de la fórmula (I) de la presente invención que se prefieren todavía más son aquellos
seleccionados del grupo que consiste en: !
2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; j
1 N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -ácetamida;
N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metoxi-propionamida;
1
y i
| 2- (R) - [l,4]dioxan-2-il-N-transj (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -ácetamida . !
Un aspecto más de la presente invención se refiere al procedimiento para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) como los definidos arriba. ¡
La preparación de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes.; Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes ! esquemas de reacción. La capacidad requerida para llevar a; cabo la reacción y purificación de los productos resultantes se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados n la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en la presente a menos que se indique lo contrario. |
: I
I
En más detalle, los compuestos de la fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos dados a continuación, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de reacción individuales se conocen por una persona capacitada en la técnica. Los materiales de partida están ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos dados abajo, mediante métodos descritos en referencias citadas en la [ descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.
Una modalidad preferida del procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) j comprende una de las siguientes etapas:
a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula (1-1) con 3-piperazin-l-il-l, 2-bencisoxazol de la fórmula (I-2) en presencia de un agente reductor, y
remover el grupo protector G bajo condiciones ácidas para producir el intermediario de amina de la fórmula (1-3) ,
(1-3)
b) y el acoplamiento del intermediario de amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R2-COOH, cloruro de ácido R2-C0C1 o cloruro de sulfonilo R3-S02C1 para producir compuestos de la fórmula (I), !
en donde X, n y R2 se definen como arriba y R3 es alquilo de C1-6. !
Esquema de reacción 1
¡Los derivados de N- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin- 1- il ) -etil] -ciclohexil } -amida j de la fórmula (?'- A) , en donde X, n y R2 son como se definió arriba, se pueden í
preparar como se ilustra en el esquema de reacción 1 iniciando a partir de ácido 4-nitro-fenilacético (1) que fue hidrogenado usando níquel de Raney como catalizador. La hidrogenáción con níquel lleva de preferencia al isómero trans deseado (de acuerdo con Medicinal! Chemistry, 1998, 41, 760-771) .¦ La preparación del éster etílico de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en lja técnica y descritos en la ; literatura mencionada (porj ejemplo, mediante
i
tratamiento con etanol en presencia de un ácido tal como
HCl) y cristalización de la sal HCl lleva a la resolución de
: j
la mezcla cis/trans produciendo el clpruro de amino éster i
trans puro (2) . La introducción de un grupo protector con un reactivo tal como dicarbonato de j ter-butilo (BOC) en presencia de una base como trietilamina y un catalizador como dimétilaminopiridina (DMAP) y la reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un solvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a -78°C dio el aldehido (3) que se puede usar sin purificación en la siguiente etapa. La aminación reductiva del aldehido (3) con una 3-piperazin-l-il-1, 2-bencisoxazol (4) ya sea disponible comercialmente o accesible por métodos descritos en referencias., mediante métodos descritos en esta patente mediante métodos conocidos en la técnica en presencia de un solvente tal como diclorometano y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, produce el intermediario (5) . La remoción del grupo protector BOC bajo condiciones ácidas tales como ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano produce ¡ el intermediario de ciclohexil etilo trans-amino (6) (normalmente la sal HCl) . El acoplamiento del intermediario de amina (6) con ácidos carboxílicos (ya sea disponibles comercialmente o accesibles por métodos descritos en referencias o por métodos conocidos en la técnica) se describe ampliamente en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2a edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, N. Y. 1999) y puede lograrse . al emplear los reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, -carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi-1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) o tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N,N-tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) o dioxano en presencia de una; base (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA) ) para producir compuestos de la fórmula (I'-A), en donde X, n y R2 son como se definió arriba. En otros casos un cloruro de ácido también se puede usar en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) en, un solvente tal como diclorometano .
Esquema de reacción 2
a fórmula
(4) , en donde X y n son como se definió arriba, se puede obtener a partir de un benzaldehído sustituido adecuadamente que contenga un grupo saliente tal como por ejemplo F en posición orto. El benzaldehído puede convertirse en la enzima correspondiente con un reactivo ¡tal como NH20H.HC1 en presencia de una base tal como NaOH en una mezcla de solventes tal como agua y EtOH. La cloración de la oxima con un reactivo tal como N-clorosuccinimida (NCS) en un solvente tal como acetonitrilo (ACN) y ;la reacción con éster ter-butílico de ácido piperazin-l-carboxílico produce el derivado de oxima de fenil-piperazin-l-il-metanona correspondiente. La desprotonacion de |la oxima con una base tal como KOH en agua y un solvente tal como dioxano y la ciclización intramolecular lleva al derivado benzo [d] isoxazol . La remoción del grupo protector BOC bajo condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico en dioxano produce el 3 -piperazin- 1- il-1 , 2 -bencisoxazol de la fórmula (4) , en donde X y n son como se definió ¡arriba.
Esquema de reacción 3
noche -60%
Una alternativa para el procedimiento mencionado arriba para preparar un 3-piperazin-l-il-l, 2 -bencisoxazol de la fórmula (4), en donde X y n son como se definió arriba, es iniciar con un derivado de 2 -hidroxibenzoato sustituido adecuadamente y preparar la hidroxilamida que puede ser ciclizada usando CDI al hidroxi benzo-isoxazol sustituido.
El reemplazo del grupo hidroxilo por un cloro se puede i
llevar a cabo usando un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo. La reacción con éster ter-butílico de ácido piperazin- 1-carboxílico y la remoción del grupo protector BOC bajo condiciones ácidas produce el 3-piperazin-l-il-1, 2-bencisoxazol de la fórmula (4) correspondiente, en donde X y n son como se definió arriba.
Esquema de reacción 4
En otros ejemplos el intermediario (6) , en donde X y n son como se definió arriba, también puede reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina para dar el derivado sulfonilo correspondiente de la fórmula (I'-B), en donde X y n son como se definió arriba y R3 es alquilo de Ci_6.
Las sales correspondientes ! con ácidos pueden obtenerse mediante métodos estándare¡s conocidos por la persona capacitada en la técnica, por ejemplo, al disolver el compuesto de la fórmula (I) en un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano o THF y al añadir una cantidad adecuada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse normalmente por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable con una base puede llevarse a cabo mediante tratamiento de este compuesto con esta base. Un método posible para formar la sal es por ejemplo mediante la adición de 1/n equivalentes de una sal básica tal como por ejemplo M(OH)n, en donde M = catión de metal o amonio y n = número de aniones de hidróxido, en una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tet ahidrofurano-agua) y remover el solvente por evaporación o liofilización.
La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en esteres farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo por ejemplo mediante tratamiento de un grupo hidroxilo adecuado presente en la molécula con un ácido usando, por ejemplo, un reactivo de condensación tal como hexafluorofosfato de iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , N, -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida : (EDCI) o tetrafluoroborato de O- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) - N, , , -tetra-metiluronio (TPTU) , o mediante reacción directa con un ácido adecuado bajo condiciones ácidas, como por ejemplo en presencia de un ácido mineral fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares.
En la medida en que su preparación no se describe en los ejemplos, los compuestos de la , fórmula (I) así como todos los productos intermediarios pueden prepararse de acuerdo con métodos análogos o de acuerdo con los métodos mostrados arriba. Los materiales de partida están disponibles comercialmente , se conocen en la técnica o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica o en analogía a los mismos.
Se apreciará que los compuéstos de la fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de su conversión de nuevo en el compuesto de origen in vivo.
Como se describió arriba, los compuestos novedosos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente útiles poseen propiedades farmacológicas valiosas y se ha encontrado que son moduladores dobles selectivos de los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3. Os compuestos de la presente invención pueden por lo tanto usarse, ya sea solos o en cómbinación con otros fármacos, para el tratamiento o prevención de enfermedades que sean mediadas por ligandos para receptores 5-HT2a de serotonina y D3 de dopamina. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a trastornos cognitivos, adición a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.
La invención igualmente abarca un compuesto de la fórmula (I) para usarse como un medicamento.
La invención se refiere también a medicamentos que comprenden uno o más compuestos como los definidos arriba y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios. ;
La invención se refiere también a composiciones ¡ i
farmacéuticas que comprenden un compuesto como el definido arriba y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, de preferencia para usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos,' adicción a drogas, depresión^ ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoaféctivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.
La invención igualmente abarca compuestos como los descritos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable para usarse como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de enfermedades que estén relacionadas con los receptores 5-HT2a de serotonina y D3 de dopamina, particularmente para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.
En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3 , particularmente para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios, el método comprende administrar un compuesto descrito arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable a un ser humano o animal .
La invención igualmente abarca, compuestos como los descritos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaóia y delirios.
La invención también abarca el uso de los compuestos como los definidos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable en la elaboración de medicamentos para el tratamiento . o prevención de enfermedades que son moduladas por ligandos para receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3.
, La invención abarca también el uso de los compuestos definidos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable en la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaóia y delirios.
La capacidad de los compuestos para unirse a los receptores 5-HT2a, D3 y D2 fue determinada usando la unión de radioligando a receptores clonados expresados selectivamente en células HEK-293 EBNA.
Preparación de membranas para los receptores D2 humano, D3 humano y 5-HT2A humano
Células HEK-293 EBNA fueron transíectadas transitoriamente con plásmidos de expresión que codificaban para el receptor D2 o D3 de dopamina humano o para el receptor de serotonina 5-HT2A humano, respectivamente. Las i
células fueron cosechadas 48 horas después de la transíeccion, lavadas con PBS frío y almacenadas a -78°C antes de usar. El sedimento se suspendió en 50 mM de Tris-HC1 frío como regulador de pH que contenía 10 mM de EDTA (pH 7.4) y se homogeneizó con un Polytron ('Kinematica AG, Basel,
Suiza) durante 20-30 segundos a 12,000 rpm. Después de la
! i
centrifugación a 48,000 X g durante 30 minutos a 40°C, el sedimento se resuspendió en regulador de pH Tris-HCl 10 mM frío que contenía 0.1 mM de EDTA (pH 7.4), se homogeneizó y se centrifugó como arriba. Este sedimento se resuspendió más en un volumen más pequeño de regulador de pH Tris-HCl 10 mM frío con hielo que contenía 0.1 M de EDTA (pH 7.4) y se homogeneizó con un Polytron durante 20 30 segundos a 12,000 rpm. El contenido de proteína de este homogenado se determinó con el ensayo de proteínas Bio-Rad (Bradford) Protein Assay (Biorad Laboratories GmbH, München, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante usando gama globulina como el estándar. Este homogenado se almacenó a -80°C en alícuotas y se descongeló inmediatamente antes de usar. I
Condiciones del ensayo de unión a radioligando
Alícuotas de preparaciones ; de membrana fueron descongeladas a temperatura ambiente, resuspendidas en regulador; de pH de ensayo (D2, D3 : 50 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 5 ; mM de KCl, 1.5 mM de CaCl2, pH=7.4; 5-HT2A: 50 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl2, i mM de EDTA, pH=7.4), homogeneizadas con un Polytron durante 20-30 segundos a 12,000 rpm y ajustadas hasta una concentración final de ' aproximadamente 7.5 µg de proteína/pocillo (D2, D3) y 15 g de proteína/pocillo (5-HT2A) , respectivamente.
La afinidad de unión (Kj.) de los compuestos se determinó usando unión a radioligando . ! Las membranas fueron incubadas en un volumen total dé 200 µ? con una concentración fija de radioligando (concentración final de aproximadamente 0.7 nM de [3H] -espiperona para D2, 0.5 nM de [3H] -espiperona para D3 y 1.1 nM de [3H] -quetanserina para 5-HT2A) y diez concentraciones de compuesto de prueba que variaban de entre 10 µ?-0.1 nM durante 1 hora a temperatura ambiente. Al final de la incubación, las mezclas de reacción . se filtraron en microplacas blancas de 96 pocilios de un filtro con filtros GF/C unidos (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubación durante 1 hora en 0.1% de polietilenimina (PEI) en regulador de !pH de ensayo) con un cosechador Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavaron 3 veces con regulador de pH de ensayó frío. . La unión no específica se determinó con mezclas de reacción igualmente compuestas en presencia de 10 µ? de espiperona no marcada.
Por pocilio 45 µ? de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) fueron añadidos, las placas se sellaron, se agitaron durante 20 minutos y se contaron durante 3 minutos en un Contador de Centelleo de Microplaca Topcount (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección de inactivación. ¦
Cálculo de los datos |
El valor CPM para cada ¡ duplicado de una concentración de compuesto competitivo se promedió (yl) , luego el % de unión específica se calculó de acuerdo con la ecuación ( ( (yl-no específico) / (no específico de unión total9) lOO) . Las gráficas se dibujaron con la unión específica de % usando Xlfit, un programa de ajuste de curvas que gráfica iterativamente los datos usando el algoritmo de Levenburg Marquardt . La ecuación para el análisis de competencia de un solo sitio usada fue y=A + ( (B-A) / (1+ ( (x/C) D) ) ) , en donde y es el % de unión específica, A es el y mínimo, B es y máximo, C es !la IC50, x es la logio de la concentración del compuesto competente y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill) . A partir de estas curvas la IC50 (concentración de. inhibición a la cual el 50% de unión específica del radioligando fue desplazado) y el coeficiente de Hill fueron determinados. La constante de afinidad (Kj.) se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki= (IC50/1+ ( [L] /Kd) , en donde [L] es la concentración I
de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando en el receptor según se determina por la isotermía de saturación.
Los compuestos de la presente invención son moduladores doble selectivos de los receptores de serotonina 5 - HT2A y dopamina D3 ya que esto se muestra con la tabla de actividad en adelante la cual da los valores I¡. en µ? para los receptores de serotonina humanos 5 - HT2A, dopamina humano
I
D3 y dopamina humano D2 para algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención: j
Tabla de actividad5
i
I I
Los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteramente , por ejemplo en forma de soluciones de inyección .
Los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden usarse, por ejemplo, como estos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de ; gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ' ceras, grasas, polioles semisólidos líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa sin embargo, no se requiere ningún portador en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Adyuvantes, tales . como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones de inyección acuosas de sales hidrosolubl es de compuestos de la fórmula (I) , pero como regla no son necesarias . Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubi 1 i zadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, sabori zant es , sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de ocultación o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se mencionó anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, al igual que un procedimiento para la producción de estos medicamentos que comprende poner uno o más de los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosis galénica junto con uno ó más portadores terapéuticamente inertes. ,
La dosis puede variar dentro de amplios límites y por supuesto se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosis efectiva para administración oral o parenteral es de entre 0.01-20 mg/kg/día, con una dosis de 0.1-10 mg/kg/día siendo preferida para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un ser humano adulto que pese 70 kg en consecuencia está entre 0.7 -1,400 mg al día, de preferencia entre 7 y 700 mg al día.
Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla.
Ejemplo A
Se pueden elaborar tabletas recubiertas con película que contengan los siguientes ingredientes de una manera convencional :
Ingredientes Por tableta
Núcleo :
Compuesto de la fórmula 10.0 mg 200.0 mg
(I)
Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg
Hidruro de lactosa 60.0 mg 70.0 mg
Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg
Glicolato de almidón de 12.5 mg 17.0 mg
í
sodio
Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg
(Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg
Recubrimiento de
película :
Hidroxipropil metil 3.5 mg 7.0 mg
celulosa
Polietilen glicol '6000 0.8 mg 1.6 mg
Talco 1.3 mg 2.6 mg
óxido de hierro 0.8 mg 1.6 mg
(amarillo)
Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg
El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son barnizados con una solución/ suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado arriba. ¦
Ejemplo B
Pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes de una manera convencional:
Los componentes se tamizan y mezclan y se rellenan cápsulas tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones para inyección pueden tener siguiente composición:
Ejemplo D
Cápsulas de gelatina suave que contengan los siguientes ingredientes pueden elaborarse de una manera convencional : [
t
Ingredientes Por cápsula
Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg
Cera amarilla 8.0 mg
Aceite de soya hidrogenado 8.0 mg
Aceites vegetales parcialmente 34.0 mg
hidrogenados
Aceite de soya ' 110.0 mg
Peso de contenidos de cápsula 165.0 mg
Cápsula de gelatina 75.0 mg
Glicerol 85% 32.0 mg
Karion 83 8.0 mg (materia seca)
Dióxido de titanio 0.4 mg
Óxido de hierro amarillo 1.1 mg
1.2
El ingrediente activo se disuelve en una fusión tibia de los demás ingredientes y la mezcla se rellena en cápsulas de gelatina suave de tamaño adecuado. Las. cápsulas, de gelatina suave rellenas se tratan de acuerdo con los procedimientos normales.
Ejemplo E
Se pueden fabricar sobres que contengan los siguientes ingredientes de una manera convencional :
Ingredientes Por sobre
Compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg
Lactosa, polvo fino ¡ 1015.0 mg
Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg
Carboximetil celulosa de sodio ¡ 14.0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 '< 10.0 mg
Estearatio de magnesio 10.0 mg
Saborizantes aditivos 1.0 mg
Él ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua.
El granulado se mezcla con estearato i de magnesio y los aditivos saborizantes se rellenan en los ¡sobres.
Los siguientes ejemplos 1 a 119 se proporcionan para ilustración de la invención. No se deben considerar como limitativos del alcance de la invención, sino simplemente como siendo representativos de la misma.
Ejemplo 1
N-trans-{4- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil)-3 -metoxi-propionamida
Etapa 1: Ester ter-butílico de ácido trans-{4-[2- (4-benzo [d] isoxazol - 3 - il - iperazin- 1 -il) ^etil] -ciclohexil } -carbámico
Una mezcla de 3 - iperaz in - 1 - i 1 - 1 , 2 -benc i soxa zol (1 g, 4.92 mraoles) , éster ter-butílico de ácido trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico
(intermediario A) (1.3 g, 5.41 mmoles) , en di c 1 orómet ano (15 mi) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se añadió lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (1.88 g, 8.86 mmoles) , y la solución resultante se agitó: durante 12 horas hasta que la TLC indicara conclusión de la reacción. La mezcla se extrajo con solución saturada de NaHC03 y dos veces con diclorometano . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. El; roducto crudo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano : acetato de etilo, 80 : 20 - > 10 : 90. Las fracciones de producto se concentraron para dar 1.34 g (64% de rendimiento) de un sólido blanco. MS (m/e) : 429.4 (M+H+) . ¡
Etapa 2j Clorhidrato de trans-4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina
Ester ter-butílico de ácido trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3 - il-piperazin- 1- il ) -etil] -ciclohexil } -carbámico (1.3 g, 3.03 mmoles) se disolvió en 3 mi de diclorometano y se añadió HCl 4N en dioxano (15.2 mi, 60.7 mmoles) . La suspensión blanca se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter diisopropílico y se filtró. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico y se secaron durante 1 hora a 50°C y <20 ,mbares, para obtener la sal deseada como un sólido blanco (1.2 g, cuant . ) [MS : m/e = 329.2 (M+H+) ] . !
Etapa 3: N-trans- {4- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-il-
Clorhidrato de trans-4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-1- il) -etil] -ciclohexilamina (100 mg, 0.27 mmoles), ácido 3 -metoxipropiónico (31 mg, Ó.30 mmoles) y N-etildiisopropilamina (140 µ? , 0.820 mmoles) se disolvieron en DMF (2 mi). Tetrafluoroborato de ' 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametil uronio (TBTU) (100 mg, 0.32 mmoles) fue añadido y la mezcla se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y solución saturada de NaHC03/agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. El producto crudo se purificón con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano : metanol , 100:0 ->90:10. Las fracciones de producto se concentraron para dar 57 mg (50% de rendimiento) de un sólido blanco. MS (m/e) : 415.4 (M+H+) .
Ejemplo 2
N-trans-{4- [2- (4 -Benzo [d] isoxazol-3 -il-piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 371.3 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 1, etapa 3, a partir de clorhidrato de trans-4 - [2 - (4 -benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (ejemplo 1, etapa 2) y ácido acético. ;
Ejemplo 3
N-trans-{4- [2- (4-Benzo [d] isoazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] ciclohexil}-2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida
Ester metílico de ácido trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acético (intermediario C) (71 mg, 0.41 mmoles) se disolvió en 2 mi de diclorometano . Se añadió trimetilsilanolato de potasio KOtSiMe3 (105 mg, 0.82 mmoles), y la suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y clorhidrato de trans -4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina {ejemplo 1, etapa 2) (150 mg, 0.41 mmoles) en 1 mi de DMF fue añadido. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (280 µ?, 1.65 mmoles) y tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzotriazol-1- il ) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil uronio TBTU (158 mg, 0.49 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ^ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante
cromatografía por vaporización en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0->90:10 en gradiente). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (76 mg, 40%), MS: m/e = 469.3 (M+H+) .
Ejemplo 4
N-trans-{4- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil} -2 -hidroxi -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 387.3 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de trans-4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (ejemplo 1, etapa 2) y ácido hidroxi -acético .
Ejemplo 5
N-trans- (4 - {2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida
El compuesto del título, MS : m/e =433.4 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método > general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y ácido 3-metoxipropiónico .
Ejemplo 6
N-trans- (4-{2- [4- ( 5 -Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil)-ciclohexil) -2 - rans - (4-metoxi-ciclohexil) - acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 501.4 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4 - trans- { 2 - [4 -( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol -3-il) -piperazin-l-il] - et il } -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .
Ejemplo 7
trana- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 - carboxílico
El compuesto del título, MS : m/e = 459.5 (M+H+) , se puede preparar con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico .
Ejemplo 8
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) - 2 - (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 473.3 (M+H+) , se puede preparar con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 -( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario D) y ! ácido (tetrahidro-piran-4 - il ) -acético .
Ejemplo 9
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- -etil}-ciclohexil) -2 -metoxi -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 419.3 (M+H+), se puede preparar de acuerdo con el nétodo general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2 - [4 - (5-f luoro-benzo [d] i soxazol - 3 - il ) -piperazin-1-i 1 ]- et il }- c i c lohexi lamina {intermediario D) y ácido metoxiacét ico .
Ejemplo 10
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil}-ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) - acetamida
Etapa 1: 4-Isopropoxi-ciclohexanona
El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con la literatura en la patente WO 2007107566, descripción 42.
Etapa 2: Ester metílico de ácido (4-isopropoxi-ciclohexiliden) -acético
Fosfonoacetato de trimetilo (700
mmoles) se disolvió en 10 mi de THF y se añadió a una mezcla fría (0-5°C) de hidruro de sódio (169 mg, 3.87 mmoles, 55%) en 10 mi de THF.. Después de 1 hora de agitación a 0-5°C, se añadió por goteo 4 - isopropoxi -ciclohexanona (550 mg, 3.5 mmoles) en 5 mi de THF. La mezcla de reacción se inactivo después de 1 hora a temperatura ambiente con solución saturada de NaHC03 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano : acetato de etilo, 90 : 10 - >20 : 80. Las fracciones de producto se concentraron para dar 550 mg (74% de rendimiento) de un líquido incoloro. MS (m/e) : 213.3 (M+H+) .
Etapa 3: Ester metílico de ácido rae- (4 -isopropoxi-ciclohexil) -acético
Preparado a partir de éster metílico de ácido ( 4 - i s opropoxi - c i c lohexi 1 i den ) - acét i co (0.500 g, 2.36 mmoles) por hidrogenación 16 horas a temperatura ambiente usando Pd/C (10%) (50 mg) en acetato de etilo (15 mi) . Mezcla cis/trans. MS (m/e) : 215.4 (M+H+) .
Etapa N- trans- (4 - { 2 - [4 - (5 -Fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexil) -2- ( 4 - isopropoxi - c ic lohexi 1 ) -acetamida
El- compuesto del título, MS : m/e = 529.3 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico' de ácido rae- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acético.
Ejemplo 11
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxázol-3-il) -piperazin- l-il] -etil)-ciclohexil) -3-hidroxi-3-metil-butiramida
El compuesto del título, MS: m/e = 447.1 (M+H+) , se
puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido 3-hidroxi-3-metil;-butírico.
Ejemplo 12
2-Etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 433.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido etoxiacético .
Ejemplo 13
N-trans- (4-{2- [4- (5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido 4 -metoxi - ciclohexancarboxílico
El compuesto del título, MS : m/e = 447.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- {2 - [4 -(5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico .
Ejemplo 14
i
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -metansulfonamida
Clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) (100 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 mi), cloruro de metansulfonilo (33 mg, 0.29 mmoles) se añadió seguido por trietilamina (80 µ?, 0.57 mmoles) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de; reacción se enfrió rápidamente con solución NaHC03 saturada y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol 100:0-> 90:20. Las fracciones de producto se concentraron para dar 88 mg (79% rendimiento) de un sólido blanco. MS (m/e) : 425.2 (M+H+) .
Ejemplo 15
2- [1, 4] Dioxan-2-il-N-trans- (4-(2- [4- (5-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) - acetamida
Etapa 1: éster etílico de ácido [1,4] Dioxan-2-il-acético
El compuesto del título se. puede preparar de conformidad con la literatura en las patentes O 9857968 y US9811409.
Etapa 2: 2 - [1 , 4 ] Dioxan- 2 - il-N-trans- (4 - ( 2 - [4 - ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 475.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - trans - { 2 - [4 - ( 5 - f luoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexilamina (intermediario D) y ácido
[1,4] dioxan-2-il-acético (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acé t i co ) .
E emplo 16
N-trans - ( 4 - { 2 - [4- ( 5 - flúoro -benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido 3- metoxi - ciclohexancarboxí lico
El compuesto del título, MS : m/e = 487.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 - f luoro -benzo [d] isoxazol -3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido 3-me toxi c i c 1 ohexancarboxí 1 i co .
Ejemplo 17
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -malonamida
El compuesto del título, MS : x/e = 432.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido malonámico (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH del disponible comercialmente éster etílico de ácido malonámico) .
Ejemplo 18
rae -2 - (2 , 2-Dimetil- tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4-{2- [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil] - ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 501.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido (2 , 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -acético.
Ejemplo 19
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil)-ciclohexil) -2- (1R,4S) -7 -oxa-biciclo [2.2.1] hept- 2 -il-acetamida
Etapa 1 : 7 -Oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ona
El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la literatura Lit .:Helvética Chimica ACTA-Vol. 66, Fase .6 (1983-Nr.182) , S1865-1871.
Etapa 2: Éster metílico de ácido (1S, 4R) - [7-0xa-biciclo [2.2.1] hept- (2E) -iliden] -acético
El compuesto del título, MS : m/e = 169.0 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del ejemplo 10, etapa 2 a partir de 7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-en-2 -ona .
Etapa 3: Ester metílico de ácido ( 1S , 4R) - ( 7-Oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -acético ;
El compuesto del título, MS : m/e = 171.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 10, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido ( 1S, 4R) - [7-oxa-biciclo [2.2.1] hept- (2E) -ilidene] -acético .
Etapa 4j N-trans- (4 - {2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (IR, 4S) -7^oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 485.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido (1S, 4R) - (7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -ácético .
Ejemplo 20
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-tranB-O-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida
puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éstér metílico de ácido trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acético {intermediario E, etapa 5) . !
Ejemplo 21 ¡
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -e il)-ciclohexil) -2 - (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida
!Etapa 1 : éster metílico de ácido oxetan-3-ilidene-acético
,0xetan- 3 -ona (disponible cpmerc ialmente ) (50 mg, 0.69 mmoles) se disolvió; en 1 mi de diclorometano y se enfrió a 0-S°C. Se añadió trifenilfosforano de ( me t oxi carboni lme t i 1 eno ) (255 mg , 0.76 mmoles) y la mezcla se ; agitó durante 15 minutos.. La mezcla se purificó! directamente con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando
heptano : acetato de etilo 100:0-> 0:100. Las fracciones de producto se concentraron para dar 57 mg (64% rendimiento) de un sólido blanco.
Etapa 2: Ester metílico de ácido (3-metil-oxetan-3-il) -acético
Clorotrimetilsilano (74 µG, 0.58 minóles) se disolvió en 1.5 mi THF . Yoduro de cobre (I) (7 mg , 0.04 inmoles) y éster metílico de ácido oxetan-3-iliden-acético (50 mg , 0.39 mmoles) en 0.5 mi THF se añadieron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -15°C y solución de cloruro de met i Imagnes io 3N (0.52 mi, 1.56 mmoles) se añadió por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se enfrió rápidamente con solución NH4C1 - saturada y se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 65 mg (92%) aceite amarillo claro. El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adic ional . ',
Etapa 3j N-trans- (4 - {2- [4 - (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(3-metil-oxetan-3-il) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 459.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido (3-metil-oxetan-3-il) -acético.
Ejemplo 22
2- ( (S) -2 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4-{2- [4- (5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] - ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 501.3 (M+H+) , s obtuvo a partir de la separación de rac-2- (2 , 2-Dimetil tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4- {2- [4 -: ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida (ejemplo 18) usando una columna quiral (chiralpak AD) .
Ejemplo 23
2- ( (R) -2, 2 -Dimetil-tetrahidro-piran-4 -il) -N-trans- (4-{2-r4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] - ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 501.3 (M+H+) , se obtuvo a, partir de la separación de rac-2- (2 , 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida (ejemplo 18) usando una columna quiral (chiralpak AD) .
Ejemplo 24
2- [l,3]Dioxan-2-il-N-trans- (4-(2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida
F
Etapa 1: Ester metílico de ácido [1, 3] dioxan-2-il-acético
O O^i
^OA^0J
Propano-1, -3-diol (2.45 mi, 36: mmoles) se disolvió en 100 mi de THF y se enfrió a 0-5 °C. Se añadió hidruro de sodio (1.43 g, 40 mmoles, 55%) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0-5 °C. Ester metílico de ácido propiónico (2.97 mi, 36 mmoles) disuelto en 10 mi THF se añadió por goteo y se agitó durante 3 horas a 0-5°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución de HCl 2N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano) . El compuesto deseado se obtuvo como un líquido incoloro (2.96 g, 52%).
Etapa 2: 2 - [1 , 3] Dioxan-2 -il-N-trans- (4 - ( 2 - [4 - (5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 475.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrat de 4-trans- {2- [4- (5-
fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido [1,3] dioxan- 2 -il- acético.
Ejemplo 25
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil}-ciclohexil) -2 - (4-metoxi-piperidin-l-il) - acetamida
Etapa 1: Éster metílico de ácido , (4-hidroxi-piperidin-l-il) -acético
El compuesto del título se! puede preparar de acuerdo con la literatura en la patente O2007127726 , preparación 34.
Etapa 2: Éster metílico de ácido (4-metoxi-piperidin-l-il) -acético !
El compuesto del título se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario B, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido (4-hidroxi-piperidin-l-il) -acético.
Etapa 2j N-trans- (4- {2- [4 - (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-(4 -metoxi -piperidin- 1 - il ) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 502.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina {intermediario D) y éster metílico de ácido (4-metoxirpiperidin-l-il) -acético.
Ejemplo 26
N-trans- (4 - {2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida
El compuesto del título, MS: m/e = 463.3 (M+íf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-i1) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.
Ejemplo 27
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -
El conpuesto del título, MS: m/e = 487.5 (M+H*") , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acético (intermediario E) .
Ejemplo 28
N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida
El compuesto del título, MS : m/e = 477.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexilamina ( intermediario D) y 4 , 4 --dimetoxibutirato de metilo .
Ejemplo 29
N-trans- (4 - {2 - [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- -etil) -ciclohexil) -3-ntetoxi-propionamida
El compuesto del título, MS: m/e = 449.3/451.1 (M+lT) se puede preparar de conformidad con el método general del ejempl 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario F) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 30
N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 405.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 -(6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y acético ácido.
Ejemplo 31
N-trans- ( 4 - {2 - [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) - 2 - trans - (4-metoxi-ciclohexil) -
El compuesto del título, MS: m/e = 516.9 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .
Ejemplo 32
trans- (4-{2- [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 - carboxílico
(M+H+) , se
puede preparar de conformidad con el método ^general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo[d] isóxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}¡-ciclohexilamina
(intermediario F) y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico.
Ejemplo 33
rac-N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3,3,3 -trifluoro-2 -hidroxi-
!E1 compuesto del t tulo, MS : m e = 489.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazih- 1- il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido rac-3,3,3-trifluoro-2 -hidroxi-propiónico . [
i
Ejemplo 34
N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro- furan-3 -
El compuesto del título, MS: m/e = 461.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario F) y ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico.
Ejemplo 35
N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2 - il) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 489.4 (M+tf") , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario F) y ácido (tetrahidro-piran-2-il) -acético.
Ejemplo 36
N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -2-trans- (3 -metoxi-ciclopentil) - acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 503.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y éster metílico de ácido trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acético (intermediario C) .
Ejemplo 37
N- trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil)-ciclohexil) -3-metoxi-butiramida
Etapa 1: Éster metílico de ácido 3 -metoxi-butírico
o o^
El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la preparación descrita en la literatura Journal de Organic Chemistry (1995), 60(11), 3529-32.
Etapa 2j N-trans - (4- {2 - [4- (6 -Cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -butiramida ;
El compuesto del título, MS: m/e = 463.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario F) y éster metílico de ácido 3-metoxi-butírico.
Ejemplo 38
N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico
El compuesto del título, MS : m/e = 447.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico.
Ejemplo 39
N-trans- (4-(2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) - 2 - (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) - acetamida
Etapa 1: Ester metílico de ácido (4-metoxi 4 -me t i 1 - c i c lohexi 1 ) -acético
El compuesto del título, MS : m/e = 201.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 10, etapa 1 y etapa 2 a partir de 4 -metoxi - 4 -met i 1 - c iclohexanona (descrito en las literaturas) .
Etapa 2j N - t rans - (4-{2 - [4 - ( 6 - Cíorobenzo [ d] isoxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2- ( 4 -metoxi - - met i 1 - c i c lohexi 1 ) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 531.3
(M+H4) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil amina ( intermediar! o F) y éster metílico de ácido ( 4 -metoxi - 4 -met i 1 ciclohexil ) -acético.
Ejemplo 40
N-trans- ( 4 - {2 - [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido ( tetrahidro-piran-4-il) -acético
Ejemplo 41
N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida
El compuesto del título, MS : m/e = 419.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- ( 6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -
ciclohexilamina {intermediario F) y ácido propiónico.
Ejemplo 42
N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 421.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido hidroxi-acético .
Ejemplo 43
N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil)
acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 503.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acético (intermediario B, etapa 1) .
Ejemplo 44
N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida
El compuesto del título, MS : m/e = 463.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido 3 -hidroxi-3 -metil-butírico.
Ejemplo 45
(S) -N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3 -hidroxi-butiramida
El compuesto del título, MS : m/e = 449.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 -(6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido (S)-( + )-3-hidroxilbutírico .
Ejemplo 46
N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -Tetrahidro- furan- 3 -carboxílico
El compuesto del título, MS : m/e = 461.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la separación de N-trans- (4- (2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico (ejemplo 34) usando una columna quiral (chiralpak AD) .
Ejemplo 47
N-trans- (4 - {2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxázol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida
Etapa 1 : Ester metílico de ácido oxetan-3-iliden-acético
Cxetan-3-ona (disponible comercialmente) (50 mg, 0.69 mmoles) se disolvió en 1 mi de diclorometano y se enfrió a 0-5°C. Se añadió trifenilfosforano de (metoxicarbonilmétileno) (255 mg, 0.76 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se purificó directamente con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano:acetato de etilo 100:0-> 0:100. Las fracciones de producto se concentraron para dar 57 mg (64% rendimiento) de un sólido blanco.
Etapa 2: Ester metílico de ácido oxetan-3-il-acético
El compuesto del título se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 10, etapa 2 a partir de éster metílico de ácido oxetan-3-iliden-acético.
Etapa 3j N-trans- (4- {2- [4- (6-Cloro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2-
El compuesto del título, MS: m/e = 461.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario F) y éster metílico de ácido oxetan-3-il-acético.
Ejemplo 48
N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -1-trans-O-metoximetil-ciclobutil) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 503.0 ( +H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y éster metílico de ácido trans-(3-metoximetil-ciclobutil) -acético {intermediario E) .
Ejemplo 49
N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -2- (R) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida
Etapa 1: N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-tetrahidro-piran-2-il-acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 489.4 (M+íT) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
{intermediario F) y ácido 2- (tetrahidro-pirari-2-il) -acético.
Etapa 2: N-trans- (4- {2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (R) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 489.4 (M+I-f) , se obtuvo a partir de la separación de N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-tetrahidro-piran-2-il-acetamida (ejemplo 49, etapa 1) usando una columna quiral (chiralpak AD) .
Ejemplo 50
N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -2- (S) -tetrahid-ro-piran-2-il-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la separación de N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -cloro-benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin- 1 - il ] - e t i 1 } - c i c lohexi 1 ) - 2 - tetrahidro-piran-2 - i 1 - acetamida (ejemplo 49, etapa 1) usando una columna quiral (chiralpak AD) .
Ejemplo 51
N- trans - ( 4 - ( 2 - [4 - (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperaz in - 1 - i 1 ] - e t i 1 } - c i c lohexi 1 ) -2- ( 4 - i s op opoxi - ciclohexil )- acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 545.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- ( 6 - c loro - benzp [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexil amina ( intermediari o F) y éster metílico de ácido rae - ( 4 - i sopropoxi -ciclohexil ) -acético (ejemplo 10, etapa 3) .
Ejemplo 52
N-trans- (4-{2 [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil) -ciclohexil) -2 -ciclopropil-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 445.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexilamina (intermediario F) y ácido ciclopropil- acético.
E emplo 53
N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil}-ciclohexil) -3 , 3 , 3 - trifluoro-propionamida
El compuesto del título, MS: m/e = 473.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isóxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido 3, 3 , 3-trifluoro-propiónico .
Ejemplo 54
N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-trans-metoxi- ciclohexancarboxílico
El compuesto del título, S: m/e = 503.3/505.2 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario F) y ácido 4-metoxiciclohexancarboxílico y mediante la separación de los dos estereoisómeros usando una columna quiral (chiralpak AD) .
Ejemplo 55
N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -3 , 3-dimetoxi-propionamida
Él compuesto del título, MS: m/e =' 479.2 (M+If) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina {intermediario F) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo. !
Ejemplo 56
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 407.3 (M+H*) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido acético.
Ejemplo 57
N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Di luoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil)-ciclohexil) -3 -métoxi-propionamida
compuesto del título, MS: m/e = 451.2 (M+Ht) , se puede
preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 58
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 519.4 (M+H4-) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .
Ejemplo 59
N-trans- (4-(2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -propionamida
Oyv
El compuesto del título, MS: m/e = 421.2 ( +H*) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5 , 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido propiónico.
Ejenplo 60 ¡
N-trans- (4-^(2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isaxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -2-metoxi-acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 437.2 (M+H+) , se puede preparar dé conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido metoxiacético.
Ejenplo 61 ¦ ·- N-trans- (4-(2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -2- (4-hidroxi- etrahidro-piran-4-il) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 507.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- ( 5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } - ciclohexilamina (intermediario G) y ácido (4-hidroxi- tetrahidro-piran-4-il) -acético (se puede preparar de conformidad con la patente WO2007006534 ) .
Ejemplo 62
N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Difluoro-benzo [di isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2- (4-:metoxi-tetrahidro- piran-4-il) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 521.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6- difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexilamina (intermediario G) y éster metílico de ácido (4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acético (se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario B, etapa 2 y etapa 3 a partir de ácido (4 -hidroxi-tetrahidro-
piran-4-il) -acético (WO2007006534) .
Ejemplo 63
N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2- ( tetrahidro-piran-4-il) - acetamida
El (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina
(intermediario G) y ácido tetrahidropiran-4-il-acético.
E emplo 64 ,
N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3^hidroxi-3-metil- butiramida
El compuesto del título, MS : m/e = 465.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - (5 , 6 -dif luoro-benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -c i c 1 ohexi 1 amina (intermediario G) y ácido beta-hidroxi i sovalé r i co .
E emplo 65
N-trans - ( - { 2 - [4- (5, 6 - Di flúoro -benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexi 1 ) - 2 - trans - (3- me toxi - ciclopent i 1 ) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 505.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5,6-difluoro-benzo[d] isoxazol - 3 -il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } - c i c lohexi í amina
(intermediario G) y éster metílico de ácido trans- (3-met oxi - c ic lopent i 1 ) - acé t i co (intermediario C) .
Ejemplo 66
N-trans (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi- ciclohexancarboxílico
El compuesto del título, MS : m/e = 505.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -pipérazin- 1- il] -etil } -ciclohexilamina {intermediario G) y ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico .
Ejemplo 67
N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro- piran- -carboxílico
El compuesto del título, MS: m/e = 477.2 (M+H*) , se puede preparar de conformidad con el método general ;del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario G) y ácido tetrahidro-piran- -carboxílico.
Ejemplo 68
N-trans- (4-{2- [4- (5-,6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido etansulfónico
El compuesto del título, MS: m/e = 457.4 (M+íf) , se puede preparar de conformidad con el método general ; del ejemplo 14 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y cloruro de etansulfonílo.
Ejemplo 69
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1, 3] dioxan-2-il-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 493.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato dé 4-trans- { 2 - [4 - ( 5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario G) y éstér metílico de ácido [1, 3] dioxan-2-il-acético (ejemplo 24, etapa 1) .
Ejemplo 70
N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida
El compuesto del título, MS : m/e = 437.2 ( +H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina {intermediario H) y ácido propiónico.
Ejemplo 71
N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3 -metoxi -propionamida
El compuesto del título, MS: m/e = 467.3 (M+H) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
{intermediario H) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 72
N-trans- (4- (2- [4- (6-Cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il)¦
El compuesto del título, MS: m/e = 507.3 (M+H*) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isóxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario H) y ácido (tetrahidro-piran-4-il) -acético.
E emplo 73
N-trans- (4 -(2- [4- (5-Cloro-6-£luoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etíl}-ciclohexil) -acetamida
El c .2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ¦ método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido acético.
Ejemplo 74
N-trans- (4 -{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzp [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida
El compuesto del título, MS: m/e = 467.2 (M+H) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
{intermediario I) y ácido 3-metoxipropiónico. j
Ejemplo 75
N- trans-, (4 - (2 - [4- (5 -Cloro- 6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2 -ciclopropil-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 463.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido ciclopropilacético .
Ejemplo 76
N-trans- (4-(2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2- [1,4] dioxan-2 -il-
El compuesto del título, MS : m/e = 509.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4 (5-cloro-6-f luoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-:il] - et i 1 } - ciclohexilamina (intermediario I) y ácido
[ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét ico [se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido
[ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét ico (ejemplo 15, etapa 1)] .
Ejemplo 77
N-trans- (4-f2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperázin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1,3] dioxan-2 -il- acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 509.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el: método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -15 etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y éster metílico de ácido [1 , 3] dioxan-2 - il-acético (ejemplo 24, etapa 1) .
i
Ejemplo 78
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi-propionamida
25 El compuesto del título, MS: m/e = 497.3 (M+H1") , se puede
i
I
preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-traris- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario I) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.
Ejemplo 79
N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil}-ciclohexil) -2-trans- (3- draximetil-ciclabutil) -acetamida
El compuesto del título, S: m/e = 507.3 (M+IÍ) , se puede preparar dé conformidad con el método general: del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario J) y éster metílico de ácido trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acético {intermediario E, etapa 5) .
Ejemplo 80
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2-trans- (3 -metoximetil- ciclobutil) -acetamida
El compuesto del título, ; MS : m/e = 521.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- { 2 - [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] isoxazol -3-il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexi lamina
[intermediario I) y éster metílico de ácido trans- (3-met oximet i 1 - c i c lobut i 1 ) - acé t ico {intermedia io E) .
E emplo 81
N- trans - ( 4 - ( 2 - [4- (5-Cloro-6-f luoro -benzo [d] i soxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) - 3 - metilsulf añil- ro ionamida
El compuesto del título, : MS : m/e = 483.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 - c loro - 6 - f luoro -benzo [d] i soxazol -3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina (in ermediario I) y ácido 3-me t i 1 sul fani 1 - prop ióni co . i
Ejemplo 82
N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isaxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil}-ciclohexil) -2- (3-metil-isaxazol-5-il) -acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 504.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1; etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido (3-metil-isoxazol-5-il) -acético.
E emplo 83
N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-S-il) - piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido 3-cloro- ciclobutancarboxílico
El compuesto del título, MS: m/e = 497.2 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3
a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario I) y ácido 3-cloro-ciclobutanecarboxílico.
Ejemplo 84
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido 5-cloro- tiofen-2 -carboxílico
El compuesto del título, MS : m/e = 525.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el | método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina {intermediario I) y ácido 5-cloro-tiofen-2 -carboxílico .
Ejemplo 85
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperaziri-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida: de ácido 5 -metoxi - tiofen- 1-carboxílico
El compuesto del título, MS : m/e = 521.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina ( intermediario J) y ácido 5-metoxi-tiofen-2 -carboxílico .
Ejemplo 86
N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro- 6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -propionamida
El compuesto del título, MS : m/e = 437.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans - { 2 - [4 - (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido propiónico.
Ejemplo 87
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 439.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidráto de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido glicólico.
Ejemplo 88
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi- ciclohexil) -acetamida
compuesto del títul MS: m/e = 535.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el : método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario I) y éstér metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .
Ejemplo 89
N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil)-ciclohexil) -1-metanesulfonil-acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 501.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- { 2 - [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] i soxazol -3-il) -piperazin-l-il] -etil} - c i c lohe i lamina
(in ermediario I) y éster metílico de ácido me t ansul foni 1 - acé t i co .
Ejemplo 90
N- trans - ( 4 - { 2 - [4 - (5-Cloro-6- Eluoro -benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) - 3 - me tansul foni 1 -pro ionamida
El compuesto del título, ' MS : m/e = 515.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-f luoro-benzo [d] i soxazol -3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 }- ciclohexi lamina
(intermediario I) y éster metílico de ácido 3-metansul foni 1 -propión ico .
Ejemplo 91
Ester metílico de ácido N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6- fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -
El compuesto del título, MS : m/e = 439.4/441.2
(M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario A, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- ( 5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario I) y met ilcloroformiato .
Ejemplo 92
N-trans- ( 4-{2- [4- (5 -cloro- 6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido
ciclobutancarboxílico
m/ e
463.3/465.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [4 - ( 5 - cloro - 6 - f luoro -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido ciclobutanecarboxí lico .
E j em lo 93
N- trans - ( 4 - { 2 - [4 - (5-Cloro-6-f luoro-benzo [d] isoxazol- 3-il)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -3,3,3- trifluoro -pro ionamida
El compuesto del título, MS : m/e 491.3/493.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [4 - ( 5 - c 1 oro - 6 - f luoro -benzo [ d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido 3,3,3-tr i f luoro -prop iónico .
Ejemplo 94
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida
El compuesto del título, MS : m/e = 483.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 5 , 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario J) y ácido 3-metoxipropiónico .
Ejemplo 95
N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de acido tetrahidro- piran,-4 -carboxílico
El compuesto del título, , MS : m/e = 509.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el
método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 , 6 - di'c loro -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexilamina (intermediario J) y ácido tetrahidro-p i rah - 4 - carboxí 1 i co .
E emplo 96
N- brans - ( 4 - { 2 - [4 - (5, 6-Dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] - e t i 1 } - ciclohexi 1 ) -2-trans- (4-metoxi-
El compuesto del título, MS : m/e = 551.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil amina ( intermediario J) y éster metílico de ácido¡ trans - (4 -metoxi -ciclohexil ) -acético (intermediario B) .
Ejemplo 97
N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ftetrahidro-piran-4-il) -
El compuesto del título, MS : m/e = 523.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5 , 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario J) y ácido ( tetrahidro-piran-4-il) -acético.
Ejemplo 98
3 -Metoxi -N-trans- (4 - (2 - [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -propionamida
El compuesto del título, MS : m/e = 429.5 (M+H+)
puede preparar de conformidad con el [ método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(6 -metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario K) ! y ácido 3-metoxipropiónico . ;
Ejemplo 99
N- trans - (4 - (2 - [4- (6 -Metil-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida
El compuesto del título, MS : m/e = 399.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ¡ método general del ejemplo 1,! etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario K) y ácido propiónico.
E emplo 100
2-trans- (4-Metoxi-ciclohexil) -N-trans- (4-(2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -
El compuesto del título, MS: m/e = 497.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- ( 6 -met i 1 -benzo [d] isoxazol - 3 - il ) - piperaz in- 1 - i 1 ] -e t i 1 } - c ic lohexi lamina {intermediario K) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi- ciclohexil) -acético {intermediario B) .
Ejemplo 101
2- [1, 3] Dioxan-2-il-N- trans- (4-{2-[4-(6-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -
El compuesto del título, ', MS : m/e = 471.3 (M+H+) , ,se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4 - 1 rans - { 2 - [4 - ( 6 -me t i 1 -benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) - piperazin-l-il] - et i 1 } - c i c 1 ohexi 1 amina {intermediario K) y éster metílico de ácido [ 1 , 3 ] dioxan - 2 - i 1 - acé t i co (e emplo 24, etapa 1) .
Ejemplo 102
2- [1,4] Dioxan-2-il-N-trans- (4 -{2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] ^etil] -ciclohexil)
1 acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 471.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo [d] ispxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario í) y ácido [1 , 4] dioxan-2^il-acético (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [1,4] dioxah-2-il-acético, ejemplo 15, etapa] 1) .
Ejemplo 103
3, 3-Dimetoxi-N- trans- (4 - {2 - [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -propionamida
El compuesto del título, MS: m/e = 459.5 (M+H4-) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario X) y ácido 3 , 3-dimetoxi-propiónico.
Ejemplo 104
3-Metoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil}-ciclohexil) -propionamida
El compuesto del título, S: m/e = 429.3 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario L) y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 105
2 -Metansulfonil-N- trans- (4 - (2 - [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 463.3 ( +H+) , se puede preparar de conformidad con el método ; general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario K) y éster metílico de ácido metansulfonil-acético.
Ejemplo 106 '
N-trans- (4 -{2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzp [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida
¡El compuesto del título, MS : m/e = 403.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) |-piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario M) y ácido acético.
Ejemplo 107
N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2 -metoxi -acetamida
El coapuesto del título, MS: m/e = 433.5 (M+Ht) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario ) y ácido metoxiacético. 1
Ejemplo 108
N-trans- (4-{2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil)-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida
El compuesto del título, MS: m/e - 447.4 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
{intermediario M y ácido 3-metoxipropiónico.
Ejemplo 109
2-Ciclopropi1-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 443.3 (M+íf) , se puede
preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina
(intermediario M) y ácido ciclopropil-acético.
Ejemplo 110
2-Etoxi-N-trans- (4 - (2 - [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 447.5 (M+H) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina
(intermediario ) y ácido etoxiacético.
Ejemplo 111
2- [l,3]Diaxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isaxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -acetamida
El conpuesto del título, MS: m/e = 489.5 (M+H*') , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario M) y éster metílico de ácido [1, 3] dioxan-2-il-acético (ejemplo 24, etapa 1) .
Ejemplo 112
N-trans- (4-{2- [4- (6-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 473.4 (M+H4-) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina [intermediario N) y ácido (tetrahidro-piran-4-il) -acético.
Ejemplo 113
2- [1, 4] Dioxan-2 -il-N-trans- (4 -{2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -
El compuesto del título, MS
(M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - 1 rans - { 2 - [ 4 - ( 6 - f luoro- 5 -me t i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexilamina (intermediario M) y ácido
[ 1 , ] dioxan- 2 - i 1 - acé ico [se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét ico (ejemplo 15, etapa 1)] .
Ejemplo 114
2- (R) - [1, 4] Dioxan- 2 -il-N-trans- ( -{2- [4- (6 -flúoro -5- me t i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -
El compuesto del título, '¦ MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la, separación de 2- [1,4] Dioxan- 2 -il-N- (4 - {2 - [4- (6-f luoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -c i c 1 ohexi 1 )- acetamida (ejemplo 113, etapa 1) usando una columna quiral (Reprosil Chiral;NR) .
Ejemplo 115
2- (S) - [1,4] Dioxan-2-il-N-trans- (4-{2-r4r- (6-fluoro- 5-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) - acetamida
El compuesto del título, MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la separación de 2- [1, 4] Dioxan-2 - il -N- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida (ejemplo 113, etapa 1) usando una columna quiral (Reprosil Chiral NR) .
Ejemplo 116
(S) -4,4,4-Trifluoro-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3- hidroxi -butiramida
El compuesto del título, MS: m/e = 500.53 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario N) y ácido (S) -4 , 4, 4-trifluoro-3-hidroxibutírico.
Ejemplo 117
N-trans- (4-{2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil}-ciclohexil) -2-ftetrah dro-piran-2-il) -acetamida
El compuesto del título, MS: m/e = 487.5 (M+rf") , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
(intermediario M) y ácido (tetrahidro-piran-2-il) -acético.
Ejemplo 118
N-trans- (4-(2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] ÍBoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil}-ciclohexil) -2-ftetrahidro-furan-2-il) -acetamida
< V—-N
El compuesto del título, MS : m/e = 487.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [4 - ( 6 - f luoro- 5 -me t i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -c i c 1 ohexi 1 amina (intermediario : M) y ácido
( t et rahidro - furan- 2 - i 1 ) -acético.
Ejemplo 119
N- trans - ( 4 - { 2 - [4- (6-Fluoro-5 -me ti 1 -benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } - cic lohexi 1 ) -2-metoxi- ro io amida
Él compuesto del título, MS: m/e = 487.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - trans - { 2 - [4 - ( 6 - f luoro- 5 -met i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -c i c 1 ohexi 1 amina (intermediario M) y ácido 2-metoxipropiónico (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét i co , ejemplo 15; etapa 1) .
Síntesis de intermediarios
Intermediario A
Ester ter-butílico de ácido trans- [4 - f2 -Oxo-etil) - ciclohexil] -carbámico
Etapa 1: ácido trans- (4-Amino-ciclohexil) -acético Se añadió ácido (4 -nitro- fenil ) -acético (50g, 276 mmoles) se añadió a una solución agitada de 22.08g de solución de hidróxido de sodio al 50% en 450 mL de agua desionizada. La solución amarilo clara ;se transfiere en una autoclave de alta presión que se carga con 30g (511 mmoles) de catalizador de níquel de esponja humedecida en agua. La autoclave se sella, se enguaja con nitrógeno y después se sometió a; presión a 115 bar con hidrógeno. La mezcla de reacción se agita y se calienta a 125 °C durante 48h. En el momento en que la autoclave se enfría, ventila y carga bajo nitrógeno con otros 30 g (511 mmoles) · del catalizador de níquel de esponja. La autoclave se enjuaga de nuevo con nitrógeno y luego se somete a presión a 115 bar y el recipiente se calienta a 130 °C con agitación (se observa una presión máxima de 130 bares).' Se continuó la hidrogenación durante 5 días a 130 °C. Entonces, la autoclave se enfría, ventila y enjuaga con nitrógeno y los contenidos se remueven y filtran a través de la ayuda de un filtro para eliminar el catalizador: Después de la eliminación del solvente, se obtuvieron 74g de material crudo. El intermediario se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación MS (m/e) : 158.3 (M+H+) .
Etapa 2: Ester etílico de ácido trans- (4-amino-ciclohexil) -acético
Una solución del ácido trans- (4 -amino-ciclohexil ) -acético obtenido (74g, 476 mmoles) se ajusta a pH 5 con HC1 al 25%. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío durante la noche. El residuo se suspendió en 146mL de una solución de HC1 6.5N etanólico y 0.6L de etanol se añadieron a la mezcla. Después de 4 h a reflujo, la mezcla se enfría y se filtra y el filtrado se concentra hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en etanol, tratado con éter y enfriado durante la noche en el refrigerador, para dar el clorhidrato de éster etílico de ácido trans- (4 -amino-ciclohexil ) -acético 1 (19.7 g, 32% en las dos etapas) como un sólido blanco que se filtró y se secó al vacío. MS (m/e): 186.1 (M+H+) .
Etapa 3: Éster etílico de :ácido trans- (4 -ter-butoxicarbonilamino-ciclohexi1 ) -acético
A una solución de éster etílico de ácido trans- (4-amino-ciclohexil) -acético (1.28 g, 7 mmoles), en diclorometano (15ml), se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (2,26 g, 10 ramoles), trietilámina (0.699 mi, 7 mmoles) y 4 -dimetilaminopiridina (0.042mL, 0.35 mmoles) . La mezcla se agitó durante 8h hasta que TLC indicó finalización de la reacción. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron.. El producto crudo se purificó mdiante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano : acetato de etilo (4:2 to 3:2) para dar 1.2 g (60%) del producto como un sólido blanco. MS (m/e) : 284.4 (M-H+) .
Etapa 4: éster ter-butílico de ácido trans- [4- (2-Oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico
A una solución de éster etílico de ácido trans- (4 -ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil ) -acético (1.04 g, 4 mmoles), en tolueno (10 mi) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H 1.2M (5.1 mL, 6 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C hasta que TLC después de 0.5h indicó la finalización de la reacción. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se usó sin purificación en la siguiente etapa.
MS (m/e) : 242.3 (M+H+) .
Intermediario B
Ester metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético
Etapa 1: Ácido t rans -( 4 -hidroxi - c i c lohexi 1 ) -acético
X ° '
El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la literatura Journal de the American Chemical Society (1948), 70 1898-9.
Etapa 2: Ester metílico de ácido trans- (4-hidroxi - c i clohexi 1 ) -acético
Se puede preparar el éster mediante reflujo el ácido correspondiente en metanol. y ácido sulfúrico catalítico durante 4 horas.
Etapa 3: Éster metílico de ácido trans- (4-metoxi - c ic lohexi 1 ) -acético
Éster metílico de ácido t rans -( 4 - Hidroxi -ciclohexil ) -acético (500 mg , 2.90 mmoles) se disolvió en 1.5 mi de DMF y se enfrió a 0-5 °C. Se añdieron hidruro de sodio (190 mg , 4.35 mmoles, 55%) y
yodometano (3.62 mi, 23.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 0-5 °C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución NaHC03 saturada y se extrajo con di cloróme taño . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo (561 mg , quant . ) se obtuvo como un aceite incoloro y se usó sin purificación adicional alguna para la siguiente etapa.
Intermediario C
Ester metílico de ácido trans - (3 -Metoxi -ciclopentil) - acético
Etapa 1: Ester metílico de ácido trans- (3- Hidroxi - c i el opent i 1 ) -acético
El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la literatura Helvética Chimica Acta- Vol . 75 (1992) Páginas 1945 y 1950.
Etapa 2: Ester metílico de ácido trans- (3-me t oxi - c i c lopent i 1 ) -acético
El compuesto del título se preparó de conformidad con el método general del intermediario
B, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido rac-trans -( 3-hidro xy-ciclopentil) -acético.
Intermediario D
Clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 - f luoro - benzo [d] isoxazol-3-il) - i erazin-l-il] - e t i 1 ) - ciclohexi lamina
.Etapa 1: Oxima de 2 , 5-difluoro-benzaldehído
2 , 5 -Dif luorobenzaldehído (28.5 g, 0.20 moles) se disolvió en 30 mi de EtOH. Se añadieron 80 mi de agua, 80 g hielo triturado: y clorhidrato de hidroxilamina (15.3 g, 0.22 moles) . 250 mi (0.50
i
moles) de NaOH 2N se añadieron por goteo y la solución amarilla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó a pH 6 con acético ácido. La suspensión formada se diluyó con agua y se filtró. Los cristales se lavaron con agua y se secaron 2 horas a 50°C y <20 mbar para obtener el producto deseado como un sólido blanco (26.1 g, 83%) . MS (m/e) : 156.0 (M-H+) .
Etapa 2: Ester ber-butílico de ácido 4- {(2,5-difluoro- fenil ) - [ (E) -hidroxiimino] -metil ) -piperazin-1-carboxílico
Oxima de 2 , 5 -difluoro-benzaldehído (26.1 g, 0.17 moles) se disolvió en 250 mi de ACN y sei calentó a 35-40 °C. N-Clorosuccinimida (23.3 g, 0.174 mmoles) se añadió en porciones (exotérmica) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 30-40°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en 400 mi de diclorometano y se añadió Et3N (24.2 mi, 0.174 mmoles). Se añadió 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (34.1 g, 0.183 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de ¡reacción se enfrió rápidamente con solución NaHC03 saturada y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo (61.9 g sólido amarillo claro) se usó sin purificación en la siguiente etapa MS (m/e) : 342.2 (M+H+) .
Etapa 3: Ester ter-butílico de ácido 4-(5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-carboxílico
Ester ter-butílico de ácido 4 - { (2 , 5-Difluoro-fenil ) - [ (E) -hidroxiimino] -metil } -piperazin-l-carboxílico (28.3 g, 82.9 mmoles) se suspendió en 200 mi de dioxano y se agitó junto con 300 mi de KOH al 30% en agua durante 16 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo dos veces con diclorometano . Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel dé sílice con hexano :acetato de etilo (95:5 a 40:60) para dar 22.7 g (85%) del producto como un sólido blanco. MS (m/e) : 322.2 (M-H+) .
Etapa 4: Clorhidrato de 5-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo [d] isoxazol
Ester ter-butílico de ácido 4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-carboxílico (22.7 g, 70.6 mmoles) sé disolvió en 40 mi de diclorometano y se añadió HC1 4N en dioxano (264 mi, 1.06 "moles) . La suspensión blanca se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter diisopropílico y se filtró. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico y se secaron durante 1 hora a 50°C y <20 mbar, para obtener la sal deseada como un sólido blanco (18.2 g, quant . ) [MS : m/e = 222.3 (M+H+) ] .
Etapa 5: Ester ter-butílico de ácido trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil:) -carbámico ;
El compuesto del título, MS : m/e = 447.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1', etapa 1 a partir de clorhidrato de 5-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo [d] isoxazol y éster ter-butílico de ácido trans- [4 - (2 -oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico
(intermediario A) .
Etapa 6: clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 347.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 2 a partir de éster ter-butílico de ácido trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1-il] -etil } -ciclohexil) -carbámico .
Intermediario E
Ester metílico de ácido trans- (3-metoximetil-ciclobutil) - acético
Etapa 1: 3 -Benciloximetil-ciclobutanona
El compuesto del título se : puede preparar de acuerdo con la literatura en la patente WO2006063281.
Etapa 2: Ester metílico de ácido (3 -benciloximetil-ciclobutiliden) -acético
El compuesto del título, MS : m/e = 247.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el : método general del ejemplo 10, etapa 2 a partir de 3 -benciloximetil -ciclobutanona .
Etapa 3: Ester metílico de ácido (3-benciloximetil-ciclobutil) -acético
Ester metílico de ácido (3-benciloximetil- ciclobutiliden) -acético (5.4 g, 21.9 mmoles) se disolvió en 80 mi de metanol y se enfrió a 0-5 °C. Se añadieron lentamente NiCl2 (2.53 g, 19.5 mmoles) y NaBH4 (4.14 g, 109.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0- 5 °C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con HCl 1N y se extrajo dos veces con diclorometano . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (3.0 g, 55 %) se obtuvo como un líquido incoloro y se uso sin purificación adicional alguna para la siguiente etapa. MS : m/e = 249.1 (M+H+) .
Etapa 4: Ester metílico de ácido trans- (3- benciloximetil-ciclobutil) -acético
(3-benciloximetil-ciclobutil) -acético usando una columna quiral (chiralpak AD) .
Etapa 5: éster metílico de ácido Trans- (3 -Hil) ro xymetil -ciclobutil ) -acético
Preparado a partir de éster metílico de ácido trans- ( 3 -benciloximetil -ciclobutil ) -acético (980 mg, 3.95 mmoles) mediante hidrogenación 16 horas a temperatura ambiente usando Pd/C (10%) (420 mg) en acetato de etilo (20 mi) .
Etapa 6: Ester metílico de ácido trans-(3-metoximetil-ciclobutil) -acético
Él compuesto del título se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario B, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido trans- ( 3 -hidro xymetil-ciclobutil) -acético .
Intermediario F
Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 363.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del intermediario D iniciando a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído .
Intermediario G
Clorhidrato de 4- trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 365.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 2,4,5-trifluorobenzaldehído .
Intermediario H
Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 381.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 4-cloro-2,5-difluorobenzaldehído .
Intermediario I
Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil)-ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 381.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del intermediario D iniciando a partir de 5-cloro-2,4-difluorobenzaldehído .
Intermediario J
Clorhidrato de 4 -trans- {2 - [4 - (5 , 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 397.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del intermediario D iniciando a partir de 4 , 5 -dicloro-2 -fluorobenzaldehído .
Intermediario K
Clorhidrato de 4-trans-f2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 343.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 4-metil-2-
fluorobenzaldehído .
Intermediario L
Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 343.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 5-metil-2-fluorobenzaldehído .
Intermediario M
Clorhidrato de 4 - trans - (2 - [4 - ( 6 - fluoro - 5 -metil - benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil ) - ciclohexilamina
El compuesto del título, MS : m/e = 361.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 5-metil-2,4-difluorobenzaldehído .
Intermediario N
Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina
ci
El compuesto del título, MS : m/e = 347.3 (M+H+) , se i
puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 2,4-difluorobenzaldehído. '<
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (33)
- ,1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) (I) caracterizado porque: X es independientemente uno . de otro halógeno o alquilo de Ci-6; n es 0, 1 ó 2 ; R1 es -CO-R2 o -S02-alquilo de €?-6; R2 es alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalménte por uno o más Ra, ; ,-S-alquilo de Ci-6, -SO-alquilo de Ci-6, -CONH2, - CHO , < cicloalquilo de 3 a 10 miembros sustituido opcionalménte por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido opcionalménte por uno o más Ra, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido opcionalménte por uno o más Ra; en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en : halo, hidroxi, alquilo de C1-6( hidroxialquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci-6í y alcoxi de Ci-6; así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
- 2. El compuesto de la fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 1: (G) caracterizado porque X, R1 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
- 3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -COR2, y en donde X, R2 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
- 4. El compuesto de la fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es -COR2, y en donde X, R2 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
- 5. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque: X y n son como se definió de conformidad con reivindicación 1; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-6 , hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más R , o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en : hidroxi, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, y alcoxi de Ci-6.
- 6. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 5: ?? (la') caracterizado porque X, R4 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
- 7. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X y n se definen de conformidad con la reivindicación 1; y R4 es alcoxi de Ci-6 o alcoxi de Ci-6-alquilo de ;Ci-6.
- 8. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi-pro ionamida ; N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida; 2-etoxi -N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi -butiramida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - 3 -metoxi -butiramida ; -trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi- ropionamida; , -trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3 -metoxi-propionamida; 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 3 , 3-dimetoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; : -trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida ; y 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida.
- 9. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: X y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1; R4 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en : hidroxi, i alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-s, y alcoxi de Ci-6.
- 10. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- ( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin^l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; . rae-2- (2 , 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (1R,4S) -7-oxa-biciclo[2.2.1] hept-2- il -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( (S) -2 , 2 , 4 -trimetil -tetrahidro-piran-4 - il ) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- ( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( ( );-2 , 2 , -trimetil-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-traiis- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil- ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) ^2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -traris- (3 -metoximetil -ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (R) -tetrahidro-piran-2 -il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (S) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzb [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil-acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi- ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -< (4 -metoxi -tetrahidro-piran-4- il ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -'(tetrahidro-piran-4 -il ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 - [1 , 3] dioxan-2 - il -acetamida; j ' -trans- (4- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -e,til} -ciclohexil) -2- [1 , 4] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-[1, 3] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-tnetoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4 -4 -metoxi -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (tetrahidro-piran-il) -acetamida; 2-trans- (4 -metoxi -ciclohexil) -N-trans- (4-{2 - [4 - (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1,4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - acetamida; 2 -ciclopropil-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5 -metil - benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5- metil-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexil) -acetamida; y N-trans- (4- {2- [4- (6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 - il ) - acetamida.
- 11. El compuesto de la fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque: X y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1; y R5 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más halógeno, hidroxilo o alcoxi de Ci-6-
- 12. El compuesto de la fórmula, (Ib') de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque (Ib') X, R5 y n se definen de , conformidad con la reivindicación 11. ;
- 13. El compuesto de la fórmula (Ib') de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-trans- (4- {2 - [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-cic1ohexaíicarboxí1ico; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 3-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3 -cárboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi- t ciclopropancarboxílico; (4- {2 - [4- ( 6 -cloro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro- furan-3 -carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-trans-metoxi-ciclohexancarboxxlico; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi -ciclohexancarboxílico ; N-trans- (4-{2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-cloro-ciclobutancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico .
- 14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción piperazinil -etilo y la porción N-amida están unidas al anillo de' ciclohexilo en una configuración trans.
- 15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14, caracterizado porque X es fluoro o metilo. ¡
- 16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 15, caracterizado porque n es 1 ó 2.
- ,17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 16, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci-6, que es sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-6, y heterocicloalquilo de 6 miembros .
- 18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 17, caracterizado porque R2 es metilo, metilo sustituido por metansulfonilo o [l,4]dioxin-2-ilo o etilo sustituido por metoxi .
- 19. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N- trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -3-metoxi-propionamida; N- trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida ; N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida ; N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2 -hidroxi-acetamida; ;N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; Trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexil ) -2 -metoxi-acetamida ,· N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida; 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- ( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -metansulfonamida ; 2- [1,4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 3-metoxi-ciclohexancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -malonamida ; rac-2- (2, 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (IR, 4S) -7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3 -hidroximetil -ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-oxetan-3-il) - acetamida ; 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans-(4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; 2- ( (R) -2, 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metoxi -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzp [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -rae-3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3 -carboxí1ico ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin^l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (tetrahidro-piran-4 -il ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil } -ciclohexil) -2 -hidrpxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-hidrbxi-3-metil-butiramida; (S) -N- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin^1-il] -etil} -ciclohexil) -3-hidrpxi-butiramida; : (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin 1-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro-furan 3-carboxílico; N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin^l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (R) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (S) -tetrahidro-piran-2 -il-acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclópropil-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3,3, 3-trifluoro-propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzó [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-trans-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzó [d] isoxazol-3-il) -piperazin-'l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi-propionamida; i ! N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 -metoxi -propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; Ñ-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida, N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (4-hidroxi-tetrahidró-piran-4-il) -acetamida; 1 N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexil) -2-(4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperázin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida; N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -trans- (3 -metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-t ans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido etansulfónico ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1,3] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- 2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida ; N-trans- (4 - 2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi -propionamida ; .N-trans- (4 - 2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -i . ) -acetamida; N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi -propionamida ; N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-ciclopropil -acetamida N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- [1, ] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-flúoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-[1,3] dioxan-2-il -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3-dimetoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-flúoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metilsulfanil -propionamida ; ' N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -e il} -ciclohexil) -2- (3 -metil - isoxazol -5 - il ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 3 -cloro-ciclobutancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-flubro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 5-cloro-tiofen-2 -carboxílico; N-trans-,(4 -{ 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 5-metoxi-tiofen-2-carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro- 6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metansulfonil -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metansulfonil -propionamida; áster metílico de ácido N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -carbámico; N-trans- (4- {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3,3, 3-trifluoro-propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 -il) -acetamida; 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 2-trans- (4 -metoxi -ciclohexil) -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1,3] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1,4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 3 , 3-dimetoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 3-metoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; [ 2-metansulfonil -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida,-' N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; 2 -ciclopropil-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (6-flupro-5-metil-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; 2- [1,3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; - N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida.
- 20. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; 2- (R) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans-;(4- {2 - [4- (6-fluoro-5 -metil -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; 2- (S) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro- 5 -metil -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-hidroxi-butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(tetrahidro-piran-2-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- ( 6 -fluoro- 5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(tetrahidro-furan-2-il) -acetamida; y N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi-propionamida .
- 21. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro- 5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; y 2- (R) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida.
- 22. Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde R1, X y n tienen los significados como los dados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una de las siguientes etapas: a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula (I-l) con 3 -piperazin- 1-il-1 , 2 -bencisoxazol de la fórmula (1-2) en presencia de un agente reductor, remover el grupo protector G bajo condiciones ácidas para producir el intermediario de amina de la fórmula (1-3), : b) y el acoplamiento del intermediario de amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R2-COOH, cloruro de ácido R2-C0C1 o cloruro de sulfonilo R3-S02C1 para producir compuestos de la fórmula (I) , en donde X, n y R2 son como se definió de conformidad con la reivindicación 1 y R3 es alquilo de C1-6.
- 23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizados porque pueden obtenerse mediante el procedmiento de conformidad con la reivindicación 24.
- ,24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicáciones 1-21, caracterizados porque son para usarse como un medicamento.
- 25. Un medicamento caracterizado porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios .
- 26. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
- 27. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un portador y/o adyuvante f rmacéuticamente aceptable, caracterizada porque es para usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.
- 28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1-21 así como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticamente activas.
- 29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como sus sales farmacéuticamente aceptables,, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con los receptores de serotonina 5-HT2a y dopaminá D3.
- 30. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.
- 31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque es para usarse en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias,: deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios. 1 i
- 32. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como su sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de medicamentos para el tratamiento , o prevención de enfermedades que estén moduladas por ¡ los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3.
- 33. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como su sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia delirios.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08164802 | 2008-09-22 | ||
PCT/EP2009/061788 WO2010031735A1 (en) | 2008-09-22 | 2009-09-11 | Piperazine d3 and 5-ht2a receptor modulators |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
MX2011002628A true MX2011002628A (es) | 2011-04-05 |
Family
ID=41226238
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
MX2011002628A MX2011002628A (es) | 2008-09-22 | 2009-09-11 | Moduladores de los receptores d3 y 5-ht2a de piperazina. |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7858630B2 (es) |
EP (1) | EP2334657B1 (es) |
JP (1) | JP5367824B2 (es) |
KR (1) | KR101329548B1 (es) |
CN (1) | CN102159557A (es) |
AR (1) | AR073622A1 (es) |
AU (1) | AU2009294695B2 (es) |
BR (1) | BRPI0918949A2 (es) |
CA (1) | CA2735400A1 (es) |
ES (1) | ES2402875T3 (es) |
IL (1) | IL210769A0 (es) |
MX (1) | MX2011002628A (es) |
TW (1) | TW201016687A (es) |
WO (1) | WO2010031735A1 (es) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000032987A (ja) * | 1998-07-16 | 2000-02-02 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Dna |
CN101778844B (zh) * | 2007-07-26 | 2013-01-02 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 5-ht2a和d3受体的双重调节剂 |
CN102164927A (zh) * | 2008-09-23 | 2011-08-24 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作多巴胺d3受体调节剂的异唑并[4,5]吡啶-3-基-哌嗪衍生物 |
US8586579B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-11-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anellated pyridine compounds |
US8470828B2 (en) * | 2010-07-06 | 2013-06-25 | Hoffmann-La Roche Inc. | Anellated pyridine compounds |
US8877778B2 (en) | 2010-12-15 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane compounds |
US8722683B2 (en) * | 2011-02-17 | 2014-05-13 | Hoffmann La-Roche Inc. | Benzodioxole piperazine compounds |
US8598357B2 (en) | 2011-03-03 | 2013-12-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzodioxole piperidine compounds |
JP5964615B2 (ja) * | 2011-03-28 | 2016-08-03 | 住友化学株式会社 | ポジ型レジスト組成物 |
US8921397B2 (en) * | 2011-05-04 | 2014-12-30 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzofurane-piperidine compounds |
WO2013026695A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
EP2747570B1 (en) | 2011-08-25 | 2018-09-19 | Syngenta Participations AG | Isoxazoline derivatives as insecticidal compounds |
CN103764643B (zh) * | 2011-08-25 | 2016-05-25 | 先正达参股股份有限公司 | 用于制备硫杂环丁烷衍生物的方法 |
WO2013026929A1 (en) | 2011-08-25 | 2013-02-28 | Syngenta Participations Ag | Dihydropyrrole derivatives as insecticidal compounds |
CN103764644A (zh) | 2011-08-25 | 2014-04-30 | 先正达参股股份有限公司 | 作为杀虫化合物的异噁唑啉衍生物 |
UY35420A (es) * | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Abbvie Inc | Compuestos de acilaminocicloalquilo apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de dopamina d3 |
CN104140421B (zh) * | 2013-05-08 | 2017-04-05 | 上海医药工业研究院 | 苯并异噻唑类化合物及在制备抗精神分裂症药物中的应用 |
CN106518841B (zh) * | 2015-09-15 | 2019-03-05 | 浙江京新药业股份有限公司 | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 |
WO2017045599A1 (zh) * | 2015-09-15 | 2017-03-23 | 浙江京新药业股份有限公司 | 环己烷衍生物或其立体异构体或盐及其制备与应用 |
WO2018021447A1 (ja) | 2016-07-28 | 2018-02-01 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する含窒素縮環化合物 |
CN107793408B (zh) * | 2016-09-05 | 2020-12-08 | 上海医药工业研究院 | 哌啶氨基衍生物及其治疗精神分裂症的应用 |
CN107793350B (zh) * | 2016-09-05 | 2021-06-04 | 上海医药工业研究院 | 芳乙基哌啶基衍生物及其治疗精神分裂症的应用 |
CN106543017B (zh) * | 2016-11-10 | 2018-04-06 | 中国科学院青岛生物能源与过程研究所 | 一种4‑氨基‑环己乙酸的制备方法 |
WO2019146740A1 (ja) * | 2018-01-26 | 2019-08-01 | 塩野義製薬株式会社 | ドーパミンd3受容体拮抗作用を有する環式化合物 |
BR112020014875A2 (pt) | 2018-01-26 | 2020-12-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Composto cíclico condensado tendo antagonismo de receptor de dopamina d3 |
CN110872272A (zh) * | 2018-08-30 | 2020-03-10 | 浙江京新药业股份有限公司 | 一种环己烷衍生物的盐 |
US20230076435A1 (en) | 2019-10-29 | 2023-03-09 | Shanghai Hansoh Biomedical Co., Ltd. | Modifier of four-membered ring derivative, preparation method and application thereof |
KR20220119013A (ko) * | 2019-11-05 | 2022-08-26 | 상하이 한서 바이오메디컬 컴퍼니 리미티드 | 벤조티오펜 유도체 조절제, 그의 제조 방법 및 그의 용도 |
JP2024517752A (ja) | 2021-04-28 | 2024-04-23 | 上▲海▼翰森生物医▲薬▼科技有限公司 | ピペラジン多環式誘導体を含有する塩、その結晶形、その調製方法、及びその使用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5776963A (en) * | 1989-05-19 | 1998-07-07 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility |
MXPA03006943A (es) | 2001-02-16 | 2005-04-29 | Aventis Pharma Inc | Derivados de carbonilo sustituidos heterocicliclos y su uso como ligandos para el receptor d3 de la dopamina. |
HU227543B1 (en) * | 2001-09-28 | 2011-08-29 | Richter Gedeon Nyrt | N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them |
CN1701072A (zh) * | 2002-09-17 | 2005-11-23 | 沃纳-兰伯特公司 | 用于治疗精神分裂症的杂环取代的哌嗪 |
BR0314393A (pt) | 2002-09-17 | 2005-07-19 | Warner Lambert Co | Piperazinas heterocìclicas substituìdas para o tratamento de esquizofrenia |
CA2505397A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Warner-Lambert Company Llc | Phenylalkyl and pyridylalkyl piperazine derivatives |
CA2525868A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-25 | Pfizer Products Inc. | Anxiety treatments with ziprasidone |
BRPI0410378A (pt) * | 2003-05-16 | 2006-06-13 | Pfizer Prod Inc | tratamento de distúrbios psicóticos e depressivos |
JP4855485B2 (ja) | 2006-02-17 | 2012-01-18 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 5ht2/d3モジュレーターとしてのベンゾイル−ピペリジン誘導体 |
CN101384581B (zh) * | 2006-02-17 | 2013-09-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 作为5ht2/d3调节剂的苯甲酰基-哌啶衍生物 |
CN101778844B (zh) * | 2007-07-26 | 2013-01-02 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 5-ht2a和d3受体的双重调节剂 |
FR2926979B1 (fr) | 2008-02-04 | 2010-12-17 | Oreal | Nouveaux composes cationiques, compositions les comprenant, utilisation comme conditionneur, et procede de traitement cosmetique. |
-
2009
- 2009-09-11 ES ES09782901T patent/ES2402875T3/es active Active
- 2009-09-11 MX MX2011002628A patent/MX2011002628A/es active IP Right Grant
- 2009-09-11 AU AU2009294695A patent/AU2009294695B2/en not_active Ceased
- 2009-09-11 WO PCT/EP2009/061788 patent/WO2010031735A1/en active Application Filing
- 2009-09-11 CA CA2735400A patent/CA2735400A1/en not_active Abandoned
- 2009-09-11 EP EP09782901A patent/EP2334657B1/en not_active Not-in-force
- 2009-09-11 JP JP2011527297A patent/JP5367824B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-11 CN CN2009801369519A patent/CN102159557A/zh active Pending
- 2009-09-11 BR BRPI0918949A patent/BRPI0918949A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-11 KR KR1020117006453A patent/KR101329548B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-09-16 US US12/560,459 patent/US7858630B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-21 AR ARP090103611A patent/AR073622A1/es unknown
- 2009-09-21 TW TW098131802A patent/TW201016687A/zh unknown
-
2011
- 2011-01-20 IL IL210769A patent/IL210769A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP2334657B1 (en) | 2013-03-06 |
KR101329548B1 (ko) | 2013-11-18 |
AU2009294695A1 (en) | 2010-03-25 |
AU2009294695B2 (en) | 2012-09-13 |
CN102159557A (zh) | 2011-08-17 |
BRPI0918949A2 (pt) | 2019-09-24 |
CA2735400A1 (en) | 2010-03-25 |
KR20110045071A (ko) | 2011-05-03 |
AR073622A1 (es) | 2010-11-17 |
ES2402875T3 (es) | 2013-05-10 |
EP2334657A1 (en) | 2011-06-22 |
US7858630B2 (en) | 2010-12-28 |
US20100075983A1 (en) | 2010-03-25 |
JP5367824B2 (ja) | 2013-12-11 |
JP2012502944A (ja) | 2012-02-02 |
IL210769A0 (en) | 2011-03-31 |
WO2010031735A1 (en) | 2010-03-25 |
TW201016687A (en) | 2010-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
MX2011002628A (es) | Moduladores de los receptores d3 y 5-ht2a de piperazina. | |
US8829029B2 (en) | Dual modulators of 5HT2A and D3 receptors | |
EP2344482B1 (en) | Benzo[d]isoxazol-3-yl-piperazin derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors | |
EP1987019A1 (en) | Benzoyl-piperidine derivatives as 5ht2/d3 modulators | |
AU2008285729B2 (en) | Benzoyl-piperidine derivatives as dual modulators of the 5-HT2a and D3 receptors | |
US7795437B2 (en) | Ether derivatives | |
Gobbi et al. | D3 and 5-HT2A Receptor Modulators | |
Gobbi et al. | Dual modulators of 5HT 2A and D 3 receptors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG | Grant or registration |