MX2011002628A

MX2011002628A - Moduladores de los receptores d3 y 5-ht2a de piperazina.

Info

Publication number: MX2011002628A
Application number: MX2011002628A
Authority: MX
Inventors: Georg Jaeschke; Lucinda Steward; Luca Gobbi; Rosa Maria Ridriguez Sarmiento
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-09-22
Filing date: 2009-09-11
Publication date: 2011-04-05
Also published as: EP2334657B1; KR101329548B1; AU2009294695A1; AU2009294695B2; CN102159557A; BRPI0918949A2; CA2735400A1; KR20110045071A; AR073622A1; ES2402875T3; EP2334657A1; US7858630B2; US20100075983A1; JP5367824B2; JP2012502944A; IL210769A0; WO2010031735A1; TW201016687A

Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) (Ver fórmula (I)) en donde X, n y R1 son como se describe en la presente, así como a sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a su elaboración, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son moduladores dobles de los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3, útiles en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.

Description

MODULADORES DE LOS RECEPTORES D3 Y 5-¡HT2A DE PIPERAZINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general ( O) en donde X, n y R1 son como se describe abajo y en las reivindicaciones.

Se ha descubierto sorprendentemente que los i compuestos de la fórmula (I) de acuerdo! con la invención son moduladores dobles de los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3.

Los compuestos de la invención tienen alta afinidad para los receptores de dopamina D¾ y serotonina (5-hidroxitriptamina ; 5-HT) 5-HT2A y són efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos, así como otras enfermedades tales como depresión y ansiedad, dependencia de drogas, demencias y deterioro de la memoria. Los trastornos psicóticos abarcan una variedad de enfermedades, las cuales incluyen esquizof enia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión! psicótica y otras i psicosis que incluyen paranoia y delirios. j REF.: 217224 i En particular, la esquizofrenia se caracteriza por una compleja sintomatología que incluye síntomas positivos (es decir, delirios y alucinaciones) y síntomas negativos (es decir, anhedonia, fluencia restringida y productividad de pensamiento y voz) . Además se reconoce ahora bien que el deterioro cognitivo es la tercera categoría de diagnóstico principal de la esquizofrenia, caracterizada por pérdida de la memoria de trabajo así como otros déficits. Otros síntomas incluyen agresividad, depresión y ansiedad (Stahl, S.M. (2000) Essential Psychopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, segunda edición, Cambridge, Reino Unido) . Las diferentes categorías y las características clínicas del trastorno se definen en esquemas de diagnóstico tales como DSM-IV (Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4A edición) o ICD-10 (International classification of diseases, 10A edición) . Los medicamentos actualmente usados para tratar esquizofrenia, manía bipolar y otras psicosis, incluyen antipsicoticos tanto típicos (con diferencia por D2/D3) como los atípicos más recientes, los cuales exhiben polifarmacología que interactúa en varios receptores (por ejemplo, Dlf D2 , D3 , D4, :5-????, 5-HT2A, 5-HT2C, HI, Mi, M2, M4, etc.; Roth, B. L. et al . ; (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectively non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia . Nat.;Rev. Drug Discov. 3, 353-359) . Estos antipsicóticos , aunque relativamente exitosos (algunos pacientes exhiben resistencia al tratamiento) para tratar los síntomas positivos de esquizofrenia, son menos efectivos p ra tratar síntomas negativos, déficits cognitivos y depresión y ansiedad asociados, todos los cuales llevan a . calidad de vida de paciente reducida y a problemas socioeconómicos (Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators . (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia . i N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223) . Además, la cooperación del paciente se ve comprometida por efectos secundarios prevalentes tales como ganancia |de peso, síntomas extrapiramidales (EPS) y efectos cardiovasculares (Lieberman J. A. et al. Clinical Antipsychotic Triáis of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators . (2005) Effectiveness of i antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223). En la presente invención, compuestos con alta afinidad y mayor selectividad para los j receptores D3 y 5-HT2A se describen y jproponen para tratar psicosis y otras enfermedades con menos efectos secundarios asociados .

La dopamina, un importante; neurotransmisor de catecolaminas , está implicada en la! regulación de una variedad de funciones que incluyen ; emoción, cognición, I funciones motoras y refuerzo positivo! (Purves, D. et al. (2004) Néuroscience . Sinauer, tercera edición, Sunderland, Massachusetts) . Las actividades biológicas de la dopamina son mediadas a través de receptores acoplados a proteína G (GPCRs) y en humanos, cinco receptores de dopamina diferentes Di-D5 han sido identificados, en donde los receptores tipo D2 (D2, D3 y D4) se acoplan a la proteína G GaI (Missale, C. et al., (1998) Dopamine receptors : from structure to function, Physiol. Rev.¡ 78, 189-225). El receptor de dopamina D3 es más altamente expresado en el nucleus accumbens (Gurevich, E.V., Joyce, J.N. (1999) Distribution of dopamina D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: cmparison with D2 receptor expressing I neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60L80) , y se supone que modula la vía mesolímbica que consiste en proyecciones neuronales desde el área tegmental ventral, hipocampo y amígdala hasta el nucleus accumbens, que se proyecta hasta las cortezas prefrontal y cingulada así como varios núcleos talámicos. Se cree que el circuito límbico es importante para el comportamiento emocional y de esta manera se propone que los antagonistas del receptor ;D3 modulan síntomas psicóticos tales como alucinaciones, delirios y trastornos de pensamiento (Joyce, J. N. y Millan, M. J. , (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 julio, vol . 10, o: 13, 917-25), aunque estos antagonistas abarcan el sistema extrapiramidal estriado modulado por D2 (asociado con inducción de EPS) . Además, se ha reportado que pacientes esquizofrénicos naives a fármaco muestran niveles alterados 'de la expresión del receptor D3 (Gurevich, E. V. et al'. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia . A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232) y liberación de dopamina (Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at; Workshop Schizophr.: Pathol . Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago), indicando que una homeostasis alterada de la dopamina juega un papel importante en la etiología de síntomas de esquizofrenia. l El neurotransmisor serotoniná está implicado en varias afecciones psiquiátricas incluyendo esquizofrenia (Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principies of Neural Science, 3a edición Appleton & Lange; Norwalk, CT) . La implicación de la serotoniná en trastornos psicóticos es sugerida por varios estudios que incluyen el tratamiento en humanos con el fármaco psicotrópico ácido lisérgico (LSD; un agonista de serotoniná) puede inducir síntomas tipo esquizofrenia tales como alucinaciones (Leikin, J. B. et al. (199) Clinical features and management! of intoxication due to hallucionogenic drugs . Med. Toxicol . ¡ Adverse Drug Exp . 4, 324-350) . Además, una distribución cerebral alterada de receptores de serotonina así como un tono serotonérgico alterado, : han sido detectados en pacientes esquizofrénicos (Harrison, P. J. (1999) Neurochemijcal alterations in schizophrénia affecting the putative ¡receptor targets of I atypical antipsychotics . Focus on dopamine (DI, D3 , D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Sup l . 38, 12-22). En mamíferos1, la serotonina ejerce sus actividades biológicas a i través de una familia de 14 5-HT GP,CRs (Barnes, N. M . , I Sharp, Ti (1999) . A review of central 5-HT receptors and their fiinction. Neuropharmacology 38, 1083-1152). El receptor 5-HT2A es expresado más prominentemente en la corteza prefrontal y a niveles más bajos en los ganglios básales y el hipocampo en cerebro humano (Pompeiano, M. et I al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mR As : comparison between 5-HT2A and 5-HT2C i receptors. Brain Res. Mol. Brain Res.! 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain—IV. Autoradiographic mapping of i serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139), y se acopla predominantemente a la proteína ¡G Gaq (Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-fam'ily receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C) ; where structure metes function. i i Pharmacol. Ther. 79, 231-257) . Estudios de enlace genético de un polimorfismo de 5-HT2A a esquizofrenia (Spurlock, G. et j al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophreniá plus identification i of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49) , así como la respuesta a fármacos antipsicóticos (Arranz, 'M. J. et a. (2000) Pharmacogenetic prediction of : j clozapine response . L'ancet 355, 1615-1616), sugieren además un papel ípara el receptor 5-HT2A tanto en el tratamiento como en la patología de psicosis. Además ,| la neurotransmisión dopaminérgica parece estar bajo la regulación aferente del : ¡ receptor , 5-HT2A (Porras, G. et al . | 5-HT2A y 5-HT2C/2B ¦ j receptor ' subtypes modulate dopamine reléase induced in vivo by amphétamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharjmacology 26, 311-324-2002). Los antagonistas del receptor! 5-HT2A en general se proponen ; como adecuados para el tratamiento de trastornos asociados con sistemas dopaminérgicos disfuncionales. Además, él antagonismo del receptor 5-?|G2a ha sido reconocido como benéfico para el tratamiento de psicosis (revisado en i de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagokists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112) y de hecho es una de las características! definitivas de los llamados fármacos antipsicóticos ; atípicos que se caracterizan por una afinidad relativamente alta para el receptor 5 -HT2A en relación con el receptor D2 (Meltzer, H.

Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-l, D-2 and serotonin2 pKi valúes, J. Pharmacol . Ex . Ther. 251, 238-246) . ' I Como se mencionó anteriormente en la presente, los compuestos de la invención tienen alta afinidad para los receptores de dopamina D3 y serotonina 5-HT2A y se espera que sean efectivos en el tratamiento de trastornos psicóticos que incluyen esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresiónj psicótica y otras psicosis que incluyen paranoia y deliri¡jocs (Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P.J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the j putative receptor targets of atypical ¡antipsychotics . Focus on dopamine (DI, D3 , D4) and 5-HT2A receptors . Br. J. Psychiatry Suppl . 38, 12-22; de Angel;is, L. (2002) 5-HT2A 1 antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 julio, vol . 10, N0. 13, pág. 917-25); dependencia, abuso y retiro de drogas |(Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain irewards in rats. J. ? Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation réward in rat . Soc . Neurosci, Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003) Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and¡ expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156); ansiedad y depresión (Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high- i affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 i receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci, 894.6).

A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se muestran para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos usados para describir la invención en la presente.

Las siguientes definiciones de los términos generales aplican no obstante de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

El término "sustituido", a ¡menos que se define específicamente lo contrario, significa que el grupo o porción especificado puede portar 1^ 2, 3, 4, 5 ó 6 sustituyentes . Cuando cualquier grupó puede portar varios sustituyentes y una variedad de sustituyentes posibles es proporcionada, los sustituyentes j son seleccionados j independientemente y no tienen que ser | iguales . El término "no sustituido" significa que el grupo especificado no aporta sustituyentes. El término "sustjituido opcionalmente" significa que el grupo especificado ! es no sustituido o j sustituido por uno o más sustituyjentes , seleccionados independientemente del grupo de sustituyentes posibles.

! Cuando se indica el número -de sustituyentes, el I término ^uno o más" significa de un sústituyente al número i ! más alto posible de sustitución, es decir, reemplazo de un i hidrógeno hasta el reemplazo de todos los hidrógenos por sustituyéntes . De esta manera, | uno, dos o tres sustituyentes se prefieren. j Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar ; j sales de, adición con ácidos farmacéuticamente aceptables. Ejemplos ' de estas sales farmacéuticamente aceptables son sales de compuestos de la fórmula (I) ¡ con ácidos minerales fisiológicamente compatibles, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ác¡ido fosfórico; o con ácidos orgánicos, tales como ácido metansulfónico, ácido p-toluensuífónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoroacético, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido j succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a estas sales. Los compuestos de la fórmula (I). que comprenden un grupo ácido, tales ¡como por ejemplo un grupo COOH, pueden formar además sales jcon bases. Ejemplos I de éstas sales son las sales alcalinas , j alcalinotérreas y de amonio tales como por ejemplo sal Na-, K- , Ca- y trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente I aceptables" se refiere también a estas ¡sales. Se prefieren las sales clorhidrato. También los solvatos e hidratos de i los compuestos de la fórmula (I) y sus sales forman parte de : j la presente invención. i : I El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca compuestos de la fórmula (I) en los cuales los grupos hidroxi han sido convertidos en los ésteres correspondientes con ácidos inorgánicos u orgánicos tales como ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, I I ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, los cuales no son tóxicos para los organismos vivos. \ Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de i su conversión de nuevo en el compuesto de origen in vivo. j I Los derivados fisiológicamente aceptables y metabólicamente lábiles, los cuales son capaces de producir los compuestos de origen de la fórmula general (I) in vivo también están dentro del alcance de esta invención.

Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diasteroisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución de los racematos, mediante síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un absorbente quirál o eluyente) . La invención abarca todas estas formas.

Según se usa en la presente, el término "alquilo de Ci_6" indica una porción de hidrocarburo saturada lineal o ramificada monovalente que consiste únicamente en átomos de carbono e hidrógeno, que tiene de 1 a ,6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo y similares. Los grupos alquilo que se prefieren son grupos con 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono. El alquilo de Ci-6 que se prefiere particularmente es metilo, etilo y n-propilo. Se prefiere más metilo y etilo. ' El término "alcoxi de Ci-6" indica un grupo -O-R' en donde R' es alquilo de Ci-6 como el definido arriba. Los grupos alcoxi de Ci-S que se prefieren: son metoxi, etoxi e isopropoxi. Se prefiere más metoxi . ; i El término "halo o halógeno", indica cloro, yodo, fluoro y bromo. , Los radicales halo que se prefieren son fluoro, cloro y bromo, se prefiere más' fluoro y cloro. Se prefiere aún más fluoro.

El término "haloalquilo de Ci-6" indica un grupo alquilo de Ci-6 como el definido arriba en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un átomo de halógeno, de preferencia fluoro o cloro, muy preferiblemente fluoro. Ejemplos de haloalquilo de Ci-6 incluyen pero no están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo en donde uno o más átomos de hidrógeno son reemplazados por átomos de Cl , F, Br o I, así como aquellos grupos haloalquilo ! de Ci-6 ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente abajo. Entre los grupos haloalquilo de Ci-6 que se prefieren están monofluoro-, difluoro- o trifluoro-metilo, -etilo o propilo, por ejemplo 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo , 2-fluoroetilo, 2 , 2 , 2-trifluoroetilo, fluorometilo, trifluorometilo . Se prefieren más 3 , 3 , 3 -trifluoropropilo y 2 , 2 , 2 -trifluoroetilo .

El término "hidroxialquilo de| C1-6" indica un grupo alquilo de Ci-6 como el definido arriba en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo es reemplazado por un grupo hidroxi . Ejemplos de ¡ I hidroxialquilo de C1-6 incluyen pero rio están limitados a metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, pentilo o n-hexilo, en donde uno o más átomos de hidrógeno son remplazados por OH, ásí como los grupos hidroxialquilo de Ci-6 ilustrados específicamente por los ejemplos en la presente abajo. Entre los grupos hidroxialquilo de Ci-6 que se prefieren están hidroximetilo, hidroxietilo y 2 -hidroxipropilo .

El término "cicloalquilo de ¡3 a 10 miembros" se refiere a un radical hidrocarburo moriocíclico o bicíclico i saturado monovalente de 3 a 10 átomos de carbono de anillo. Bicíclico significa que consiste 'en dos carbociclos saturados que tienen dos átomos de carbono en común, es decir, el puente que separa los dos anillos es ya sea un solo enlace o una cadena de preferencia de 1 ó 2 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo de 3 a 10 miembros monocíclico son ciclopropilo, ciclobutanilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo . Ejemplos para los cicloalquilo de 3 a 10 miembros bicíclicos son biciclo [2.2.1] heptanilo y biciclo [2.2.2] octanilo. El grupo cicloalquilo de 3 a 10 miembros que se prefiere es un radical hidrocarburo monocíclico de 3 a 6 átomos de carbono ¡de anillo, y ejemplos preferidos son ciclopropilo, ciclobuiilo, ciclopentilo y i ciclohexilo .

El término "cicloalquilo de 3 a 6 miembros" se refiere a un radical hidrocarburo monocíclico saturado monovalente de 3 a 6 átomos de carbono ; de anillo. Ejemplos que se prefieren son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.

El término "heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros" se refiere a un sistema de anillo monocíclico o bicíclico de 4 a 10 miembros saturado monovalente que contiene 1, 2 ó 3 heteroátomos de anillo seleccionados de' N, 0 o S, los átomos de anillo restantes siendo átomos de carbono. En el caso de heterociclilo de 4 a 10 miembros monocíclico, el anillo es de preferencia de 4 ó 6 miembros, en el caso de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros bicíclicos, el anillo bicíclico es de preferencia de 7, 8¡ ó 9 miembros. El heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros puede ser no sustituido o sustituido como se describe en la presente. Ejemplos de sustituyentes en heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros se seleccionan independientemente de alquilo de ??. 6, hidroxi, hidroxialquilo de C1-6, bencilo, oxo, -C(0)0-alquilo de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, alquilen-O-alquilo de Ci-6, -C (0) -haloalquilo de C1-6, -C (0) -alquilen-O-alquilo de Ci-6, cianoalquilo de Ci-6, alquilen-S (0) x-alquilo de Ci-6, -alquilen-C (O) N (alquilo de Ci-^, halo, haloalquilo de C1-6 o alcoxi de C1-6, en donde x es ? ? , 1 ó 2. Entre los ejemplos preferidos de heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros están oxetanilo, tetrahidrofuranilo, : tetrahidro-furanilo, tetrahidropirahilo, tetrahidropiranílo, piperidinilo, [1, 3] dioxanilo, [1, 4] dioxanilo y 7-oxa-biciclo [2.2.1] heptilo.

El término "heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros" se refiere a un monociclo o biciclo saturado monovalente como el definido arriba. Dé preferencia, el heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es un anillo monocíclico o bicíclico saturado monovalente que contiene uno o dos heteroátomos de anillo seleccionados de N, 0 o S. Ejemplos de porciones heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros son tetrahidropiranílo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperidinilo y piperazinilo . Ejemplos que se prefieren son oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranílo, piperidinilo, [1 , 3] dioxanilo, [1, 4] dioxanilo y 7-oxa-biciclo [2.2.1] heptilo . Se prefiere más [1 , 4] dioxanilo . La porción heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros es sustituida opcionalmente como se describe en la presente.

El término "heteroarilo de 5 ¡a 10 miembros" indica un anillo monocíclico o bicíclico aromático de 5 a 10 átomos de anillo que contienen uno, dos, tres o cuatro heteroátomos seleccionados de N, O o S, los átomoq de anillo restantes siendo C De preferencia, el anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros monocíclico es de 5 ó 6 miembros y el anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclico es de 9 o 10 miembros. El uno, dos, tres o cuatro heteroátomos de la porción heteroarilo de 5 a 10 miembros bicíclica se ubican ya sea en uno o ambos anillos. Ejemplos del heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros incluyen pero no están limitados a piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, j i pirazinilo, pirrolilo, furanilo, tipfenilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazblilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo o tetrazolilo. Ejemplos del ' _ I heteroarilo bicíclico de 9 ó 10 miembros incluyen pero no están limitados a indolilo, benzofurahilo, benzotiofenilo, bencimidazolilo, benzoxizolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, ; benzotriazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo o pteridinilo. Ejemplos preferidos del heteroarilo monocíclico de 5 ó 6 miembros son tiofenilo e isoxazolilo. Un ejemplo preferido de un heteroarilo bicíclico de 9 miembros es benzoisoxazolilo. El heteroarilo de ; 5 a 10 miembros es sustituido opcionalmente como se describe en la presente.

De manera análoga al sistema heteroarilo de 5 a 10 miembros, fenilo puede ser no sustituido o sustituido con i uno o más sustituyentes seleccionados; de alquilo de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, haloalquilo de Ci-6, halo, OH, CN o un puente anillado que se seleccione de -0-CH2CH20 , -0-CHCH3CH2- , o -0-C(CH3)2CH2-, sin embargo, en donde fenilo no está sustituido para con halo. Los sustituyentes que se prefieren en fenilo son alcoxi de Cx-6, o un puente anillado' que se selecciona de -0-CHCH3CH2- , o -0-C (CH3) 2CH2- .

El término "configuración ! trans" indica la orientación de grupos funcionales dentro de una molécula.

I La configuración trans indica una orientación, en donde un par de sustituyentes está unido en lados opuestos de un grupo estereoisomérico, tal como por e é¾y]^? x en donde Rx y RY pueden ser cualquier tipo de grupos funcionales como los descritos en la presente. ¡ En detalle, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general (I) ! : © en donde : X es independientemente uno \ de otro halógeno o alquilo de Ci-6; ¦ n es 0 , 1 ó 2 ; R1 es -CO-R2 o -S02-alquilo de !Ci-6; R2 es alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6 í hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 Ja 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del I grupo que consiste en: ¡ halo, j '. hidroxi , j • alquilo de C1-6, ! 1 haloalquilo de Ci-6, ! : hidroxialquilo de Cx.6 l j i i alcoxi de Ci-6, ¡ alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalmente por uno o , i más Ra, I -S-alquilo de Ci-6, ! -SO-alquilo de Ci-6, . -CONH2, -CHO, ! ' i cicloalquilo de 3 a 10 : miembros sustituido I opcionalmente por uno o más Ra, ! t heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido t ? opcionalmente por uno o más R , y ¡ i i heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido ¡ i a ! opcionalmente por uno o mas R ,· ; : 1 ? en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en : halo, I hidroxi, ¡ I alquilo de C1-6, | hidroxialquilo de Ci-6, '¦ haloalquilo de Ci-6, y alcoxi de Ci-6; así como sales o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. ¡ Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden existir en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros, racematos diastereisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos . Las formas ópticamente activas pueden obtenerse por ejemplo mediante resolución del racemato, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . La invención abarca todas estas formas.

Además, debe entenderse que cada modalidad que se refiera a un residuo específico X, R1 o R2 como el descrito en la presente puede combinarse con cualquier otra modalidad que se refiera a otro residuo X, R1 o R2 como el descrito en la presente.

Los compuestos de la fórmula (I) que se prefiere particularmente son aquellos en los que la porción piperazinil-etinilo y la porción N-amida están unidas al anillo ciclohexilo en una configuración ¡trans .

En ciertas modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I), X es fluoro o metilo.

En ciertas modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I) , n es 1 ó 2. ! '¦ En ciertas modalidades preferidas del compuesto de la fórmula (I), R1 es -CO-R2. ! : En ciertas modalidades del compuesto de la fórmula (I) , R2 es alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci '. alcoxi de C1-6, cicloalquilo ¡ de 3 a 6 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros! o heteroarilo de 5 miembros,, los cuales son sustituidos op'cionalmente por uno o i más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, hidroxi, alquilo de Ci_6, hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi I de Ci-6, -S-alquilo de Ci-S( -S02-alquilo de Ci-6, -CONH2, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a;7 miembros sustituido i opcionalmente por uno o más Ra y heteroarilo de 5 miembros i sustituido opcionalmente por uño o más R , en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en hidroxi, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, y alcoxi de C{-6¦ Los compuestos de la presente invención que se prefieren todavía más son i aquellos en los que R2 es alquilo de C;i-6, que es sustituido | opcionalmente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-S, y heterocicloalquilo de 6 miembros. Se prefieren más los compuestos de la presente invención en los que R2 es metilo, metilo sustituido por metansulfonilo o [1 , 4] dioxin-2-ilo o etilo sustituido por metoxi .

Se da preferencia a un compuesto de la fórmula (?'): en donde X, R1 y n son como se definió arriba.

Se da preferencia especial también a un compuesto de la fórmula (?') en el que R1 es -COR2; y en donde X, R2 y n son como se definió en la presente arriba.

Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula (la) : (la) en donde : X y n se definen como se indicó arriba; R4 es hidrógeno, . hidroxilo, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de C1-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, o heterocicloalquilo de 4 a 7: miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, i en donde Rb se selecciona dejl grupo que consiste en : ! hidroxi, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6/ y alcoxi de Ci-6. ¡ Se prefiere también un compuesto de la fórmula (la') en donde X, R4 y n se definen como se indicó arriba . j , Se da especial preferencia a un compuesto de la i ¡ fórmula (la') en donde X y n se definen como se indicó arriba; y R4 es alcoxi de Ci-6 o alcoxi de Ci-6-alquilo de Ci-6.

Los compuestos de la fórmula (la') que se prefieren especialmente incluyen los siguientes compuestos: N-trans- { 4 - [2- ( -benzo [d] isoxazol -3 -il -piperazin- 1-il) -etil] -ciclohexil} -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- Í2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metóxi-acetamida; •2 -etoxi-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metóxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metóxi -butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -difluoró-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2^metoxi-acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-5-fluoro- j ! i benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 metoxi-propionamida; 1 N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 metoxi-propionamida; | N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - 3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; ! N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 --metoxi -propionamid 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; | 3 , 3 -dimetoxi -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -propionamida; ! 3 -metoxi-N-trans- (4 - {2 - [4- (5-irietil-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -propionamida; N-trans- (4- {2 - [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -2 metoxi -acetamida ; N-trans- (4- {2 - [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] e il } -ciclohexil ) -3-metoxi-propionamida; y ! 2-etoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-fIuoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida. 1 También se prefiere un compuesto de la fórmula (la' ) en el que : 1 X y n se definen como se indicó arriba; R4 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, o 1 heterocicloalquilo de 4 a 7; miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en : hidroxi , alquilo de C1-6, hidroxialquilo de Ci-6, y alcoxi de Ci-6.

Compuestos de la fórmula (la') que se prefieren más incluyen los siguientes compuestos: N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3- il -piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida ,- N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (4- isopropoxi -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; rae-2 - (2 , 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans- (4-{2-[4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (IR¦ 4S) -7-oxa-biciclo[2.2.1] hept-2 -il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperaziri- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 -trans- (3 -hidroximetil -ciclobutil) -acetamida; ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- ( (S) -2,2, 4 -tritnetil -tetrahidro-piran-4 - il ) -acetamida; ¡ N-trans- (4- {2 - [4- (5 - fluoro-berizo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( (R) -2,2, 4 -tritnetil- j tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4 -¡{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -acetamida; ! N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-traris- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida ,- N-trans- (4- {2 - [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-traris- (3 -metoxi -ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( tetrahidro-piran-4 - il) -acetamida; I N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- ( 3 -metoximetil -ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (R) -;tetrahidro-piran-2 -il -acetamida ,· N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzb [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (S) -tetrahidro-piran-2 -il -acetamida ; N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4- sopropoxi-ciclohexil) -acetamida; ; : N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-difluoroLbenzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexil) -2 - (4 -metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4-{2 - [4- (5, 6-difluoroj-benzo [d] isoxazol - 3 -il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (tetrahidro-piran-4 -il) -acetamida; i N-trans- (4- {2- [4- (5 , 6-difluoro,-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil) -2 -trans- ( 3 -metoxi -ciclopentil) -acetamida; i N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-1-il] -etil } -ciclohexil) -2-1 [1 , 3] dioxan-2 -il-acetamida; ! N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -cloro-5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- ( 5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1 , 4] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro- 6 -fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1, 3] dioxan-2-il-acetamida; ,?-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -2-trans- ( 3-hidroximetil -ciclobutil ) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -trans- (4 -4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 -il) -acetamida,- 2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -N-trans- (4-{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2 -il-N-trans- (4-:{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - I acetamida; ¡ 2 -ciclopropil-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4· {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil}-ciclohexil) -acetamida; y N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida .

Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a un compuesto de la fórmula ;(Ib) : (Ib) en donde : X y n se definen como se indicó arriba; y R5 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o cicloalquilo de 3 a 6 (miembros sustituido opcionalmente por uno o más halógeno, hidroxilo o alcoxi de Cl Se prefiere también un compuesto de la fórmula (Ib' ) : (Ib') en donde X, R5 y n se definen como se indicó arriba .

Compuestos de la fórmula (ib') que se prefieren especialmente incluyen los siguientes compuestos: N-trans- (4- {2- [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 3-metoxi- : 1 ciclohexahcarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz'o [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3 -carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico; (4-{2-[4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro-furan- 3 -carboxílico ; ! i N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 4-trans-metoxi -ciclohexancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico ; N-trans- (4- {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-cloro-ciclobutancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico; ¡ N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; ; Compuestos de la fórmula (I) que se prefieren particularmente incluyen los siguientes !compuestos : N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil }-3 -metoxi-propionamida ; N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -acetamida; N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il ) -etil] .-ciclohexil } -2 -trans- (3 -metoxi -ciclopentil ) -acetamida ; N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-hidroxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; i N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-traris- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; Trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; ; I N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metóxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazirt-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-hidroxi-3-metil-butiramida; 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - I acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 4-metoxi- ciclohexancarboxílico ; j N-trans- (4- {2 - [4- ( 5- fluoro-berizo [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -metansulfonamida; 2- [1, 4] dioxan-2 -il -N-trans- ( -¡{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; j ] t ; N-trans- (4- {2 - [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil ) -amida ? de ácido 3-metoxi-ciclohexancarboxílico ; \ ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -malonámida ; rac-2- (2, 2 -dimetil-tetrahidro-!piran-4 - il ) -N-trans- (4- {2 - [4-; (5-fluoro-benzo [d] isóxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 - ( IR, 4S) - 7 -oxa-biciclo [2.2.1] hept-2 -il-acetamida; i i N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol -3 -il) - i piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3 -hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; j N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperaziri-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida; ¡ 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil-tetrahidro piran-4 - il) -N-trans- (4-{2-[4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] - etil } -ciclohexil) -acetamida; 2- ( (R) -2, 2 -dimetil-tetrahidro- piran-4-il) -N-trans-(4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-pirán-4 -carboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -rae-3 , 3 , 3-trifluoro-2 -hidroxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico; ' N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ' de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzio [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida ; I N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil) -2 -hidroxi-acetamida ; i N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz'o [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi- Í ciclohexil ) -acetamida ,- ¡ N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzO [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida; (S) -N- (4 - {2 - [4 - (6-cloro-benzo [¡i] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-hidroxi-butiramida; (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro- furan-3 -carboxílico ; N-trans- (4 - {2 - [4- (6-cloro-benz;o [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2 -oxetan-3- il-acetamida ¡; N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benz!o [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (R) -tetrahidro-piran-2 -il -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (S) -tetrahidro-piran-2- ? il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil ) -3,3, 3 -÷trifluoro-propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ! de ácido 4-trans-metoxi -ciclohexancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol - 3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metoxi -propionamida; N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida, N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluord-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) - 2 - (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 -il ) -acetamida ; ¡ N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 hidroxi-3-metil-butiramida; ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluorq-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2 trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; j N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -amida de ácido etansulfónico ; i I N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1,3] dioxan-2-il-acetamida; ; N-trans- (4-{2- [4- (6 -cloro-5-fíuoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -étil} -ciclohexil) -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida; ? N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro- 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil-} -ciclohexil) -2- ( tetrahidro-piran-4 - il ) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2 - [4- (5 -cloro- 6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1, 4] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1 , 3] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3, 3-dimetoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- ( 5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- ( 5 -cloro-6 - f1'uoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metilsulfanil-propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-isoxazol-5-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 3 -cloro-ciclobutancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ¡ácido 5-cloro-tiofen-2-carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 5-metoxi-tiofen-2-carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-hidroxi -acetamida ; N-trans- (4- {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida ; ': N-trans- (4 - {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metansulfonil-acetamida ; | N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fíuoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) -3-metansulfonil -pro ionamida ; éster metílico de ácido N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6 - fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -carbámico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -étil} -ciclohexil) - 3 , 3 , 3 -trifluoro-propionamida ; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-1-il] -etil } -ciclohexil) -3 -nrtetoxi-propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; ; N-trans- (4-{2 - [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-t|rans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; 3-metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida,- 2- [1, 3] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; 2- [1,4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 3 , 3 -dimetoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida; 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) - I propionamida; ! 2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- ¡[4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; ? N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil- i benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2 metoxi-acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 metoxi-propionamida; | : 2 -ciclopropil-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (6-f^oro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2 -il-N-trans- (4-;{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-i:-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; ¡ 2- [1,4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- (R) - [l,4]dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; ¡ ' 2- (S) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; (S) -4,4,4-trifluoro-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil} -ciclohexil) -3-hidroxi-butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2 -il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-furan-2 -il) -acetamida; y N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2 -metoxi-propionamida .

Compuestos de la fórmula (I) de la presente invención que se prefieren todavía más son aquellos seleccionados del grupo que consiste en: ! 2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; j 1 N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -ácetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metoxi-propionamida; 1 y i | 2- (R) - [l,4]dioxan-2-il-N-transj (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil ) -ácetamida . ! Un aspecto más de la presente invención se refiere al procedimiento para la elaboración de los compuestos de la fórmula (I) como los definidos arriba. ¡ La preparación de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención se puede llevar a cabo en rutas sintéticas secuenciales o convergentes.; Las síntesis de la invención se muestran en los siguientes ! esquemas de reacción. La capacidad requerida para llevar a; cabo la reacción y purificación de los productos resultantes se conoce por aquellos expertos en la técnica. Los sustituyentes e índices usados n la siguiente descripción de los procedimientos tienen el significado dado en la presente a menos que se indique lo contrario. | : I I En más detalle, los compuestos de la fórmula (I) pueden elaborarse mediante los métodos dados a continuación, mediante los métodos dados en los ejemplos o mediante métodos análogos. Las condiciones de reacción adecuadas para las etapas de reacción individuales se conocen por una persona capacitada en la técnica. Los materiales de partida están ya sea disponibles comercialmente o pueden prepararse mediante métodos análogos a los métodos dados abajo, mediante métodos descritos en referencias citadas en la [ descripción o en los ejemplos, o mediante métodos conocidos en la técnica.

Una modalidad preferida del procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I) j comprende una de las siguientes etapas: a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula (1-1) con 3-piperazin-l-il-l, 2-bencisoxazol de la fórmula (I-2) en presencia de un agente reductor, y remover el grupo protector G bajo condiciones ácidas para producir el intermediario de amina de la fórmula (1-3) , (1-3) b) y el acoplamiento del intermediario de amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R2-COOH, cloruro de ácido R2-C0C1 o cloruro de sulfonilo R3-S02C1 para producir compuestos de la fórmula (I), ! en donde X, n y R2 se definen como arriba y R3 es alquilo de C1-6. ! Esquema de reacción 1 ¡Los derivados de N- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin- 1- il ) -etil] -ciclohexil } -amida j de la fórmula (?'- A) , en donde X, n y R2 son como se definió arriba, se pueden í preparar como se ilustra en el esquema de reacción 1 iniciando a partir de ácido 4-nitro-fenilacético (1) que fue hidrogenado usando níquel de Raney como catalizador. La hidrogenáción con níquel lleva de preferencia al isómero trans deseado (de acuerdo con Medicinal! Chemistry, 1998, 41, 760-771) .¦ La preparación del éster etílico de acuerdo con métodos conocidos por los expertos en lja técnica y descritos en la ; literatura mencionada (porj ejemplo, mediante i tratamiento con etanol en presencia de un ácido tal como HCl) y cristalización de la sal HCl lleva a la resolución de : j la mezcla cis/trans produciendo el clpruro de amino éster i trans puro (2) . La introducción de un grupo protector con un reactivo tal como dicarbonato de j ter-butilo (BOC) en presencia de una base como trietilamina y un catalizador como dimétilaminopiridina (DMAP) y la reducción con hidruro de diisobutilaluminio (DIBAL-H) en un solvente adecuado tal como por ejemplo tolueno a -78°C dio el aldehido (3) que se puede usar sin purificación en la siguiente etapa. La aminación reductiva del aldehido (3) con una 3-piperazin-l-il-1, 2-bencisoxazol (4) ya sea disponible comercialmente o accesible por métodos descritos en referencias., mediante métodos descritos en esta patente mediante métodos conocidos en la técnica en presencia de un solvente tal como diclorometano y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio, produce el intermediario (5) . La remoción del grupo protector BOC bajo condiciones ácidas tales como ácido trifluoroacético en diclorometano o ácido clorhídrico en dioxano produce ¡ el intermediario de ciclohexil etilo trans-amino (6) (normalmente la sal HCl) . El acoplamiento del intermediario de amina (6) con ácidos carboxílicos (ya sea disponibles comercialmente o accesibles por métodos descritos en referencias o por métodos conocidos en la técnica) se describe ampliamente en la literatura (por ejemplo, Comprehensive Organic Transformations : A Guide to Functional Group Preparations , 2a edición, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, Nueva York, N. Y. 1999) y puede lograrse . al emplear los reactivos de acoplamiento tales como, por ejemplo, N, -carbonildiimidazol (CDI), 1-hidroxi-1 , 2 , 3 -benzotriazol (HOBT) o tetrafluoroborato de 0-benzotriazol-l-il-N,N,N,N-tetrametiluronio (TBTU) en un solvente adecuado tal como, por ejemplo, dimetilformamida (DMF) o dioxano en presencia de una; base (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina (DIPEA) ) para producir compuestos de la fórmula (I'-A), en donde X, n y R2 son como se definió arriba. En otros casos un cloruro de ácido también se puede usar en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina o diisopropiletilamina) en, un solvente tal como diclorometano .

Esquema de reacción 2 a fórmula (4) , en donde X y n son como se definió arriba, se puede obtener a partir de un benzaldehído sustituido adecuadamente que contenga un grupo saliente tal como por ejemplo F en posición orto. El benzaldehído puede convertirse en la enzima correspondiente con un reactivo ¡tal como NH20H.HC1 en presencia de una base tal como NaOH en una mezcla de solventes tal como agua y EtOH. La cloración de la oxima con un reactivo tal como N-clorosuccinimida (NCS) en un solvente tal como acetonitrilo (ACN) y ;la reacción con éster ter-butílico de ácido piperazin-l-carboxílico produce el derivado de oxima de fenil-piperazin-l-il-metanona correspondiente. La desprotonacion de |la oxima con una base tal como KOH en agua y un solvente tal como dioxano y la ciclización intramolecular lleva al derivado benzo [d] isoxazol . La remoción del grupo protector BOC bajo condiciones ácidas tales como ácido clorhídrico en dioxano produce el 3 -piperazin- 1- il-1 , 2 -bencisoxazol de la fórmula (4) , en donde X y n son como se definió ¡arriba.

Esquema de reacción 3 noche -60% Una alternativa para el procedimiento mencionado arriba para preparar un 3-piperazin-l-il-l, 2 -bencisoxazol de la fórmula (4), en donde X y n son como se definió arriba, es iniciar con un derivado de 2 -hidroxibenzoato sustituido adecuadamente y preparar la hidroxilamida que puede ser ciclizada usando CDI al hidroxi benzo-isoxazol sustituido.

El reemplazo del grupo hidroxilo por un cloro se puede i llevar a cabo usando un agente de cloración tal como oxicloruro de fósforo. La reacción con éster ter-butílico de ácido piperazin- 1-carboxílico y la remoción del grupo protector BOC bajo condiciones ácidas produce el 3-piperazin-l-il-1, 2-bencisoxazol de la fórmula (4) correspondiente, en donde X y n son como se definió arriba.

Esquema de reacción 4 En otros ejemplos el intermediario (6) , en donde X y n son como se definió arriba, también puede reaccionar con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base tal como trietilamina para dar el derivado sulfonilo correspondiente de la fórmula (I'-B), en donde X y n son como se definió arriba y R3 es alquilo de Ci_6.

Las sales correspondientes ! con ácidos pueden obtenerse mediante métodos estándare¡s conocidos por la persona capacitada en la técnica, por ejemplo, al disolver el compuesto de la fórmula (I) en un solvente adecuado tal como por ejemplo dioxano o THF y al añadir una cantidad adecuada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse normalmente por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable con una base puede llevarse a cabo mediante tratamiento de este compuesto con esta base. Un método posible para formar la sal es por ejemplo mediante la adición de 1/n equivalentes de una sal básica tal como por ejemplo M(OH)n, en donde M = catión de metal o amonio y n = número de aniones de hidróxido, en una solución del compuesto en un solvente adecuado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tet ahidrofurano-agua) y remover el solvente por evaporación o liofilización.

La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en esteres farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo por ejemplo mediante tratamiento de un grupo hidroxilo adecuado presente en la molécula con un ácido usando, por ejemplo, un reactivo de condensación tal como hexafluorofosfato de iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , N, -diciclohexilcarbodiimida (DCC) , clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida : (EDCI) o tetrafluoroborato de O- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) - N, , , -tetra-metiluronio (TPTU) , o mediante reacción directa con un ácido adecuado bajo condiciones ácidas, como por ejemplo en presencia de un ácido mineral fuerte tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares.

En la medida en que su preparación no se describe en los ejemplos, los compuestos de la , fórmula (I) así como todos los productos intermediarios pueden prepararse de acuerdo con métodos análogos o de acuerdo con los métodos mostrados arriba. Los materiales de partida están disponibles comercialmente , se conocen en la técnica o pueden prepararse mediante métodos conocidos en la técnica o en analogía a los mismos.

Se apreciará que los compuéstos de la fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivados en grupos funcionales para proporcionar derivados que sean capaces de su conversión de nuevo en el compuesto de origen in vivo.

Como se describió arriba, los compuestos novedosos de la presente invención y sus sales y ésteres farmacéuticamente útiles poseen propiedades farmacológicas valiosas y se ha encontrado que son moduladores dobles selectivos de los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3. Os compuestos de la presente invención pueden por lo tanto usarse, ya sea solos o en cómbinación con otros fármacos, para el tratamiento o prevención de enfermedades que sean mediadas por ligandos para receptores 5-HT2a de serotonina y D3 de dopamina. Estas enfermedades incluyen, pero no están limitadas a trastornos cognitivos, adición a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranoia y delirios.

La invención igualmente abarca un compuesto de la fórmula (I) para usarse como un medicamento.

La invención se refiere también a medicamentos que comprenden uno o más compuestos como los definidos arriba y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios. ; La invención se refiere también a composiciones ¡ i farmacéuticas que comprenden un compuesto como el definido arriba y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable, de preferencia para usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos,' adicción a drogas, depresión^ ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoaféctivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.

La invención igualmente abarca compuestos como los descritos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable para usarse como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de enfermedades que estén relacionadas con los receptores 5-HT2a de serotonina y D3 de dopamina, particularmente para el tratamiento y/o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.

En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un método para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3 , particularmente para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios, el método comprende administrar un compuesto descrito arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable a un ser humano o animal .

La invención igualmente abarca, compuestos como los descritos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable para usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaóia y delirios.

La invención también abarca el uso de los compuestos como los definidos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable en la elaboración de medicamentos para el tratamiento . o prevención de enfermedades que son moduladas por ligandos para receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3.

, La invención abarca también el uso de los compuestos definidos arriba así como su sal farmacéuticamente aceptable en la elaboración de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaóia y delirios.

La capacidad de los compuestos para unirse a los receptores 5-HT2a, D3 y D2 fue determinada usando la unión de radioligando a receptores clonados expresados selectivamente en células HEK-293 EBNA.

Preparación de membranas para los receptores D2 humano, D3 humano y 5-HT2A humano Células HEK-293 EBNA fueron transíectadas transitoriamente con plásmidos de expresión que codificaban para el receptor D2 o D3 de dopamina humano o para el receptor de serotonina 5-HT2A humano, respectivamente. Las i células fueron cosechadas 48 horas después de la transíeccion, lavadas con PBS frío y almacenadas a -78°C antes de usar. El sedimento se suspendió en 50 mM de Tris-HC1 frío como regulador de pH que contenía 10 mM de EDTA (pH 7.4) y se homogeneizó con un Polytron ('Kinematica AG, Basel, Suiza) durante 20-30 segundos a 12,000 rpm. Después de la ! i centrifugación a 48,000 X g durante 30 minutos a 40°C, el sedimento se resuspendió en regulador de pH Tris-HCl 10 mM frío que contenía 0.1 mM de EDTA (pH 7.4), se homogeneizó y se centrifugó como arriba. Este sedimento se resuspendió más en un volumen más pequeño de regulador de pH Tris-HCl 10 mM frío con hielo que contenía 0.1 M de EDTA (pH 7.4) y se homogeneizó con un Polytron durante 20 30 segundos a 12,000 rpm. El contenido de proteína de este homogenado se determinó con el ensayo de proteínas Bio-Rad (Bradford) Protein Assay (Biorad Laboratories GmbH, München, Alemania) de acuerdo con las instrucciones del fabricante usando gama globulina como el estándar. Este homogenado se almacenó a -80°C en alícuotas y se descongeló inmediatamente antes de usar. I Condiciones del ensayo de unión a radioligando Alícuotas de preparaciones ; de membrana fueron descongeladas a temperatura ambiente, resuspendidas en regulador; de pH de ensayo (D2, D3 : 50 mM de Tris-HCl, 120 mM de NaCl, 5 mM de MgCl2, 1 mM de EDTA, 5 ; mM de KCl, 1.5 mM de CaCl2, pH=7.4; 5-HT2A: 50 mM de Tris-HCl, 10 mM de MgCl2, i mM de EDTA, pH=7.4), homogeneizadas con un Polytron durante 20-30 segundos a 12,000 rpm y ajustadas hasta una concentración final de ' aproximadamente 7.5 µg de proteína/pocillo (D2, D3) y 15 g de proteína/pocillo (5-HT2A) , respectivamente.

La afinidad de unión (Kj.) de los compuestos se determinó usando unión a radioligando . ! Las membranas fueron incubadas en un volumen total dé 200 µ? con una concentración fija de radioligando (concentración final de aproximadamente 0.7 nM de [3H] -espiperona para D2, 0.5 nM de [3H] -espiperona para D3 y 1.1 nM de [3H] -quetanserina para 5-HT2A) y diez concentraciones de compuesto de prueba que variaban de entre 10 µ?-0.1 nM durante 1 hora a temperatura ambiente. Al final de la incubación, las mezclas de reacción . se filtraron en microplacas blancas de 96 pocilios de un filtro con filtros GF/C unidos (Packard BioScience, Zürich, Suiza; preincubación durante 1 hora en 0.1% de polietilenimina (PEI) en regulador de !pH de ensayo) con un cosechador Filtermate 196 (Packard BioScience) y se lavaron 3 veces con regulador de pH de ensayó frío. . La unión no específica se determinó con mezclas de reacción igualmente compuestas en presencia de 10 µ? de espiperona no marcada.

Por pocilio 45 µ? de Microscint 40 (Perkin Elmer, Schwerzenbach, Suiza) fueron añadidos, las placas se sellaron, se agitaron durante 20 minutos y se contaron durante 3 minutos en un Contador de Centelleo de Microplaca Topcount (Canberra Packard SA, Zürich, Suiza) con corrección de inactivación. ¦ Cálculo de los datos | El valor CPM para cada ¡ duplicado de una concentración de compuesto competitivo se promedió (yl) , luego el % de unión específica se calculó de acuerdo con la ecuación ( ( (yl-no específico) / (no específico de unión total9) lOO) . Las gráficas se dibujaron con la unión específica de % usando Xlfit, un programa de ajuste de curvas que gráfica iterativamente los datos usando el algoritmo de Levenburg Marquardt . La ecuación para el análisis de competencia de un solo sitio usada fue y=A + ( (B-A) / (1+ ( (x/C) D) ) ) , en donde y es el % de unión específica, A es el y mínimo, B es y máximo, C es !la IC50, x es la logio de la concentración del compuesto competente y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill) . A partir de estas curvas la IC50 (concentración de. inhibición a la cual el 50% de unión específica del radioligando fue desplazado) y el coeficiente de Hill fueron determinados. La constante de afinidad (Kj.) se calculó usando la ecuación de Cheng-Prusoff Ki= (IC50/1+ ( [L] /Kd) , en donde [L] es la concentración I de radioligando y Kd es la constante de disociación del radioligando en el receptor según se determina por la isotermía de saturación.

Los compuestos de la presente invención son moduladores doble selectivos de los receptores de serotonina 5 - HT2A y dopamina D3 ya que esto se muestra con la tabla de actividad en adelante la cual da los valores I¡. en µ? para los receptores de serotonina humanos 5 - HT2A, dopamina humano I D3 y dopamina humano D2 para algunos ejemplos de los compuestos de la presente invención: j Tabla de actividad5 i I I Los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración también se puede llevar a cabo rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteramente , por ejemplo en forma de soluciones de inyección .

Los compuestos de la fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con portadores inorgánicos u orgánicos farmacéuticamente inertes para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden usarse, por ejemplo, como estos portadores para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los portadores adecuados para cápsulas de ; gelatina suave son, por ejemplo, aceites vegetales, ' ceras, grasas, polioles semisólidos líquidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa sin embargo, no se requiere ningún portador en el caso de cápsulas de gelatina suave. Los portadores adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Adyuvantes, tales . como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones de inyección acuosas de sales hidrosolubl es de compuestos de la fórmula (I) , pero como regla no son necesarias . Los portadores adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservadores, solubi 1 i zadores , estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, sabori zant es , sales para variar la presión osmótica, reguladores de pH, agentes de ocultación o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Como se mencionó anteriormente, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte también son un objetivo de la presente invención, al igual que un procedimiento para la producción de estos medicamentos que comprende poner uno o más de los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más de otras sustancias terapéuticamente valiosas en una forma de dosis galénica junto con uno ó más portadores terapéuticamente inertes. , La dosis puede variar dentro de amplios límites y por supuesto se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. En general, la dosis efectiva para administración oral o parenteral es de entre 0.01-20 mg/kg/día, con una dosis de 0.1-10 mg/kg/día siendo preferida para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un ser humano adulto que pese 70 kg en consecuencia está entre 0.7 -1,400 mg al día, de preferencia entre 7 y 700 mg al día.

Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención sin limitarla.

Ejemplo A Se pueden elaborar tabletas recubiertas con película que contengan los siguientes ingredientes de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Núcleo : Compuesto de la fórmula 10.0 mg 200.0 mg (I) Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Hidruro de lactosa 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de 12.5 mg 17.0 mg í sodio Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del núcleo) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de película : Hidroxipropil metil 3.5 mg 7.0 mg celulosa Polietilen glicol '6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg óxido de hierro 0.8 mg 1.6 mg (amarillo) Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio y estearato de magnesio y se comprime para producir núcleos de 120 ó 350 mg respectivamente. Los núcleos son barnizados con una solución/ suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado arriba. ¦ Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los siguientes ingredientes de una manera convencional: Los componentes se tamizan y mezclan y se rellenan cápsulas tamaño 2.

Ejemplo C Las soluciones para inyección pueden tener siguiente composición: Ejemplo D Cápsulas de gelatina suave que contengan los siguientes ingredientes pueden elaborarse de una manera convencional : [ t Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soya hidrogenado 8.0 mg Aceites vegetales parcialmente 34.0 mg hidrogenados Aceite de soya ' 110.0 mg Peso de contenidos de cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina 75.0 mg Glicerol 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg 1.2 El ingrediente activo se disuelve en una fusión tibia de los demás ingredientes y la mezcla se rellena en cápsulas de gelatina suave de tamaño adecuado. Las. cápsulas, de gelatina suave rellenas se tratan de acuerdo con los procedimientos normales.

Ejemplo E Se pueden fabricar sobres que contengan los siguientes ingredientes de una manera convencional : Ingredientes Por sobre Compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino ¡ 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetil celulosa de sodio ¡ 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 '< 10.0 mg Estearatio de magnesio 10.0 mg Saborizantes aditivos 1.0 mg Él ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua.

El granulado se mezcla con estearato i de magnesio y los aditivos saborizantes se rellenan en los ¡sobres.

Los siguientes ejemplos 1 a 119 se proporcionan para ilustración de la invención. No se deben considerar como limitativos del alcance de la invención, sino simplemente como siendo representativos de la misma.

Ejemplo 1 N-trans-{4- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil)-3 -metoxi-propionamida Etapa 1: Ester ter-butílico de ácido trans-{4-[2- (4-benzo [d] isoxazol - 3 - il - iperazin- 1 -il) ^etil] -ciclohexil } -carbámico Una mezcla de 3 - iperaz in - 1 - i 1 - 1 , 2 -benc i soxa zol (1 g, 4.92 mraoles) , éster ter-butílico de ácido trans- [4- (2-oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico (intermediario A) (1.3 g, 5.41 mmoles) , en di c 1 orómet ano (15 mi) se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente y se añadió lentamente triacetoxiborohidruro de sodio (1.88 g, 8.86 mmoles) , y la solución resultante se agitó: durante 12 horas hasta que la TLC indicara conclusión de la reacción. La mezcla se extrajo con solución saturada de NaHC03 y dos veces con diclorometano . Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. El; roducto crudo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano : acetato de etilo, 80 : 20 - > 10 : 90. Las fracciones de producto se concentraron para dar 1.34 g (64% de rendimiento) de un sólido blanco. MS (m/e) : 429.4 (M+H+) . ¡ Etapa 2j Clorhidrato de trans-4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina Ester ter-butílico de ácido trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3 - il-piperazin- 1- il ) -etil] -ciclohexil } -carbámico (1.3 g, 3.03 mmoles) se disolvió en 3 mi de diclorometano y se añadió HCl 4N en dioxano (15.2 mi, 60.7 mmoles) . La suspensión blanca se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter diisopropílico y se filtró. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico y se secaron durante 1 hora a 50°C y <20 ,mbares, para obtener la sal deseada como un sólido blanco (1.2 g, cuant . ) [MS : m/e = 329.2 (M+H+) ] . ! Etapa 3: N-trans- {4- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-il- Clorhidrato de trans-4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-1- il) -etil] -ciclohexilamina (100 mg, 0.27 mmoles), ácido 3 -metoxipropiónico (31 mg, Ó.30 mmoles) y N-etildiisopropilamina (140 µ? , 0.820 mmoles) se disolvieron en DMF (2 mi). Tetrafluoroborato de ' 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1,1,3, 3-tetrametil uronio (TBTU) (100 mg, 0.32 mmoles) fue añadido y la mezcla se agito durante 12 horas a temperatura ambiente. La mezcla se extrajo dos veces con acetato de etilo y solución saturada de NaHC03/agua. Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y se concentraron hasta la sequedad. El producto crudo se purificón con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano : metanol , 100:0 ->90:10. Las fracciones de producto se concentraron para dar 57 mg (50% de rendimiento) de un sólido blanco. MS (m/e) : 415.4 (M+H+) .

Ejemplo 2 N-trans-{4- [2- (4 -Benzo [d] isoxazol-3 -il-piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 371.3 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 1, etapa 3, a partir de clorhidrato de trans-4 - [2 - (4 -benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (ejemplo 1, etapa 2) y ácido acético. ; Ejemplo 3 N-trans-{4- [2- (4-Benzo [d] isoazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] ciclohexil}-2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida Ester metílico de ácido trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acético (intermediario C) (71 mg, 0.41 mmoles) se disolvió en 2 mi de diclorometano . Se añadió trimetilsilanolato de potasio KOtSiMe3 (105 mg, 0.82 mmoles), y la suspensión se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. El solvente se evaporó y clorhidrato de trans -4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina {ejemplo 1, etapa 2) (150 mg, 0.41 mmoles) en 1 mi de DMF fue añadido. Se añadieron N,N-diisopropiletilamina (280 µ?, 1.65 mmoles) y tetrafluoroborato de 2 - ( lH-benzotriazol-1- il ) - 1 , 1 , 3 , 3 -tetrametil uronio TBTU (158 mg, 0.49 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ^ambiente. La mezcla de reacción se inactivo con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con diclorometano. El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante cromatografía por vaporización en gel de sílice (diclorometano/metanol 100:0->90:10 en gradiente). El compuesto deseado se obtuvo como un sólido blanco (76 mg, 40%), MS: m/e = 469.3 (M+H+) .

Ejemplo 4 N-trans-{4- [2- (4-Benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) - etil] -ciclohexil} -2 -hidroxi -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 387.3 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de trans-4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexilamina (ejemplo 1, etapa 2) y ácido hidroxi -acético .

Ejemplo 5 N-trans- (4 - {2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida El compuesto del título, MS : m/e =433.4 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método > general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y ácido 3-metoxipropiónico .

Ejemplo 6 N-trans- (4-{2- [4- ( 5 -Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil)-ciclohexil) -2 - rans - (4-metoxi-ciclohexil) - acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 501.4 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4 - trans- { 2 - [4 -( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol -3-il) -piperazin-l-il] - et il } -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .

Ejemplo 7 trana- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 - carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 459.5 (M+H+) , se puede preparar con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico .

Ejemplo 8 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) - 2 - (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 473.3 (M+H+) , se puede preparar con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 -( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario D) y ! ácido (tetrahidro-piran-4 - il ) -acético .

Ejemplo 9 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- -etil}-ciclohexil) -2 -metoxi -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 419.3 (M+H+), se puede preparar de acuerdo con el nétodo general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2 - [4 - (5-f luoro-benzo [d] i soxazol - 3 - il ) -piperazin-1-i 1 ]- et il }- c i c lohexi lamina {intermediario D) y ácido metoxiacét ico .

Ejemplo 10 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil}-ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) - acetamida Etapa 1: 4-Isopropoxi-ciclohexanona El compuesto del título puede prepararse de acuerdo con la literatura en la patente WO 2007107566, descripción 42.

Etapa 2: Ester metílico de ácido (4-isopropoxi-ciclohexiliden) -acético Fosfonoacetato de trimetilo (700 mmoles) se disolvió en 10 mi de THF y se añadió a una mezcla fría (0-5°C) de hidruro de sódio (169 mg, 3.87 mmoles, 55%) en 10 mi de THF.. Después de 1 hora de agitación a 0-5°C, se añadió por goteo 4 - isopropoxi -ciclohexanona (550 mg, 3.5 mmoles) en 5 mi de THF. La mezcla de reacción se inactivo después de 1 hora a temperatura ambiente con solución saturada de NaHC03 y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano : acetato de etilo, 90 : 10 - >20 : 80. Las fracciones de producto se concentraron para dar 550 mg (74% de rendimiento) de un líquido incoloro. MS (m/e) : 213.3 (M+H+) .

Etapa 3: Ester metílico de ácido rae- (4 -isopropoxi-ciclohexil) -acético Preparado a partir de éster metílico de ácido ( 4 - i s opropoxi - c i c lohexi 1 i den ) - acét i co (0.500 g, 2.36 mmoles) por hidrogenación 16 horas a temperatura ambiente usando Pd/C (10%) (50 mg) en acetato de etilo (15 mi) . Mezcla cis/trans. MS (m/e) : 215.4 (M+H+) .

Etapa N- trans- (4 - { 2 - [4 - (5 -Fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexil) -2- ( 4 - isopropoxi - c ic lohexi 1 ) -acetamida El- compuesto del título, MS : m/e = 529.3 (M+H+) , se puede preparar de acuerdo con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico' de ácido rae- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acético.

Ejemplo 11 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxázol-3-il) -piperazin- l-il] -etil)-ciclohexil) -3-hidroxi-3-metil-butiramida El compuesto del título, MS: m/e = 447.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido 3-hidroxi-3-metil;-butírico.

Ejemplo 12 2-Etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 433.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido etoxiacético .

Ejemplo 13 N-trans- (4-{2- [4- (5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido 4 -metoxi - ciclohexancarboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 447.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- {2 - [4 -(5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 14 i N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -metansulfonamida Clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) (100 mg, 0.26 mmoles) se disolvió en diclorometano (2 mi), cloruro de metansulfonilo (33 mg, 0.29 mmoles) se añadió seguido por trietilamina (80 µ?, 0.57 mmoles) y la solución se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de; reacción se enfrió rápidamente con solución NaHC03 saturada y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando diclorometano / metanol 100:0-> 90:20. Las fracciones de producto se concentraron para dar 88 mg (79% rendimiento) de un sólido blanco. MS (m/e) : 425.2 (M+H+) .

Ejemplo 15 2- [1, 4] Dioxan-2-il-N-trans- (4-(2- [4- (5-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) - acetamida Etapa 1: éster etílico de ácido [1,4] Dioxan-2-il-acético El compuesto del título se. puede preparar de conformidad con la literatura en las patentes O 9857968 y US9811409.

Etapa 2: 2 - [1 , 4 ] Dioxan- 2 - il-N-trans- (4 - ( 2 - [4 - ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 475.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - trans - { 2 - [4 - ( 5 - f luoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexilamina (intermediario D) y ácido [1,4] dioxan-2-il-acético (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acé t i co ) .

E emplo 16 N-trans - ( 4 - { 2 - [4- ( 5 - flúoro -benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido 3- metoxi - ciclohexancarboxí lico El compuesto del título, MS : m/e = 487.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 - f luoro -benzo [d] isoxazol -3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido 3-me toxi c i c 1 ohexancarboxí 1 i co .

Ejemplo 17 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -malonamida El compuesto del título, MS : x/e = 432.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario D) y ácido malonámico (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH del disponible comercialmente éster etílico de ácido malonámico) .

Ejemplo 18 rae -2 - (2 , 2-Dimetil- tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4-{2- [4- ( 5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil] - ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 501.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido (2 , 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -acético.

Ejemplo 19 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil)-ciclohexil) -2- (1R,4S) -7 -oxa-biciclo [2.2.1] hept- 2 -il-acetamida Etapa 1 : 7 -Oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-en-2-ona El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la literatura Lit .:Helvética Chimica ACTA-Vol. 66, Fase .6 (1983-Nr.182) , S1865-1871.

Etapa 2: Éster metílico de ácido (1S, 4R) - [7-0xa-biciclo [2.2.1] hept- (2E) -iliden] -acético El compuesto del título, MS : m/e = 169.0 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del ejemplo 10, etapa 2 a partir de 7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-5-en-2 -ona .

Etapa 3: Ester metílico de ácido ( 1S , 4R) - ( 7-Oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -acético ; El compuesto del título, MS : m/e = 171.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 10, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido ( 1S, 4R) - [7-oxa-biciclo [2.2.1] hept- (2E) -ilidene] -acético .

Etapa 4j N-trans- (4 - {2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (IR, 4S) -7^oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 485.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido (1S, 4R) - (7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il) -ácético .

Ejemplo 20 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-tranB-O-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éstér metílico de ácido trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acético {intermediario E, etapa 5) . ! Ejemplo 21 ¡ N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -e il)-ciclohexil) -2 - (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida !Etapa 1 : éster metílico de ácido oxetan-3-ilidene-acético ,0xetan- 3 -ona (disponible cpmerc ialmente ) (50 mg, 0.69 mmoles) se disolvió; en 1 mi de diclorometano y se enfrió a 0-S°C. Se añadió trifenilfosforano de ( me t oxi carboni lme t i 1 eno ) (255 mg , 0.76 mmoles) y la mezcla se ; agitó durante 15 minutos.. La mezcla se purificó! directamente con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano : acetato de etilo 100:0-> 0:100. Las fracciones de producto se concentraron para dar 57 mg (64% rendimiento) de un sólido blanco.

Etapa 2: Ester metílico de ácido (3-metil-oxetan-3-il) -acético Clorotrimetilsilano (74 µG, 0.58 minóles) se disolvió en 1.5 mi THF . Yoduro de cobre (I) (7 mg , 0.04 inmoles) y éster metílico de ácido oxetan-3-iliden-acético (50 mg , 0.39 mmoles) en 0.5 mi THF se añadieron a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfrió a -15°C y solución de cloruro de met i Imagnes io 3N (0.52 mi, 1.56 mmoles) se añadió por goteo. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, luego se enfrió rápidamente con solución NH4C1 - saturada y se extrajo con diclorometano . Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron para dar 65 mg (92%) aceite amarillo claro. El producto crudo se usó para la siguiente etapa sin purificación adic ional . ', Etapa 3j N-trans- (4 - {2- [4 - (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(3-metil-oxetan-3-il) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 459.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-berizo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido (3-metil-oxetan-3-il) -acético.

Ejemplo 22 2- ( (S) -2 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4-{2- [4- (5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] - ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 501.3 (M+H+) , s obtuvo a partir de la separación de rac-2- (2 , 2-Dimetil tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4- {2- [4 -: ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida (ejemplo 18) usando una columna quiral (chiralpak AD) .

Ejemplo 23 2- ( (R) -2, 2 -Dimetil-tetrahidro-piran-4 -il) -N-trans- (4-{2-r4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] - ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 501.3 (M+H+) , se obtuvo a, partir de la separación de rac-2- (2 , 2-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida (ejemplo 18) usando una columna quiral (chiralpak AD) .

Ejemplo 24 2- [l,3]Dioxan-2-il-N-trans- (4-(2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida F Etapa 1: Ester metílico de ácido [1, 3] dioxan-2-il-acético O O^i ^OA^0J Propano-1, -3-diol (2.45 mi, 36: mmoles) se disolvió en 100 mi de THF y se enfrió a 0-5 °C. Se añadió hidruro de sodio (1.43 g, 40 mmoles, 55%) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 0-5 °C. Ester metílico de ácido propiónico (2.97 mi, 36 mmoles) disuelto en 10 mi THF se añadió por goteo y se agitó durante 3 horas a 0-5°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución de HCl 2N y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (diclorometano) . El compuesto deseado se obtuvo como un líquido incoloro (2.96 g, 52%).

Etapa 2: 2 - [1 , 3] Dioxan-2 -il-N-trans- (4 - ( 2 - [4 - (5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 475.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrat de 4-trans- {2- [4- (5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido [1,3] dioxan- 2 -il- acético.

Ejemplo 25 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil}-ciclohexil) -2 - (4-metoxi-piperidin-l-il) - acetamida Etapa 1: Éster metílico de ácido , (4-hidroxi-piperidin-l-il) -acético El compuesto del título se! puede preparar de acuerdo con la literatura en la patente O2007127726 , preparación 34.

Etapa 2: Éster metílico de ácido (4-metoxi-piperidin-l-il) -acético ! El compuesto del título se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario B, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido (4-hidroxi-piperidin-l-il) -acético.

Etapa 2j N-trans- (4- {2- [4 - (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-(4 -metoxi -piperidin- 1 - il ) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 502.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina {intermediario D) y éster metílico de ácido (4-metoxirpiperidin-l-il) -acético.

Ejemplo 26 N-trans- (4 - {2 - [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida El compuesto del título, MS: m/e = 463.3 (M+íf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-i1) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.

Ejemplo 27 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - El conpuesto del título, MS: m/e = 487.5 (M+H*") , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario D) y éster metílico de ácido trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acético (intermediario E) .

Ejemplo 28 N-trans- (4-{2- [4- (5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida El compuesto del título, MS : m/e = 477.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - ( 5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexilamina ( intermediario D) y 4 , 4 --dimetoxibutirato de metilo .

Ejemplo 29 N-trans- (4 - {2 - [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- -etil) -ciclohexil) -3-ntetoxi-propionamida El compuesto del título, MS: m/e = 449.3/451.1 (M+lT) se puede preparar de conformidad con el método general del ejempl 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario F) y ácido 3-metoxipropiónico.

Ejemplo 30 N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 405.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 -(6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y acético ácido.

Ejemplo 31 N-trans- ( 4 - {2 - [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) - 2 - trans - (4-metoxi-ciclohexil) - El compuesto del título, MS: m/e = 516.9 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .

Ejemplo 32 trans- (4-{2- [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 - carboxílico (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método ^general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo[d] isóxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}¡-ciclohexilamina (intermediario F) y ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico.

Ejemplo 33 rac-N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3,3,3 -trifluoro-2 -hidroxi- !E1 compuesto del t tulo, MS : m e = 489.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazih- 1- il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido rac-3,3,3-trifluoro-2 -hidroxi-propiónico . [ i Ejemplo 34 N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro- furan-3 - El compuesto del título, MS: m/e = 461.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico.

Ejemplo 35 N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil) -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2 - il) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 489.4 (M+tf") , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido (tetrahidro-piran-2-il) -acético.

Ejemplo 36 N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -2-trans- (3 -metoxi-ciclopentil) - acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 503.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y éster metílico de ácido trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acético (intermediario C) .

Ejemplo 37 N- trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- l-il] -etil)-ciclohexil) -3-metoxi-butiramida Etapa 1: Éster metílico de ácido 3 -metoxi-butírico o o^ El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la preparación descrita en la literatura Journal de Organic Chemistry (1995), 60(11), 3529-32.

Etapa 2j N-trans - (4- {2 - [4- (6 -Cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -butiramida ; El compuesto del título, MS: m/e = 463.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y éster metílico de ácido 3-metoxi-butírico.

Ejemplo 38 N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 447.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico.

Ejemplo 39 N-trans- (4-(2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) - 2 - (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) - acetamida Etapa 1: Ester metílico de ácido (4-metoxi 4 -me t i 1 - c i c lohexi 1 ) -acético El compuesto del título, MS : m/e = 201.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 10, etapa 1 y etapa 2 a partir de 4 -metoxi - 4 -met i 1 - c iclohexanona (descrito en las literaturas) .

Etapa 2j N - t rans - (4-{2 - [4 - ( 6 - Cíorobenzo [ d] isoxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2- ( 4 -metoxi - - met i 1 - c i c lohexi 1 ) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 531.3 (M+H4) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil amina ( intermediar! o F) y éster metílico de ácido ( 4 -metoxi - 4 -met i 1 ciclohexil ) -acético.

Ejemplo 40 N-trans- ( 4 - {2 - [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido ( tetrahidro-piran-4-il) -acético Ejemplo 41 N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida El compuesto del título, MS : m/e = 419.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- ( 6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } - ciclohexilamina {intermediario F) y ácido propiónico.

Ejemplo 42 N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 421.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido hidroxi-acético .

Ejemplo 43 N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 503.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acético (intermediario B, etapa 1) .

Ejemplo 44 N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida El compuesto del título, MS : m/e = 463.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido 3 -hidroxi-3 -metil-butírico.

Ejemplo 45 (S) -N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3 -hidroxi-butiramida El compuesto del título, MS : m/e = 449.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 -(6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido (S)-( + )-3-hidroxilbutírico .

Ejemplo 46 N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -Tetrahidro- furan- 3 -carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 461.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la separación de N-trans- (4- (2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3-carboxílico (ejemplo 34) usando una columna quiral (chiralpak AD) .

Ejemplo 47 N-trans- (4 - {2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxázol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida Etapa 1 : Ester metílico de ácido oxetan-3-iliden-acético Cxetan-3-ona (disponible comercialmente) (50 mg, 0.69 mmoles) se disolvió en 1 mi de diclorometano y se enfrió a 0-5°C. Se añadió trifenilfosforano de (metoxicarbonilmétileno) (255 mg, 0.76 mmoles) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se purificó directamente con cromatografía en columna sobre gel de sílice usando heptano:acetato de etilo 100:0-> 0:100. Las fracciones de producto se concentraron para dar 57 mg (64% rendimiento) de un sólido blanco.

Etapa 2: Ester metílico de ácido oxetan-3-il-acético El compuesto del título se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 10, etapa 2 a partir de éster metílico de ácido oxetan-3-iliden-acético.

Etapa 3j N-trans- (4- {2- [4- (6-Cloro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2- El compuesto del título, MS: m/e = 461.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario F) y éster metílico de ácido oxetan-3-il-acético.

Ejemplo 48 N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -1-trans-O-metoximetil-ciclobutil) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 503.0 ( +H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y éster metílico de ácido trans-(3-metoximetil-ciclobutil) -acético {intermediario E) .

Ejemplo 49 N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -2- (R) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida Etapa 1: N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-tetrahidro-piran-2-il-acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 489.4 (M+íT) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario F) y ácido 2- (tetrahidro-pirari-2-il) -acético.

Etapa 2: N-trans- (4- {2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (R) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 489.4 (M+I-f) , se obtuvo a partir de la separación de N-trans- (4-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-tetrahidro-piran-2-il-acetamida (ejemplo 49, etapa 1) usando una columna quiral (chiralpak AD) .

Ejemplo 50 N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -2- (S) -tetrahid-ro-piran-2-il-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la separación de N-trans- (4-{2- [4- ( 6 -cloro-benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin- 1 - il ] - e t i 1 } - c i c lohexi 1 ) - 2 - tetrahidro-piran-2 - i 1 - acetamida (ejemplo 49, etapa 1) usando una columna quiral (chiralpak AD) .

Ejemplo 51 N- trans - ( 4 - ( 2 - [4 - (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperaz in - 1 - i 1 ] - e t i 1 } - c i c lohexi 1 ) -2- ( 4 - i s op opoxi - ciclohexil )- acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 545.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- ( 6 - c loro - benzp [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexil amina ( intermediari o F) y éster metílico de ácido rae - ( 4 - i sopropoxi -ciclohexil ) -acético (ejemplo 10, etapa 3) .

Ejemplo 52 N-trans- (4-{2 [4- ( 6 -Cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil) -ciclohexil) -2 -ciclopropil-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 445.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexilamina (intermediario F) y ácido ciclopropil- acético.

E emplo 53 N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil}-ciclohexil) -3 , 3 , 3 - trifluoro-propionamida El compuesto del título, MS: m/e = 473.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isóxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido 3, 3 , 3-trifluoro-propiónico .

Ejemplo 54 N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-trans-metoxi- ciclohexancarboxílico El compuesto del título, S: m/e = 503.3/505.2 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario F) y ácido 4-metoxiciclohexancarboxílico y mediante la separación de los dos estereoisómeros usando una columna quiral (chiralpak AD) .

Ejemplo 55 N-trans- (4-{2- [4- (6-Cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1-il] -etil) -ciclohexil) -3 , 3-dimetoxi-propionamida Él compuesto del título, MS: m/e =' 479.2 (M+If) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina {intermediario F) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo. ! Ejemplo 56 N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 407.3 (M+H*) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido acético.

Ejemplo 57 N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Di luoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil)-ciclohexil) -3 -métoxi-propionamida compuesto del título, MS: m/e = 451.2 (M+Ht) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido 3-metoxipropiónico.

Ejemplo 58 N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 519.4 (M+H4-) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .

Ejemplo 59 N-trans- (4-(2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -propionamida Oyv El compuesto del título, MS: m/e = 421.2 ( +H*) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5 , 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido propiónico.

Ejenplo 60 ¡ N-trans- (4-^(2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isaxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -2-metoxi-acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 437.2 (M+H+) , se puede preparar dé conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y ácido metoxiacético.

Ejenplo 61 ¦ ·- N-trans- (4-(2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) -2- (4-hidroxi- etrahidro-piran-4-il) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 507.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- ( 5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } - ciclohexilamina (intermediario G) y ácido (4-hidroxi- tetrahidro-piran-4-il) -acético (se puede preparar de conformidad con la patente WO2007006534 ) .

Ejemplo 62 N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Difluoro-benzo [di isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2- (4-:metoxi-tetrahidro- piran-4-il) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 521.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6- difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexilamina (intermediario G) y éster metílico de ácido (4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acético (se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario B, etapa 2 y etapa 3 a partir de ácido (4 -hidroxi-tetrahidro- piran-4-il) -acético (WO2007006534) .

Ejemplo 63 N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2- ( tetrahidro-piran-4-il) - acetamida El (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina (intermediario G) y ácido tetrahidropiran-4-il-acético.

E emplo 64 , N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3^hidroxi-3-metil- butiramida El compuesto del título, MS : m/e = 465.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans- { 2 - [4 - (5 , 6 -dif luoro-benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -c i c 1 ohexi 1 amina (intermediario G) y ácido beta-hidroxi i sovalé r i co .

E emplo 65 N-trans - ( - { 2 - [4- (5, 6 - Di flúoro -benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexi 1 ) - 2 - trans - (3- me toxi - ciclopent i 1 ) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 505.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5,6-difluoro-benzo[d] isoxazol - 3 -il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } - c i c lohexi í amina (intermediario G) y éster metílico de ácido trans- (3-met oxi - c ic lopent i 1 ) - acé t i co (intermediario C) .

Ejemplo 66 N-trans (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi- ciclohexancarboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 505.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -pipérazin- 1- il] -etil } -ciclohexilamina {intermediario G) y ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico .

Ejemplo 67 N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro- piran- -carboxílico El compuesto del título, MS: m/e = 477.2 (M+H*) , se puede preparar de conformidad con el método general ;del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario G) y ácido tetrahidro-piran- -carboxílico.

Ejemplo 68 N-trans- (4-{2- [4- (5-,6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido etansulfónico El compuesto del título, MS: m/e = 457.4 (M+íf) , se puede preparar de conformidad con el método general ; del ejemplo 14 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario G) y cloruro de etansulfonílo.

Ejemplo 69 N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1, 3] dioxan-2-il-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 493.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato dé 4-trans- { 2 - [4 - ( 5 , 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario G) y éstér metílico de ácido [1, 3] dioxan-2-il-acético (ejemplo 24, etapa 1) .

Ejemplo 70 N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida El compuesto del título, MS : m/e = 437.2 ( +H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina {intermediario H) y ácido propiónico.

Ejemplo 71 N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Cloro-5- fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3 -metoxi -propionamida El compuesto del título, MS: m/e = 467.3 (M+H) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario H) y ácido 3-metoxipropiónico.

Ejemplo 72 N-trans- (4- (2- [4- (6-Cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il)¦ El compuesto del título, MS: m/e = 507.3 (M+H*) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isóxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario H) y ácido (tetrahidro-piran-4-il) -acético.

E emplo 73 N-trans- (4 -(2- [4- (5-Cloro-6-£luoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etíl}-ciclohexil) -acetamida El c .2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ¦ método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido acético.

Ejemplo 74 N-trans- (4 -{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzp [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida El compuesto del título, MS: m/e = 467.2 (M+H) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario I) y ácido 3-metoxipropiónico. j Ejemplo 75 N- trans-, (4 - (2 - [4- (5 -Cloro- 6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2 -ciclopropil-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 463.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido ciclopropilacético .

Ejemplo 76 N-trans- (4-(2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2- [1,4] dioxan-2 -il- El compuesto del título, MS : m/e = 509.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4 (5-cloro-6-f luoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-:il] - et i 1 } - ciclohexilamina (intermediario I) y ácido [ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét ico [se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét ico (ejemplo 15, etapa 1)] .

Ejemplo 77 N-trans- (4-f2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperázin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1,3] dioxan-2 -il- acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 509.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el: método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -15 etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y éster metílico de ácido [1 , 3] dioxan-2 - il-acético (ejemplo 24, etapa 1) . i Ejemplo 78 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi-propionamida 25 El compuesto del título, MS: m/e = 497.3 (M+H1") , se puede i I preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-traris- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario I) y 3,3-dimetoxipropionato de metilo.

Ejemplo 79 N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil}-ciclohexil) -2-trans- (3- draximetil-ciclabutil) -acetamida El compuesto del título, S: m/e = 507.3 (M+IÍ) , se puede preparar dé conformidad con el método general: del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario J) y éster metílico de ácido trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acético {intermediario E, etapa 5) .

Ejemplo 80 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -2-trans- (3 -metoximetil- ciclobutil) -acetamida El compuesto del título, ; MS : m/e = 521.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- { 2 - [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] isoxazol -3-il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexi lamina [intermediario I) y éster metílico de ácido trans- (3-met oximet i 1 - c i c lobut i 1 ) - acé t ico {intermedia io E) .

E emplo 81 N- trans - ( 4 - ( 2 - [4- (5-Cloro-6-f luoro -benzo [d] i soxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) - 3 - metilsulf añil- ro ionamida El compuesto del título, : MS : m/e = 483.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 - c loro - 6 - f luoro -benzo [d] i soxazol -3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina (in ermediario I) y ácido 3-me t i 1 sul fani 1 - prop ióni co . i Ejemplo 82 N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isaxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil}-ciclohexil) -2- (3-metil-isaxazol-5-il) -acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 504.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1; etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido (3-metil-isoxazol-5-il) -acético.

E emplo 83 N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-S-il) - piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -amida de ácido 3-cloro- ciclobutancarboxílico El compuesto del título, MS: m/e = 497.2 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido 3-cloro-ciclobutanecarboxílico.

Ejemplo 84 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida de ácido 5-cloro- tiofen-2 -carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 525.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el | método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina {intermediario I) y ácido 5-cloro-tiofen-2 -carboxílico .

Ejemplo 85 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperaziri-l-il] -etil) -ciclohexil) -amida: de ácido 5 -metoxi - tiofen- 1-carboxílico El compuesto del título, MS : m/e = 521.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina ( intermediario J) y ácido 5-metoxi-tiofen-2 -carboxílico .

Ejemplo 86 N-trans- (4-{2- [4- (5-Cloro- 6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -propionamida El compuesto del título, MS : m/e = 437.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 -trans - { 2 - [4 - (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido propiónico.

Ejemplo 87 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 439.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidráto de 4-trans- {2- [4-(5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido glicólico.

Ejemplo 88 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi- ciclohexil) -acetamida compuesto del títul MS: m/e = 535.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el : método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario I) y éstér metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético (intermediario B) .

Ejemplo 89 N-trans- (4 - (2 - [4- (5-Cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil)-ciclohexil) -1-metanesulfonil-acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 501.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- { 2 - [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] i soxazol -3-il) -piperazin-l-il] -etil} - c i c lohe i lamina (in ermediario I) y éster metílico de ácido me t ansul foni 1 - acé t i co .

Ejemplo 90 N- trans - ( 4 - { 2 - [4 - (5-Cloro-6- Eluoro -benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] - etil}-ciclohexil) - 3 - me tansul foni 1 -pro ionamida El compuesto del título, ' MS : m/e = 515.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-cloro-6-f luoro-benzo [d] i soxazol -3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 }- ciclohexi lamina (intermediario I) y éster metílico de ácido 3-metansul foni 1 -propión ico .

Ejemplo 91 Ester metílico de ácido N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6- fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) - El compuesto del título, MS : m/e = 439.4/441.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario A, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- ( 5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario I) y met ilcloroformiato .

Ejemplo 92 N-trans- ( 4-{2- [4- (5 -cloro- 6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico m/ e 463.3/465.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [4 - ( 5 - cloro - 6 - f luoro -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido ciclobutanecarboxí lico .

E j em lo 93 N- trans - ( 4 - { 2 - [4 - (5-Cloro-6-f luoro-benzo [d] isoxazol- 3-il)-piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -3,3,3- trifluoro -pro ionamida El compuesto del título, MS : m/e 491.3/493.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [4 - ( 5 - c 1 oro - 6 - f luoro -benzo [ d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexilamina (intermediario I) y ácido 3,3,3-tr i f luoro -prop iónico .

Ejemplo 94 N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-Dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida El compuesto del título, MS : m/e = 483.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-( 5 , 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario J) y ácido 3-metoxipropiónico .

Ejemplo 95 N-trans- (4-{2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de acido tetrahidro- piran,-4 -carboxílico El compuesto del título, , MS : m/e = 509.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 , 6 - di'c loro -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -ciclohexilamina (intermediario J) y ácido tetrahidro-p i rah - 4 - carboxí 1 i co .

E emplo 96 N- brans - ( 4 - { 2 - [4 - (5, 6-Dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] - e t i 1 } - ciclohexi 1 ) -2-trans- (4-metoxi- El compuesto del título, MS : m/e = 551.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil amina ( intermediario J) y éster metílico de ácido¡ trans - (4 -metoxi -ciclohexil ) -acético (intermediario B) .

Ejemplo 97 N-trans- (4 - (2 - [4- (5, 6 -Dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ftetrahidro-piran-4-il) - El compuesto del título, MS : m/e = 523.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(5 , 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario J) y ácido ( tetrahidro-piran-4-il) -acético.

Ejemplo 98 3 -Metoxi -N-trans- (4 - (2 - [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -propionamida El compuesto del título, MS : m/e = 429.5 (M+H+) puede preparar de conformidad con el [ método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4-(6 -metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario K) ! y ácido 3-metoxipropiónico . ; Ejemplo 99 N- trans - (4 - (2 - [4- (6 -Metil-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin- l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida El compuesto del título, MS : m/e = 399.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ¡ método general del ejemplo 1,! etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario K) y ácido propiónico.

E emplo 100 2-trans- (4-Metoxi-ciclohexil) -N-trans- (4-(2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) - El compuesto del título, MS: m/e = 497.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- ( 6 -met i 1 -benzo [d] isoxazol - 3 - il ) - piperaz in- 1 - i 1 ] -e t i 1 } - c ic lohexi lamina {intermediario K) y éster metílico de ácido trans- (4-metoxi- ciclohexil) -acético {intermediario B) .

Ejemplo 101 2- [1, 3] Dioxan-2-il-N- trans- (4-{2-[4-(6-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] - El compuesto del título, ', MS : m/e = 471.3 (M+H+) , ,se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4 - 1 rans - { 2 - [4 - ( 6 -me t i 1 -benzo [d] i soxazol - 3 - i 1 ) - piperazin-l-il] - et i 1 } - c i c 1 ohexi 1 amina {intermediario K) y éster metílico de ácido [ 1 , 3 ] dioxan - 2 - i 1 - acé t i co (e emplo 24, etapa 1) .

Ejemplo 102 2- [1,4] Dioxan-2-il-N-trans- (4 -{2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] ^etil] -ciclohexil) 1 acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 471.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo [d] ispxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario í) y ácido [1 , 4] dioxan-2^il-acético (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [1,4] dioxah-2-il-acético, ejemplo 15, etapa] 1) .

Ejemplo 103 3, 3-Dimetoxi-N- trans- (4 - {2 - [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -propionamida El compuesto del título, MS: m/e = 459.5 (M+H4-) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario X) y ácido 3 , 3-dimetoxi-propiónico.

Ejemplo 104 3-Metoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil}-ciclohexil) -propionamida El compuesto del título, S: m/e = 429.3 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario L) y ácido 3-metoxipropiónico.

Ejemplo 105 2 -Metansulfonil-N- trans- (4 - (2 - [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 463.3 ( +H+) , se puede preparar de conformidad con el método ; general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-metil-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario K) y éster metílico de ácido metansulfonil-acético.

Ejemplo 106 ' N-trans- (4 -{2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzp [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -acetamida ¡El compuesto del título, MS : m/e = 403.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) |-piperazin-l-il] -etil } -ciclohexilamina (intermediario M) y ácido acético.

Ejemplo 107 N-trans- (4 - (2 - [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) - piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -2 -metoxi -acetamida El coapuesto del título, MS: m/e = 433.5 (M+Ht) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario ) y ácido metoxiacético. 1 Ejemplo 108 N-trans- (4-{2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil)-ciclohexil) -3-metoxi-propionamida El compuesto del título, MS: m/e - 447.4 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina {intermediario M y ácido 3-metoxipropiónico.

Ejemplo 109 2-Ciclopropi1-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 443.3 (M+íf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina (intermediario M) y ácido ciclopropil-acético.

Ejemplo 110 2-Etoxi-N-trans- (4 - (2 - [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 447.5 (M+H) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina (intermediario ) y ácido etoxiacético.

Ejemplo 111 2- [l,3]Diaxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isaxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -acetamida El conpuesto del título, MS: m/e = 489.5 (M+H*') , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario M) y éster metílico de ácido [1, 3] dioxan-2-il-acético (ejemplo 24, etapa 1) .

Ejemplo 112 N-trans- (4-{2- [4- (6-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - etil)-ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 473.4 (M+H4-) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina [intermediario N) y ácido (tetrahidro-piran-4-il) -acético.

Ejemplo 113 2- [1, 4] Dioxan-2 -il-N-trans- (4 -{2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) - El compuesto del título, MS (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - 1 rans - { 2 - [ 4 - ( 6 - f luoro- 5 -me t i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } -ciclohexilamina (intermediario M) y ácido [ 1 , ] dioxan- 2 - i 1 - acé ico [se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét ico (ejemplo 15, etapa 1)] .

Ejemplo 114 2- (R) - [1, 4] Dioxan- 2 -il-N-trans- ( -{2- [4- (6 -flúoro -5- me t i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil] - El compuesto del título, '¦ MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la, separación de 2- [1,4] Dioxan- 2 -il-N- (4 - {2 - [4- (6-f luoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -c i c 1 ohexi 1 )- acetamida (ejemplo 113, etapa 1) usando una columna quiral (Reprosil Chiral;NR) .

Ejemplo 115 2- (S) - [1,4] Dioxan-2-il-N-trans- (4-{2-r4r- (6-fluoro- 5-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil] -ciclohexil) - acetamida El compuesto del título, MS : m/e = 489.4 (M+H+) , se obtuvo a partir de la separación de 2- [1, 4] Dioxan-2 - il -N- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida (ejemplo 113, etapa 1) usando una columna quiral (Reprosil Chiral NR) .

Ejemplo 116 (S) -4,4,4-Trifluoro-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexil) -3- hidroxi -butiramida El compuesto del título, MS: m/e = 500.53 (M+lf) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario N) y ácido (S) -4 , 4, 4-trifluoro-3-hidroxibutírico.

Ejemplo 117 N-trans- (4-{2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l- il] -etil}-ciclohexil) -2-ftetrah dro-piran-2-il) -acetamida El compuesto del título, MS: m/e = 487.5 (M+rf") , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina (intermediario M) y ácido (tetrahidro-piran-2-il) -acético.

Ejemplo 118 N-trans- (4-(2- [4- (6-Fluoro-5-metil-benzo [d] ÍBoxazol-3-il) -piperazin-1- il] -etil}-ciclohexil) -2-ftetrahidro-furan-2-il) -acetamida < V—-N El compuesto del título, MS : m/e = 487.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [4 - ( 6 - f luoro- 5 -me t i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -c i c 1 ohexi 1 amina (intermediario : M) y ácido ( t et rahidro - furan- 2 - i 1 ) -acético.

Ejemplo 119 N- trans - ( 4 - { 2 - [4- (6-Fluoro-5 -me ti 1 -benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] - e t i 1 } - cic lohexi 1 ) -2-metoxi- ro io amida Él compuesto del título, MS: m/e = 487.5 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 3 a partir de clorhidrato de 4 - trans - { 2 - [4 - ( 6 - f luoro- 5 -met i 1 -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] - et i 1 } -c i c 1 ohexi 1 amina (intermediario M) y ácido 2-metoxipropiónico (se puede preparar mediante hidrólisis LiOH de éster etílico de ácido [ 1 , 4 ] dioxan- 2 - i 1 - acét i co , ejemplo 15; etapa 1) .

Síntesis de intermediarios Intermediario A Ester ter-butílico de ácido trans- [4 - f2 -Oxo-etil) - ciclohexil] -carbámico Etapa 1: ácido trans- (4-Amino-ciclohexil) -acético Se añadió ácido (4 -nitro- fenil ) -acético (50g, 276 mmoles) se añadió a una solución agitada de 22.08g de solución de hidróxido de sodio al 50% en 450 mL de agua desionizada. La solución amarilo clara ;se transfiere en una autoclave de alta presión que se carga con 30g (511 mmoles) de catalizador de níquel de esponja humedecida en agua. La autoclave se sella, se enguaja con nitrógeno y después se sometió a; presión a 115 bar con hidrógeno. La mezcla de reacción se agita y se calienta a 125 °C durante 48h. En el momento en que la autoclave se enfría, ventila y carga bajo nitrógeno con otros 30 g (511 mmoles) · del catalizador de níquel de esponja. La autoclave se enjuaga de nuevo con nitrógeno y luego se somete a presión a 115 bar y el recipiente se calienta a 130 °C con agitación (se observa una presión máxima de 130 bares).' Se continuó la hidrogenación durante 5 días a 130 °C. Entonces, la autoclave se enfría, ventila y enjuaga con nitrógeno y los contenidos se remueven y filtran a través de la ayuda de un filtro para eliminar el catalizador: Después de la eliminación del solvente, se obtuvieron 74g de material crudo. El intermediario se usa directamente en la siguiente etapa sin purificación MS (m/e) : 158.3 (M+H+) .

Etapa 2: Ester etílico de ácido trans- (4-amino-ciclohexil) -acético Una solución del ácido trans- (4 -amino-ciclohexil ) -acético obtenido (74g, 476 mmoles) se ajusta a pH 5 con HC1 al 25%. La mezcla se evaporó hasta la sequedad y se secó al vacío durante la noche. El residuo se suspendió en 146mL de una solución de HC1 6.5N etanólico y 0.6L de etanol se añadieron a la mezcla. Después de 4 h a reflujo, la mezcla se enfría y se filtra y el filtrado se concentra hasta la sequedad al vacío. El residuo se disolvió en etanol, tratado con éter y enfriado durante la noche en el refrigerador, para dar el clorhidrato de éster etílico de ácido trans- (4 -amino-ciclohexil ) -acético 1 (19.7 g, 32% en las dos etapas) como un sólido blanco que se filtró y se secó al vacío. MS (m/e): 186.1 (M+H+) .

Etapa 3: Éster etílico de :ácido trans- (4 -ter-butoxicarbonilamino-ciclohexi1 ) -acético A una solución de éster etílico de ácido trans- (4-amino-ciclohexil) -acético (1.28 g, 7 mmoles), en diclorometano (15ml), se añadieron dicarbonato de di-ter-butilo (2,26 g, 10 ramoles), trietilámina (0.699 mi, 7 mmoles) y 4 -dimetilaminopiridina (0.042mL, 0.35 mmoles) . La mezcla se agitó durante 8h hasta que TLC indicó finalización de la reacción. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron.. El producto crudo se purificó mdiante cromatografía en columna sobre gel de sílice con hexano : acetato de etilo (4:2 to 3:2) para dar 1.2 g (60%) del producto como un sólido blanco. MS (m/e) : 284.4 (M-H+) .

Etapa 4: éster ter-butílico de ácido trans- [4- (2-Oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico A una solución de éster etílico de ácido trans- (4 -ter-butoxicarbonilamino-ciclohexil ) -acético (1.04 g, 4 mmoles), en tolueno (10 mi) a -78°C se añadió una solución de DIBAL-H 1.2M (5.1 mL, 6 mmoles) en tolueno. La mezcla se agitó a -78°C hasta que TLC después de 0.5h indicó la finalización de la reacción. Se añadió agua y la solución se extrajo tres veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se usó sin purificación en la siguiente etapa.

MS (m/e) : 242.3 (M+H+) .

Intermediario B Ester metílico de ácido trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acético Etapa 1: Ácido t rans -( 4 -hidroxi - c i c lohexi 1 ) -acético X ° ' El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la literatura Journal de the American Chemical Society (1948), 70 1898-9.

Etapa 2: Ester metílico de ácido trans- (4-hidroxi - c i clohexi 1 ) -acético Se puede preparar el éster mediante reflujo el ácido correspondiente en metanol. y ácido sulfúrico catalítico durante 4 horas.

Etapa 3: Éster metílico de ácido trans- (4-metoxi - c ic lohexi 1 ) -acético Éster metílico de ácido t rans -( 4 - Hidroxi -ciclohexil ) -acético (500 mg , 2.90 mmoles) se disolvió en 1.5 mi de DMF y se enfrió a 0-5 °C. Se añdieron hidruro de sodio (190 mg , 4.35 mmoles, 55%) y yodometano (3.62 mi, 23.2 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a 0-5 °C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con solución NaHC03 saturada y se extrajo con di cloróme taño . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo (561 mg , quant . ) se obtuvo como un aceite incoloro y se usó sin purificación adicional alguna para la siguiente etapa.

Intermediario C Ester metílico de ácido trans - (3 -Metoxi -ciclopentil) - acético Etapa 1: Ester metílico de ácido trans- (3- Hidroxi - c i el opent i 1 ) -acético El compuesto del título se puede preparar de conformidad con la literatura Helvética Chimica Acta- Vol . 75 (1992) Páginas 1945 y 1950.

Etapa 2: Ester metílico de ácido trans- (3-me t oxi - c i c lopent i 1 ) -acético El compuesto del título se preparó de conformidad con el método general del intermediario B, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido rac-trans -( 3-hidro xy-ciclopentil) -acético.

Intermediario D Clorhidrato de 4 - t rans - { 2 - [ 4 - ( 5 - f luoro - benzo [d] isoxazol-3-il) - i erazin-l-il] - e t i 1 ) - ciclohexi lamina .Etapa 1: Oxima de 2 , 5-difluoro-benzaldehído 2 , 5 -Dif luorobenzaldehído (28.5 g, 0.20 moles) se disolvió en 30 mi de EtOH. Se añadieron 80 mi de agua, 80 g hielo triturado: y clorhidrato de hidroxilamina (15.3 g, 0.22 moles) . 250 mi (0.50 i moles) de NaOH 2N se añadieron por goteo y la solución amarilla se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se neutralizó a pH 6 con acético ácido. La suspensión formada se diluyó con agua y se filtró. Los cristales se lavaron con agua y se secaron 2 horas a 50°C y <20 mbar para obtener el producto deseado como un sólido blanco (26.1 g, 83%) . MS (m/e) : 156.0 (M-H+) .

Etapa 2: Ester ber-butílico de ácido 4- {(2,5-difluoro- fenil ) - [ (E) -hidroxiimino] -metil ) -piperazin-1-carboxílico Oxima de 2 , 5 -difluoro-benzaldehído (26.1 g, 0.17 moles) se disolvió en 250 mi de ACN y sei calentó a 35-40 °C. N-Clorosuccinimida (23.3 g, 0.174 mmoles) se añadió en porciones (exotérmica) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 30-40°C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con agua y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El residuo se disolvió en 400 mi de diclorometano y se añadió Et3N (24.2 mi, 0.174 mmoles). Se añadió 1-piperazincarboxilato de ter-butilo (34.1 g, 0.183 mmoles) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de ¡reacción se enfrió rápidamente con solución NaHC03 saturada y se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo (61.9 g sólido amarillo claro) se usó sin purificación en la siguiente etapa MS (m/e) : 342.2 (M+H+) .

Etapa 3: Ester ter-butílico de ácido 4-(5-Fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-carboxílico Ester ter-butílico de ácido 4 - { (2 , 5-Difluoro-fenil ) - [ (E) -hidroxiimino] -metil } -piperazin-l-carboxílico (28.3 g, 82.9 mmoles) se suspendió en 200 mi de dioxano y se agitó junto con 300 mi de KOH al 30% en agua durante 16 horas a reflujo. La mezcla de reacción se enfrió y se extrajo dos veces con diclorometano . Los extractos orgánicos se secaron con sulfato de sodio, se filtraron y se evaporaron. El producto crudo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel dé sílice con hexano :acetato de etilo (95:5 a 40:60) para dar 22.7 g (85%) del producto como un sólido blanco. MS (m/e) : 322.2 (M-H+) .

Etapa 4: Clorhidrato de 5-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo [d] isoxazol Ester ter-butílico de ácido 4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-carboxílico (22.7 g, 70.6 mmoles) sé disolvió en 40 mi de diclorometano y se añadió HC1 4N en dioxano (264 mi, 1.06 "moles) . La suspensión blanca se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con éter diisopropílico y se filtró. Los cristales se lavaron con éter diisopropílico y se secaron durante 1 hora a 50°C y <20 mbar, para obtener la sal deseada como un sólido blanco (18.2 g, quant . ) [MS : m/e = 222.3 (M+H+) ] .

Etapa 5: Ester ter-butílico de ácido trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil:) -carbámico ; El compuesto del título, MS : m/e = 447.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1', etapa 1 a partir de clorhidrato de 5-fluoro-3-piperazin-l-il-benzo [d] isoxazol y éster ter-butílico de ácido trans- [4 - (2 -oxo-etil) -ciclohexil] -carbámico (intermediario A) .

Etapa 6: clorhidrato de 4-trans- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 347.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del ejemplo 1, etapa 2 a partir de éster ter-butílico de ácido trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-1-il] -etil } -ciclohexil) -carbámico .

Intermediario E Ester metílico de ácido trans- (3-metoximetil-ciclobutil) - acético Etapa 1: 3 -Benciloximetil-ciclobutanona El compuesto del título se : puede preparar de acuerdo con la literatura en la patente WO2006063281.

Etapa 2: Ester metílico de ácido (3 -benciloximetil-ciclobutiliden) -acético El compuesto del título, MS : m/e = 247.4 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el : método general del ejemplo 10, etapa 2 a partir de 3 -benciloximetil -ciclobutanona .

Etapa 3: Ester metílico de ácido (3-benciloximetil-ciclobutil) -acético Ester metílico de ácido (3-benciloximetil- ciclobutiliden) -acético (5.4 g, 21.9 mmoles) se disolvió en 80 mi de metanol y se enfrió a 0-5 °C. Se añadieron lentamente NiCl2 (2.53 g, 19.5 mmoles) y NaBH4 (4.14 g, 109.6 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0- 5 °C. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con HCl 1N y se extrajo dos veces con diclorometano . El extracto orgánico se lavó con salmuera, se secó con sulfato de sodio, se filtró y se evaporó. El producto crudo (3.0 g, 55 %) se obtuvo como un líquido incoloro y se uso sin purificación adicional alguna para la siguiente etapa. MS : m/e = 249.1 (M+H+) .

Etapa 4: Ester metílico de ácido trans- (3- benciloximetil-ciclobutil) -acético (3-benciloximetil-ciclobutil) -acético usando una columna quiral (chiralpak AD) .

Etapa 5: éster metílico de ácido Trans- (3 -Hil) ro xymetil -ciclobutil ) -acético Preparado a partir de éster metílico de ácido trans- ( 3 -benciloximetil -ciclobutil ) -acético (980 mg, 3.95 mmoles) mediante hidrogenación 16 horas a temperatura ambiente usando Pd/C (10%) (420 mg) en acetato de etilo (20 mi) .

Etapa 6: Ester metílico de ácido trans-(3-metoximetil-ciclobutil) -acético Él compuesto del título se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario B, etapa 3 a partir de éster metílico de ácido trans- ( 3 -hidro xymetil-ciclobutil) -acético .

Intermediario F Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 363.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del intermediario D iniciando a partir de 4-cloro-2-fluorobenzaldehído .

Intermediario G Clorhidrato de 4- trans-{2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 365.2 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 2,4,5-trifluorobenzaldehído .

Intermediario H Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 381.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 4-cloro-2,5-difluorobenzaldehído .

Intermediario I Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil)-ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 381.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el ' método general del intermediario D iniciando a partir de 5-cloro-2,4-difluorobenzaldehído .

Intermediario J Clorhidrato de 4 -trans- {2 - [4 - (5 , 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol- 3-il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 397.1 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el , método general del intermediario D iniciando a partir de 4 , 5 -dicloro-2 -fluorobenzaldehído .

Intermediario K Clorhidrato de 4-trans-f2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 343.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 4-metil-2- fluorobenzaldehído .

Intermediario L Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil) -ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 343.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 5-metil-2-fluorobenzaldehído .

Intermediario M Clorhidrato de 4 - trans - (2 - [4 - ( 6 - fluoro - 5 -metil - benzo [d] isoxazol - 3-il) -piperazin-l-il] -etil ) - ciclohexilamina El compuesto del título, MS : m/e = 361.3 (M+H+) , se puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 5-metil-2,4-difluorobenzaldehído .

Intermediario N Clorhidrato de 4-trans-{2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexilamina ci El compuesto del título, MS : m/e = 347.3 (M+H+) , se i puede preparar de conformidad con el método general del intermediario D iniciando a partir de 2,4-difluorobenzaldehído. '< Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

,1. Un compuesto que tiene la fórmula general (I) (I) caracterizado porque: X es independientemente uno . de otro halógeno o alquilo de Ci-6; n es 0, 1 ó 2 ; R1 es -CO-R2 o -S02-alquilo de €?-6; R2 es alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 10 miembros, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros, o heteroarilo de 5 a 10 miembros, los cuales son sustituidos opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halo, hidroxi, alquilo de Ci-6, haloalquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, alcoxi de Ci-6 sustituido opcionalménte por uno o más Ra, ; ,-S-alquilo de Ci-6, -SO-alquilo de Ci-6, -CONH2, - CHO , < cicloalquilo de 3 a 10 miembros sustituido opcionalménte por uno o más Ra, heterocicloalquilo de 4 a 10 miembros sustituido opcionalménte por uno o más Ra, y heteroarilo de 5 a 10 miembros sustituido opcionalménte por uno o más Ra; en donde Ra se selecciona del grupo que consiste en : halo, hidroxi, alquilo de C1-6( hidroxialquilo de Ci_6, haloalquilo de Ci-6í y alcoxi de Ci-6; así como sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. El compuesto de la fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 1: (G) caracterizado porque X, R1 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
3. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R1 es -COR2, y en donde X, R2 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
4. El compuesto de la fórmula (?') de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque R1 es -COR2, y en donde X, R2 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
5. El compuesto de la fórmula (la) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque: X y n son como se definió de conformidad con reivindicación 1; R4 es hidrógeno, hidroxilo, alquilo de Ci-6 , hidroxialquilo de Ci-6, alcoxi de Ci-6, cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más R , o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en : hidroxi, alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-6, y alcoxi de Ci-6.
6. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 5: ?? (la') caracterizado porque X, R4 y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1.
7. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque X y n se definen de conformidad con la reivindicación 1; y R4 es alcoxi de Ci-6 o alcoxi de Ci-6-alquilo de ;Ci-6.
8. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi-pro ionamida ; N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida; 2-etoxi -N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi -butiramida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - 3 -metoxi -butiramida ; -trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3- il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi- ropionamida; , -trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3 -metoxi-propionamida; 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 3 , 3-dimetoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; : -trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] etil} -ciclohexil) -3-metoxi -propionamida ; y 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida.
9. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque: X y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1; R4 es cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, o heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros sustituido opcionalmente por uno o más Rb, en donde Rb se selecciona del grupo que consiste en : hidroxi, i alquilo de Ci-6, hidroxialquilo de Ci-s, y alcoxi de Ci-6.
10. El compuesto de la fórmula (la') de conformidad con la reivindicación 6 ó 9, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- ( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin^l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; . rae-2- (2 , 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans- (4- {2 - [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (1R,4S) -7-oxa-biciclo[2.2.1] hept-2- il -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-oxetan-3-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( (S) -2 , 2 , 4 -trimetil -tetrahidro-piran-4 - il ) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- ( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- ( ( );-2 , 2 , -trimetil-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-traiis- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benz [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil- ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) ^2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -traris- (3 -metoximetil -ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (R) -tetrahidro-piran-2 -il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (S) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzb [d] isoxazol-3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil-acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi- ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -< (4 -metoxi -tetrahidro-piran-4- il ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -'(tetrahidro-piran-4 -il ) -acetamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 - [1 , 3] dioxan-2 - il -acetamida; j ' -trans- (4- {2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclopropil -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -e,til} -ciclohexil) -2- [1 , 4] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-[1, 3] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-tnetoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4 -4 -metoxi -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (tetrahidro-piran-il) -acetamida; 2-trans- (4 -metoxi -ciclohexil) -N-trans- (4-{2 - [4 - (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1,4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - acetamida; 2 -ciclopropil-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5 -metil - benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) - acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5- metil-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} - ciclohexil) -acetamida; y N-trans- (4- {2- [4- (6 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) - piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 - il ) - acetamida.
11. El compuesto de la fórmula (Ib) de conformidad con la reivindicación 1: caracterizado porque: X y n son como se definió de conformidad con la reivindicación 1; y R5 es heterocicloalquilo de 4 a 7 miembros; o cicloalquilo de 3 a 6 miembros sustituido opcionalmente por uno o más halógeno, hidroxilo o alcoxi de Ci-6-
12. El compuesto de la fórmula, (Ib') de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque (Ib') X, R5 y n se definen de , conformidad con la reivindicación 11. ;
13. El compuesto de la fórmula (Ib') de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N-trans- (4- {2 - [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-cic1ohexaíicarboxí1ico; N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida ; de ácido 3-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3 -cárboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi- t ciclopropancarboxílico; (4- {2 - [4- ( 6 -cloro-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro- furan-3 -carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-trans-metoxi-ciclohexancarboxxlico; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi -ciclohexancarboxílico ; N-trans- (4-{2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-cloro-ciclobutancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico .
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la porción piperazinil -etilo y la porción N-amida están unidas al anillo de' ciclohexilo en una configuración trans.
15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14, caracterizado porque X es fluoro o metilo. ¡
16. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 15, caracterizado porque n es 1 ó 2.
,17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 16, caracterizado porque R2 es alquilo de Ci-6, que es sustituido opcionalmente por un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en alcoxi de Ci-6, -S02-alquilo de Ci-6, y heterocicloalquilo de 6 miembros .
18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 14 a 17, caracterizado porque R2 es metilo, metilo sustituido por metansulfonilo o [l,4]dioxin-2-ilo o etilo sustituido por metoxi .
19. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: N- trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -3-metoxi-propionamida; N- trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -acetamida ; N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil} -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida ; N-trans- {4- [2- (4-benzo [d] isoxazol-3-il-piperazin-l-il) -etil] -ciclohexil } -2 -hidroxi-acetamida; ;N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; Trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-1-il] -etil} -ciclohexil ) -2 -metoxi-acetamida ,· N-trans- (4- {2- [4- (5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida; 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- ( 5 - fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -metansulfonamida ; 2- [1,4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 3-metoxi-ciclohexancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -malonamida ; rac-2- (2, 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (IR, 4S) -7-oxa-biciclo [2.2.1] hept-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3 -hidroximetil -ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (3-metil-oxetan-3-il) - acetamida ; 2 - ( (S) -2 , 2 -dimetil-tetrahidro-piran-4 - il ) -N-trans-(4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; 2- ( (R) -2, 2-dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (4-metoxi-piperidin-l-il ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -4 , 4 -dimetoxi-butiramida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -metoxi -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzp [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -rae-3 , 3 , 3-trifluoro-2-hidroxi -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-furan-3 -carboxí1ico ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin^l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-2-il) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 1-hidroxi-ciclopropancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-metoxi-4-metil-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1- il] -etil } -ciclohexil ) -2 - (tetrahidro-piran-4 -il ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin- 1-il] -etil } -ciclohexil) -2 -hidrpxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 - il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-hidroxi-ciclohexil) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-hidrbxi-3-metil-butiramida; (S) -N- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin^1-il] -etil} -ciclohexil) -3-hidrpxi-butiramida; : (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin 1-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido (S) -tetrahidro-furan 3-carboxílico; N-trans- (4- {2 - [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-oxetan-3-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin^l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- (R) -tetrahidro-piran-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (S) -tetrahidro-piran-2 -il-acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6 -cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (4-isopropoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-ciclópropil-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3,3, 3-trifluoro-propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzó [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 4-trans-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (6-cloro-benzó [d] isoxazol-3-il) -piperazin-'l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3 -dimetoxi-propionamida; i ! N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3 -metoxi -propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; Ñ-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi-acetamida, N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -2- (4-hidroxi-tetrahidró-piran-4-il) -acetamida; 1 N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin- 1- il] -etil} -ciclohexil) -2-(4-metoxi-tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperázin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 -hidroxi-3 -metil-butiramida; N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2 -trans- (3 -metoxi-ciclopentil) -acetamida; N-trans (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido 4-metoxi-ciclohexancarboxílico; N-t ans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido etansulfónico ; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6 -difluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- [1,3] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- 2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol - 3 - il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -propionamida ; N-trans- (4 - 2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi -propionamida ; .N-trans- (4 - 2- [4- (6-cloro-5-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- ( tetrahidro-piran-4 -i . ) -acetamida; N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -acetamida ; N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-1- il] -etil } -ciclohexil ) -3-metoxi -propionamida ; N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-ciclopropil -acetamida N-trans- (4- 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2- [1, ] dioxan-2-il-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-flúoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-[1,3] dioxan-2-il -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3 , 3-dimetoxi-propionamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-flúoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (3-hidroximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (3-metoximetil-ciclobutil) -acetamida; N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metilsulfanil -propionamida ; ' N-trans- (4-{2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -e il} -ciclohexil) -2- (3 -metil - isoxazol -5 - il ) -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 3 -cloro-ciclobutancarboxílico ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-flubro-benzo [d] isoxazol -3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 5-cloro-tiofen-2 -carboxílico; N-trans-,(4 -{ 2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido 5-metoxi-tiofen-2-carboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-hidroxi-acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5 -cloro- 6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metansulfonil -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6 -fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metansulfonil -propionamida; áster metílico de ácido N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil}-ciclohexil) -carbámico; N-trans- (4- {2 - [4- (5-cloro-6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido ciclobutancarboxílico; N-trans- (4- {2- [4- (5-cloro-6-fluoro- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3,3, 3-trifluoro-propionamida; N-trans- (4-{2- [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; N-trans- (4 - { 2 - [4- (5, 6 -dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -amida de ácido tetrahidro-piran-4 -carboxílico; N-trans- (4 - { 2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil ) -2-trans- (4-metoxi-ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (5, 6-dicloro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4 -il) -acetamida; 3 -metoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 2-trans- (4 -metoxi -ciclohexil) -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1,3] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1,4] dioxan-2 -il-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil- benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 3 , 3-dimetoxi-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo[d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; 3-metoxi-N-trans- (4-{2- [4- (5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -propionamida; [ 2-metansulfonil -N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2 - [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida,-' N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi -acetamida ; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-métil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; 2 -ciclopropil-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2-etoxi-N-trans- (4-{2- [4- (6-flupro-5-metil-benzo [d] isoxazol - 3 - il ) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; 2- [1,3] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; - N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2- (tetrahidro-piran-4-il) -acetamida.
20. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; 2- [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -acetamida; 2- (R) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans-;(4- {2 - [4- (6-fluoro-5 -metil -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida ; 2- (S) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro- 5 -metil -benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; (S) -4 , 4 , 4-trifluoro-N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol -3 - il ) -piperazin-l-il] -etil } -ciclohexil) -3-hidroxi-butiramida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(tetrahidro-piran-2-il) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- ( 6 -fluoro- 5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-(tetrahidro-furan-2-il) -acetamida; y N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -2-metoxi-propionamida .
21. El compuesto de la fórmula (I) de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste en: 2-metansulfonil-N-trans- (4- {2- [4- (6-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida; N-trans- (4- {2- [4- (6-fluoro- 5-metil-benzo [d] isoxazol-3 -il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -3-metoxi-propionamida; y 2- (R) - [1, 4] dioxan-2-il-N-trans- (4-{2- [4- (6-fluoro-5-metil-benzo [d] isoxazol-3-il) -piperazin-l-il] -etil} -ciclohexil) -acetamida.
22. Un procedimiento para preparar el compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde R1, X y n tienen los significados como los dados de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende una de las siguientes etapas: a) aminación reductiva del aldehido de la fórmula (I-l) con 3 -piperazin- 1-il-1 , 2 -bencisoxazol de la fórmula (1-2) en presencia de un agente reductor, remover el grupo protector G bajo condiciones ácidas para producir el intermediario de amina de la fórmula (1-3), : b) y el acoplamiento del intermediario de amina de la fórmula (1-3) con un ácido carboxílico R2-COOH, cloruro de ácido R2-C0C1 o cloruro de sulfonilo R3-S02C1 para producir compuestos de la fórmula (I) , en donde X, n y R2 son como se definió de conformidad con la reivindicación 1 y R3 es alquilo de C1-6.
23. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizados porque pueden obtenerse mediante el procedmiento de conformidad con la reivindicación 24.
,24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicáciones 1-21, caracterizados porque son para usarse como un medicamento.
25. Un medicamento caracterizado porque comprende uno o más compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos, enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios .
26. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
27. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 y un portador y/o adyuvante f rmacéuticamente aceptable, caracterizada porque es para usarse en el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.
28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las i reivindicaciones 1-21 así como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticamente activas.
29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como sus sales farmacéuticamente aceptables,, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento o prevención de enfermedades que están relacionadas con los receptores de serotonina 5-HT2a y dopaminá D3.
30. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como sus sales farmacéuticamente aceptables, caracterizados porque son para usarse como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios.
31. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como su sal farmacéuticamente aceptable, caracterizado porque es para usarse en el tratamiento o prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias,: deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía, depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia y delirios. 1 i
32. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como su sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de medicamentos para el tratamiento , o prevención de enfermedades que estén moduladas por ¡ los receptores de serotonina 5-HT2a y dopamina D3.
33. Uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21 así como su sal farmacéuticamente aceptable, en la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o la prevención de trastornos cognitivos, adicción a drogas, depresión, ansiedad, dependencia de fármacos, demencias, deterioro de memoria, trastornos psicóticos que comprenden esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos , enfermedad bipolar, manía depresión psicótica y psicosis que comprenden paranaoia delirios.