JPH0692403B2 - 新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物 - Google Patents

新規なベンズイソキサゾール誘導体及び該誘導体を含有する製剤組成物

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JPH0692403B2
JPH0692403B2 JP2302284A JP30228490A JPH0692403B2 JP H0692403 B2 JPH0692403 B2 JP H0692403B2 JP 2302284 A JP2302284 A JP 2302284A JP 30228490 A JP30228490 A JP 30228490A JP H0692403 B2 JPH0692403 B2 JP H0692403B2
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プグリオン ジャン―ルイ
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アディール エ コンパニー
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規の1,2-ベンズイソキサゾール誘導体、そ
れらを製造する行程、ならびにそれらを含む意訳品組成
物に関する。
3-ピペリジル‐1,2-ベンズイソキサゾール誘導体が文献
上多数知られている。欧州特許出願EP196,132及びEP31
4,098ならびに、米国特許US4,352,811には、２乃至３こ
のヘテロ原子を含む異項環またはベンゼン環の誘導体で
ピペリジン環の１の位置が置換された誘導体が記述され
ている。これらの化合物には抗精神約の性質が備つてい
る。鎮痛ならびに神経真弛緩の性質をもつた3-ピペリジ
ル‐1,2-ベンズイソキサゾール誘導体も知られている
（米国特許US4,469,869とUS4,355,037;欧州特許出願EP0
80,104;J.Med.Chem（1985）28P.761-769）。
本発明の化合物は、3-ピペリジル‐ならびに3-ピロリジ
ニル‐1,2-ベンズイソオキサゾール誘導体であり、既知
化合物とは、それらのピペリジンとピロリジン環の１の
位置における置換基及び薬理学的性質によつて区別され
る。実際、いろいろな薬理学的試験によつて本発明の誘
導体は、ドーパミンとセロトニンの拮抗剤であり、抗精
神病薬の評価対照物質であるハロペリドールの活性と同
等な抗精神病薬活性をもつているが、活性用量において
副作用、特に錐体外路効果を誘発しないことが証明され
ている。実際上、抗精神病薬は、極めてきびしい副作用
を起すことがあり、その使用が制限され得る。それゆ
え、本発明の化合物は、新しい抗精神病薬群を構成し、
鎮静薬、不安緩解剤、攻撃性阻害剤及び鎮痛剤としての
用途が見出されている。これらの化合物は、精神分裂症
及びうつ病にも有用である。
本発明の対象は、さらに具体的には、一般式Ｉの1,2-ベ
ンズイソキサゾール誘導体とそれらの光学異性体及び医
薬的に容認しうる有機または無機酸の塩である。
ただし、 −ｍは０から５の整数を表し、 −ｎは１または２の整数を表し、 −ｐは０、１または２に等しく、 −X,Y及びＺは、同一かまたは異つていてもよいか、そ
れぞれが水素原子、ハロゲン原子、１から６この炭素原
子をもつ直鎖または枝分れ鎖のアルキル基、トリフルオ
ロメチル基、１から６この原子をもつアルコキシ基、１
から６この炭素をもつアルキルチオ基、または水酸基、
そして、 −Ｒは、２−ベンゾフラニル、または2,3-ジヒドロ‐2-
ベンゾフラニル基（それぞれが１こ以上のハロゲン原
子、１から６この炭素原子を持つアルコキシ基、または
１から６この炭素原子を持つアルキルチオ基、１から６
この炭素原子を持つ直鎖または枝分れアルキルで置換さ
れていて差支えない）、2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ
〔1,2-b:4,5-b′〕ジフラ‐2-イル基、（そのベンゼン
環上に１こ以上のハロゲン、１から６この炭素原子をも
つ直鎖または枝分れのアルキル基、または１から６この
炭素原子をもつアルコキシ基で随意に置換された）4-オ
キソ‐4H-クロメン‐2-イル基、構造式Ａのベンゾシク
ロブテニル基または構造式Ｂのインダニル基を表すか： ただし、 R1とR2は、同一でも異つていてもよいが、それぞれ、水
素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１から
６この炭素原子をもつ直鎖または枝分れアルキル基、１
から６この炭素原子をもつアルコキシ基、水酸基、１か
ら６この炭素原子をもつヒドロキシアルキル基、または
１から６この炭アルキルチオ基、またはR1とR2が一緒に
メチレンジオキシまたはエチレンジオキシ基を表し、そ
して、R3は水素原子または１から６この炭素原子をもつ
直鎖または枝分れアルキル基を表す。
もしくは、Ｒは式Ｃの基を表す： ただし、 R4,R5とR6は、同一でも異つていてもよく、それぞれ水
素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、水酸
基、１から６この炭素原子をもつ直鎖または枝分かれア
ルキル基、１から６この炭素原子をもつアルコキシ基、
または、１から６この炭素原子をもつアルキルチオ基
を、R7は、水素原子、または水酸基を表す。
本発明の対象には、一般構造式Ｉの化合物を製造するた
めの行程も含まれる。
その場合において： Ｒとｍが構造式Ｉと同じ意味をもち、Ｗがハロゲン原
子、トシロキシ基、またはメシロキシ基を表す 構造式IIの化合物： Ｒ−(CH2)m−Ｗ （II） を、ｎとｐが構造式Ｉと同じ意味である構造式IIIの化
合物： とジメチルホルムアミド、もしくは別の同等の有機溶剤
中のN,N-ジエチルエチレンジアミンの存在において反応
させ、 R,m,nとｐが、構造式Ｉについて上に述べられた意味を
もつ構造式IVの化合物を形成し： それにチオニルクロライドまたはオキザリルクロライド
を作用させ、R,m,nとｐが、構造式Ｉについて上に与え
られたものと同一のままである構造式V: の酸クロクリツドを形成し、それを、X,Y及びＺが構造
式Ｉについてと同じ意味である構造式VI: と塩化アルミニウムの存在において縮合させ、R,X,Y,Z,
m,n及びｐが、構造式Ｉについてと同じ意味である構造
式VIIの化合物を形成し： それをアルコール媒体中において、2-（ジエチルアミ
ノ）エチルアミンの存在において、ヒドロキシルアミン
の塩酸塩を作用させ、R,X,Y,Z,m,nとｐの意味が、構造
式Ｉについて、上に与えられたものと同一のままである
構造式VIIIの化合物： を得、それを強い無機塩基によつて閉環して、構造式Ｉ
の化合物を得るか、 または、 X,Y,Z,nとｐが構造式Ｉと同じ意味をもつ構造式IXの化
合物： と（II）をジメチルホルムアミド中か、同等の別の溶媒
中のN,N-ジエチルエチレンジアミンの存在において反応
させ、構造式VIIの化合物を形成させ、それから構造式V
IIIの化合物、そして次に上記の方法にしたがつて、構
造式Ｉの化合物を得るか、 または X,Y,Z,nとｐが構造式Ｉについてと同じ意味をもつ構造
式Ｘの化合物： とIIIとジメチルホルムアミド、または別の同等の有機
溶媒中のN,N-ジエチルエチレンジアミンの存在において
反応させ、構造式Ｉの化合物を形成するか、 もしくは、 R1,R2,R3とｍが、この場合にはｍが０の数を表し得ない
ことを除けば、構造式Ｉについてと同じ意味をもつ構造
式XIＡ、またはXIＢの化合物： をカルボニルジイミダゾールの存在において、構造式Ｘ
の化合物と反応させ、R1,R2,R3,m,n.p.X.YとＺが、この
場合には、ｍが番号０を表し得ないことを除き、構造式
Ｉについて与えられた意味をもつ 構造式XIIAまたはXIIBの構造の化合物： を形成し、リチウムアルミニウムハイドライドを作用さ
せ、構造式Ｉの化合物を形成するか、 または、 R4,R5とR6が構造式Ｉと同じ意味をもつ、構造式XIIIの
化合物： をn,p,X,YとＺの意味が、構造式Ｉについて与えられて
いるのと同一のままである 構造式XIV: の化合物と反応させ、Ｒが構造式Ｃの基を表し、ｍが１
に等しい構造式Ｉの化合物を形成する。
その構造式Ｉの化合物は、医薬品として容認できる無機
または有機酸と相当する塩を形成するか、それらの光学
異性体に分け、次に塩を形成することができる。
Ｒが、4-オキソ‐4H-クロメン‐2-イルラジカルを表す
場合、構造式IIの化合物は、2-ハイドロキシアセトフエ
ノンとエチル2-メチルチオアセテートから作られる（J.
Org.Chem.,（1984），49,p.5038）。
Ｒが、2-ベンゾフラニンまたは2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾ
フラニル基を表すときには、構造式IIの化合物は、それ
ぞれ、エチル２ベンゾフランカルボキシレート（J.A.C.
S.,（1951），73,p.872）または、2,3-ジヒドロ‐2-ベ
ンゾフランカルボン酸（Chim.Ter.,（1973），３,p.25
9）から合成される。これら２つの化合物に、リチウム
アルミニウムハイドライドを作用させ、相当するアルコ
ールを得る。そのアルコールによつて、構造式IIの化合
物が、従来法により得ることができるようになる。
Ｒが置換基（Ａ）を表す場合には、文献（J.A.C.S.,（1
975），154,p.347）において、すでに記述された工程に
したがつて、構造式XIAの酸から得られる。構造式XIAの
酸または、構造式XIAの酸から得られる。構造式XIAの酸
または、それらの誘導体の合成のための工程も知られて
いる（J.A.C.S.,（1958），80,p.2257;J.A.C.S.,（197
5），154,p.347;J.Org.Chem.,（1972），32,p.820;J.Or
g.Chem.,（1968），33,p.3327;Tet.Lett.,（1973），2
9,p.73）。
ｎが２に等しいときには、構造式IXの化合物は、ｐが構
造式Ｉについてと同じ意味をもつ構造式IIIA：の化合物
から作ることができる。
構造式IIIAの化合物は、無水酢酸を作用させ、p.の意味
が構造式Ｉとにおいて与えられたものと同一のまゝであ
る 構造式XVの化合物を形成する： 相当する酸ハライドは、次に従来法により得られ、構造
式VIの化合物と縮合し、X,Y,Zとｐが、構造式Ｉについ
てと同じ意味をもつ化合物XVIを得る。
これらの化合物から、従来の方法で（アミンの脱保護）
予期される化合物が得られる。
構造Ｘ（ｎ＝２）の化合物を得るためには、上記の構造
式IX（ｎ＝２）化合物を、N,N-ジエチルエチレンジアミ
ンの存在において、ヒドロキシラミン塩酸塩を作用さ
せ、p,X,YとＺの意味が、構造式Ｉについて与えられた
ものと同一のままである構造式XIVの化合物を得る： これらの化合物によつて予期される化合物が、既述の従
来法によつて得ることができるようになる。
ｎが１に等しいときには、構造式Ｘの化合物はベンジル
アミンとイタコン酸から得られる。それらを、加熱した
状態で縮合し、1-ベンジル‐2-オキソ‐4-ピロリジンカ
ルボン酸を得る。この酸にリチウムアルミニウムハイド
ライドを作用させ、1-ベンジル‐3-（ハイドロキシメチ
ル）ピロリジンを得、それは、チオニルクロライドによ
り、1-ベンジル‐3-（クロロメチル）ピロリジン、そし
て次に、1-ベンジル‐3-（シアノメチル）‐ピロリジン
に従来法で変換される。後者の化合物は、強力な無機塩
基で、2-（1-ベンジル‐3-ピロリジニル）酢酸へと加水
分解され、それは、酸クロライドに変換された後、塩化
アルミニウムの存在において、構造式VIの化合物と反応
させ、X,YとＺが、構造式Ｉについてと同じ意味をもつ
化合物XVIIAを得るか： または、まず既知の工程によつて3-（1-ベンジル‐３ピ
ロリジニル）プロピオン酸に、次に酸クロライドに変換
し、その後構造式VIの化合物と反応し、構造XVIIBの化
合物を得る。
化合物XVIIAとXVIIBにヒドロキシラミン塩酸塩を作用さ
せ、強塩基によつて、1,2-ベンズイソオキサゾール誘導
体に変換し、ピロリジン環の窒素の脱保護の後、予期し
た化合物を得る。
構造式Ｉの化合物の光学異性体も本発明の対象である
が、ありきたりの方法（例えば、（＋）‐または（−）
‐カンフアースルホン酸のような光学活性の酸で塩で作
ること）によつて得られる。一般構造式Ｉの化合物との
塩の調製のための医学的に受入れる酸の中には、リン
酸、塩酸、クエン酸、ヨウ化水素酸、シユウ酸、マレイ
ン酸、硫酸、酒石酸、マンデル酸、フマール酸、メタン
スルホン酸などがあげられる。
それらの塩と同様に発明の化合物は、高度に有利な薬理
学的性質が備つており、他の既知の1,2-ベンズイソオキ
サゾール誘導体とは区別される。
薬理学的試験により、これらの化合物のドーパミンとセ
ロトニンのアンタゴニスト活性が示された。例えば、こ
れらの化合物のラツトにおけるメチルフエニデート誘発
常同症を完全に阻害する能力をあげることができる。活
性な用量は、カタレプシーを起す用量より約160倍低
い。事実、一それについての対照化合物がハロペリドー
ルである−従来のドーパミンアンタゴニスト神経弛緩薬
は、アポモルフイン、アンフエタミンまたはメチルフエ
ニデートのようなドーパミン作動薬によつてラツトに誘
発された常同症を遮断することが知られている（Jansse
n P.A.J.,Niemegeers J.E.とSchellekens K.H.L.Arznei
m.Forsch,（1965），15,p.104）。特に代表的なヒトの
精神病のモデルが得られるので、本発明の産生物の検討
のために、メチルフエニデートがドーパミン作動薬とし
て使用された。
薬理学的研究を通じて、ハロペリドールは、カタレプシ
ーを生ずる用量と同一用量において、メチルフエニデー
ト誘発常同症を完全に阻害することが見出された。実際
に、カタレプシーは神経弛緩薬の副作用、特に錐体外作
用を評価するための最善の要因であることが知られてい
る。また、これらが、それらの治療における使用を制限
する要因であることも知られている。発明の化合物は、
カタレプシー誘発用量よりもはるかに低い用量で、メチ
ルフエニデートで誘発された常同症を完全に阻害する。
実際に、活性用量において、それらはカタレプシーを生
じない。それゆえ、治療上極めて重要な新しい群の神経
弛緩薬を構成する。
したがつて、本発明の化合物は、沈静薬、不安緩解剤、
攻撃性阻害、鎮痛剤を必要とする病気の治療、または精
神分裂症とうつ病の治療に応用が見出されている。
本発明は、活性成分として一般式（Ｉ）の化合物、また
は医学的に適合性を有するその無機酸または有機酸の塩
の少なくとも１つを、１種以上の適当な不活性賦型剤と
ともに含む医薬組成物を包含する。
その場合、得られる医薬組成物は、例えば錠剤、ドラジ
エー、硬質ゲラチン製カプセル舌下錠剤、または舌下投
与、座薬及び注射溶液、または経口摂取に適した他の医
薬的投与形態のような種々の形で有効に提供される。
用量は、患者の年齢、体重、病状の性質と重篤度ならび
に投与経路にしたがつて大巾に変動し得る。
好ましい投与経路は、経口または非経口経路である。一
般的について、単回用量は0.2mgから100mgの範囲であ
り、ヒトの治療に使用できる１日の用量は0.5mgと500mg
の間である。
以下に続く例は、本発明を具体的に説明するが、それに
よつて本発明の範囲を限定する意味ではない。
記載されている融点は、ミクロ‐コフラー法によつて測
定されている。プロトン核磁気共鳴（NMR）スペクトル
は、200MHzで記録した。一般式Ｉの化合物のスペクトル
の物理的恒数は表Ｉに示されている。
例１ （RS）‐3-〔1-（ベンズシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオキサ
ゾールヨウ化水素酸塩 工程No.1 段階Ａ 1-アセチル‐4-ピリペリジンカルボン酸 100gの4-ピペリジンカルボン酸と400mlの無水酢酸を混
合し、混合物を２時間還流させ、次に室温で一夜放置し
た。反応媒体を濃縮し残渣をエチルエーテルですりつぶ
し、濾過してエチルエーテルで洗い、目的化合物を得
る。
収量:79％ 融点:175℃ 段階Ｂ 1-アセチル‐4-ピペリジンカルボン酸クロライド 前段階で得られた酸52gを、320mlのチオニルクロライド
に少しずつ加える。一夜攪拌した後、形成された沈澱を
濾取し、イソプロピルエーテルで数回洗い、目的物を単
離する。それは、さらに精製することなく、直ちに使用
する。
収率:80％ 段階Ｃ 1-アセチル‐4-（2,4-ジフルオロベンゾイル）ピペリジ
ン 54.3gの塩化アルミニウムと130mlのジクロロエタンを混
合する。24gの1,3-ジフルオロベンゼンを加え、そして
次に、前段階において得られた酸クロライドを徐々に加
える。反応媒体を６時間還流させ、次に室温で一夜放置
する。それを、氷と190mlの濃塩酸で加水分解する。混
合物は、100mlのジクロロメタンで５回抽出し、有機層
を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、目的化合物を得
る。
収量:53％ 融点:97℃ 段階Ｄ 4-（2,4-ジフルオロベンゾイル）ピペリジン 30gの1-アセチル‐4-（2,4-ジフルオロベンゾイル）ピ
ペリジンを、113mlの6N塩酸中で６時間還流させる。次
に、反応液を濃縮し、得られた残渣を、イソプロパノー
ル中で再結する。目的化合物を濾過して単離する。
収量:83％ 融点:230℃ 段階Ｅ 4-（2,4-ジフルオロベンゾイル）ピペリジンオキシム塩
酸塩 前段階で得られた化合物3g、ヒドロキシラミン塩酸塩3
g、N,N-ジエチルエチレンジアミン2.7gを、30mlのエタ
ノールに加え混合物を８時間還流する。室温で一夜放置
し、濾過し、単離された残渣をエタノールですすぎ、4-
（2,4-ジフルオロベンゾイル）ピペリジンオキシム塩酸
塩を得る。
収量:54％ 融点：＞260℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6） 1.7ppm,ｍ,2H;1.9ppm,ｍ,2H;2.70ppm,ｍ,1H;2.9ppm,ｍ,
2H;3.25ppm,ｍ,2H;7.15ppm,td,1H;7.3ppm,ｍ,2H;9.0pp
m,1H交換性;11.1ppm,1H交換性． 段階Ｆ 6-フルオロ‐3-ピペリド‐4-イル‐1,2-ベンズイソオキ
サゾール 段階Ｅにおいて得られた化合物1gと、水酸化カリウム2.
3gと水5mlを混合する。反応媒体を４時間加熱還流す
る。次に、水20mlを加え、混合物を50mlのトルエンで４
回抽出する。有機層は乾燥し、溶剤を蒸発させ、6-フル
オロ‐3-ピペリド‐4-イル‐1,2-ベンズイソキサゾール
を得る。
収量:80％ 融点:90℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6） 1.75ppm,qd,2H;1.95ppm,ｍ,2H;2.7ppm,ｍ,2H;3.05ppm,
ｍ,2H;3.25ppm,ｔ,1H;3.3ppm,1H交換性;7.3ppm,td,1H;
7.7ppm,dd,1H;8ppm,dd,1H. 段階Ｇ 1-（ヨードメチル）ベンゾシクロブテン 6gのベンゾイルシクロブテン‐1-イルメチルp-トルエン
スルホネート（J.A.C.S.,（1975），154,p.347に記述し
た工程に従つて作られた）を、アセトン85ml中の6.2gの
ヨウ化ナトリウムと混合する。反応媒体を８時間還流さ
せ、次に150mlの水に導入し、エチルエーテルで数回抽
出する。有機層を1Nチオ硫酸ナトリウムで洗い、無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、目的化合物を油状物の形と
して得る。
収量:88％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.85ppm,ｄ,1H;3.3to3.6ppm,ｍ,3H;3.9ppm,ｍ,1H;7to7.
3ppm,ｍ,4H. 段階Ｈ 前段階で得られた化合物5.54g、段階Ｆで得られた化合
物5g、及びトリエチルアミン3.18mlを、ジメチルホルム
アルデヒドの100ml中で混合し、次に８時間60℃に保
つ。次に混合物を濃縮し、残渣を水で処理し、生成した
沈澱を濾取し、水で数回洗い、次にエチルエーテルで洗
う。
収量:29％ 融点:270-273℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｉ％ 論理値 54.32 4.78 6.03 27.33 実測値 53.91 4.92 6.10 27.26 工程２ 段階Ａ 1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジ
ンカルボン酸 0.028モルの1-（ヨードメチル）ベンゾシクロブテン
（工程1,段階Ｇ）、0.028モルの4-ピペリジンカルボン
酸及び0.028モルのトリエチルアミンを95mlのジメチル
ホルムアミド中で混合する。混合物を、60℃で６時間保
つ。それを蒸発乾燥し、残渣を酢酸エチルと水にとり、
平衡が安定するまで放置する。
有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し濃縮する。残渣
をトルエンとメタノール（95:5v/v）の混合物を溶出溶
媒としてシリカゲルのエラム上で精製する。
収量:30％ 段階Ｂ 1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメタル）‐4-（2,4-ジ
フルオロベンゾイル）ピペリジン 50mlのジクロロメタン）に溶解した（上記の酸にオキザ
リルクロライドの作用によつて作られる）0.025モルの1
-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジ
ンカルボニルクロライドを、10mlのジクロロメタン中の
0.025モルの1,3-ジフルオロベンゼンと、0.026モルの塩
化アルミニウムの懸濁液に導入する。ガスの発生が止ん
だとき、混合物を水で加水分解し、平衡に達するまで放
置し、反応成績物を1N塩酸で抽出し、水層をアルカリ性
とし、ジクロロメタンで抽出いる。溶媒を蒸発した後、
目的物を得る。
収量:35％ 融点:70℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.05-1.70ppm,ｍ,4H;2.2ppm,ｍ,2H;2.65ppm,dd,1H;2.85
ppm,ｍ,2H;3.10ppm,ｍ,3H;3.4ppm,dd,1H;3.7ppm,ｍ,1H;
6.8-7.3ppm,ｍ,6H;7.9ppm,ｍ,1H. 段階Ｃ 1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-（2,4-ジ
フルオロベンゾイル）‐ピペリジンオキシム この化合物は、工程No.1の段階Ｅにおいて記載された工
程を適用することにより、段階Ｂで記載されたケントか
ら合成された。化合物は、ジクロロメタンとメタノール
（95:5v/v）を溶出液としてシリカカラム上で精製し
た。
プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6） 1.6-2.1ppm,ｍ,4H;2.1-2.6ppm,ｍ,2H;2.5-3.6ppm,ｍ,7
H;3.7ppm,ｍ,1H;7.05-7.35ppm,ｍ,7H;10.95ppm,1H交換
性 段階Ｄ （RS）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオキサ
ゾールを、上記のオキシムから工程No.1の段階Ｆで与え
られる方法にしたがつて合成した。
工程No.1の工程の段階Ｆ 工程No.3 段階Ａ 1-（ベンゾキシシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-（2,
4-ジフルオロベンゾイル）‐ピペリジン 0.0019モルの4-（2,4-ジフルオロベンゾイル）ピペリジ
ン、0.0019モルのベンゾシクロブテン‐1-イルメチルパ
ラートルエン‐スルホネートと50mlのトルエンに溶解し
た0.04モルのトリエチルアミンを混合し、次に18時間加
熱還流する。反応液を1N塩酸で抽出し、水層をアルカリ
性とし、ジクロロメタンで抽出する。得られた油状物
は、シクロヘキサンとアセトン（93:7v/v）を流出液と
して使用し、シリカカラム上で精製する。
収量:30％ 段階Ｂ 工程2,段階Ｃ及びＤに記載された工程を適用するこによ
つて、（RS）‐３〔1-ベンゾシクロブテン‐1-イルメチ
ル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオ
キサゾールを、上述したケトンから得る。
例２ （RS）‐3-〔1-（2-ベンゾシクロブテン‐1-イルエチ
ル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオ
キサゾールフマレート 段階Ａ 2-ベンゾシクロブテン‐1-イルエタノール ３つ口フラスコに、窒素気流下で7.4gのリチウムアルミ
ニウムハイドライドを入れ、次に70mlの無水テトラヒド
ロフランを加える。次に、2-ベンゾシクロブテン‐1-イ
ル酢３（J.Org.Chem.,（1979）,44,p.1036に、記載され
た工程にしたがつて合成された）の120mlのテトラヒド
ロフラン溶液を滴下する。反応溶液を攪拌下一夜放置す
る。次に、フラスコを氷浴で冷却し、混合物に、6.6ml
の水、6.6mlの4N水酸化ナトリウム、それから19.8mlの
水を加え、極めておだやかに加水分解する。溶媒を抜き
とつて複合体をとり、エーテルで洗い、有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。濾過後、濾液を蒸発乾涸して
目的化合物を得る。
収率:85％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.5ppm,1H交換性;2.0ppm,ｑ,2H;2.8ppm,dd,1H;3.4ppm,
dd,1H;3.6ppm,ｍ,1H;3.85ppm,ｔ,2H;7.2＋7.1ppm,ｍ＋
ｍ,2＋2H. 段階Ｂ 1-ブロモ‐2-ベンゾシクロブテン‐1-イルエタン ３つ口フラスコに13mlの無水ベンゼンに溶解した、上記
の如く得られた9.6gのアルコールを入れ、次に2.07mlの
三臭化リンを徐々に加える。混合物を０℃に冷却し、30
分攪拌する。次に30分間加熱還流する。それを冷却し、
エチルエーテルで希釈し、得られた溶液を氷冷水にそそ
ぐ。平衡に到達させ、有機層を食塩水で中性になるまで
洗う。次に、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
し、蒸留して目的化合物を得る。
収率:63％ プロトン核磁気共鳴（溶媒CDCl3） 2.25ppm,ｑ,2H;2.8ppm,dd,1H;3.4ppm,dd,1H;3.5ppm,ｔ,
2H;3.65ppm,ｍ,1H;7.3-7.0ppm,ｍ,4H. 段階Ｃ 2.8mlのトリエタノールアミンを、80mlのジメチルホル
ムアミド中に4.4gの6-フルオロ‐3-ピペリド‐4-イル‐
1,2-ベンズイソオキサゾールを含む溶液に加え、次に、
前の段階で得られた化合物4.2gを滴下する。混合物を、
60℃に６時間加熱し、次に蒸発乾涸する。残渣を、70ml
のエチルエーテルと30mlの1N塩酸で処理する。生成した
沈澱をエチルエーテルで洗う。次に、150mlの酢酸エチ
ルと50mlの1N水酸化ナトリウムで処理する。平衡に達す
るまで放置し、有機層を飽和塩化ナトリウムで中性にな
るまで洗滌する。それを、硫酸マグネシウム上で乾燥
し、溶媒を蒸発させ、（RS）‐3-〔1-（2-ベンゾシクロ
ブテン‐1-イルエチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ
‐1,2-ベンズイソオキサゾールを得る。
フマール酸塩を作るために、27mlのエタノールに溶解し
た1.87gのフマール酸を、5mlのエタノールに溶解した上
記塩基中に注ぐ。その混合物を濾過し、蒸発乾涸し、生
成物をアセトニトリルで再結する。
融点:170°‐190℃（分解） 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 66.94 5.83 6.00 実測値 67.25 5.96 6.35 例３ （RS）‐6-フルオロ‐3-｛1-〔1-メチルベンゾシクロブ
テン‐1-イル）メチル〕‐4-ピペリジル｝‐1,2-ベンズ
イソオキサゾール 段階Ａ 1-ヨードメチル‐1-メチルベンゾシクロブテン 5.0gのヨウ化ナトリウムを、80mlのアセトン中の（J.Pr
g.Chem.,（1972），32,p.820において記述された工程に
したがつて合成した）5.0gの1,1′‐ジメチルベンゾシ
クロブテントシレートの溶液に加える。そして目的の化
合物を例1,段階Ｇに記載した工程にしたがつて合成す
る。
収率:88％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.55ppm,ｓ,3H;3.15ppm,dd,2H;3.55ppm,dd,2H;6.9 to
7.3ppm,ｍ,4H. 段階Ｂ （RS）‐6-フルオロ‐3-｛1-〔（1-メチルベンゾシクロ
ブテン‐1-イル）メチル〕‐4-ピペリジル｝‐1,2-ベン
ズイソオキサゾールヨウ化水素酸塩を前の段階で記述さ
れた化合物と6-フルオロ‐3-（4-ピペリジル）‐1,2-ベ
ンズイソオキサゾールから、例１の最終段階中に記述さ
れた工程にしたがつて合成する。残渣を1N塩酸中にと
り、エチルエーテルで洗う。次に、混合物を1N水酸化ナ
トリウムでアルカリ性とし、エチルエーテルで抽出す
る。有機層を水で洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過し、蒸発乾涸する。得られた生成物を、ジクロ
ロメタンとメタノール（95:5v/v）の混合物を溶出剤と
して使用して、フラツシユクロマトグラフイーで精製す
る。得られた塩基を、エチルエーテル中に溶解したもの
に対し、エタノールに溶解した塩酸（3.5N）を加える。
形成した塩を、メタノールとエタノールの混合物中で再
結する。
収率:14％ 融点:215-230℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ ハロゲン％ 理論値 68.30 6.25 7.24 9.16 実測値 67.58 6.14 7.26 9.22 例４ （RS）‐3-〔1-（2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフエニルメチ
ル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオ
キシサゾール 段階Ａ 2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメタノール ３つ口フラスコに、無水エチルエーテルに溶解した17g
のリチウムアルミニウムハイドライドを加える。次に、
1,140mlのエチルエーテルに溶解した3gの2,3-ジヒドロ
‐2-ベンゾフランカルボン酸（Chem.,Ler.,（1973）,3,
p.259）を導入する。反応物を一夜攪拌下放置する。そ
れを、次に氷浴中で、15.2mlの水、15.2mlの水酸化ナト
リウム、次いで45.2mlの水で加水分解する。複合体を液
体から分け、エーテルで洗い、濾液を乾燥し、蒸留して
目的化合物を得る。
収率:90％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.0ppm,1H交換性;3.05ppm,dd,1H;3.25ppm,dd,1H;3.8pp
m,ｍ,2H;4.9ppm,ｍ,1H;6.85ppm,ｍ,2H;7.15ppm,ｄ,2H. 段階Ｂ 2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメチルp-トルエンスル
ホネート 170mlのピリジン中の、前の段階で得られたアルコール2
5.5gを３つ口フラスコに入れる。32.5gのパラトルエン
スルホニルクロライドを少しずつ加える。反応液を攪拌
下室温で一夜放置する。それは、蒸発乾涸し、残渣を90
0mlのエチルエーテルと250mlの0.1N硫酸を混液でとる。
放置して平衡を達成させ、有機層を0.1N硫酸溶液で洗
い、次に10％の強度の重炭酸ナトリウム水溶液で洗う。
有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾涸す
る。残渣をシクロヘキサン中で再結する。
収率:54％ 融点:69-71℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.5ppm,ｓ,3H;3.0ppm,dd,1H;3.3ppm,dd,1H;4.2ppm,ｄ,2
H;4.95ppm,ｍ,1H;6.7ppm,ｄ,1H;6.85ppm,ｔ,1H;7.10pp
m,ｔ,1H;7.15ppm,ｄ,1H;7.35ppm,ｄ,2H;7.8ppm,ｄ,2H. 段階Ｃ 2-ヨードメチル‐2,3-ジヒドロベンゾフラン 前の段階で得られた6.1gの生成物、40mlの無水アセトン
及び4.5gのヨウ化ナトリウムを、２時間加熱還流させ
る。反応液を50mlの水と50mlのエチルエーテルに注ぐ。
放置して平衡を達成させ、水層をエチルエーテルで数回
抽出する。エーテル抽出物を、0.5Nチオ硫酸ナトリウ
ム、次に飽和塩化ナトリウム水で洗う。有機層は、無水
硫酸マグネシウム上で乾涸し、目的化合物を得る。
収率:96％ 段階Ｄ （RS）‐3-〔1-（2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニル‐メ
チル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソ
オキサゾールを得るためには、前の段階で得られた5gの
化合物を例１の最終段階で記述された工程にしたがつて
2.4mlのトリエタノールアミンの存在下、3.65gの6-フル
オロ‐3-ピペリド‐4-イル‐1,2-ベンズイソオキサゾー
ルと反応させる。得られた固型物を100mlの1N塩酸と50m
lのエチルエーテルで処理する。生成した沈澱物を溶液
とわけ、150mlのエチルエーテルと100mlの1N水酸化ナト
リウムと処理する。放置して平衡させ、有機層を食塩で
飽和した水で中性になるまで洗う。されは、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、得られた残渣を酢酸エチル中で再
結する。
収率:33％ 融点:115-117℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 71.57 6.01 7.95 実測値 71.48 6.06 7.99 例５ （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（7-メトキシ‐2,3-ジヒド
ロ‐2-ベンゾフラニルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-
ベンズイソオキサゾール 段階Ａ 2-アリロキシ‐1-メトキシベンゼン 500mlのジメチルホルムアミド中の124gの2-メトキシフ
エノールと152gの炭酸カリウムを攪拌下、60℃に30分間
加熱する。127gの臭化アリルを導入し、反応液を60℃で
１時間放置する。2lの水で希釈し、エチルエーテルで抽
出し、有機層を水酸化ナトリウムで洗う。生成物を次に
115℃で20mmHgで蒸留し、129.6gの目的化合物を得る。
収率:79.5％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.8ppm,ｓ,3H;4.55ppm,ｍ,2H;5.1to5.5ppm,ｍ,2H;4.4to
5.75ppm,ｍ,1H;6.85ppm,ｍ,4H. 段階Ｂ 2-アリル‐6-メトキシフエノール 前の段階で得られた化合物129gを230℃とし、１時間保
持する。反応物を500mlのエチルエーテルにとり、2.5N
の水酸化ナトリウム、そして次に水で洗う。有機層を乾
燥し次に乾涸する。残渣を145℃,24mmHgで蒸留し、目的
化合物を得る。
収率:96％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.4 and 3.3ppm,m+m,2H;3.85ppm,ｓ,3H;4.0ppm,ｍ,1H;
5.05ppm,ｍ,2H;5.7to5.5ppm,1H交換性;6.9to6.65ppm,
ｍ,3H. 段階Ｃ 7-メトキシ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメタノー
ル 80mlの酢酸に溶解させた124gの2-アリル‐6-メトキシフ
エノールを、160mlの32％強度の過酢酸160mlを含む氷酢
酸と、2.4gの酢酸ナトリウムの15℃に冷却した混合物に
加える。混合物を室温で48時間放置し、次に400gの炭酸
ナトリウムを含む2lの水で加水分解する。混合物をエチ
ルエーテルで抽出し、有機層を水酸化ナトリウムで洗
う。それを乾燥し、エーテルを留去し、残渣を、110℃
0.02mmHgで蒸留し、7-メトキシ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベン
ゾフラニルメタノールを得る。
収率:16％ プロトン核磁気基鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.1ppm,1H交換性;3.0to3.3ppm,ｍ,2H;3.7to4.0ppm,m+s,
2H＋3H;5.0ppm,ｍ,1H;6.7ppm,ｍ,3H. 段階Ｄ 7-メトキシ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメチルト
シレート 22.8gのp-トルエンスルホニルクロライドを100mlのピリ
ジンに溶かした前段階で得られた22gのアルコールに少
しずつ加える。次に、酢酸エチルを有機抽出溶媒として
使用し、操作手順は、例4,段階Ｂに記述された方法に従
う。
収率:85％ 融点:108-110℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.5ppm,ｓ,3H;3.1ppm,ｍ,1H;3.4ppm,ｍ1H;3.9ppm,ｓ,3
H;4.2ppm,ｍ,2H;5.0ppm,ｍ,1H;6.8ppm,ｍ,3H;7.3ppm,
ｄ,2H;7.8ppm,ｄ,2H. 段階Ｅ 2-ヨードメチル‐7-メトキシ‐2,3-ジヒドロベンゾフラ
ン この化合物は、例4,段階Ｃにおいて記載された工程にし
たがつて、7-メトキシ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニ
ルメチルトシレートとヨウ化ナトリウムから得られた。
収率:95％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.2to3.5ppm,ｍ,2H;3.0to3.6ppm,ｍ,2H;3.9ppm,ｓ,3H;
5.0ppm,ｍ,1H;6.8ppm,ｍ,3H. 段階Ｆ （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（7-メトキシ‐2,3-ジヒド
ロ‐2-ベンゾフラニルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-
ベンズイソオキサゾールは、例4,段階Ｄで記述された工
程にしたがつて2-ヨードメチル‐7-メトキシ‐2,3-ジヒ
ドロベンゾフランと6-フルオロ‐3-ピペリド‐4-イル‐
1,2-ペンズイソオキサゾールから得られる。
収率:31.5％ 融点:120-122℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 69.09 6.06 7.32 実測値 68.90 6.00 7.55 例６ （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（5-フルオロ‐2,3-ジヒド
ロ‐2-ベンゾフラニルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-
ベンズイソオキサゾール 段階Ａ 1-アリロキシ‐4-フルオロベンゼン この化合物は、4-フルオロフエノールとアリルブロマイ
ドから、例５と段階Ａに記述された工程にしたがつて合
成された。使用した溶媒は、アセトンで反応は、水酸化
ナトリウムの存在において行われた。
収率:75％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 4.5ppm,ｍ,2H;5.15to5.55ppm,ｍ,2H;5.6to6.5ppm,ｍ,1
H;4.65to7.1ppm,ｍ4H. 段階Ｂ 2-アリル‐4-フルオロフエノール この化合物は、例5,段階Ｂに記された工程にしたがつ
て、1-アリロキシ‐4-フルオロベンゼンから得た。
収率:86％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.4ppm,ｍ,2H;5.1ppm,1H交換性;4.95to5.4ppm,ｍ,2H;5.
7to6.4ppm,ｍ,1H;6.6to7.1ppm,ｍ,3H. 段階Ｃ 5-フルオロ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメタノー
ル この化合物は、例5,段階Ｃに記述された工程にしたがつ
て前の段階で得られたフエノールから作られた。
収率:46％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（培養CDCl3）： 2.0ppm,1H交換性;2.9to3.3ppm,ｍ,2H;3.6to3.9ppm,ｍ,2
H;5.0ppm,ｍ,1H;6.5to6.9ppm,ｍ,3H. 段階Ｄ 5-フルオロ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメチルト
シレート 例5,D段階に記述された工程を使用して、目的の化合物
が、5-フルオロ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメタ
ノールから得られる。
収率:83％ 融点：＜50℃ プロトン核磁気共鳴スペクトラム（溶媒CDCl3）： 2.45ppm,ｓ,3H;3.0ppm,ｍ,1H;3.3ppm,ｍ,1H;4.15ppm,
ｄ,2H;4.95ppm,ｍ,1H;6.5to6.9ppm,ｍ,3H;7.8ppm,ｄ,2
H;7.75ppm,ｄ,2H. 段階Ｅ 5-フルオロ‐2-ヨードメチル‐2,3-ジヒドロベンゾフラ
ン この化合物は、例4,段階Ｃに記述された工程にしたがつ
て、5-フルオロ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニルメチ
ルトシレートから得られた。
収率:96％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.0ppm,ｍ,1H;3.2to3.5ppm,ｍ,3H;4.9ppm,ｍ,1H;6.5to
6.9ppm,ｍ,3H. 段階Ｆ （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（5-フルオロ‐2,3-ジヒド
ロ‐2-ベンゾフラニルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-
ベンズイソオキサゾールは、例4,段階Ｄに記述された工
程にしたがつて前段階において合成された化合物から得
られている。
収率:11％ 融点:129-130℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 68.10 5.44 7.56 実測値 67.84 5.61 7.76 例７ （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（2-ベンゾフラニルメチ
ル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソオキサゾール塩
酸塩 段階Ａ 2-ベンゾフラニルメタノール この化合物は、例4,段階Ａに記述された工程にしたがつ
て、エチル2-ベンゾフランカルボキシレート（J.A.C.
S.,（1951）,73,p.872）から作られた。
収率:85％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.15ppm,1H交換性,4.8ppm,ｓ,2H;6.65ppm,ｓ,1H;7.20to
7.35ppm,ｍ,2H;7.5ppm,dd,1H;7.6ppm,dd,1H. 段階Ｂ 2-（クロロメチル）ベンゾフラン ３つ口フラスコに、450mlの無水クロロホルムに溶解し
た33.2gのベンゾフラニルメタノールを入れ、次に48.8m
lのチオニルクロライトを滴下して加え、おだやかに還
流するまで温度を上げ、３時間で30分保つ。次に、反応
混液を冷却し、１の水に注ぎ、続いて500mlのジクロ
ロメタンで希釈する。静置平衡させ、有機層を中性にな
るまで洗い、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を
留去し、残渣を真空下で蒸発し、目的化合物を得る。
収率:80％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 4.7ppm,ｓ,2H;6.75ppm,ｓ,1H;7.25ppm,td,1H;7.3ppm,t
d,1H;7.5ppm,ｄ,1H;7.6ppm,dd,1H. 段階Ｃ （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（2-ベンゾフラニルメチ
ル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソオキサゾール
を、例１に記載した工程にしたがつて2-（クロロメチ
ル）‐ベンゾフランと、6-フルオロ‐3-（4-ピペリジ
ル）‐1,2-ベンゾイソオキサゾールから合成する。
収率:54％ 相当する塩酸塩を得るために、塩基をアセトニトリルに
溶解し、次に、エチルエーテルに溶かした適切な量の塩
化水素を加える。溶剤を蒸発した後、目的の塩が得ら
れ、アセトニトリル中で次に再結する。
融点:190℃から分解 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 65.20 5.21 7.24 9.16 実測値 64.90 5.50 7.48 9.18 例８ 6-フルオロ‐3-〔1-（4-オキソ‐4H-クロメン‐2-イル
メチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソオキサゾー
ル塩酸塩 段階Ａ 2-メチルチオメチル‐4-オキソ‐4H-クロメン 25mlのテトラヒドロフラン中の14.3gの2-ヒドロキシア
セトフエノンと28.3gのエチルメチルチオアセテートを
含む混合物を、15mlのテトラヒドロフラン中に懸濁させ
た50％の強度の20gのナトリウムハイドライドに急速に
加える。次に混合物を30分間加熱還流させる。それは、
500mlの水,500mlのメタノール及び70mlの濃塩酸を加
え、混合物を１時間加熱還流して窒素気流下加水分解す
る。メタノールを留去し、残渣をエチルエーテルで抽出
し、有機層を水酸化ナトリウムで洗い、溶媒を留去しさ
り、目的物を得る。
収率:77-79℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.2ppm,ｓ,3H;3.6ppm,ｓ,2H;6.3ppm,ｓ,1H;7.3to7.5pp
m,ｍ,2H;7.7ppm,ｍ,1H;8.2ppm,dd,1H. 段階Ｂ 2-ヨードメチル‐4-オキソ‐4H-クロメン 8gの2-メチルチオメチル‐4-オキソ‐4H-クロメン,200m
lのヨウ化メチルと26mlのジクロロメタンを攪拌下４日
間加熱還流する。沈澱を濾過除去し、過剰の溶媒と試薬
を留去し、残渣をエーテルに溶解し、有機相をチオ硫酸
ナトリウム溶液で洗い、乾燥し、溶媒を留去する。
収率:83％ 融点:144-146℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 4.25ppm,ｓ,2H;6.35ppm,ｓ,1H;7.3to7.5ppm,ｍ,2H;7.65
ppm,td,1H;8.15ppm,dd,1H. 段階Ｃ 6-フルオロ‐3-〔1-（4-オキソ‐4H-クロメン‐2-イル
メチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソオキサゾー
ルは、前の段階で得られた化合物の6-フルオロ‐3-ピペ
リド‐4-イル‐1,2-ベンズイソオキサゾールとの例１の
最終段階において記述した工程によるり縮合により得ら
れる。塩酸塩は、適切な量の1N塩酸を加えた後に得られ
る。メタノールで再結。
収率:38％ 融点：＞260℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 63.69 4.86 6.75 8.55 実測値 63.27 5.12 6.79 8.59 例９ 3-〔1-｛（1,2-ジヒドロ‐2-オキソ‐1-（3-トリフルオ
ロメチルフエニル）‐1,8-ナフチリジン‐3-イル〕エチ
ル｝‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオ
キサゾール塩酸塩 段階Ａ 2-〔（‐３トリフルオロメチルフエニル）アミノ〕‐3-
ピリジルメタノール 500mlの無水エチルエーテルを、26gのリチウムアルミニ
ウムハイドライド上に静かに注ぎ、そして250mlの無水
テトラヒドロフランに溶解した100gのニフルミン酸を、
次に滴下する。次に混合物を加熱還流した。冷却した
後、150mlの酢酸エチルと100mlの飽和硫酸ナトリウム溶
液で加水分解する。濾過の後、濾液を濃縮し、黄色固型
物の形で目的化合物を得る。
収率:85％ 融点:102℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.1ppm,1H交換性,4.7ppm,ｓ,2H;6.75ppm,dd,1H;7.15to
7.5ppm,ｍ，酸H;7.75ppm,ｄ,1H;7.85ppm,1H交換性;7.9p
pm,ｓ,1H;8.25ppm,dd,1H. 段階Ｂ 2-〔（3-トリフルオロメチルフエニル）アミノ〕‐3-ピ
リジンカルバルデヒド 260gの二酸化マンガンを、１のクロロホルムに溶かし
た上記の如く合成した80gのアルコールに加え、混合物
を約48時間室温で反応させた。次に、セライトを通して
濾過し、残渣をメチレンクロイドで洗い、濾液を濃縮す
る。得られた残渣をペプタンで再結する。
収率:54％ 融点:76℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 6.95ppm,2d,1H;7.35ppm,ｄ,1H;7.45ppm,ｔ,1H;7.9ppm,d
d+m,2H;8.2ppm,ｓ,1H;8.5ppm,dd,1H;9.95ppm,ｓ,1H;10.
6ppm,ｓ,1H. 段階Ｃ 2-〔1,2-ジヒドロ‐2-オキソ‐1-（3-トリフルオロメチ
ルフエニル）‐1,8-メフチリジン‐3-イル〕エタノール 前段階において作られた20gの化合物と、100mlのベンゼ
ン中のγ‐ブチロラクトン20gを含む混合物を100mlのベ
ンゼン中の4.6gのナトリウムハイドライド（60％の強
度）を含む懸濁物中に導入する。導入の完了の後、混合
物を室温で一夜放置し、次に50mlの水で加水分解する。
放置して平衡させた後、有機層を水で数回洗い、乾燥
し、濃縮し、目的の化合物を得る。
収率:69％ 融点:176℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.7ppm,1H交換性;2.95ppm,ｔ,2H;3.95ppm,ｑ,2H;7.2pp
m,dd,1H;7.5ppm,dd,1H;7.6ppm,ｓ,1H;7.65to7.8ppm,ｍ,
3H;7.95ppm,dd,1H;8.4ppm,dd,1H. 段階Ｄ 1-クロロ‐2-〔1,2-ジヒドロ‐2-オキソ‐1-（3-トリフ
ルオロメチル‐フエニル）‐1,8-ナフチリジン‐3-イ
ル〕エタン この化合物は、例7,段階Ｂにおいて記述された工程によ
り、前段階において得られた化合物から合成された。
収率:92％ 段階Ｅ 段階Ｄで得られた3.5gの化合物、例１の段階Ｆで得られ
た2.18gの化合物、及び70mlのジメチルホルムアミドに
溶解した1.73mlのN,N-ジイソプロピルエチルアミンを、
30時間60℃に加熱する。次に、反応液を濃縮し、残渣を
酢酸エチルにとり、有機層を1N塩化水素で抽出する。生
成した沈澱を濾過して除き、エチルエーテルで洗う。そ
れを、メタノール中で再結し、目的化合物を得る。
収率:92％ 融点:143-147℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 60.79 4.40 9.78 6.19 実測値 60.76 4.26 9.81 6.29 例10 （RS）‐3-〔1-（5-クロロベンゾシクロブテン‐1-イル
メチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイ
ソオキサゾール この化合物は、5-クロロ‐1-（ヨードメチル）ベンゾシ
クロブテン（J.Org.Chem.,（1968）,33（８）p.3327）
において記載された5-クロロ‐1-（シアノメチル）ベン
ゾシクロブテンから作られた）と、6-フルオロ‐3-ピペ
リド‐4-イル‐1,2-ベンズイソオキサゾールから、例1,
段階H,工程１に記述された工程にしたがつて得られた。
収率:8％ 融点:115-116℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 68.01 5.44 7.55 9.56 実測値 68.41 5.56 7.59 9.52 例11 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（7-イソプロピル‐2,3-ジ
ヒドロ‐2-ベンゾフフラニルメチル）‐4-ピペリジル〕
‐1,2-ベンズイソオキサゾールフマレート この化合物は、2-メトキシフエノールの代りに段階Ａに
おける2-イソプロピルフエノールを用いて、例５におい
て記述された工程によつて、塩基として得られた。
収率:12％（最終段階） 相当するフマレートを得るためには、塩基を２％の強さ
のフマール酸のエタノール溶液の適当量に溶解する。溶
液を冷却し、生成した沈澱を濾過して除き、目的の塩を
得る。
融点:206-208℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 65.87 6.12 5.49 実測値 65.70 6.00 5.23 例12 （RS）‐3-〔1-（7-フルオロ‐2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾ
フラニルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-
ベンズイソオキサゾール この化合物は、2-メトキシフエノールの代りに段階Ａに
おける2-フルオロフエノールを使用して、例５において
記述された工程にしたがつて得られた。
収率:15％（最終段階） 融点:126-128℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 68.10 5.44 7.56 実測値 67.88 5.49 7.53 例13 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（3,4-メチレンジオキシベ
ンゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐
1,2-ベンズイソオキサゾールフマレート 段階Ａ 2-シアノ‐3-（2,3-メチレンジオキシフエニル）アクリ
ル酸 0.13モルの2,3-メチレンオキシベンズアルデヒド、0.13
モルのシアノ酢酸と0.22モルのアンモニウムアセテート
を、18.6mlのピリジンと118mlのベンゼン中で混合す
る。混合物を、2.4mlの水が得られるまで加熱還流す
る。混合物を室温で一夜放置し、生成さた沈澱を濾過し
て除き、濾液を濃縮した。
沈澱と溶剤を蒸発させた濾液の残渣を水で処理し、18％
の強度の塩酸で酸性とする。混合物を濾過する。得られ
る生成物を氷酢酸で再結する。
収率:44％ 融点:230℃（昇華） プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6）： 3.5ppm,ブロードｓ,1H;6.2ppm,ｓ,2H;7.0ppm,ｔ,1H;7.1
5ppm,ｄ,1H;7.7ppm,ｄ1H;8.2ppm,ｓ,1H. 段階Ｂ 2-シアノ‐3-（2,3）‐メチレンジオキシフエニル）プ
ロピオン酸 前の段階において得られる酸の0.055モルを129mlのメタ
ノールと43mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液43mlと混合
し、0.17モルの水素化ホウ素化ナトリウムを18℃で加え
る。混合物を、次に放置して室温に戻した。
反応液を濃縮し、塩酸を用いて（pH1）に酸性とする。
それをエチルエーテルで抽出し有機層を水で中性になる
まで洗い、乾涸する。目的物が得られる。
収率:82％ 融点:118℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6）： 3.1ppm,dd,1H;3.3ppm,dd,1H;3.85ppm、dd,1H;6ppm,ｍ,2
H;6.8ppm,ｍ,3H;8.8ppm,ブロードｓ,1H. 段階Ｃ 1-シアノ‐2-（2,3-メチレンジオキシフエニル）エタン 段階Ｂにおいて得られた0.046モルの酸を、19mlのジメ
チルホルムアミドと混合し、次に混合物を150℃まで２
時間加熱する。混合物を水にとり、生成物をエチルエー
テルで抽出する。有機層を、重曹水、次いで水で洗う。
それらを乾燥し、溶剤を留去し油状残渣を得る。
収率:83％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.65ppm,ｔ,2H;2.95ppm,ｔ,2H;5.95ppm,ｓ,2H;6.65-6.9
ppm,ｍ,3H. 段階Ｄ 1-シアノ‐2-（6-ブロモ‐2,3-メチレンジオキフエニ
ル）エタン 段階Ｃにおいて記述された0.31モルのニトリルを、179m
lの酢酸に溶解する。臭素の溶液（酢酸35ml中0.32モ
ル）をこの溶液に18℃で滴下する。混合物を室温で一夜
放置する。それは、酢酸カリウム、水と氷の混合物で加
水分解する。それを、エチルエーテルで抽出し、エーテ
ル相を水で数回洗う。
得られる化合物を、シクロヘキサンとジクロロメタンの
混合物（20:80v/v）を溶出液として使用し、シリカカラ
ム上で精製する。
収量:42％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤CDCl3）： 2.65ppm,ｔ,2H;3.05ppm,ｔ,2H;6ppm,ｓ,2H;6.65ppm,ｄ,
1H;7ppm,ｄ,1H. 段階Ｅ 1-シアノ‐3,4-メチレンジオキシベンゼンシクロブタン ナトリウムアミドを、0.16gのナトリウムを塊で0.12gの
フエリシアン化カリウムの６水和物と、0.12gの硝酸第
二鉄を含む45mlの液体アンモミニアに導入することによ
つて作る。
前段階において得られた化合物を、次に、急速に加え、
反応物を接触させ、6.9gの塩化アンモニウムを徐々に加
えることによつて分解を行う。混合物を一夜放置し、次
に、エチルエーテルで抽出し、有機層を水で数回洗う。
その際、化合物をシリカカラム上でジクロロメタンとシ
クロヘキサン（50:50v/v）の混合物とシクロヘキサン
（50:50v/v）を溶出液として精製する。
収量:49％ 融点:85℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶剤CDCl3）： 3.55ppm,ｍ,2H;4.2ppm,ｍ,1H;5.95ppm,ｓ,2H;6.6-6.9pp
m,2d,2H. 段階Ｆ 2,3-メチレンジオキシベンゾシクロベテン‐1-カルボン
酸 アルコール性水酸化カリウム（6.71gの水酸化カリウム
の47.6mlのエタノール溶液）の混合物中の段階Ｅにおい
て得られた0.0335モルの化合物を混合し、攪拌下室温で
一夜放置する。9mlの水を次に加え、混合物を４時間加
熱還流する。それを濃縮する。
残渣を水を処理し、水層を数回エチルエーテルで洗い、
塩酸で酸性とし、次にエーテルで抽出して目的化合物を
得る。
収率:98％ 融点:125℃ プロトン核磁気共鳴（溶媒CDCl3）： 3.45ppm,ｄ,2H;4.3ppm,ｔ,1H;5.95ppm,ｓ,2H;6.7ppm,2
d,2H. 段階Ｇ 2,3-メチレンジオキシベンゾシクロブテン‐1-イルメタ
ノール この化合物は、例２段階Ａにおいて記述された工程にし
たがつて上記で得られた酸から合成した。
収率:87％ プロトン磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.5ppm,1H交換性;2.9ppm,dd,1H;3.25ppm,dd,1H;3.65pp
m,ｍ,1H;3.9ppm,ｍ,2H;5.9ppm,ｓ,2H;6.65ppm,2d,2H. 段階Ｈ 2,3-メチレンジオキシベンゾシクロブテン‐1-イルメチ
ルp-トルエンスルホネート 0.1モルのｐ−トルエンスルホニルクロライドを、84ml
のピリジンに溶解した0.07モルの上記のアルコールに０
℃で加える。反応混合物を、室温で放置する。濃縮し、
残渣を水で処理し、生成した沈澱を濾過し、水、そして
次に1N塩酸で洗う。
収率:82％ 融点:102℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6）： 2.4ppm,ｓ,3H;2.7-2.8ppm,2d,1H;3.1-3.3ppm,2d,1H;3.7
ppm,ｍ,1H;4.25ppm,ｍ,2H;5.95ppm,ｓ,2H;6.55ppm,ｄ,1
H;6.75ppm,ｄ,1H;7.45ppm,ｄ,2H;7.75ppm,ｄ,2H. 段階Ｉ 段階Ｈで得られた0.01モルの化合物に50mlのトルエンに
溶解した0.02モルの6-フルオロ‐3-ピペリド‐4-イル‐
1,2-ベンズイソオキサゾールを混合し、混合物を12時間
加熱還流する。それを、水とエチルエーテルの混合物で
処理し、エーテル層を水で繰返し数回洗う。
その際、油状物として得られた（RS）‐6-フルオロ‐3-
〔1-（3,4-メチレンジオキジベンゾイルシクロブテン‐
1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソオキ
サゾールを、ジクロロメタンとエチルアセテート（90:1
0v/v）を溶出液として使用し、シリカカラム状で精製す
る。
収率:37％ 次に、生成物をメタノール中のフマール酸溶液で塩を形
成し、目的の塩を得る。
融点:185-188℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 62.90 5.08 5.64 実測値 62.85 4.94 5.45 例14 3-｛1-〔（1,2-ジヒドロ‐2-オキソ‐1-フエニル‐1,8-
ナフチリジン‐3-イル）エチル〕‐4-ピペリジル｝‐6-
フルオロ‐1,2-ベンズイソオキサゾール 段階Ａ 2-（フエニルアミノ）ニコチン酸 50mlの蒸溜アニリンと43.2gの2-クロロニコチン酸を126
mlのキシレン中に混合する。混合物を４時間加熱還流す
る。放置冷却し、沈澱物を濾過して水で数回洗う。
収率:74％ 融点:148℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 6.8ppm,dd,1H;7.1ppm,ｔ,1H;7.35pp,ｔ,2H;7.5ppm,ｄ,2
H;8.35ppm,dd,2H;9.8and10.6ppm,2H交換性． 段階Ｂ （RS）‐3-｛1-〔（1,2-ジヒドロ‐2-オキソ‐1-フエニ
ル‐1,8-ナフチリジン‐3-イル）エチル〕‐4-ピペリジ
ル｝‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオキサゾールは、ニ
フルミン酸の代りに、段階Ａにおける2-（フエニルアミ
ノ）ニコチン酸を使用して、例９（段階ＡからＥ）に記
述された工程にしたがつて得られた。
収率:14％（最終段階） 融点:203-206℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 71.78 5.38 11.96 実測値 71.78 5.53 11.94 例15 3-〔1-｛（1,2-ジヒドロ‐2-オキソ‐1-（2-フルオロフ
エニル）‐1,8-ナフチリジン‐3-イル〕エチル｝‐4-ピ
ペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオキサゾール 段階Ａ 2-〔（2-フルオロフエニル）アミノ〕ニコチン酸 この化合物は、アニリンの代りに2-フルオロアニリンを
用いて例14において記述された工程にしたがつて合成し
た。
収率:80％ 融点:144℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6）： 6.8to7.4ppm,ｍ,5H;8.1to8.6ppm,ｍ＋2H＋1H;10.65ppm,
1H. 段階Ｂ 2-〔（2-フルオロフエニル）アミノ〕‐3-ピリジンカル
バルデヒド この化合物は、例9,段階A,Bにおいて記述された工程に
したがつて、前段階において記述した酸から得られた。
収率:18％ 融点:94℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 6.9ppm,dd,1H;7.2-7ppm,ｍ,3H;7.9ppm,dd,1H;8.45ppm,d
d,1H;8.55ppm,dd,1H;9.95ppm,ｓ,1H;10.6ppm,ｓ,1H. 段階Ｃ エチル3-〔1-（6-フルオロ‐1,2-ベンズイソオキサゾー
ル‐3-イル）‐1-ピペリジル〕プロピオネート 0.045モルの6-フルオロ‐3-ピペリド‐1-イル‐1,2-ベ
ンズイソオキサゾールを15mlのエタノールに溶解する。
15mlのエタノールに溶解した6.2mlのエチルアクリレー
トを次に導入する。その混合物は、一夜拡拌を続ける。
それを濃縮し、残渣を水で処理し、水層をエチルエーテ
ルで抽出する。
収率:95％ 融点:58-59℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.3ppm,ｔ,3H;2.3-2.0ppm,ｍ,6H;2.55ppm,ｔ,2H;2.75pp
m,ｔ,2H;3.05ppm,ｍ,3H;4.15ppm,ｑ,2H;7.05ppm,dd,1H;
7.25ppm,dd,1H;7.7ppm,dd,1H. 段階Ｄ 0.015モルのナトリウムハイドライド、段階Ｃにおいて
得られた0.01モルの化合物及び段階Ｂで得られた0.01モ
ルの化合物を、20mlのベンゼンでおおう。後者の導入が
始まる前に、反応は2,3滴のエタノールで開始する。混
合物は、室温で一夜攪拌し濾過する。
ジクロロメタンで再結。
収率:11％ 融点:255-259℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 68.64 4.69 11.86 実測値 68.50 4.62 11.84 実施例16 6-フルオロ‐3-〔1-（2-インダニル）‐4-ピペリジル〕
‐1,2-ベンズイソキサゾール 2-インダニルｐ−トルエンスルホネート（2-インダノー
ルから実施例４、段階Ｂに記載の方法に従つて製造）0.
173モル、トルエン50mlに溶解した6-フルオロ‐3-ピペ
リジ‐4-イル‐1,2-ベンズイソキサゾール0.173モル及
びトリエチルアミン0.0346モルを混合した。
この混合物を12時間還流させた。濾過により曇りを取り
除いた。沈降が起きた後トルエンを分離し、水洗した。
生成物をシリカのカラムで溶剤としてジクロロメタンを
用いて精製した。
収率:16％ 融点:153〜155℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 74.98 6.29 8.33 測定値 74.91 6.54 8.35 実施例17 （RS）‐3-〔1-（3-クロロベンゾシクロブテン‐1-イル
メチル）‐4-ピペリジル‐6-フルオロ‐1,2-マベンズイ
ソオキサゾール塩酸塩 段階Ａ 3-クロロベンゾシクロブテン‐1-カルボン酸 3-クロロ‐1-シアノベンゾシクロブタン（欧州特許第11
9,107号明細書に記載の方法に従つて製造）5.0gをエタ
ノール58ml中水酸化カリウム6.0gの溶液に加えた。この
混合物を室温で一夜攪拌した。次に、水7.5mlを加え、
その混合物を６時間加熱、還流した。乾固状態になるま
でエタノールを蒸発させた。その残分を水で取り上げ、
その水性相をエチルエーテルで洗浄し、次いで1N塩酸で
酸性化（pH1）し、そしてジクロロメタンで抽出した。
その有機相を乾燥、濾過及び蒸発乾固した。
収率:95％ 融点:106℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.5ppm,ｄ,2H;4.3ppm,ｔ,1H;7.4〜6.9ppm,ｍ,3H。
段階Ｂ 3-クロロベンゾシクロブテン‐1-イルメタノー
ル この化合物は段階Ａに記載の酸から実施例２、段階Ａに
記載の方法に従つて製造した。
収率:86％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.8ppm,ｍ,1H-交換可能;2.9ppm,ｍ,1H;3.3ppm,ｍ,1H;4.
1〜3.5ppm,ｍ,3H;7.3〜6.9ppm,ｍ,3H。
段階Ｃ 3-クロロ‐1-（ヨードメチル）ベンゾシクロブ
テン この化合物は前段階に記載したアルコールから実施例
４、段階Ｂ及びＣに記載の方法に従つて得た。
収率:61％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.85ppm,dd,1H;3.5ppm,ｍ,3H;3.9ppm,ｍ,1H;7.2ppm,ｍ,
3H。
段階Ｄ （RS）‐3-〔1-（3-クロロベンゾシクロブテン‐1-イル
メチル）‐4-ピリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソ
キサゾールは実施例１、段階Ｈに記載の方法に従つて製
造した。ただし、1-（ヨードメチル）ベンゾシクロブテ
ンは3-クロロ‐1-（ヨードメチル）ベンゾシクロブテン
に換えた。
収率:15％ 対応する塩酸塩は適当な量のエタノール性塩化水素を添
加し、酢酸エチル中で再結晶化後に得られた。
融点:205〜209℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 61.93 5.20 6.88 17.41 測定値 61.69 5.14 6.95 17.45 実施例18 （BS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（2,3,6,7-テトラヒドロベ
ンゾ〔1,2-b:4,5-b′〕ジフラン‐2-イルメチル）‐4-
ピペリジル‐1,2-ベンズイソキサゾール 段階Ａ 6,7-ジヒドロベンゾ〔1,2-b:4,5-b′〕ジフラ
ン‐2-カルボン酸 2,3-ジヒドロ‐6-ホルミル‐5-ヒドロキシベンゾフラン
（J.Med.Chem.（1989年）、32、第1006頁に記載の方法
に従つて製造）30.9g、ブロモマロン酸ジエチル32.8ml
及び炭酸カリウム25.35gをメチルエチルケトン115ml中
で室温において混合した。この混合物を５時間還流させ
た。これを冷却し、その固形分を濾別し、メチルエチル
ケトン200mlですすぎ洗いした。その溶媒を蒸発させ、
残分をジクロロメタン500mlを用いて取り上げ、その有
機相を飽和塩化ナトリウム水溶液200mlで洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥した。濾過、蒸発後、得られた生
成物をエタノール40mlに溶解した。エタノール220mlに
溶解した水酸化カリウム21.9gの熱溶液を加えた。この
混合物を室温で攪拌し、その固形分を濾別し、最少量の
水に再溶解した。この溶液を6N塩酸100mlで酸性化し、
１夜攪拌し続けた。
エタノールを蒸発させ、生成した沈澱を濾別した。この
生成物をメタノール中で再結晶化した。
収率:53％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6）： 3.3ppm,ｔ,2H;4.6ppm,ｔ,2H;7.0ppm,ｓ,1H;7.6及び7.5p
pm,s+s,2H;13.5ppm,1H-交換可能。
段階Ｂ 2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ〔1,2-b:4,5-
b′〕ジフラン‐2-カルボン酸 ナトリウム11.1gをトルエン160mlにブンゼンバーナーを
用いて溶解した。次に、水銀540gを滴加した。この混合
物を室温で２時間放置し、次いでトルエン及び、窒素流
下で、得られたアマルガムを沈降させた。このアマルガ
ム上に0.3N水酸化ナトリウム460ml中に溶解した段階Ａ
で得た酸20gを流した。
この混合物を室温で１夜攪拌し続け、沈降が行われた後
水銀を分離し、その水性相を冷状態で濃塩酸45mlを用い
て酸性化した。その水性相を濾過し、次いで酢酸エチル
500mlで３回抽出した。その有機相を合わせ、これを飽
和塩化ナトリウム水溶液200mlで洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥した。濾過、蒸発後、予想した酸が回収さ
れた。
収率:54％ 融点:185℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.1ppm,ｔ,2H;32-3.6ppm,ｍ,2H;4.5ppm,ｔ,2H;5.15ppm,
dd,1H;6.55及び6.7ppm,s+s,2H。
段階Ｃ 2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ〔1,2-b:4,5-
b′〕ジフラン‐2-イルメタノール この化合物は上記で得られた酸から実施冷２、段階Ａに
記載の方法に従つて製造した。
収率:85％ 融点:103〜105℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.05ppm,ｔ,1H-交換可能;2.8〜3ppm,ｍ,1H;3〜3.3ppm,m
+t,1H＋2H;3.7ppm,ｍ,2H;4.5ppm,ｔ,2H;4.85ppm,ｍ,1H;
6.6ppm,s+s,2H。
段階Ｄ 2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ〔1,2-b:4,5-
b′〕ジフラン‐2-イルメチルｐ−トルエンスルホネー
ト この化合物は前段階に記載のアルコールから実施例４、
段階Ｂに記載の方法に従つて製造した。
収率:92％ 融点:113℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.45ppm、ｓ,3H;2.85ppm,ｍ,1H;3.1ppm,ｔ,2H;3.2ppm、
ｍ,1H;4.15ppm,ｄ,2H;4.5ppm,ｔ,2H;4.90ppm,ｍ,1H;6.5
0ppm,s+s,2H;7.30ppm,ｄ,2H;7.75ppm,ｄ,2H. 段階Ｅ （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（2,3,6,7-テトラヒドロベ
ンゾ〔1,2-b:4,5-b′〕ジフラン‐2-イルメチル）‐4-
ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソキサゾールは実施例13、
段階Ｉに記載の方法に従つて得た。ただし、2,3-メチレ
ンジオキシベンゾシクロブテン‐1-イルメチルｐ−トル
エンスルホネートの代りに2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ
〔1,2-b:4,5-b′〕ジフラン‐2-イルメチルｐ−トルエ
ンスルホネートを用いた。
収率:20％ 融点:117〜121℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 70.04 5.88 7.10 測定値 70.08 6.10 7.15 実施例19 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（1-インダニルメチル）‐
4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソキサゾールフマル酸塩 段階Ａ 6-フルオロ‐3-〔1-（1-インダニルカルボニ
ル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソキサゾール カルボニルジイミダゾール4.2gをジクロロメタン15mlに
溶解した1-インダンカルボン酸（シンセシズ〔Synthesi
s〕（1987年）、845）3.7gに加えた。室温で１時間30分
攪拌した後、ジクロロメタン10mlに溶解した6-フルオロ
‐3-ピペリジ‐4-イル‐1,2-ベンズイソキサゾール5gを
加えた。この混合物を室温で48時間攪拌し、次いで濃
縮、乾固、その残分を酢酸エチルで抽出した。その有機
相を塩酸、次いで重炭酸ナトリウム溶液、最後に水で洗
浄した。これを硫酸マグネシウム上で乾燥し、濃縮し
た。得られた油をこれ以上処理しないで使用した。プロ
トン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.15ppm,ｍ,2H;2.25ppm,ｍ,2H;2.45ppm,ｍ,2H;2.9〜3.2
ppm,m+t,3H;3.3〜3.6ppm,ｍ,2H;4.2〜4.5ppm,t＋m,2H;
4.75ppm,ｔ,1H;7〜7.4ppm,m+m+t,6H;7.7ppm,ｄ,1H. 段階Ｂ テトラヒドロフラン120ml中の段階Ａに記載の化合物8g
をテトラヒドロフラン60ml中水素化リチウムアルミニウ
ム1.7gの０℃に保たれた懸濁液に15分経過するうちに、
温度が５℃を越えないように注意して導入した。反応媒
体の温度を20℃に上げた。導入完了後、この混合物を水
1.15ml、濃度20％の水酸化ナトリウム0.92ml及び水4.2m
lで40分間加水分解した。この混合物を濾過、濃縮し
た。
得られた油をシリカカラムで溶離剤としてジクロロメタ
ンと酢酸エチルとの混合物（95:5v/v）を用いて精製し
た。
収率:62％。
（RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（1-インダニルメチル）‐
4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソキサゾールフマル酸塩
はその塩基をフマル酸の２％濃度エタノール性溶液によ
り鹸化することによつて得た。
融点:192〜196℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 66.94 5.83 6.00 測定値 66.97 5.91 5.90 実施例20 （RS）‐3-〔1-（4,5-ジメトキシベンゾシクロブテン‐
1-イルメチル）‐4-ピペリジル‐1,2-ベンズイソキサゾ
ール塩酸塩 段階Ａ 3-〔1-（4,5-ジメトキシベンゾシクロブテン‐
1-イルカルボニル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,
2-ベンズイソキサゾール 4,5-ジメトキシベンゾシクロブテン‐1-カルボン酸（テ
トラヒドロン〔Tetrahedron〕（1973年）、29、第73頁
に記載の方法に従つて製造）8.0gをテトラヒドロフラン
130mlに溶解し、そしてカルボニルジイイミダゾール6.9
gを加えた。この混合物をガスの発生が止まるまで室温
で２時間攪拌した。次に、6-フルオロ‐3-ピペリジ‐4-
イル‐1,2-ベンズイソキサゾール8.5gのテトラヒドロフ
ラン100ml中溶液を滴下した。この混合物を室温で１夜
攪拌した。この結果、予想した生成物が沈殿した。これ
を濾別し、デシケーター中、五酸化燐上で乾燥した。
収率:63％ 融点:178℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.8〜2.3ppm,ｍ,4Hコロン2.95ppm,ｍ,1H;3.2〜3.5ppm,3
m,4H;3.85ppm,ｓ,6H;4.15ppm,ｍ,1H;4.4ppm,ｔ,1H;4.65
ppm,ｍ,1H;6.65及び6.80ppm,2s,2H;7.05ppm,td,1H;7.3p
pm,dd,1H;7.65ppm,dd,1H。
段階Ｂ 上記の生成物から実施例19、段階Ｂに記載の方法に従つ
て（Rs）‐3-〔1-（4,5-ジメトキシベンゾシクロブテン
‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソキ
サゾール塩酸塩を得た。
その塩基の精製のために、ジクロロメタンとメタノール
との混合物（95;5v/v）を溶離用溶剤として用いた。
収率:52％ この塩基を塩酸のエチルエーテル溶液で塩化した。
融点:259〜268℃ 元素分析： Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 63.81 6.05 6.47 8.19 測定値 64.02 6.02 6.46 8.26 実施例21 （RS）‐3-〔1-（4-エチル‐5-メトキシベンゾシクロブ
テン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐
1,2-ベンズイソキサゾール 段階Ａ 2-シアノ‐3-（2,3-ジヒドロ‐5-ベンゾフラニ
ル）アクリル酸 2,3-ジヒドロ‐5-ベンゾフランカルバルデヒド（J.Org.
Chem.（1984年）、49、第409頁に記載の方法に従つて製
造）39.5g、2-シアノ酢酸22.7g及び酢酸アンモニウム4.
08gをピリジン37ml及びベンゼン210ml中で混合した。こ
の混合物を６時間30分還流させた。生成した沈殿を単離
し、次いで6N塩酸600ml中に懸濁させた。単離した固体
を濾別し、水洗し、空気中で乾燥した。
収率:48％ 融点:234℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3＋DMSO-
d6）： 3.3ppm,ｔ,2H;4.7ppm,ｔ,2H;6.9ppm,ｄ,1H;7.7ppm,dd,1
H;8.05ppm,ｓ,1H;8.15ppm,ｓ,1H. 段階Ｂ 2-シアノ‐3-（2,3-ジヒドロ‐5-ベンゾフラニ
ル）ブロピオン酸 この生成物は段階Ａで得られた化合物から実施例13、段
階Ｂに記載の方法に従つて製造した。
収率:98％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 3.0-3.3ppm,ｍ,4H;3.6ppm,ｍ,1H;4.55ppm,ｔ,2H;6.75pp
m,ｄ,1H;7.0ppm,ｄ,1H;7.15ppm,ｓ,1H;8.0ppm,1H-交換
可能。
段階Ｃ 5-（2-シアノエチル）‐2,3-ジヒドロベンゾフ
ラン この化合物は段階Ｂに記載の酸から実施例13、段階Ｃに
記載の方法に従つて得た。
収率:76％ 融点:64℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.85ppm,ｔ,2H:3.2ppm,ｔ,2H;4.55ppm,ｔ,2H;6.7ppm,
ｄ,1H;6.9ppm,ｄ,1H;7.1ppm,ｓ,1H. 段階Ｄ 7-ブロモ‐5-（2-シアノエチル）‐2,3-ジヒド
ロベンゾフラン この化合物は5-（2-シアノエチル）‐2,3-ジヒドロベン
ゾフランから実施例13、段階Ｄに記載の方法に従つて得
た。
収率:96％ 融点:73〜74℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.6ppm,ｔ,2H;2.9ppm,ｔ,2H;3.25ppm,ｔ,2H;4.6ppm,ｔ,
2H;7.0ppm,ｓ,1H;7.1ppm,ｓ,1H. 段階Ｅ 2-ブロモ‐4-（2-シアノエチル）‐6-エチレニ
ルフエノール フエリシアン化カリウム300ml及び少量の硝酸第二鉄の
結晶をアンモニア600mlに加え、この混合物を15分間攪
拌した。塊になつたナトリウム9.2gを30〜40分の時間が
たつうちに溶解させた。この混合物を約１時間攪拌し、
次いで段階Ｄで得た生成物25gを約20分の時間がたつう
ちに一部ずつ加えた。この混合物を３時間攪拌し続け、
次いで硝酸アンモニウム32gを加えた。攪拌を止め、ア
ンモニアを蒸発させた。
窒素ふん囲気下で数mlのメタノールを、続いて水1.5lを
加えた。その水性相をジクロロメタン500mlで４回抽出
した。有機相を合わせ、これを1N塩酸500ml及び水500ml
で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過
及び蒸発後に得られた粗生成物をエタノール185ml中で
再結晶化した。
収率:56％ 融点:128℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.55ppm,ｔ,2H;2.85ppm,ｔ,2H;5.65ppm,ｓ,1H-交換可
能;5.35ppm,dd,1H;5.75ppm,dd,1H;6.8〜7.1ppm,dd,1H;
7.2ppm,2s,2H. 段階Ｆ 1-（3-ブロモ‐4-メトキシ‐5-エチレニルフエ
ニル）‐2-シアノエタン 水酸化カリウムに溶解した段階Ｅで得たフエノール13.4
gにジメチル硫酸5.05mlを８〜10℃で非常に厳しく攪拌
しながら15分の時間がたつうちに滴下した。この混合物
を室温で19時間攪拌し続け、そして酢酸エチル100mlで
３回抽出した。その有機相を合わせ、これを1N水酸化ナ
トリウム50mlで２回洗浄し、次いで水50mlで洗浄し、そ
して硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾過、蒸発後、予
想した化合物が油の形態で得られた。
収率:85％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.6ppm,ｔ,2H;2.9ppm,ｔ,2H;3.8ppm,ｓ,3H;5.4ppm,ｄ,1
H;5.8ppm,ｄ,1H;7.0ppm,dd,1H;7.35ppm,ｍ,2H. 段階Ｇ 1-（3-ブロモ‐4-メトキシ‐5-エチルフエニ
ル）‐2-シアノエタン 段階Ｆで得られた化合物を室温及び大気圧で酸化白金22
0mgの存在下において５時間水素化した。結晶を濾別
し、少量のアセトニトリルですすき洗いした。蒸発後、
予想された生成物が油の形態で得られた。
収率:95％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.2ppm,ｔ,3H;2.5〜2.8ppm,q+t,2H＋2H;2.9ppm,ｔ,2H;
3.75ppm,ｓ,3H;7.0ppm,ｄ,1H;7.25ppm,ｄ,1H. 段階Ｈ 3-〔1-（4-エチル‐5-メトキシベンゾシクロブ
テン‐1-イルカルボニル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオ
ロ‐1,2-ベンズイソキサゾール この化合物は6-フルオロ‐3-ピペリジ‐4-イル‐1,2-ベ
ンズイソキサゾール及び4-エチル‐5-メチキシベンゾシ
クロブテン‐1-カルボン酸から実施例20、段階Ａに記載
の方法に従つて製造した。
4-エチル‐5-メトキシベンゾシクロブテン‐1-カルボン
酸は段階Ｇに記載の化合物から実施例13、段階Ｅ及びＦ
に記載の方法に従つて製造した。
収率:95％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.15ppm,ｔ,3H;1.8〜2.3ppm,ｍ,4H;2.6ppm,ｑ,2H;3.0pp
m,ｍ,1H;3.3〜3.5ppm,m+m+m,2H＋1H＋1H;3.75ppm,ｓ,3
H;4.15ppm,ｍ,1H;4.4ppm,ｔ,1H;4.65ppm,ｍ,1H;6.7ppm,
ｓ,1H;6.85ppm,ｓ,1H;7.05ppm,td,1H;7.25ppm,dd,1H;7.
6ppm,dd,1H. 段階Ｉ 上記の化合物から実施例19、段階Ｂに記載の方法に従つ
て（RS）‐3-〔1-（4-エチル‐5-メトキシベンゾシクロ
ブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ
‐1,2-ベンズイソキサゾールを得た。
収率:24％ 融点:92〜97℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 73.07 6.90 7.10 測定値 72.62 7.02 7.01 実施例22 （RS）‐3-〔1-（3-ベンゾシクロブテン‐1-イルプロピ
ル）‐4-ピリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサ
ゾールフマル酸塩 段階Ａ ジエチル2-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチ
ル）マロネート ナトリウム0.07モルをエタノール35.5mlに溶解すること
によつてナトリウムエーテレートを製造した。マロン酸
ジエチル0.073モルを次に導入した。この混合物を室温
で１時間攪拌し、次いでベンゾシクロブテン‐1-イルメ
チルｐ−トルエンスルホネート0.069モルを加えた。こ
の混合物を１時間放置し、次いで14時間加熱還流した。
これを濃縮し、その残分をジクロロメタンを用いて取り
上げ、その有機相を数回水洗した。生成物をシリカカラ
ムでシクロヘキサンとジクロロメタンとの混合物（95:5
v/v）を溶離剤として使用して精製した。
収率:55％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.2〜1.45ppm,ｍ,6H;2.2〜2.4ppm,ｍ,2H;2.75ppm,2d,1
H;3.3〜3.6ppm,ｍ,3H;4.1〜4.3ppm,ｍ,4H;7.0〜7.2ppm,
ｍ,4H. 段階Ｂ 2-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）マロ
ン酸 水酸化カリウム0.16モルを水10mlに溶解した。この溶液
を100℃に加熱し、次いで上記のジエステルを１時間経
過するうちに導入し、その間精製したアルコールを留去
した。加熱を３時間続けた。その水性相をエチルエーテ
ルで数回洗浄した。これを濃塩酸で酸性化した。その生
成物をジクロロメタンで抽出し、そして乾燥した。
収率:67％ 融点:164〜167℃ 段階Ｃ 3-ベンゾシクロブテン‐1-イルプロピオン酸 段階Ｂで得た二酸0.027モルをN,N-ジメチルアセトアミ
ド20ml中で混合し、その混合物を125℃に５時間昇温、
加熱した。これを水を用いて取り上げ、エチルエーテル
で抽出した。そのエーテル相を数回繰り返し水洗し、そ
して濃縮した。
収率:75％ 融点：＜50℃ 段階Ｄ 酸としての上記段階Ｃに記載の化合物を用いて実施例19
（段階Ａ及びＢ）に記載の方法に従つて3-〔1-（3-ベン
ゾシクロブテン‐1-イルプロピル）‐4-ピペリジル〕‐
6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾールを得た。
収率:11％。
このフマル酸塩をエタノール中で再結晶した。
融点:171〜174℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 67.49 6.08 5.83 測定値 67.00 6.10 5.59 実施例23 6-フルオロ‐3-〔1-（2-インダニルメチル）‐4-ピペリ
ジル〕‐1,2-ベンズイソキサゾールフマル酸塩 この化合物は2-インダンカルボン酸と6-フルオロ‐3-ピ
ペリジ‐4-イル‐1,2-ベンズイソキサゾールから実施例
19、段階Ａ及びＢに記載の方法に従つて製造した。
収率:13％。
その塩はエタノールに溶解した適当量のフマル酸の添加
五に得られた。
融点:211〜216℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 66.94 5.83 6.00 測定値 66.72 5.84 5.91 実施例24 （RS）‐3-〔1-（3-フルオロベンゾシクロブテン‐1-イ
ルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズ
イソキサゾール この化合物は実施例19、段階Ａ及びＢに記載の方法に従
つて得た。ただし、1-インダンカルボン酸の代りに3-フ
ルオロベンゾシクロブテン‐1-カルボン酸を用いた。
3-フルオロベンゾシクロブテン‐1-カルボン酸は3-フル
オロベンズアルデヒドから実施例13、段階A-Fに記載の
方法に従つて製造した。
収率:63％（最終段階） 融点:81〜83℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 71.17 5.69 7.90 測定値 71.16 5.80 7.73 実施例25 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（5-メトキシベンゾシクロ
ブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズ
イソキサゾール この化合物は実施例19、段階Ａ及びＢに記載の方法に従
つて得た。その製造に使用した酸は5-メトキシベンゾシ
クロブテン‐1-カルボン酸であつた。
後者の化合物はテトラヒドロン（1974年）、30、第1053
頁に、及び実施例13、段階Ｆに記載の方法に従つて合成
した。
収率:33％（最終段階） 融点:115〜116℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 72.11 6.33 7.64 測定値 71.89 6.40 7.66 実施例26 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（4-メトキシベンゾシクロ
ブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズ
イソキサゾール この化合物は実施例19、段階Ａ及びＢに記載の方法に従
つて段階Ａの4-メトキシベンゾシクロブテン‐1-カルボ
ン酸を酸として使用して得た。
後者の化合物は1-シアノ‐4-メトキシベンゾシクロブテ
ン（J.Am.Chem.Soc.（1976年）、98（11）、第3378頁）
から実施例13、段階Ｆに記載の方法に従つて製造した。
収率:22％（最終段階） 融点:97〜99℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 72.11 6.33 7.64 測定値 71.85 6.34 7.56 実施例27 （RS）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソキサゾール塩酸塩 段階Ａ 2-フルオロベンゾイル‐1-メチルピペリジン テトラヒドロフラン中の4-クロロ‐1-メチルピペリジン
0.067モル及びマグネシウム0.055g-原子からマグネシウ
ム誘導体を製造した。この反応は数滴のブロモエタンに
より開始した。
このマグネシウム誘導体に次いで2-フルオロベンゾニト
リル0.07モルを導入した。この混合物を２時間還流さ
せ、次いで室温で１夜放置した。これを塩化アンモニウ
ム15.3g、氷45g及び水50mlの溶液を用いて加水分解し
た。この混合物を３時間還流させた。これを冷却した。
これを数回エチルエーテルで抽出した。得られた油を乾
燥した。
収率:50％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.7-2.15ppm,ｍ,6H;2.25ppm,ｓ,3H;2.85ppm,ｍ,2H;3.1p
pm,ｍ,1H;7.0-7.3ppm,ｍ,4H。
段階Ｂ 1-エトキシカルボニル‐4-（2-フルオロベンゾ
イル）ピペリジン エチルクロロホルメート37mlをトルエン340mlに溶解し
た前段階で得た化合物0.19モルの溶液に滴下した。この
混合物を85℃に８時間加熱し、次いでエチルクロロホル
メート10mlを加えた。加熱を再び４時間続けた。この反
応混合物を水洗し、次いで塩酸で洗浄した。
収率:54％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.05-1.15ppm,ｍ,4H;1.25ppm,ｔ,3H;2.95ppm,ｍ,2H;3.3
ppm,ｍ,1H;3.4ppm,ｍ,1H;3.75ppm,ｍ,1H;4.15ppm,ｑ,2
H;7.05-7.3ppm,ｍ,2H;7.55ppm,ｍ,1H;7.8ppm,dd,1H。
段階Ｃ 3-ピペリジ‐4-イル‐1,2-ベンズイソキサゾー
ル この生成物は段階Ｂに記載の化合物から実施例１、段階
Ｄ〜Ｆに記載の方法に従つて得た。
収率:30％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.7ppm,1H-交換可能;1.8-2.2ppm,ｍ,4H;2.85ppm,td,2H;
3.15-3.4ppm,ｍ,3H;7.25ppm,td1H;7.5ppm,ｍ,2H;7.75pp
m,ｄ,1H。
段階Ｄ ベンゾシクロブテン‐1-カルボン酸及び3-ピペリジ‐4-
イル‐1,2-ベンズイソキサゾールから実施例19、段階Ａ
及びＢに記載の方法に従つて3-〔1-（ベンゾシクロブテ
ン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソ
キサゾールを製造した。
塩酸塩はエーテル性塩化水素による鹸化後に得られた。
収率:23％ 融点:208〜212℃ 元素分析 Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Cl％ 理論値 71.08 6.53 7.89 9.99 測定値 70.70 6.51 7.72 10.28 プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒DMSO-d6）： 2.1-2.5ppm,ｍ,4H;3-3.85ppm,ｍ,9H;4.05ppm,ｍ,1H;7.1
-7.3ppm,ｍ,4H;7.45ppm,td,1H;7.7ppm,td,1H;7.75ppm,
ｄ,1H;8.2ppm,ｄ,1H;11-11.4ppm,ｍ‐交換可能、1H。
実施例28 （−）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾ
ール 実施例１の化合物を水酸化ナトリウムでアルカリ性にし
た水に溶解した。この水溶液をエーテルで抽出した。沈
降が起きて後、その有機相を無水硫酸マグネシウム上で
乾燥し、蒸発乾固して（RS）‐3-〔1-（ベンゾシクロブ
テン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐
1,2-ベンズイソキサゾールを得た。
（RS）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾ
ール8.8gにエタノール327mlに溶解した（＋）‐カンフ
アースルホン酸6.54gを加えた。この溶液を室温で１夜
放置し、次いで生成した沈殿を単離した。この生成物を
水酸化ナトリウムでアルカリ性にしたエタノール230ml
中で再結晶化し、そしてエーテルで抽出した。その有機
相を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発乾固して
（−）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾ
ールを得た。
融点:78〜82℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： ２〜2.4ppm,ｍ＋ｍ,4H＋2H;2.65ppm,dd,1H;2.75ppm,ｍ,
2H;3〜3.2ppm,ｍ＋ｍ,1H＋2H;3.4ppm,dd,1H;3.7ppm,ｍ,
1H;6.9〜7.3ppm,ｍ,6H;7.7ppm,dd,1H。
旋光度（CHCl3中、Ｃ＝１％）： 実施例29 （−）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾ
ールフマル酸塩 フマル酸のエタノール中0.072M溶液45mlを実施例28で得
た光学活性塩基2.5gに加えた。この混合物を１夜放置し
て沈殿させ、（−）‐3-〔1-ベンゾシクロブテン‐1-イ
ルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズ
イソキサゾールフマル酸塩を得た。
融点:156〜160℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）:1.9〜2.1
ppm,m,4H;2.6ppm,m,2H;2.7〜3.0ppm,m,3H;3.1〜3.5ppm,
ｍ,4H;3.8ppm,ｍ,1H;6.6ppm,ｓ,2H;7.0〜7.2ppm,ｍ,4H;
7.3ppm,ｍ,1H;7.7ppm,dd,1H;8.05ppm,dd,1H。
旋光度（DMSO中、Ｃ＝１％）： 実施例30 （＋）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾ
ール この化合物は実施例28に記載の方法に従つて得た。ただ
し、（−）‐カンフアースルホン酸を使用した。
融点：油 旋光度（CHCl3中、Ｃ＝１％）： 実施例31 （＋）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル）‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾ
ールフマル酸塩 この化合物は（＋）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-
イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベン
ズイソキサゾールから実施例29に記載の方法に従つて製
造した。
旋光度（DMSO中、Ｃ＝１％）： 実施例32 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（4,5-メチレンジオキシベ
ンゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐
1,2-ベンズイソキサゾール 段階Ａ 6-フルオロ‐3-〔1-（4,5-メチレンジオキシベ
ンゾシクロブテン‐1-イルカルボニル）‐4-ピペリジ
ル〕‐1,2-ベンズイソキサゾール この化合物は実施例19、段階Ａに記載の方法に従つて製
造した。ただし、酸として4,5-メチレンジオキシベンゾ
シクロブテン‐1-カルボン酸を使用した。後者の生成物
は3,4-メチレンジオキシベンズアルデヒドから実施例1
3、段階Ａ〜Ｆに記載の方法を用いて得た。
収率:30％ 融点:228〜230℃ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.8-2.3ppm,ｍ,4H;3ppm,ｔ,1H;3.2〜3.5ppm,3m,4H;4.2p
pm,ｄ,1H;4.35ppm,ｄ,1H;4.65ppm,ｄ,1H;5.9ppm,2s,2H;
6.65及び6.75ppm,2s,2H;7.1ppm,td,1H;7.25ppm,dd,1H;
7.65ppm,ｔ,1H。
段階Ｂ 上記化合物から実施例19、段階Ｂに記載の方法を用いて
（RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（4,5-メチレンジオキシベ
ンゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐
1,2-ベンズイソキサゾールを得た。
融点:125〜126℃ 実施例33 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（4.5-エチレンジキシベン
ゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,
2-ベンズイソキサゾール 段階Ａ 3-〔1-（4,5-エチレンジオキシベンゾシクロブ
テン‐1-イルカルボニル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオ
ロ‐1,2-ベンズイソキサゾール この化合物は実施例32、段階Ａに記載の方法に従つて製
造した。使用した酸は4,5-エチレンジオキシベンゾシク
ロブテン‐1-カルボン酸であつた。
収率:48％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 1.8〜2.3ppm,ｍ,4H;3ppm,ｔ,1H;3.2〜3.6ppm,3m,4H;4.1
5ppm,ｍ,1H;4.2ppm,ｓ,4H;4ppm,ｄ,1H;4.65ppm,ｄ,H;6.
6ppm,ｓ,1H;6.7ppm,ｓ,1H;7.05ppm,td,1H;7.25ppm,ｍ,1
H;7.65ppm,dd,1H。
段階Ｂ 上記の化合物から実施例19、段階Ｂに記載の方法を用い
て（RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（4,5-エチレンジオキシ
ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕
‐1,2-ベンズイソキサゾールを得た。
実施例34 （RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（4,5,6-トリメトキシベン
ゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,
2-ベンズイソキサゾール 段階Ａ 6-フルオロ‐3-〔1-（4,5,6-トリメトキシベン
ゾシクロブテン‐1-イルカルボニル）‐4-ピペリジル〕
‐1,2-ベンズイソキサゾール この化合物は実施例32、段階Ａに記載の方法を用いて製
造した。使用した酸は4,5,6-トリメトキシベンゾシクロ
ブテン‐1-カルボン酸であつた。
収率:26％ プロトン核磁気共鳴スペクトル（溶媒CDCl3）： 2.3〜1.8ppm,ｍ,4H;3ppm,ｍ,1H;3.2〜4ppm,m+m+m,4H;3.
9-3.8-3.65ppm,3s,9H;4.15ppm,ｍ,1H;4.4ppm,ｍ,1H;4.6
ppm,ｍ,1H;6.5ppm,ｓ,1H;7.1ppm,ｍ,1H;7.65ppm,1H;7.7
5ppm,ｍ,1H。
段階Ｂ 上記の化合物から実施例19、段階Ｂに記載の方法を用い
て（RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-4,5,6-トリメトキシベン
ゾシクロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,
2-ベンズイソキサゾールを得た。
融点:141〜143℃。
薬理学的研究 実施例35 ラツトにおけるメチルフエニデート誘発常同症のテスト このテストに約24時間餌を与えなかつた体重220〜240g
の雄のウイスター（Wister）ラツト24匹を使つた。各ラ
ツトに特定時間において第１処理（ハロペリドール、本
発明の生成物又は溶剤）を行つた後、第２処理（メチル
フエニデート又は生理食塩水）を時間Toにおいて腹腔内
（i.p.）処理として行つた。１つのテストで使用した24
匹のラツトのうち、４匹を対照となし、次の処理、即ち
生理食塩水＋生理食塩水の腹腔内投与、１匹（生理食塩
水対照）；溶剤及びメチルフエニデート40mg/kgの腹腔
内投与、２匹（メチルフエニデート40mg/kg腹腔内投与
対照）；及び溶剤＋メチルフエニデート0.16、0.63、2.
5又は10mg/kgの腹腔内投与、１匹（メチルフエニデート
0.16、0.63、2.5又は10対照）を行つた。
試験用生成物を残りの20匹に所定時間に投与した後、To
においてメチルフエニデート40mg/kgの注入を行つた。
（各ラツトについての観察時間は10秒。）その行動観察
はメチルフエニデートによる処理の30分後（T30分）に
行つた。各ラツトについてT30分において合計10観察期
間の観察を行つた。これらの観察中に常同症の存在
（１）又は不存在（０）、及び体を平らにする微候の存
在を記録した。テスト化合物のカタレプシーを引き起こ
す剤量も記録した。統計的分析は、所定の常同症行動に
ついて、同じ処理を受けた１群のラツトによつて得られ
た採点ラツト（０〜10）を“メチルフエニデート40対
照”ラツト群によつて得られた採点ラツトと、P0.05に
おける有意性を用いるマン‐ホイトニー（Mann-Mhitne
y）テスト〔シーゲル・エス（Siegel S.）及びキヤステ
ラン・エヌ・ジエ（Castelan N.J.）、1988年〕に従つ
て比較することより成るものであつた。
研究結果は、ハロペリドールのカタレプシーを引き起こ
す最少腹腔内投与剤量は0.63mg/kgであることを証明し
た。同一条件下で評価した本発明化合物のカタレプシー
剤量はハロペリドールよりはるかに多量てあつた。例え
ば、実施例１の化合物についてそのカタレプシー剤量は
＞160mg/kgであつて、テストされた最大剤量であつた。
本発明の化合物は、事実上、カタレプシー発症性が極め
て弱く、これはハロペリドールに比較して非常に有利な
点である。
ハロペリドールによる処理後、又は本発明の化合物によ
る処理及びメチルフエニデート40mg/kgの腹腔内注入の
後の、カタレプシー剤量対調べた色々なパラメーターを
抑制する剤量の比を第II表に示す。
この表の結果は、本発明の生成物はハロペリドールに比
較して有利な活性を持つことを証明している。ラツトに
おける全メチルフエニデート誘発常同症の完全抑制に必
要なハロペリドールの剤量はカタレプシー剤量と同一で
ある（比が１に等しい）。対照的に、実施例１の化合物
の場合そのカタレプシー剤量はメチルフエニデート誘発
常同症を完全抑制する剤量より64倍高い。
カタレプシーの誘発は神経弛緩薬の副作用を評価する最
良のフアクターであることが知られている。従つて、得
られた結果は、本発明の化合物はその活性剤量において
錐体外路性の副作用を何んら誘発しないという結論を可
能にするものである。
実施例36 抗精神病薬活性の評価 メチルフエニデート40mg/kgの腹腔内注入後のラツトの
かみつき行動を抑制する最少剤量を評価するのに使用し
た方法は実施例35に記載の方法と同じである。第III表
の結果は本発明の化合物が持つ抗精神病薬活性を証明し
ている。
製剤 実施例37 （RS）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-イルメチル）
‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベンズイソキサゾ
ールフマル酸塩〔D.C.B.P.F.B.〕2mg剤量を含有する硬
質ゼラチンカプセル D.C.B.P.F.B. …… 2mg コーンスターチ ……15mg ラクトース ……25mg タルク …… 5mg
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 413/06 ２１１ 7602−4Ｃ 413/14 ２１１ 7602−4Ｃ 471/04 １１４ Ａ 7602−4Ｃ 493/04 １０１ Ａ 9165−4Ｃ

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記の式Ｉを有する化合物、該化合物の光
    学異性体及び該化合物の、製剤上許容できる有機酸又は
    無機酸との付加塩： ただし、式中 ｍは０〜５の整数を表わし、 ｎは１〜２の整数を表わし、 ｐは０、１又は２に等しく、 Ｘ、Ｙ及びＺは同一又は異なる原子又は基であって、各
    々水素原子、ハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基、トリフルオロメチ
    ル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜
    ６個の炭素原子を有するアルキルチオ基又はヒドロキシ
    ル基を表わし、そして Ｒは2,3-ジヒドロ‐2-ベンゾフラニル基（そのベンゼン
    環には１個若しくは２個以上のハロゲン原子、１〜６個
    の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜６個の炭素原子
    を有するアルキルチオ基又は１〜６個の炭素原子を有す
    る直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基で置換すること
    が可能である）;2,3,6,7-テトラヒドロベンゾ〔1,2-b:
    4,5-b′〕ジフラン‐2-イル基;4-オキソ‐4H-クロメン
    ‐2-イル基（そのベンゼン環には所望によって１個若し
    くは２個以上のハロゲン原子、１〜６個の炭素原子を有
    する直鎖状若しくは分枝鎖状のアルキル基又は１〜６個
    の炭素原子を有するアルコキシ基で置換してもよい）；
    下記式Ａのベンゾシクロブテニル基若しくは下記式Ｂの
    インダニル基： （式中、 R1およびR2は同一又は異なる原子又は基であって、各々
    水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、１〜
    ６個の炭素原子を有する直鎖状若しくは分枝鎖状のアル
    キル基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒ
    ドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有するヒドロキシ
    アルキル基若しくは１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ルチオ基を表わすか、又はR1とR2が一緒になってメチレ
    ンジオキシ基若しくはエチレンジオキシ基を形成し、そ
    して R3は水素原子又は１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若
    しくは分枝鎖状のアルキル基を表わす。）；又は 下記式Ｃを有する基： （式中、 R4、R5およびR6は同一又は異なる原子又は基であって、
    各々水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、
    ヒドロキシル基、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状若
    しくは分枝鎖状のアルキル基、１〜６個の炭素原子を有
    するアルコキシ基又は１〜６個の炭素原子を有するアル
    キルチオ基を表わし、そして R7は水素原子又はヒドロキシル基を表わす。） を表わす。
  2. 【請求項２】（RS）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-
    イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベン
    ズイソオキサゾールである請求項１に記載の式Ｉの化合
    物及びその製剤上許容できる無機酸又は有機酸との付加
    塩。
  3. 【請求項３】（＋）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-
    イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベン
    ズイソキサゾールである請求項１に記載の式Ｉの化合物
    及びその製剤上許容できる無機酸又は有機酸との付加
    塩。
  4. 【請求項４】（−）‐3-〔1-（ベンゾシクロブテン‐1-
    イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベン
    ズイソキサゾールである請求項１に記載の式Ｉの化合物
    及びその製剤上許容できる無機酸又は有機酸との付加
    塩。
  5. 【請求項５】3-〔1-｛〔1,2-ジヒドロ‐2-オキソ‐1-
    （3-トリフルオロメチルフェニル）‐1,8-ナフチリジン
    ‐3-イル〕エチル｝‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,
    2-ベンズイソキサゾールである請求項１に記載の式Ｉの
    化合物及びその製剤上許容できる無機酸又は有機酸との
    付加塩。
  6. 【請求項６】（RS）‐3-〔1-（2-ベンゾシクロブテン‐
    1-イルエチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フルオロ‐1,2-ベ
    ンズイソキサゾールである請求項１に記載の式Ｉの化合
    物、その光学異性体及びその製剤上許容できる無機酸又
    は有機酸との付加塩。
  7. 【請求項７】（RS）‐6-フルオロ‐3-｛1-〔（1-メチル
    ベンゾシクロブテン‐1-イル）メチル〕‐4-ピペリジ
    ル｝‐1,2-ベンズイソキサゾールである請求項１に記載
    の式Ｉの化合物、その光学異性体及びその製剤上許容で
    きる無機酸又は有機酸との付加塩。
  8. 【請求項８】（RS）‐3-〔1-（4,5-ジメトキシベンゾシ
    クロブテン‐1-イルメチル）‐4-ピペリジル〕‐6-フル
    オロ‐1,2-ベンズイソキサゾールである請求項１に記載
    の式Ｉの化合物、その光学異性体及びその製剤上許容で
    きる無機酸又は有機酸との付加塩。
  9. 【請求項９】（RS）‐6-フルオロ‐3-〔1-（1-インダニ
    ルメチル）‐4-ピペリジル〕‐1,2-ベンズイソキサゾー
    ルである請求項１に記載の式Ｉの化合物、その光学異性
    体及びその製剤上許容できる無機酸又は有機酸との付加
    塩。
  10. 【請求項１０】活性成分として請求項１〜９のいずれか
    １項に記載の少なくとも１種の化合物を含有する、精神
    病、または精神分裂病の治療用薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】活性成分を0.2〜100mgの剤量で含有す
    る、請求項10に記載の薬剤組成物。
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