JPH08510478A

JPH08510478A - ４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル−プロポキシ−クロメン−４−オン誘導体、その調製及び精神病と精神分裂病の治療におけるその使用

Info

Publication number: JPH08510478A
Application number: JP7524376A
Authority: JP
Inventors: フォゲット，ラファエル; ボロス，ヨルデイ; サクリスタン，アウレリオ; エイ．オルティズ，ホセ
Original assignee: フエレルインターナショナル，ソシエダアノニマ
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 1996-11-05
Anticipated expiration: 2016-05-28
Also published as: IL112764A0; NO954633L; AU683549B2; WO1995025733A1; FI955386A; NO954633D0; DE69517371T2; EP0699197A1; JP3170287B2; FI955386A0; NZ282810A; NO308001B1; PH31442A; ATE193705T1; CA2163251A1; PT699197E; DK0699197T3; US5643927A; AU2072095A; GR3034226T3

Abstract

(57)【要約】本発明は下記一般式（Ｉ）の新規なクロメン化合物及びそれらの製薬的に許容し得る付加塩に関するものであり、式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素、１〜４の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、任意に置換されたフェニル又はヒドロキシメチルである。これらの化合物は、精神病及び精神分裂病の治療に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル−プロポキシ−クロメン− ４−オン誘導体、その調製及び精神病と精神分裂病の治療におけるその使用本発明は、下記一般式（Ｉ）を有する新規なクロメン化合物、及び、それらの製薬的に許容し得る付加塩に関するものであり、式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素、１〜４の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、任意に置換されたフェニル又はヒドロキシメチルである。製薬的に許容し得る付加塩の中では塩酸塩が好ましい。前記フェニル基はＣ₁〜Ｃ₄のアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ、ハロゲン、アミノ、モノ又はジＣ₁〜Ｃ₄のアルキルアミノ及びニトロから独立に選択される１〜３の置換基で置換されていてもよい。一般式（Ｉ）の化合物は機構Ｉに従って得られる。要するに、一般式（III）の７−（３−ハロプロポキシ）クロメン−４−オンと４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン（II）のアルキル化により本発明の化合物が提供される。尚、式中Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ₁及びＲ₂は（Ｉ）で定義されたと同様である。この反応は非極性溶媒中で塩基の存在下で都合良く生じる。アセトニトリルは非極性溶媒として適当であり、塩基としてアルカリ金属炭酸塩又は炭酸水素塩を使用するのが有用である。ヨウ化カリウムを触媒として使用し得る。この反応は、加熱下好ましくは混合物の沸点で生じる。中間体（II）は市販源から購入し得る。この反応は機構１に従って説明され得る。機構１一般式（III）の中間体（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ₁及びＲ₂ は水素、１〜４の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、任意に置換されたフェニルである。）は、限定的な方法ではないが、ａ）一般式（Ｖ）（式中、Ｘは（III）で定義したと同様である。）の１−ブロモ−３− ハロプロパンと相当する一般式（IV）の７−ヒドロキシ−クロメン−４−オン（式中、Ｒ₁及びＲ₂は（Ｉ）で定義されたと同様である。）のアルキル化、又は、ｂ）一般式（VI）（式中、Ｘは前述の構造で定義されたと同様である。）の相当する４−（３−ハロプロポキシ）−２−ヒドロキシアセトフェノン類からの環化によって調製され得り、これら全ては機構２に従う。この機構において、〔Ｙ〕は、ターシャリブチル次亜塩素酸塩、塩素、臭素又はヨウ素等の、塩素、臭素又はヨウ素原子を導入し得るハロゲン化剤である。反応媒体中での一般式（VIII）の中間体の自然分子内環化により、一般式（III）（式中、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂ はＹで定義したと同様である。）の中間体が導かれる。機構２一般式（III）（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ₁は水素であり、Ｒ₂はヒドロキシメチルである。）の中間体は、機構２’に示される通りの有機化学の従来の手順に従って、ジメチルホルムアミド中での塩化ホスホリルとのアルキル化、それに引き続く氷上での付加及びそのようにして形成された一般式（ IX）（式中、Ｘは前述の構造で定義されたと同様である。）の７−（３−ハロプロポキシ）−３−ホルミル−クロメン−４−オン類と水素化ホウ素ナトリウムとの続いて起こる還元によって、一般式（VI）の４’−（ハロプロポキシ）−２ ’−ヒドロキシ−アセトフェノン類から２段階で調製され得る。機構２’ 次には、これらの機構に示される反応を行うために必要な原料は、市販源又は有機化学の従来の手順に従って得られ得る。アミン基を含有するクロメン化合物は特許文献で知られており、様々な疾患の治療のためのそれらの用途が推薦されている。欧州特許第５４６３８９号には、不安、鬱病、精神病、アルツハイマー病等のＣＮＳ疾患の治療に潜在的に有用である、ドーパミン及び、セロトニンレセプター抑制剤として置換されたピリペリジル−メチルクロマンが開示されている。欧州特許第４４１５０６号には、発作、アルツハイマー病、パーキンソン病及びハンティングトン舞踏病等のＣＮＳ疾患の治療に使用され得る３−ピペリジノ−４−ヒドロキシ−クロメン類が開示されている。ＰＣＴ特許出願番号第９０１２７９５号には、攻撃的挙動、譫妄、錯乱及び性不能症等のＣＮＳ疾患の治療に潜在的に有用な置換されたクロマン類が開示されている。ＰＣＴ特許出願番号第８７０２３５９号には、抗高血圧症薬、抗血栓症、低脂血症（hypolipidemic）、鎮痙薬、カルシウム拮抗薬及び神経弛緩薬作用を有するジヒドロベンゾチオフェン及びチオクロマンのファミリーからのアミノアルコール類が開示されている。米国特許第４６７８７８７号明細書には、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン類及び硫黄を含有するそれらの類自体が開示されており、それは精神病及び精神分裂病の治療に潜在的に有用である。米国特許第４６１７３１４号明細書には、抗ドーパミン剤（antidopamine）、制吐剤及びメタンフェタミン強化作用を有するジヒドロベンゾフラニル−及びベンゾピラニル−カルボキシアミド類が開示されている。欧州特許第８９７８１号には、下痢止め薬、制吐剤、抗悪心薬（antinauseants）、精神安定剤、利尿薬、鎮咳薬及び抗緑内障薬（antiglaucoma agent）として、７−置換された５−ヒドロキシ −３，４−ジヒドロベンゾピラン化合物が開示されている。ドイツ国特許第２０３７８５２号明細書には、鎮静剤、神経弛緩薬、精神安定剤、bronchospasmolyt ics及び血圧降下剤として、Ｎ−アリールプロピル（２）−Ｎ’−アリール−ピペラジン類が開示されている。米国特許第４４２８９５５号明細書には、ヒスタミン拮抗剤としてベンゾピラニルエーテル誘導体が開示されている。米国特許第４３２０１２８号明細書には、抗高血圧症作用を有する７−（２−ヒドロキシ− ３−ピペラジノ−プロポキシ）−３，３−ジメチルクロマノンが開示されている。この様に、一般式（Ｉ）の化合物は前述の特許に開示されている化合物とは異なり、これらの特許に開示される先行技術を考慮しても明らかでないことが判る。この化合物は、生化学的及び薬理学的なデーターの両方によって証明される通り、神経弛緩薬として興味あるプロフィールを示す。実際において、生化学的試験では、一般的に神経弛緩作用に含まれると考えられている様々なレセプターに対して、これらの化合物が強い作用を与えることが明らかになった（σ、Ｄ₂、５ＨＴ₂レセプター、B.L.Largent等：「Eur.J.Pharmacol.」１５５巻、３４５〜７頁、１９８８年；５ＨＴ_1aレセプター、B．A．McMillen等：「Drug Dev．Res. 」１２巻、５３〜６２頁、１９８８年；Ｄ₃レセプター、P．Sckoloff等：「Natu re」３４７巻、１４６〜１５１頁、１９９０年）。σ、Ｄ₂、Ｄ₃、５ＨＴ₂及び５ＨＴ_1aレセプターに対する特定の結合が以下の通りに試験された。：σレセプター：特定の配位子として作用する、放射性３−ｐｐｐ（（＋）〔³Ｈ〕３−〔３−ヒドロキシフェニル〕−Ｎ−（１−プロピル）−ピペリジン）の２ nM溶液を、Tris．塩酸によりpH８．５で９０分間２５℃で緩衝させられたモルモットの全脳４０mgに相当する膜で培養した。この様にして、膜に対する配位子の全結合を得た。次いで非特定の結合を、１ミクロモル濃度の標識付けされていない３−ｐｐｐを添加することによって決定した。ＩＣ₅₀値（抑制濃度５０％）を、試験される化合物を１１の異なる濃度で添加することによって得られた特定の結合の抑制割合から計算した。培養が完了した後、試料をガラス繊維製のフィルターを通して濾過し、次いで３回Tris．塩酸緩衝液で洗浄した。レセプターが結合した放射能の量を膜上に保持し、液体シンチレーション計算によって決定した。Ｄ₂レセプター：特定の配位子として作用する、放射性スピペロン（〔³Ｈ〕スピペロン）の２nM溶液を、Tris．塩酸によりpH７．４で２０分間３５℃で緩衝させられたラットの線条２０mgに相当する膜で培養した。次いで非特定の結合を、１ミクロモル濃度の標識付けされていないスピペロンを添加することによって決定した。ＩＣ₅₀値（抑制濃度５０％）を、試験される化合物を１１の異なる濃度で添加することによって得られた特定の結合の抑制割合から計算した。培養が完了した後、試料をガラス繊維製のフィルターを通して濾過し、次いで３回Tris．塩酸緩衝液で洗浄した。レセプターが結合した放射能の量を膜上に保持し、液体シンチレーション計算によって決定した。Ｄ₃レセプター：特定の配位子として作用する、放射性ＹＭ-０９５１（〔³Ｈ〕ＹＭ−０９５１）の０．１nM溶液を、Tris．塩酸によりpH７．４で１５分間３７ ℃で緩衝させられたネズミの繊維芽細胞（ＣＣＬ１，３）から得られるＲＢＩによって供給される膜で培養した。次いで非特定の結合を、１ミクロモル濃度の標識付けされていない７−ＯＨ−ＤＰＡＴを添加することによって決定した。ＩＣ₅₀ 値（抑制濃度５０％）を、試験される化合物を１１の異なる濃度で添加することによって得られた特定の結合の抑制割合から計算した。培養が完了した後、試料をガラス繊維製のフィルターを通して濾過し、次いで３回Tris．塩酸緩衝液で洗浄した。レセプターが結合した放射能の量を膜上に保持し、液体シンチレーション計算によって決定した。５ＨＴ_1aレセプター：特定の配位子として作用する、放射性５−ＯＨ−ＤＰＡＴ（〔³Ｈ〕５−ＯＨ−ＤＰＡＴ）の１nM溶液を、Tris．塩酸によりpH７．４で２０分間３５℃で緩衝させられたラットの毛皮質１mgに相当する膜で培養した。次いで非特定の結合を、２０ミクロモル濃度の標識付けされていないブスピロンを添加することによって決定した。ＩＣ₅₀値（抑制濃度５０％）を、試験される化合物を１１の異なる濃度で添加することによって得られた特定の結合の抑制割合から計算した。培養が完了した後、試料をガラス繊維製のフィルターを通して濾過し、次いで３回Tris．塩酸緩衝液で洗浄した。レセプターが結合した放射能の量を膜上に保持し、液体シンチレーション計算によって決定した。５ＨＴ₂レセプター：特定の配位子として作用する、放射性ケタンセリン（ketan serin）（〔³Ｈ〕ケタンセリン）の０．５nM溶液を、Tris．塩酸によりpH７．４で３０分間３５℃で緩衝させられたラットの毛皮質１mgに相当する膜で培養した。次いで非特定の結合を、５ミクロモル濃度の標識付けされていないミアンセリンを添加することによって決定した。ＩＣ₅₀値（抑制濃度５０％）を、試験される化合物を１１の異なる濃度で添加することによって得られた特定の結合の抑制割合から計算した。培養が完了した後、試料をガラス繊維製のフィルターを通して濾過し、次いで３回Tris．塩酸緩衝液で洗浄した。レセプターが結合した放射能の量を膜上に保持し、液体シンチレーション計算によって決定した。実施例１、２、３及び４の化合物に対する幾つかの参照化合物の比較の生化学結果を表１に示す。値をモル濃度単位でＩＣ₅₀として表現した。上記の表の結果から、Ｄ₂／５ＨＴ₂比によるＤ₂レセプターに対する５ＨＴ₂レセプターのそれらの特異性が有利にハロペリドールのものよりも高いので、本発明の化合物は正真正銘の神経弛緩薬プロフィールによって特徴付けられることが結論され得る。加えて、Ｄ₂レセプターに対するσレセプターの実施例１の化合物の特異性もまたハロペリドールより高く、Ｄ₂／５ＨＴ₂比のＢＭＹ −１４８０２及びリスペリドンより優る。加えて、化合物は７−ＯＨ−ＤＰＡＴと同様のオーダーでＤ₃レセプターに活性である。この全ては神経弛緩薬としての本発明の化合物に関する価値のある特性に潜在的に授与し、それは精神病及び精神分裂病に有用であり、錐体外効果が全く無いことはＤ₂レセプターとのそれらの相互作用によるものである。本発明の化合物の神経弛緩薬活性を、ｐ−クロロ−アンフェタミンで誘導された活動過多の抑制（T.G.Heffner等：「J.Pharmacol.Exp.Ther．」２５１巻、１０５頁、１９８９年）、アポモルヒネで誘導された活動過多の抑制（A.Puech等：「Eur.J.Pharmacol.」５０巻、２９１〜３００頁、１９７８年）及びアポモルヒネで誘導されたよじ登り挙動の抑制（P.Protais等：「Psychopharmacology」５０巻、１〜６頁、１９７６年）を経口試験することによって、動物薬理学で確認した。３種類の薬理学試験を以下の通りに行った。：Ａ）ｐ−クロロ−アンフェタミンで誘導された活動過多の抑制：２２〜２６ｇの雄のスイスネズミを使用した。実験の１週間前に、動物を我々の施設に２０〜２２℃の温度で１２／１２ｈの明−暗周期で保ち、食物及び水に自由に近づけさせた。４つの感知ユニットからデーターを記録するＤＡＳ１６コンピューターで支援されたActimeter（Actisystem、Panlab）を使用して、運動活性を測定した。これらのユニットはＬＣネットワークの共鳴周波数振動を経て活性を検出する。装置は、一番上の動物を置くための透明なカゴ及び下側のそれを開始及び度盛りするための指令パネル、並びに、動物の活性を検出するためのシステムから構成される。動物は時間０で試験薬を経口的に投与され、次いでそれぞれのActimeterカゴに３動物のグループで置いた。６０分後、ｐ−クロロ−アンフェタミンを１回の投与量５mg／kgで皮下に注射し、その動物を即座にそれぞれのカゴに置いた。装置を作動させて、動物の運動活性を９０分間監視した。この試験で得られた結果を表２（Ａ）に示す。Ｂ）アポモルヒネで誘導された活動過多の抑制：２２〜２６ｇの雄のスイスネズミを使用した。実験の１週間前に、動物を我々の施設に２０〜２２℃の温度で１２／１２ｈの明−暗周期で保ち、食物及び水に自由に近づけさせた。４つの感知ユニットからデーターを記録するＤＡＳ１６コンピューターで支援されたActimeter（Actisystem、Panlab）を使用して、運動活性を測定した。これらのユニットはＬＣネットワークの共鳴周波数振動を経て活性を検出する。装置は、一番上の動物を置くための透明なカゴ及び下側のそれを開始及び度盛りするための指令パネル、並びに、動物の活性を検出するためのシステムから構成される。動物は時間０で試験薬を経口的に投与され、次いでそれぞれのActimeterカゴに３動物のグループで置いた。３０分後、アポモルヒネを１回の投与量１mg／kg で皮下に注射し、その動物を即座にそれぞれのカゴに置いた。装置を作動させて、動物の運動活性を６０分間監視した。この試験で得られた結果を表２（Ｂ）に示す。Ｃ）アポモルヒネで誘導されたよじ登り挙動の抑制：２２〜２６ｇの雄のスイスネズミを使用した。実験の１週間前に、動物を我々の施設に２０〜２２℃の温度で１２／１２ｈの明−暗周期で保ち、食物及び水に自由に近づけさせた。実験の２時間前に動物を食物に近づけさせずに個々のカゴに置いた。動物は時間０で試験薬又は０．２５％の寒天のどちらかを経口的に投与された。６０分後、アポモルヒネを１回の投与量１mg／kgで皮下に注射し、更に６０分後に動物の挙動を評価した。更に２回評価を１０分間隔で行った。評価のために、それぞれの動物を小さい直立した箱（７．５×４．５cm）の底に置いた。箱の壁（幅７．５cm）は３mmのワイヤーメッシュの１側面の表面を除いて、半透明のメタクリレート製であった。動物の位置を以下の基準に従って２分間評点を付けた。：０＝床上に４つのつめがある；１＝床上に３つのつめがある；２＝床上に２つのつめがある；３＝床上に１つのつめがある：及び４＝４つのつめがワイヤーメッシュにぶら下がっている。動物が２分間の観察中に複数の位置を保つ場合は、それぞれの位置で経過した秒を記録する。最後に、平均評点を計算した。この試験で得られた結果を表２（Ｃ）に示した。本発明の化合物は精神病及び精神分裂病の治療のための精神弛緩薬として潜在的に有用であることが判る。本発明に記載された化合物の中では、実施例１の化合物である７−〔３−（４−ｐ−フルオロ−ベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−クロメン−４−オン塩酸塩、実施例３の化合物である７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−メチル− クロメン−４−オン塩酸塩及び実施例４の化合物である３−ヒドロキシメチル− ７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕クロメン−４−オン塩酸塩が好ましい。実際、実施例１の化合物は、Ｄ₂レセプターに対し５ＨＴ₂レセプターに生化学的に最も特効がある。実施例３の化合物は動物薬理学試験で非常に活性があった上に、その錐体外効果はそれほど重要ではなかった；この化合物をラットに一回の投与量５０mg／kgで経口投与することによって（１０倍以上のＥＤ₅₀−試験Ｃ）、投与後３時間で処置された動物のほんの６０％にだけ強硬症が生じ、動物のほんの２３％にだけ常同症を抑制した。実施例４の化合物もまた、動物薬理学試験で非常に活性があり、それほど重要な錐体外効果も示さなかった。；実際、ラットの経口試験において、強硬症が処置された動物の５０％に生じ得るためには、生成物を一回の投与量１５mg／kg投与する必要があった。実施例１：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−クロメン−４−オン塩酸塩アセトニトリル２５０ml中、４−ｐ−フルオロベンゾイル−ピペリジン３．９ｇ（１８．８mmol）及び７−（３−クロロプロポキシ）クロメン−４−オン４．５ｇ（１８．８mmol）からなる溶液に、無水炭酸カリウム２．７ｇ（１８．８mm ol）及びヨウ化カリウム０．２ｇを添加した。得られた懸濁液を２４時間還流させ、次いで冷却し、濾過し、濾過物を蒸発させて乾燥させた。得られた油をジクロロメタンに溶解させ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。残渣をイソプロパノール中に溶解させ、イソプロパノール中に塩酸溶液を添加することによって沈殿させて、生成物２．２ｇ（２６％）を得た。元素分析Ｃ₂₄Ｈ₂₄ＦＮＯ₄．ＨＣｌ：（計算値）Ｃ６４．６４，Ｈ５．６５，Ｎ３．１４，Ｃｌ７．９５；（実測値）Ｃ６４．３４，Ｈ５．７７，Ｎ２．９３，Ｃｌ８．１３．融点：２３５−２３８℃（ｉ−ＰｒＯＨ）．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−３６００，２９３０，２３００−２８００，２６８０．１６５０，１６３０，１５９５，１４４５，１２７０，１２３０cm^-1． ¹Ｈ-ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２．０１（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅr−３Ｈ及び− ５Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂），３．１３（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），３．２４（ｔａ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂ −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ），３．６１（ｄａ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq及び−６Ｈ_eq），３．７５（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），４．２５（ｔａ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ −３Ｈ及び−５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２２．９３（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂），２５．４６（ｐｉｐｅｒ−３Ｃ及び５Ｃ），４０．０３（ｐｉｐｅｒ−４Ｃ），５０．８５（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５３．１８（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂ −Ｎ），６５．７７（Ｏ−ＣＨ ₂），１０１．７７（８−Ｃ），１１１．９１（３−Ｃ），１１４．６２（６−Ｃ），１１５．６５（ｄ，Ｊ＝２１．７Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｃ），１１７．９０（４ａ−Ｃ），１２６．１３（５−Ｃ），１３１．０４（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１３１．５２（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，Ｐｈ−１Ｃ），１５６．１６（２−Ｃ），１５７．３４（８ａ−Ｃ），１６２．３１（７−Ｃ），１６４．７８（ｄ，Ｊ＝２５０．４Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｃ），１７５．２５（４−Ｃ），１９９．０９（Ｐｈ−Ｃ＝Ｏ）．実施例２：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−メチル−クロメン−４−オン塩酸塩ａ）４−ｐ−フルオロベンゾイル−ピペリジンのアルキル化の一般手順アセトニトリル２５０ml中、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）−ピペリジン４．５ｇ（１９mmol）、相当する７−（３−ハロプロポキシ）クロメン−４−オン１９mmol、無水炭酸カリウム２．７ｇ（１９mmol）及びヨウ化カリウム０．２g からなる混合物を、２４時間還流下で加熱した。混合物を冷却し、濾過し、濾過物を蒸発させて乾燥させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をイソプロパノール中に再溶解させ、塩化水素溶液の添加によって沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集し、イソプロパノールで洗浄し、メタノール−エチルエーテルから再結晶させた。ｂ）７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−メチル−クロメン−４−オン塩酸塩ａ）に記載した一般手順に従って、７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチル−クロメン−４−オンから、固体状（収率＝７７％）、融点２５０〜２５３℃ の化合物を得た。元素分析：計算値Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＦＮＯ₄．ＨＣｌ：Ｃ６５．２９；Ｈ５．９２；Ｎ３．０５；Ｃｌ７．７０．実測値：Ｃ６４．９３；Ｈ５．８３；Ｎ３．０１；Ｃｌ７．６３．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−３６００，２３００−２５００，１６８５，１６５０，１６１０，１４４５，１３９０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１．８７（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒ−３Ｈ及び−５Ｈ），２．０３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ２Ｈ，ＯＣＨ₂−ＣＨ ₂），２．１３（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），２．３６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．５５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂−ＣＨ₂−ＣＨ ₂），３．０２（ｄａ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq及び−６Ｈ_eq），３．２２（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒ−４Ｈ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．１０（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び２．４Ｈｚ，１Ｈ，６− Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び−５Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び５．３Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び-５Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０．３９（ＣＨ₃），２３．６７（ｐｉｐｅｒ −３Ｃ及び−５Ｃ），２５．８９（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３５．６２（ｐｉｐｅｒ− ４Ｃ），４９．４３（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５２．１３（Ｏ−ＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＨ ₂），６５．２８（ＯＣＨ₂），１００．６１（８−Ｃ），１０９．９５（３−Ｃ），１１４．２１（６−Ｃ），１１６．０５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｃ），１１７．２６（４ａ−Ｃ），１２６．７８（５−Ｃ），１３０．９４（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，Ｐｈ−６Ｃ及び−２Ｃ），１３１．１０（Ｐｈ −１Ｃ），１５７．８９（８ａ−Ｃ），１６２．３０（７−Ｃ），１６５．８５（ｄ，Ｊ＝２５５Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｃ），１６６．２２（２−Ｃ），１７７．９３（４−Ｃ），２００．３８（Ｐｈ−Ｃ＝Ｏ）．実施例３：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−メチル−クロメン−４−オン塩酸塩固体状（収率＝５０％）、融点２２４〜２２７℃（ｄ）の化合物を得た。元素分析：計算値Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＦＮＯ₄．ＨＣｌ：Ｃ６５．２８；Ｈ５．９２；Ｎ３．１５；Ｃｌ７．４０；実測値：Ｃ６４．９７，Ｈ５．９８，Ｎ３．０８；Ｃｌ７．２３．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−３５００，２４００−２９００，１６８０，１６４０，１５９５，１４５０，１２５０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１．９０（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．０２（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒ−３Ｈ及び−５Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．１２（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），３．２４（ｔａ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq及び−６Ｈ_eq），３．７６（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），７．０５（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．１１（ｓ，１Ｈ，８−Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ及び−５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５ −Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝９及び５．５Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）：１０．９０（ＣＨ₃），２３．２８（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂ ），２５．７８（ｐｉｐｅｒ−３Ｃ及び−５Ｃ），４０．４１（ｐｉｐｅｒ −４Ｃ），５１．１９（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５３．５６（Ｏ−ＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＨ ₂），６６．１２（ＯＣＨ₂），１０１．１６（８−Ｃ），１１４．７９（６−Ｃ），１１５．９８（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｃ），１１６．９９（４ａ−Ｃ），１１９．５９（３−Ｃ），１２６．４３（５−Ｃ），１３１．３９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１３１．８５（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｐｈ−１Ｃ），１５２．４７（２−Ｃ），１５７．８０（８ａ−Ｃ），１６２．３８（７−Ｃ），１６５．１１（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｃ），１７６．２５（４−Ｃ），１９９．６１（Ｐｈ−Ｃ−Ｏ）．実施例４：３−ヒドロキシメチル−７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル− １−ピペリジニル）プロポキシ〕−クロメン−４−オン塩酸塩アセトニトリル３０ml中、７−（３−クロロプロポキシ−３−（ヒドロキシメチル）クロメン−４−オン１．６ｇ（６mmol）、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジン１．２ｇ（６mmol）、無水炭酸カリウム２ｇ（１４mmol）及びヨウ化カリウム０．５ｇからなる混合物を、２４時間還流下で加熱し、冷却し、濾過し、濾過物を蒸発させて乾燥させた。残渣をジクロロメタンに溶解させ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。生成物をアセトン中に溶解させ、塩化水素溶液の添加によって沈殿させた。沈殿物を濾過によって収集し、アセトンで洗浄し、メタノール−エチルエーテルから再結晶させて、固体状、融点２１７〜２１８℃（ｄ）の化合物０．５ｇ（１８％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₂₅Ｈ₂₆ＦＮＯ₅．ＨＣｌ：Ｃ，６３．０９；Ｈ，５．７２；Ｎ，２．９４；Ｃｌ７．４５．実測値：Ｃ，６２．８９；Ｈ，５．９１；Ｎ，２．７２；Ｃｌ，７．３０．ＩＲ（ＫＢｒ）：３１００−３７００，２３００−２８００，１６８０，１６４５，１６００，１２４５cm¹． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．９０−２．１５（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒ −３Ｈ及び−５Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ，−ＣＨ₂−ＣＨ ₂），３．２０（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），３．３３（ｍ，２Ｈ，Ｎ−ＣＨ ₂− ＣＨ₂），３．７０（ｄａ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq及び−６Ｈ_eq），３．７８（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒ−４Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂ＣＨ₂），４．４１（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＯＨ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），７．３５（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ及び−５Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９ｙ６Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．８０（ｓａ，１Ｈ，ＯＨ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２３．２９（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂），２５．８１（ｐｉｐｅｒ−３Ｃ及び−５Ｃ），３９．９０（ｐｉｐｅｒ−４Ｃ），５１．２２（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５３．５３（Ｎ−ＣＨ ₂ＣＨ₂），５５．４２（ＣＨ₂−ＯＨ），６６．０８（Ｏ−ＣＨ ₂ＣＨ₂），１０１．３０（８− Ｃ），１１４．９３（６−Ｃ），１１５．９９（ｄ，Ｊ＝２１，６Ｈｚ，Ｐｈ− ３Ｃ及び−５Ｃ），１１７．２０（４ａ−Ｃ），１２３．８９（３−Ｃ），１２６．３８（５−Ｃ），１３１．３８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１３１．８５（Ｐｈ−１Ｃ），１５３．１１（２−Ｃ），１５７．６９（８ａ −Ｃ），１６２．５２（７−Ｃ），１６５．１１（ｄ，Ｊ＝２５０，４Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｃ），１７５．２４（４−Ｃ），１９９．３９（Ｐｈ−Ｃ＝Ｏ）．実施例５：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−トリフルオロメチル−クロメン−４−オン塩酸塩固体状（収率＝４１％）、融点２５０℃より高い化合物を得た。元素分析：計算値Ｃ₂₅Ｈ₂₃Ｆ₄ＮＯ₄．ＨＣｌ：Ｃ５８．４３；Ｈ４．７１；Ｎ２．７３；Ｃｌ６．９０．実測値：Ｃ５８．０７；Ｈ４．５２；Ｎ２．７４；Ｃｌ６．７８．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−３６００，２３００−２６００，１６７０，１６５５，１６０５，１４３０，１２０５cm^-1． ¹Ｈ-ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２．０１（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒ−３Ｈ及び −５Ｈ），２．２９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．１５（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），３．２９（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．６３（ｄａ，Ｊ＝１０Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq及び−６Ｈ_eq），３．７５（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），４．２７（ｔａ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．９０（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．７及び２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），７．３４（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ及び−５Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），８．１０（ｔａ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び −６Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２３．２８（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），２５．８４（ｐｉｐｅｒ−３Ｃ及び−５Ｃ），４０．１１（ｐｉｐｅｒ−４Ｃ），５１．２９（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５３．５１（ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂），６６．１７（ＯＣＨ₂），１０１．４３（８−Ｃ），１１０．７５（３−Ｃ），１１５．７７（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｃ），１１６．１７（６ −Ｃ），１１８．５２（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ，ＣＦ₃），１２６．６０（５−Ｃ），１３１．３１（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１３１．６３（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｐｈ−１Ｃ），１５０．５１（ｑ，Ｊ＝３９Ｈｚ，２−Ｃ），１５６．８９（８ａ−Ｃ），１６３．５５（７−Ｃ），１６５．０７（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｃ），１７４．８４（４−Ｃ），１９８．９７（Ｐｈ− Ｃ＝Ｏ）．実施例６：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−２−フェニル−クロメン−４−オン塩酸塩固体状（収率＝５３％）、融点２５９〜２６２℃の化合物を得た。元素分析：計算値Ｃ₃₀Ｈ₂₈ＦＮＯ₄．ＨＣｌ：Ｃ６９．０３；Ｈ５．６０；Ｎ２．５８；Ｃｌ６．７９．実測値：Ｃ６８．８６；Ｈ５．５２；Ｎ２．５６；Ｃｌ６．５０． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣＬ₃−ＣＤ₃ＯＤ）：２．２０（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒ− ３Ｈ及び−５Ｈ），２．４５（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．３０（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），３．４８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．７５（ｄａ，Ｊ＝１２Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq及び−６Ｈ_eq），３．９０（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），４．２９（ｔａ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．８０（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ及び−５Ｈ），７．５６（ｍ，３Ｈ，２−Ｐｈ −３Ｈ−４Ｈ及び−５Ｈ），７．９６（ｄａ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ，２−Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ）．８．０７（ｍ，３Ｈ，５−Ｈ及びＦ−Ｐｈ−２Ｈ及び− ６−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）：２３．５６（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），２５．８１（ｐｉｐｅｒ−３Ｃ及び−５Ｃ），４０．１０（ｐｉｐｅｒ−４Ｃ），５１．７２（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５４．３９（ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂），６５．２２（ＯＣＨ₂），１００．９０（８−Ｃ），１０６．１８（３−Ｃ），１１４．６２（６−Ｃ），１１５．６０（ｄ，Ｊ＝２３Ｈｚ，Ｆ−Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｃ），１１７．１８（４ａ−Ｃ），１２５．８４（２−Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１２６．４０（５−Ｃ），１２８．６３（２ −Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｃ），１３０．８１（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，Ｆ−Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１３０．８６（２−Ｐｈ−１Ｃ），１３１．４２（Ｆ−Ｐｈ−１Ｃ），１５７．６７（８ａ−Ｃ），１６２．８０（２−Ｃ），１６３．７１（７− Ｃ），１６５．６５（ｄ，Ｊ＝２５４Ｈｚ，Ｆ−Ｐｈ−４Ｃ），１７８．３３（４−Ｃ），１９８．５６（Ｐｈ−Ｃ＝Ｏ）．実施例７：３−クロロ−７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−クロメン−４−オン塩酸塩固体状（収率＝１９％）、融点２４０〜２４３℃の化合物を得た。元素分析：計算値Ｃ₂₄Ｈ₂₃ＣｌＦＮＯ₄．ＨＣｌ：Ｃ６０．０１；Ｈ５．０４；Ｎ２．９２；Ｃｌ１４．７６．実測値：Ｃ５９．８５；Ｈ５．０２；Ｎ２．７０；Ｃｌ１４．６０．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−３６００，２３００−２６００，１６８０，１６４０，１６２５，１５９７，１４４３，１２３０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：１．９９（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒ−３Ｈ及び −５Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．１１（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），３．２４（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．６１（ｄａ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq及び−６Ｈ_eq），３．６８（ｍ，１Ｈ，ｐｉｐｅｒ−４Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），７．１５（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ，８− Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ及び−５Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８及び５．７Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ，２Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２３．６０（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），２６．１６（ｐｉｐｅｒ−３Ｃ及び−５Ｃ），４０．４０（ｐｉｐｅｒ−４Ｃ），５１．６０（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５３．８１（ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂），６６．５８（ＯＣＨ₂），１０１．８３（８−Ｃ），１１６．１４（６−Ｃ），１１６．３２（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｃ），１１７．０５（３ −Ｃ），１１９．５９（４ａ−Ｃ），１３１．７１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１３２．１５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，Ｐｈ−１Ｃ），１５３．９９（２−Ｃ），１５７．７１（８ａ−Ｃ），１６３．３４（７−Ｃ），１６５．６５（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｃ），１７０．７９（４−Ｃ），１９９．７１（Ｐｈ−Ｃ＝Ｏ）．実施例８：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−クロメン−４−オン塩酸塩固体状（収率＝２６％）、融点２３５〜２３８℃の化合物を得た。元素分析：計算値Ｃ₂₅Ｈ₂₄ＦＮＯ₄．ＨＣｌ：Ｃ６４．６４；Ｈ５．６５；Ｎ３．１４；Ｃｌ７．９５．実測値：Ｃ６４．３４；Ｈ５．７７；Ｎ２．９３；Ｃｌ８．１３．ＩＲ（ＫＢｒ）：３２００−３６００，２３００−２８００，１６８０，１６５０，１６３０，１５９５，１４４５，１２７０，１２３０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２．０１（ｍ，４Ｈ，ｐｉｐｅｒ−３Ｈ及び −５Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．１３（ｍ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_ax及び−６Ｈ_ax），３．２４（ｔａ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂ ＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．６１（ｄａ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，２Ｈ，ｐｉｐｅｒ−２Ｈ_eq 及び−６Ｈ_eq），３．７５（ｍ，１Ｈ，４−Ｈ），４．２５（ｔａ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），７．４０（ｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ及び−５Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝９及び６Ｈｚ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，２− Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ｄ₆−ＤＭＳＯ）：２２．９３（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），２５．４６（ｐｉｐｅｒ−３Ｃ及び−５Ｃ），４０．０３（ｐｉｐｅｒ−４Ｃ），５０．８５（ｐｉｐｅｒ−２Ｃ及び−６Ｃ），５３．１８（ＯＣＨ₂ＣＨ ₂ＣＨ ₂），６５．７７（ＯＣＨ₂），１０１．７７（８−Ｃ），１１１．９１（３−Ｃ），１１４．６２（６−Ｃ），１１５．６５（ｄ，Ｊ＝２２Ｈｚ，Ｐｈ−３Ｃ及び− ５Ｃ），１１７．９０（４ａ−Ｃ），１２６．１３（５−Ｃ），１３１．０４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１３１．５２（ｄ，Ｊ＝３Ｈｚ，Ｐｈ−１Ｃ），１５６．１６（２−Ｃ），１５７．３４（８ａ−Ｃ），１６２．３１（７−Ｃ），１６４．７８（ｄ，Ｊ＝２５０Ｈｚ，Ｐｈ−４Ｃ），１７５．２５（４−Ｃ），１９９．０９（Ｐｈ−Ｃ＝Ｏ）．実施例９：７−（３−クロロプロポキシ）−２−メチルクロメン−４−オン塩酸塩アセトン１００ml中に、７−ヒドロキシ−２−メチルクロメン−４−オン３．９ｇ（２０mmol）、１−ブロモ−３−クロロプロパン４．４ml（４０mmol）及び無水炭酸カリウム６．１ｇ（４０mmol）を混合し、１６時間加熱下で還流させた。混合物を冷却し、不溶性の固体を濾過によって分離した。濾過物を蒸発させて乾燥させ、得られた残渣をエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、エーテルで洗浄し、真空で乾燥させて、融点１１３〜１１５℃の生成物４．７６ｇ（８５％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＯ₃：Ｃ６１．７９；Ｈ５．１９；Ｃｌ１４．０３．実測値：Ｃ６１．４７；Ｈ５．２６；Ｃ１３．９１．ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−３２００，１６４０，１６００，１２４０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．２８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），２．３５（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．７６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．２０（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．０９（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び２．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２０．３６（２−ＣＨ₃），３１．７９（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂ ），４１．１１（ＣＨ₂Ｃｌ），６４．６９（ＯＣＨ₂），１００．６１（８−Ｃ），１１０．２０（３−Ｃ），１１４．０７（６−Ｃ），１１７．３４（４ａ−Ｃ），１２６．７９（５−Ｃ），１５７．８９（８ａ−Ｃ），１６２．７０（７−Ｃ），１５４．４４（２−Ｃ），１７７．４０（４−Ｃ）．実施例１０：７−（３−クロロプロポキシ）−３−メチルクロメン−４−オン同様にして、７−ヒドロキシ−３−メチル−クロメン−４−オン３０ｇ（１７０mmol）及び１−ブロモ−３−クロロ−プロパン２５ml（２５３mmol）から、固体状、融点８３〜８５℃の生成物２７ｇ（６３％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＯ₃：Ｃ６１．７９；Ｈ５．１９；Ｃｌ１４．０３．実測値：Ｃ６１．５８；Ｈ５．２２；Ｃ１３．８３．ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−３２００，１６４０，１６００，１２４０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．００（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），２．２８（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．７６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．１９（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．８０（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．９及び２．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：１１．０８（３−ＣＨ₃），３１．８１（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂ ），４１．１２（ＣＨ₂Ｃｌ），６４．６９（ＯＣＨ₂），１００．４８（８−Ｃ），１１４．３２（６−Ｃ），１１７．５５（４ａ−Ｃ），１２０．３４（３−Ｃ），１２７．００（５−Ｃ），１５１．１２（２−Ｃ），１５８．１１（８ａ−Ｃ），１６２．５８（７−Ｃ），１７７．４２（４−Ｃ）．実施例１１：７−（３−クロロプロポキシ）−２−フェニルクロメン−４−オン同様にして、７−ヒドロキシ−２−フェニル−クロメン−４−オン８．５ｇ（３６mmol）及び１−ブロモ−３−クロロ−プロパン７ml（７１mmol）から、固体状、融点１１９〜１２１℃の生成物１０．７ｇ（９６％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₈Ｈ₁₅ＣｌＯ₃：Ｃ６８．６８；Ｈ４．８０；Ｃｌ１１．３０．実測値：Ｃ６８．３９；Ｈ４．６０；Ｃ１０．９５．ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３０，１６００，１４５０，１２５０，１１８０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．２９（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．７２（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．９４（ｍ，２Ｈ，６−Ｈ及び８−Ｈ），７．４９（ｍ，３Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ，−４Ｈ及び −５Ｈ），７．８６（ｍ，２Ｈ，Ｐｈ−２Ｈ及び−６Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３１．７９（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），４１．１２（ＣＨ₂Ｃｌ），６４．８０（ＯＣＨ₂），１００．８３（８−Ｃ），１０７．２８（３−Ｃ），１１４．４７（６−Ｃ），１１７．７５（４ａ−Ｃ），１２５．９１（Ｐｈ−２Ｃ及び−６Ｃ），１２８．８１（Ｐｈ−３Ｃ及び−５Ｈ），１２６．８２（５−Ｃ），１３１．２４（Ｐｈ−４Ｃ），１３１．５４（Ｐｈ−１Ｃ），１５７．６４（８ａ−Ｃ），１６２．７１（２−Ｃ），１６２．９９（７−Ｃ），１７７．４８（４−Ｃ）．実施例１２：７−（３−クロロプロポキシ）−２−トリフルオロメチルクロメン −４−オン同様にして、７−ヒドロキシ−２−トリフルオロメチルクロメン−４−オンから、固体状（収率６９％）、融点７７〜７９℃の生成物を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₀ＣｌＦ₃Ｏ₃：Ｃ５０．９２；Ｈ３．２９；Ｃｌ１１．５６．実測値：Ｃ５０．６３；Ｈ３．０４；Ｃ１１．３０．ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７０，１６１０，１４３０，１２００，１１３０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．３１（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂ ），３．７７（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．２６（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．６７（ｓ，１Ｈ，３−Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），７．０３（ｄｄ，Ｊ＝９及び１．９Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），８．１０（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ）：３１．８２（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），４１．０６（ＣＨ₂Ｃｌ），６５．１６（ＯＣＨ₂），１０１．０１（８−Ｃ），１１０．６３（３−Ｃ），１１５．８６（６−Ｃ），１１７．８７（４ａ−Ｃ），１１８．５０（ｑ，Ｊ＝２７２Ｈｚ，ＣＦ₃），１２７．２６（５−Ｃ），１５１．８０（ｑ，Ｊ＝４０Ｈｚ，２−Ｃ），１５７．２６（８ａ−Ｃ），１６３．９０（７−Ｃ），１７５．８２（４−Ｃ）．実施例１３：４’−（３−クロロプロポキシ）−２’−ヒドロキシアセトフェノンアセトン２５０ml中に、２’，４’−ジヒドロキシアセトフェノン１０ｇ（６６mmol）、１−ブロモ−３−クロロプロパン１０ml（１０１mmol）及び無水炭酸カリウム２２．７ｇ（１６４mmol）を混合し、１６時間加熱下で還流させた。混合物を室温まで冷却し、不溶性の固体を濾過によって分離し、濾過物を蒸発させて乾燥させた。残渣をエチルエーテルに懸濁させ、濾過し、乾燥させて、融点７４℃の生成物１３．１ｇ（８７％）を得た。ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−３２００，１６５０，１５９０，１２８５，１１６０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．２５（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），２．５６（ｓ，３Ｈ，ＣＨ₃），３．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．１５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．４２（ｍ，２Ｈ，３−Ｈ及び５−Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），１２．７３（ｓ，１Ｈ，ＯＨ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２６．２４（ＣＨ₃），３１．９０（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂ ），４１．２０（ＣＨ₂Ｃｌ），６４．５３（ＯＣＨ₂），１０１．３４（３ −Ｃ），１０７．５６（５−Ｃ），１１３．８９（１−Ｃ），１３２．２０（６ −Ｃ），１６４．９０（２−Ｃ及び４−Ｃ），２０２．２８（Ｃ＝Ｏ）．実施例１４：（Ｅ）−１−（４−（３−クロロプロポキシ）−２−ヒドロキシフェニル−３−ジメチルアミノ−１−プロペノン実施例１３の化合物６ｇ（２６mmol）及びジメチルフォルムアミド−ジメチルケタール５．２ml（３９mmol）を混合し、３．５時間加熱下で還流させた。得られた溶液を真空で蒸発させ、残渣をエチルエーテル４０mlに懸濁させた。得られた固体を濾過し、真空で乾燥させて、固体状の、融点１１９〜１２１℃の生成物５．６ｇ（７５％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₄Ｈ₁₈ＣｌＮＯ₃：Ｃ５９．２６：Ｈ６．３９；Ｎ４．９４；Ｃｌ１２．４９．実測値：Ｃ５８．８９；Ｈ６．３３；Ｎ４．９１；Ｃｌ１２．２０．ＩＲ（ＫＢｒ）：３６００−３２００，１６２０，１５３０，１３５０，１２３５，１１００cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．２４（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），２．９６（ｓａ，３Ｈ，ＮＣＨ₃），３．１８（ｓａ，３Ｈ，ＮＣＨ₃），３．７３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．１３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），５．６８（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ，＝ＣＨ −Ｎ），６．３８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−５Ｈ），６．４１（ｓ，１Ｈ，Ｐｈ−３Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ，Ｐｈ−６Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ，ＣＯ−ＣＨ＝）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３１．９６（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３７．２８（ＮＣＨ₃），４１．２５（ＣＨ₂Ｃｌ），４５．２０（ＮＣＨ₃），６４．１５（ＯＣＨ₂），８９．５９（＝ＣＨ−Ｎ），１０１．４８（Ｐｈ−３Ｃ），１０６．３１（Ｐｈ−５Ｃ），１１３．８１（Ｐｈ−１Ｃ），１２９．４５（Ｐｈ−６Ｃ），１５３．７３（ＣＯ−ＣＨ＝），１６３．０４（Ｐｈ−２Ｃ），１６５．１３（Ｐｈ−４Ｃ），１９０．１７（Ｃ＝Ｏ）．実施例１５：７−（３−クロロプロポキシ）クロメン−４−オンクロロホルム６０ml中の実施例１４の化合物３ｇ（１１mmol）からなる溶液に、エタノール中の５．６Ｍの塩酸溶液２mlを添加した。混合物を室温で１５分間攪拌した。クロロホルム溶液を水及び炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、蒸発させて乾燥させた。残渣をエチルエーテルに分散させ、濾過し、乾燥させて、白色固体状の、融点７６〜７８℃の生成物２ｇ（７０％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₂Ｈ₁₁ＣｌＯ₃：Ｃ６０．３９；Ｈ４．６５；Ｃｌ１４．８５．実測値：Ｃ６０．２２：Ｈ４．７１；Ｃｌ１４．７８．ＩＲ（ＫＢｒ）：１６５０，１６２５，１６０５，１２６０，１２３０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．３０（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．２２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，３−Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．９７（ｄd，Ｊ＝８．８及び２．３Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．７８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ，２−Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３１．７６（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），４１．０９（ＣＨ₂Ｃｌ），６４．７４（ＯＣＨ₂），１００．７８（８−Ｃ），１１２．６６（３−Ｃ），１１４．４７（６−Ｃ），１１８．６１（４ａ−Ｃ），１２６．９０（５−Ｃ），１５４．６２（２−Ｃ），１５７．８３（８ａ−Ｃ），１６２．７９（７−Ｃ），１７６．５７（４−Ｃ）．実施例１６：３−クロロ−７−（３−クロロプロポキシ）クロメン−４−オンクロロホルム６０ml中の１−（４−（３−クロロプロポキシ）−２−ヒドロキシフェニル）−３−ジメチルアミノ−１−プロペノン４．５ｇ（１６mmol）からなる溶液に、クロロホルム４０ml中のターシャリブチル次亜塩素酸塩１．９ｇ（１６mmol）からなる溶液を０℃〜５℃の温度下で添加した。混合物を室温で４時間攪拌し、蒸発させて乾燥させた。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して、固体状の、融点１０１〜１０３℃の生成物２．９ｇ（６７％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₂Ｈ₁₀Ｃｌ₂Ｏ₃：Ｃ５２．７７；Ｈ３．６９；Ｃｌ２５．９６．実測値：Ｃ５２．６１；Ｈ３．７５；Ｃｌ２６．２１．ＩＲ（ＫＢｒ）：１６３５，１６１０，１２５５，１２２０cm^-1． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．３０（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），３．７７（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂Ｃｌ），４．２３（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ₂），６．８７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ，８− Ｈ），７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９及び２．４Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３１．８１（ＯＣＨ ₂ＣＨ ₂），４１．０８（ＣＨ₂Ｃｌ），６５．００（ＯＣＨ₂），１００．７２（８−Ｃ），１１５．３８（６−Ｃ），１１７．２０（４ａ−Ｃ），１２０．６１（３−Ｃ），１２７．５０（５−Ｃ），１５１．５３（２−Ｃ），１５７．５８（８ａ−Ｃ），１６３．２５（７−Ｃ），１７１．５１（４−Ｃ）．実施例１７：７−（３−クロロプロポキシ）−３−ホルミル−クロメン−４−オンＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８０ml中の４’−（３−クロロプロポキシ）− ２’−ヒドロキシ−アセトフェノン２０ｇ（８７mmol）からなる溶液を氷浴上で冷却し、塩化ホスホリル３０ml（２１４mmol）を滴下した。混合物を０℃で３０分間攪拌し、室温で更に１６時間放置した。粗反応物を氷上に注ぎ、クロロホルムで除去した。クロロホルム抽出物を水で４回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空で蒸発させた。得られた油をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル−クロロホルム）で精製して、生成物１２ｇ（５１％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₁ＣｌＯ₄：Ｃ５８．５５；Ｈ４．１６：Ｃｌ１３．２９．実測値：Ｃ５８．２０；Ｈ４．２５；Ｃｌ１２．９７．ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９５，１６５０，１６２０cm^-1． ¹Ｈ−ＲＭＮ（ＣＤＣｌ₃）：２．３１（ｑｕｉｎｔ．，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ −ＣＨ₂−ＣＨ ₂），３．７８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｃｌ），４．２５（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ₂），６．９４（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），１０．３５（ｓ，１Ｈ，ＣＨＯ）． ¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：３１．７３（Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂），４１．０２（ＣＨ₂Ｃｌ），６５．０７（ＯＣＨ₂），１０１．５５（８−Ｃ），１１５．５３（６−Ｃ），１１８．７２（４ａ−Ｃ），１２０．０１（３−Ｃ），１２７．３１（５−Ｃ），１５７．５８（８ａ−Ｃ），１６０．０１（２−Ｃ），１６３．６４（７−Ｃ），１７４．８８（４−Ｃ），１８８．４５（ＣＨＯ）．実施例１８：７−（３−クロロプロポキシ）−３−（ヒドロキシメチル）クロメン−４−オンクロロホルム１５ml中の前述の生成物２．５ｇ（９．４mmol）からなる溶液に、無水エタノール１５mlを添加し、−１０℃の温度まで冷却した。数回に分けて、水素化ホウ素ナトリウム０．２ｇ（５．３mmol）を添加し、次いで−１０℃で１５分間、０℃で更に１時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ、塩酸の添加によって中和し、クロロホルムで除去した。抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させて油を得、それをカラムクロマトグラフィー（溶離剤として、クロロホルム−メタノール、９８：２）で精製した。生成物１ｇ（４０％）を得た。元素分析：計算値Ｃ₁₃Ｈ₁₃ＣｌＯ₄：Ｃ５８．１１；Ｈ４．８８；Ｃｌ１３．１９．実測値：Ｃ５８．０３；Ｈ４．９７；Ｃｌ１２．９０． ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：２．２１（ｍ，２Ｈ，−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ ₂），３．６８（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，ＣＨ₂−Ｃｌ），４．１２（ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ，２Ｈ，Ｏ−ＣＨ ₂−ＣＨ₂），４．４７（ｓ，２Ｈ，ＣＨ₂−ＯＨ），６．７６（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ，８−Ｈ），６．８８（ｄｄ，Ｊ＝９及び２Ｈｚ，１Ｈ，６−Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ，２−Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ，５−Ｈ）．実施例１９：注射配合１アンプル用の組成：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕クロメン−４−オン塩酸塩５．０mg メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート１．０mg プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート０．１mg 体積までの２度蒸留された水２．０ml実施例２０：０．１％経口溶液配合７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕クロメン−４−オン塩酸塩１０００mg メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート１３５mg プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート１５mg ７０％ソルビトール２０ｇ糖酸ナトリウム５０mg オレンジの香り０．２５ml 体積までの蒸留水１００ml実施例２１：錠剤配合１０mgの錠剤用の組成：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕クロメン−４−オン塩酸塩１０．０mg コーンスターチ４３．２mg タルク６．０mg 水素化ひまし油２．０mg 体積までのラクトース２００．０mg 実施例２２：錠剤配合５０mgの錠剤用の組成：７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕クロメン−４−オン塩酸塩５０．０mg コーンスターチ８６．４mg タルク１２．０mg 水素化ひまし油４．０mg 体積までのラクトース４００．０mg

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号９５００１６３ (32)優先日 1995年１月30日 (33)優先権主張国スペイン（ＥＳ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＣＡ，ＦＩ，ＪＰ，ＫＲ，ＮＯ，ＮＺ，ＵＳ (72)発明者サクリスタン，アウレリオスペイン国イーエス ― 08034 バルセロナ，サンタアメリア２ (72)発明者オルティズ，ホセエイ. スペイン国イーエス ― 08034 バルセロナ，コルセガ 429

Claims

【特許請求の範囲】１．下記一般式（Ｉ）のクロメン化合物、及び、それらの製薬的に許容し得る付加塩、（式中、Ｒ₁及びＲ₂は水素、１〜４の炭素原子を有するアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、任意に置換されたフェニル又はヒドロキシメチル）。２．該化合物が、７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−クロメン−４−オン；７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕−３−メチル−クロメン−４−オン；３ −ヒドロキシメチル−７−〔３−（４−ｐ−フルオロベンゾイル−１−ピペリジニル）プロポキシ〕クロメン−４−オン、及び、それらの製薬的に許容し得る付加塩である、請求項１記載の化合物。３．精神病及び精神分裂病の治療に使用されるための、請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）のクロメン化合物。４．少なくとも１つの請求項１又は２記載の化合物、任意に製薬的に許容し得る担体及び／又はアジュバントからなる製薬的組成物。５．少なくとも１つの請求項１又は２記載の化合物を効果量、哺乳動物に投与することからなる精神病及び精神分裂病の治療方法。６．請求項１又は２記載のクロメン化合物を調製する方法において、一般式II Iの７−（３−ハロプロポキシ）クロメン−４−オンで、一般式IIの４−（ｐ−フルオロベンゾイル）ピペリジンをアルキル化し、（式中、Ｘは塩素、臭素又はヨウ素であり、Ｒ₁及びＲ₂は請求項１で定義されたと同様である。）、所望により、一般式Ｉの化合物を遊離塩基の形態からそれらの酸付加塩に転化することからなる前記方法。