JPH08325257A - 新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 - Google Patents
新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物Info
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- JPH08325257A JPH08325257A JP8135195A JP13519596A JPH08325257A JP H08325257 A JPH08325257 A JP H08325257A JP 8135195 A JP8135195 A JP 8135195A JP 13519596 A JP13519596 A JP 13519596A JP H08325257 A JPH08325257 A JP H08325257A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ドーパミン受容体のうち、Ｄ2 受容体よりも
Ｄ4 受容体に高い選択性を有するために、Ｄ2 リガンド
に見られる副作用の少ない、ドーパミン作用系の機能不
全の治療に有効な新規化合物、その製法及びそれを含有
する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化５２】 （式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2
−Ｎ；ｎはゼロ又は１−６の整数；Ｄは、置換又は非置
換のベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロペンタニル、
ナフチルなど；Ｅは、２，２−ジヒドロベンゾフラン−
６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシ
ン−６−イルなどである）で示される化合物、その製法
及びそれを含有する医薬組成物。
Ｄ4 受容体に高い選択性を有するために、Ｄ2 リガンド
に見られる副作用の少ない、ドーパミン作用系の機能不
全の治療に有効な新規化合物、その製法及びそれを含有
する医薬組成物を提供する。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化５２】 （式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2
−Ｎ；ｎはゼロ又は１−６の整数；Ｄは、置換又は非置
換のベンゾシクロブタニル、ベンゾシクロペンタニル、
ナフチルなど；Ｅは、２，２−ジヒドロベンゾフラン−
６−イル、２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシ
ン−６−イルなどである）で示される化合物、その製法
及びそれを含有する医薬組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なピペラジ
ン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組
成物に関する。
ン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリ
ジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組
成物に関する。
【０００２】
【課題を解決するための手段】本発明はより詳しくは、
式（Ｉ）：
式（Ｉ）：
【０００３】
【化９】
【０００４】〔式中、Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝
Ｃ又はＣＨ2 −Ｎを表し；ｎは、ゼロ又は１〜６の整数
を表し；Ｄは、下記式：
Ｃ又はＣＨ2 −Ｎを表し；ｎは、ゼロ又は１〜６の整数
を表し；Ｄは、下記式：
【０００５】
【化１０】
【０００６】（式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一か又は異な
り、各々水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原
子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコ
キシ基、又はヒドロキシ基を表す）で示される二環系の
１つを表し；そしてＥは、下記式：
り、各々水素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原
子を有する直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコ
キシ基、又はヒドロキシ基を表す）で示される二環系の
１つを表し；そしてＥは、下記式：
【０００７】
【化１１】
【０００８】で示される複素環の１つを表すが、Ｄが、
下記式：
下記式：
【０００９】
【化１２】
【００１０】を表すとき、Ｅは、下記式：
【００１１】
【化１３】
【００１２】を表すことはない〕で示される化合物に関
する。
する。
【００１３】不斉炭素原子の存在は、本発明の分子がラ
セミ混合物又はラセミ化合物及び光学異性体又はエナン
チオマーの形で存在することを意味し、これらも本発明
に含まれる。更に、本発明の化合物は、薬学的に許容し
うる酸と共に、鉱酸塩又は有機酸塩を形成してもよく、
本発明はこれらにも関連する。
セミ混合物又はラセミ化合物及び光学異性体又はエナン
チオマーの形で存在することを意味し、これらも本発明
に含まれる。更に、本発明の化合物は、薬学的に許容し
うる酸と共に、鉱酸塩又は有機酸塩を形成してもよく、
本発明はこれらにも関連する。
【００１４】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ドーパ
ミン作用系は、この系の活動亢進（例えば、精神分裂症
など）又は活動低下（例えば、パーキンソン病など）の
いずれかに関連する多くの中枢神経系の疾患に関連す
る。抑鬱、衝動障害及び記憶障害も、その病因において
ドーパミンの果す役割が証明されている病気に属する。
今日まで、これらの病気の治療は、Ｄ2 ドーパミン作用
遮断薬（活動亢進に関連した疾患に対して）及びＤ2 ド
ーパミン作用賦活剤（活動低下に関連した疾患に対し
て）により確実になされてきた。しかし、Ｄ2 ドーパミ
ン受容体遮断薬である従来の神経弛緩薬は多くの副作用
（遅発性ジスキネジア、悪性神経弛緩症候群、高プロラ
クチン血症及び無月経）を有する。更に、Ｄ2 ドーパミ
ン受容体刺激薬は、悪心及びやっかいな運動及び心血管
系の副作用を引き起こす。最近、既に公知のＤ1 及びＤ
2 受容体に加えて、３つの他のドーパミン受容体が発見
された：即ちＤ3 （P. Sokoloff ら, Nature, 1990, 34
7, 147）、Ｄ4 （Van Tol ら, Nature, 1991, 350, 61
0）及びＤ5（Sunhara ら, Nature, 1991, 350, 614）で
ある。本発明はより詳しくは、他のドーパミン受容体、
特にＤ2 受容体よりもＤ4 受容体に高い選択性を有する
（したがって、下垂体や大脳核構造（basal ganglia st
ructure)にはＤ4 受容体が相対的に少ないため、及び同
時にＤ2 リガンドの公知のような副作用がないため、こ
れらの生成物は治療上有用である）、Ｄ4 受容体作用性
又は拮抗性リガンドに関する。
ミン作用系は、この系の活動亢進（例えば、精神分裂症
など）又は活動低下（例えば、パーキンソン病など）の
いずれかに関連する多くの中枢神経系の疾患に関連す
る。抑鬱、衝動障害及び記憶障害も、その病因において
ドーパミンの果す役割が証明されている病気に属する。
今日まで、これらの病気の治療は、Ｄ2 ドーパミン作用
遮断薬（活動亢進に関連した疾患に対して）及びＤ2 ド
ーパミン作用賦活剤（活動低下に関連した疾患に対し
て）により確実になされてきた。しかし、Ｄ2 ドーパミ
ン受容体遮断薬である従来の神経弛緩薬は多くの副作用
（遅発性ジスキネジア、悪性神経弛緩症候群、高プロラ
クチン血症及び無月経）を有する。更に、Ｄ2 ドーパミ
ン受容体刺激薬は、悪心及びやっかいな運動及び心血管
系の副作用を引き起こす。最近、既に公知のＤ1 及びＤ
2 受容体に加えて、３つの他のドーパミン受容体が発見
された：即ちＤ3 （P. Sokoloff ら, Nature, 1990, 34
7, 147）、Ｄ4 （Van Tol ら, Nature, 1991, 350, 61
0）及びＤ5（Sunhara ら, Nature, 1991, 350, 614）で
ある。本発明はより詳しくは、他のドーパミン受容体、
特にＤ2 受容体よりもＤ4 受容体に高い選択性を有する
（したがって、下垂体や大脳核構造（basal ganglia st
ructure)にはＤ4 受容体が相対的に少ないため、及び同
時にＤ2 リガンドの公知のような副作用がないため、こ
れらの生成物は治療上有用である）、Ｄ4 受容体作用性
又は拮抗性リガンドに関する。
【００１５】大脳皮質のドーパミン作用性伝達の増加が
精神分裂症の脱落症状の治療に重要な役割を担うことに
も言及しなければならない。本発明に最も近い先行技術
は、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−６−イル）ピペラジン化合物に関するもので、米国
特許明細書第5 242 925 号（セロトニン作用薬／拮抗
薬）、EP特許 0 300 908（抗不整脈薬）、EP特許 0 072
960及びEP特許 0 072 961（抗アレルギー薬）に記載さ
れている。これらの特許明細書は、本発明の目的を達成
する化合物をどこにも含んでおらず、また示唆してもい
ない。したがって、これらは本出願の特許性に影響を与
えることはない。
精神分裂症の脱落症状の治療に重要な役割を担うことに
も言及しなければならない。本発明に最も近い先行技術
は、１−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシ
ン−６−イル）ピペラジン化合物に関するもので、米国
特許明細書第5 242 925 号（セロトニン作用薬／拮抗
薬）、EP特許 0 300 908（抗不整脈薬）、EP特許 0 072
960及びEP特許 0 072 961（抗アレルギー薬）に記載さ
れている。これらの特許明細書は、本発明の目的を達成
する化合物をどこにも含んでおらず、また示唆してもい
ない。したがって、これらは本出願の特許性に影響を与
えることはない。
【００１６】即ち本発明の化合物は、化学構造のみでな
く、薬理学的及び治療活性の点においても、先行技術の
化合物とは異なる。これらの活性は以下の試験により証
明された：
く、薬理学的及び治療活性の点においても、先行技術の
化合物とは異なる。これらの活性は以下の試験により証
明された：
【００１７】インビトロ（試験管内） クローン化したヒトＤ2 及びＤ4 受容体結合試験及びイ
ンビボ（生体内） ａ）薬理学的モデルを使用して：下記組織におけるドー
パミン合成（代謝回転）試験：前頭皮質（メソ皮質性経
路（mesocortical pathway））、側坐核及び嗅結節（メ
ソ辺縁性経路（mesolimbic pathway））、線条体（黒線
条体性経路（nigrostriatal pathway)）。機能的ドーパ
ミン作用拮抗物質は、これらの組織におけるドーパミン
の合成を上昇させる。 上述の組織における透析試験：この試験において、本発
明の化合物は、ドーパミン作用性、ノルアドレナリン作
用性又はセロトニン作用性活性に及ぼすこれらの効果の
関数として特徴付けられる。側坐核や線条体に比較して
前頭皮質におけるドーパミンの放出が選択的に上昇する
ことにより、抗抑鬱、抗精神病及び向記憶型（pro-mnes
ic type)の治療効果の予測が可能になる。上記活性は確
認された。 ｂ）治療モデルを使用して：及び特に以下の試験を用い
て： マウスにおいてアポモルヒネにより誘発した垂直化（ve
rticalisation)の阻害（抗精神病性） 隔離したマウスにおける攻撃性の阻害（抗衝動性及び抗
不安性）。
ンビボ（生体内） ａ）薬理学的モデルを使用して：下記組織におけるドー
パミン合成（代謝回転）試験：前頭皮質（メソ皮質性経
路（mesocortical pathway））、側坐核及び嗅結節（メ
ソ辺縁性経路（mesolimbic pathway））、線条体（黒線
条体性経路（nigrostriatal pathway)）。機能的ドーパ
ミン作用拮抗物質は、これらの組織におけるドーパミン
の合成を上昇させる。 上述の組織における透析試験：この試験において、本発
明の化合物は、ドーパミン作用性、ノルアドレナリン作
用性又はセロトニン作用性活性に及ぼすこれらの効果の
関数として特徴付けられる。側坐核や線条体に比較して
前頭皮質におけるドーパミンの放出が選択的に上昇する
ことにより、抗抑鬱、抗精神病及び向記憶型（pro-mnes
ic type)の治療効果の予測が可能になる。上記活性は確
認された。 ｂ）治療モデルを使用して：及び特に以下の試験を用い
て： マウスにおいてアポモルヒネにより誘発した垂直化（ve
rticalisation)の阻害（抗精神病性） 隔離したマウスにおける攻撃性の阻害（抗衝動性及び抗
不安性）。
【００１８】他方では、副作用のないことが、特に、ラ
ットにおける強直症誘発試験において作用がないことに
より証明された。
ットにおける強直症誘発試験において作用がないことに
より証明された。
【００１９】このようにＤ4 受容体の選択的リガンドと
してのこれらの活性において、本発明の化合物は、ドー
パミン作用系の機能不全の予防、又はこれに関連した疾
患において使用することができる。より詳しくは、衝動
障害及び記憶障害の治療における抗精神病薬及び抗抑鬱
薬、及び抗不安薬としてのこれらの有用性が、上述の試
験におけるこれらの活性に関して特許請求されている。
してのこれらの活性において、本発明の化合物は、ドー
パミン作用系の機能不全の予防、又はこれに関連した疾
患において使用することができる。より詳しくは、衝動
障害及び記憶障害の治療における抗精神病薬及び抗抑鬱
薬、及び抗不安薬としてのこれらの有用性が、上述の試
験におけるこれらの活性に関して特許請求されている。
【００２０】本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の製造方
法に関し、この方法は、式（II）：
法に関し、この方法は、式（II）：
【００２１】
【化１４】
【００２２】（式中、Ａ−Ｂ及びＥは、上記に定義した
とおりである）で示される化合物を、式（III)： Ｄ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III) （式中、ｎ及びＤは、上記に定義したとおりであり；そ
してＸは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシ
ルオキシ基を表す）で示される化合物と縮合させること
を特徴とする。
とおりである）で示される化合物を、式（III)： Ｄ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III) （式中、ｎ及びＤは、上記に定義したとおりであり；そ
してＸは、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシ
ルオキシ基を表す）で示される化合物と縮合させること
を特徴とする。
【００２３】この縮合は、例えば、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒
中で、反応中に生成する酸の受容体の存在下で、２０〜
１５０℃の温度で特に適切に行われる。受容体として
は、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、又はトリエチルアミンのような三級アミンを使用す
ることができる。
ン、メチルイソブチルケトン、トルエン、ジメチルホル
ムアミド又はジメチルアセトアミドのような適切な溶媒
中で、反応中に生成する酸の受容体の存在下で、２０〜
１５０℃の温度で特に適切に行われる。受容体として
は、例えば、炭酸ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸
塩、又はトリエチルアミンのような三級アミンを使用す
ることができる。
【００２４】更に、ｎがゼロ以外の意味を有する式
（Ｉ）の化合物、即ちより正確には式（Ｉ′）：
（Ｉ）の化合物、即ちより正確には式（Ｉ′）：
【００２５】
【化１５】
【００２６】（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ及びＥは、上記に定義
したとおりであり；そしてｎ′は、１〜６の整数を表
す）に対応する化合物もまた、上記方法の変法により製
造され、この方法は、上記と同義の式（II）の化合物
を、式（IV）： Ｄ−（ＣＨ2)n'-1−ＣＯ2 Ｈ （IV） （式中、Ｄ及びｎ′は、上記に定義したとおりである）
で示される化合物と縮合させ、得られた式（Ｖ）：
したとおりであり；そしてｎ′は、１〜６の整数を表
す）に対応する化合物もまた、上記方法の変法により製
造され、この方法は、上記と同義の式（II）の化合物
を、式（IV）： Ｄ−（ＣＨ2)n'-1−ＣＯ2 Ｈ （IV） （式中、Ｄ及びｎ′は、上記に定義したとおりである）
で示される化合物と縮合させ、得られた式（Ｖ）：
【００２７】
【化１６】
【００２８】（式中、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ及びｎ′は、上記
に定義したとおりである）で示されるアミドを還元する
ことを特徴とする。
に定義したとおりである）で示されるアミドを還元する
ことを特徴とする。
【００２９】化合物（II）と（IV）の縮合は、例えば、
塩化メチレンのような適切な溶媒中で、カルボニルジイ
ミダゾールの存在下で特に適切に行われる。
塩化メチレンのような適切な溶媒中で、カルボニルジイ
ミダゾールの存在下で特に適切に行われる。
【００３０】アミド（Ｖ）の還元は、エーテル又はテト
ラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドによ
り、あるいはテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチル
スルフィドか、又はレッドＡｌ（Red Al）（登録商標）
のようなトルエン中のナトリウムアルコキシアルミノヒ
ドリドにより、有利に行われる。
ラヒドロフラン中のリチウムアルミニウムヒドリドによ
り、あるいはテトラヒドロフラン中のボラン−ジメチル
スルフィドか、又はレッドＡｌ（Red Al）（登録商標）
のようなトルエン中のナトリウムアルコキシアルミノヒ
ドリドにより、有利に行われる。
【００３１】化合物（Ｉ′）の製造方法もまた、本発明
に含まれる。
に含まれる。
【００３２】更に、式（Ｖ）のアミドは、新規な中間体
化合物であり、これ自体本発明の一部を形成する。
化合物であり、これ自体本発明の一部を形成する。
【００３３】式（II）、（III)及び（IV）の出発物質
は、公知の化合物であるか、又は以下の実施例に具体的
に示されるような公知の方法により公知の化合物から調
製される化合物である。
は、公知の化合物であるか、又は以下の実施例に具体的
に示されるような公知の方法により公知の化合物から調
製される化合物である。
【００３４】式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる
酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に含まれる。
酸との塩を生成する。これらの塩も本発明に含まれる。
【００３５】本発明はまた、適切な薬学的賦形剤（例え
ば、グルコース、ラクトース、タルク、エチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム又はココアバターなど）
と混合した、又はこれらと一緒にした、一般式（Ｉ）の
化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として
含む医薬組成物に関する。こうして得られた医薬組成物
は、一般に、投薬形態として提供され、０．１〜１００
mgの活性成分を含有することができる。これらは、例え
ば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、注射用又は飲
用液剤の形で、問題の症例に依存して、経口、直腸内又
は非経口経路により、０．１〜１００mgの活性成分の用
量を１日に１〜３回投与することができる。
ば、グルコース、ラクトース、タルク、エチルセルロー
ス、ステアリン酸マグネシウム又はココアバターなど）
と混合した、又はこれらと一緒にした、一般式（Ｉ）の
化合物又は薬学的に許容しうるその塩を活性成分として
含む医薬組成物に関する。こうして得られた医薬組成物
は、一般に、投薬形態として提供され、０．１〜１００
mgの活性成分を含有することができる。これらは、例え
ば、錠剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル剤、注射用又は飲
用液剤の形で、問題の症例に依存して、経口、直腸内又
は非経口経路により、０．１〜１００mgの活性成分の用
量を１日に１〜３回投与することができる。
【００３６】以下の実施例は、本発明を例示するもので
あり、融点はコフラー（Kofler）ホットプレートで測定
し（Ｋ）、必要な場合は顕微鏡下で行った（Ｍ．
Ｋ．）。
あり、融点はコフラー（Kofler）ホットプレートで測定
し（Ｋ）、必要な場合は顕微鏡下で行った（Ｍ．
Ｋ．）。
【００３７】実施例１ １−（ベンゾシクロブタン−１−イルメチル）−４−
（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−
イル）ピペラジン
（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−
イル）ピペラジン
【００３８】
【化１７】
【００３９】１−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタン
トシレート２．２６ｇ（７．８×１０-3mol)、４−
（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−
イル）ピペラジン１．７ｇ（７．８×１０-3mol)及びＫ
2 ＣＯ3 ２．１６ｇ（１５．６×１０-3mol)をメチルイ
ソブチルケトン５０ml中で混合した。混合物を１００℃
で８時間加熱し、次に冷却した。混合物を濃縮して、残
渣を水と酢酸エチル中にとった。分離を行い、次に有機
相を１N のＨＣｌで抽出した。水相を１N のＮａＯＨで
塩基性にして、次に塩化メチレンで抽出してＭｇＳＯ4
で乾燥した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／
５）により精製した。標題化合物に相当する油状物１ｇ
（収率＝３８％）を得て、アセトニトリル中で二塩酸塩
を調製した。融点２４２〜２４５℃。
トシレート２．２６ｇ（７．８×１０-3mol)、４−
（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−
イル）ピペラジン１．７ｇ（７．８×１０-3mol)及びＫ
2 ＣＯ3 ２．１６ｇ（１５．６×１０-3mol)をメチルイ
ソブチルケトン５０ml中で混合した。混合物を１００℃
で８時間加熱し、次に冷却した。混合物を濃縮して、残
渣を水と酢酸エチル中にとった。分離を行い、次に有機
相を１N のＨＣｌで抽出した。水相を１N のＮａＯＨで
塩基性にして、次に塩化メチレンで抽出してＭｇＳＯ4
で乾燥した。得られた油状物をフラッシュクロマトグラ
フィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／
５）により精製した。標題化合物に相当する油状物１ｇ
（収率＝３８％）を得て、アセトニトリル中で二塩酸塩
を調製した。融点２４２〜２４５℃。
【００４０】実施例２ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１−（インダン−２−イル）ピペラジン
６−イル）−１−（インダン−２−イル）ピペラジン
【００４１】
【化１８】
【００４２】１−ヒドロキシメチルベンゾシクロブタン
トシレートの代わりにインダン−２−オールトシレート
を使用した他は、実施例１と同じ方法で調製した。得ら
れた標題化合物は１８３〜１８５℃で融解した。
トシレートの代わりにインダン−２−オールトシレート
を使用した他は、実施例１と同じ方法で調製した。得ら
れた標題化合物は１８３〜１８５℃で融解した。
【００４３】実施例３ １−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕
−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
−６−イル）ピペラジン
−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
−６−イル）ピペラジン
【００４４】
【化１９】
【００４５】メチルイソブチルケトン３３ml中の４−
（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−
イル）ピペラジン（調製例１）２．２１ｇ（８．２mmo
l）、２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブ
ロモエタン１．７２ｇ（８．２mmol）及び炭酸ナトリウ
ム３．４８ｇ（３２．８mmol）を還流しながら１４時間
加熱した。全体を蒸発乾固し、酢酸エチル２００mlと１
N 水酸化ナトリウム溶液１００ml中にとり、デカント
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄し
た。ＭｇＳＯ4 で乾燥して溶媒を留去後、得られた残渣
をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ：９８／２）に付して、目的生成物２．１
ｇを得た。エタノール中の２％フマル酸溶液を添加する
ことにより、標題化合物のフマル酸塩１．７ｇを得た。
融点１９３〜１９４℃。
（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−
イル）ピペラジン（調製例１）２．２１ｇ（８．２mmo
l）、２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−１−ブ
ロモエタン１．７２ｇ（８．２mmol）及び炭酸ナトリウ
ム３．４８ｇ（３２．８mmol）を還流しながら１４時間
加熱した。全体を蒸発乾固し、酢酸エチル２００mlと１
N 水酸化ナトリウム溶液１００ml中にとり、デカント
し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液１００mlで洗浄し
た。ＭｇＳＯ4 で乾燥して溶媒を留去後、得られた残渣
をシリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃｌ2
／ＣＨ3 ＯＨ：９８／２）に付して、目的生成物２．１
ｇを得た。エタノール中の２％フマル酸溶液を添加する
ことにより、標題化合物のフマル酸塩１．７ｇを得た。
融点１９３〜１９４℃。
【００４６】実施例４ １−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
ピペラジン
６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
ピペラジン
【００４７】
【化２０】
【００４８】２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−
１−ブロモエタンの代わりに２−（ナフタ−１−イル）
−１−ブロモエタンを使用した他は、実施例３の生成物
と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩
は、エタノールから再結晶後１７７〜１７９℃で融解し
た。
１−ブロモエタンの代わりに２−（ナフタ−１−イル）
−１−ブロモエタンを使用した他は、実施例３の生成物
と同じ方法で調製した。生じた標題化合物のフマル酸塩
は、エタノールから再結晶後１７７〜１７９℃で融解し
た。
【００４９】実施例５ ４−〔２−（ベンゾシクロヘプタン−１−イル）エチ
ル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフ
ラン−６−イル）ピペラジン
ル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフ
ラン−６−イル）ピペラジン
【００５０】
【化２１】
【００５１】２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）−
１−ブロモエタンの代わりに２−（ベンゾシクロヘプタ
ン−１−イル）エタノールメシレートを使用した他は、
実施例３の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化
合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２２５〜
２２７℃で融解した。
１−ブロモエタンの代わりに２−（ベンゾシクロヘプタ
ン−１−イル）エタノールメシレートを使用した他は、
実施例３の生成物と同じ方法で調製した。生じた標題化
合物のフマル酸塩は、エタノールから再結晶後２２５〜
２２７℃で融解した。
【００５２】実施例６ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラ
ジン
６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラ
ジン
【００５３】
【化２２】
【００５４】工程１：「アミド」 カルボニルジイミダゾール４．９ｇ（２９．５mmol）
を、塩化メチレン５０mlに溶解したインダン−２−イル
カルボン酸４．９ｇ（２９．５mmol）に一度に添加し
た。この反応物を、ガス発生の停止後１時間放置して接
触させ、次に塩化メチレン５０mlに溶解した４−（２，
３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）
ピペラジン６．４ｇ（２９．５mmol）を急速に滴下し
た。この反応物を一晩放置して接触させ、分液ロートに
移し、１N のＨＣｌで抽出した。酸性相を塩基性にして
冷却し、酢酸エチルで抽出した。目的のアミド８．３ｇ
（収率＝６９％）を得て、これを精製することなく使用
した。
を、塩化メチレン５０mlに溶解したインダン−２−イル
カルボン酸４．９ｇ（２９．５mmol）に一度に添加し
た。この反応物を、ガス発生の停止後１時間放置して接
触させ、次に塩化メチレン５０mlに溶解した４−（２，
３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）
ピペラジン６．４ｇ（２９．５mmol）を急速に滴下し
た。この反応物を一晩放置して接触させ、分液ロートに
移し、１N のＨＣｌで抽出した。酸性相を塩基性にして
冷却し、酢酸エチルで抽出した。目的のアミド８．３ｇ
（収率＝６９％）を得て、これを精製することなく使用
した。
【００５５】工程２：標題化合物 ＴＨＦ１００ml中の上記で得られたアミド８ｇ（２１．
９mmol）の溶液を、ＴＨＦ３０mlに懸濁したＬｉＡｌＨ
4 ０．８ｇ中に注ぎ入れた。この反応物を一晩放置して
接触させ、混合物を、Ｈ2 Ｏ（０．５４ml）、２０％Ｎ
ａＯＨ（０．４４ml）及びＨ2 Ｏ（２ml）で連続的に分
解した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、溶媒を留去
して、目的生成物に相当する油状物を得た。アセトニト
リルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっく
り添加することにより、標題化合物の二塩酸塩１．５ｇ
を得た。融点：２２０〜２２２℃。
９mmol）の溶液を、ＴＨＦ３０mlに懸濁したＬｉＡｌＨ
4 ０．８ｇ中に注ぎ入れた。この反応物を一晩放置して
接触させ、混合物を、Ｈ2 Ｏ（０．５４ml）、２０％Ｎ
ａＯＨ（０．４４ml）及びＨ2 Ｏ（２ml）で連続的に分
解した。沈殿物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、溶媒を留去
して、目的生成物に相当する油状物を得た。アセトニト
リルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっく
り添加することにより、標題化合物の二塩酸塩１．５ｇ
を得た。融点：２２０〜２２２℃。
【００５６】実施例７ １−（インダン−２−イルメチル）−４−（２，３−ジ
ヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラ
ジン
ヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラ
ジン
【００５７】
【化２３】
【００５８】工程１で、４−（２，３−ジヒドロベンゾ
−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わり
に４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
−６−イル）ピペラジン（調製例１）を使用した他は、
実施例６の生成物と同じ方法で、標題化合物を得た。エ
ーテルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっ
くり添加することにより得られた標題化合物の塩酸塩
は、２０１〜２０４℃で融解した。
−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わり
に４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
−６−イル）ピペラジン（調製例１）を使用した他は、
実施例６の生成物と同じ方法で、標題化合物を得た。エ
ーテルに溶解したこの塩基にエーテル性塩化水素をゆっ
くり添加することにより得られた標題化合物の塩酸塩
は、２０１〜２０４℃で融解した。
【００５９】実施例８ ４−〔２−（ベンゾシクロヘプタ−１−エン−１−イ
ル）エチル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
ル）エチル〕−１−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
ベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【００６０】
【化２４】
【００６１】工程１で、４−（２，３−ジヒドロベンゾ
−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わり
に４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
−６−イル）ピペラジンを使用し、インダン−２−イル
カルボン酸の代わりに２−（ベンゾシクロヘプタ−１−
エン−１−イル）酢酸を使用した他は、実施例６の生成
物と同じ方法で得た。標題化合物のフマル酸塩は、エタ
ノールから再結晶後２０７〜２０９℃で融解した。
−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジンの代わり
に４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
−６−イル）ピペラジンを使用し、インダン−２−イル
カルボン酸の代わりに２−（ベンゾシクロヘプタ−１−
エン−１−イル）酢酸を使用した他は、実施例６の生成
物と同じ方法で得た。標題化合物のフマル酸塩は、エタ
ノールから再結晶後２０７〜２０９℃で融解した。
【００６２】実施例９ １−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−イル）エチル〕
−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン
−６−イル）ピペラジン
−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン
−６−イル）ピペラジン
【００６３】
【化２５】
【００６４】工程１：「アミド」 インダン−２−イルカルボン酸の代わりにベンゾシクロ
ブタン−１−イル酢酸を使用した他は、実施例６の工程
１と同様に行った。
ブタン−１−イル酢酸を使用した他は、実施例６の工程
１と同様に行った。
【００６５】工程２：標題化合物 ボラン−硫化ジメチル７．９２ml（７９．２mmol）を、
無水ＴＨＦ１５０ml中の上記で得られたアミド７．９mm
olに滴下した。全体を還流しながら６時間加熱した。室
温に戻した後、メタノール１６mlを滴下し、次に還流し
ながら３時間加熱することにより、混合物を分解した。
溶媒の留去後、標題化合物に相当する油状物（収率＝９
３％）を得た。塩酸塩は２００〜２０４℃で融解した。
無水ＴＨＦ１５０ml中の上記で得られたアミド７．９mm
olに滴下した。全体を還流しながら６時間加熱した。室
温に戻した後、メタノール１６mlを滴下し、次に還流し
ながら３時間加熱することにより、混合物を分解した。
溶媒の留去後、標題化合物に相当する油状物（収率＝９
３％）を得た。塩酸塩は２００〜２０４℃で融解した。
【００６６】実施例１０ １−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピ
ル〕−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキ
シン−６−イル）ピペラジン
ル〕−４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキ
シン−６−イル）ピペラジン
【００６７】
【化２６】
【００６８】インダン−２−イルカルボン酸の代わりに
３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピオン酸を
用いた他は、実施例６の工程１の方法を使用し、実施例
９の標題化合物と同じ方法でアミドを調製した（収率＝
７９％）。二塩酸塩は１９６〜１９９℃で融解した。
３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピオン酸を
用いた他は、実施例６の工程１の方法を使用し、実施例
９の標題化合物と同じ方法でアミドを調製した（収率＝
７９％）。二塩酸塩は１９６〜１９９℃で融解した。
【００６９】実施例１１ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペリ
ジン
６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペリ
ジン
【００７０】
【化２７】
【００７１】工程１：「アミド」 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒド
ロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペリジン
（調製例２）を使用した他は、実施例６の工程１と同様
に行った。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 （９５
／５）混合物よりなる溶離液によるシリカのフラッシュ
クロマトグラフィー後、目的のアミドを収率６１％で得
た。
６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒド
ロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペリジン
（調製例２）を使用した他は、実施例６の工程１と同様
に行った。ＣＨ2 Ｃｌ2 ／ＣＨ3 ＣＯＯＣ2 Ｈ5 （９５
／５）混合物よりなる溶離液によるシリカのフラッシュ
クロマトグラフィー後、目的のアミドを収率６１％で得
た。
【００７２】工程２：標題化合物 実施例９の工程２と同様に行った。標題化合物の二塩酸
塩は２１８〜２２０℃で融解した（収率＝４２％）。
塩は２１８〜２２０℃で融解した（収率＝４２％）。
【００７３】実施例１２ １−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）−４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）エチル〕ピペラジン
６−イル）−４−〔２−（１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレン−１−イル）エチル〕ピペラジン
【００７４】
【化２８】
【００７５】１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン
−１−イル酢酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、
実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマ
ル酸塩は、エタノールから再結晶後２１９〜２２０℃で
融解した。
−１−イル酢酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発して、
実施例９に記載したように調製した。標題化合物のフマ
ル酸塩は、エタノールから再結晶後２１９〜２２０℃で
融解した。
【００７６】実施例１３ １−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−
６−イル）−４−（インダン−２−イルメチル）ピペラ
ジン
６−イル）−４−（インダン−２−イルメチル）ピペラ
ジン
【００７７】
【化２９】
【００７８】４−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベ
ンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例４）から出
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は１８３〜１８５℃で融解した（エタノ
ール）。
ンゾフラン−６−イル）ピペラジン（調製例４）から出
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は１８３〜１８５℃で融解した（エタノ
ール）。
【００７９】実施例１４ １−〔３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プロピ
ル〕−４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イ
ル）ピペラジン
ル〕−４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イ
ル）ピペラジン
【００８０】
【化３０】
【００８１】３−（ベンゾシクロブタン−１−イル）プ
ロピオン酸と４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１６８〜１
７０℃で融解した（エタノール）。
ロピオン酸と４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１６８〜１
７０℃で融解した（エタノール）。
【００８２】実施例１５ ４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）−１
−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【００８３】
【化３１】
【００８４】４−（ベンゾ−１，５−ジオキセピン−７
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７９〜
１８１℃で融解した（エタノール）。
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７９〜
１８１℃で融解した（エタノール）。
【００８５】実施例１６ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イルメチル）−１−（インダン−２−イルメチル）
ピペラジン
６−イルメチル）−１−（インダン−２−イルメチル）
ピペラジン
【００８６】
【化３２】
【００８７】４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−
ジオキシン−６−イルメチル）ピペラジンから出発し
て、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の
二フマル酸塩は２１７〜２２０℃で融解した（エタノー
ル）。
ジオキシン−６−イルメチル）ピペラジンから出発し
て、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の
二フマル酸塩は２１７〜２２０℃で融解した（エタノー
ル）。
【００８８】実施例１７ ４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チエン−５−イルメチル）ピペラジン
６−イル）−１−（４，５，６，７−テトラヒドロベン
ゾ〔ｂ〕チエン−５−イルメチル）ピペラジン
【００８９】
【化３３】
【００９０】４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ
〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸と４−（２，３−ジ
ヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラ
ジンから出発して、実施例９に記載したように調製し
た。標題化合物のフマル酸塩は１９８〜２００℃で融解
した（エタノール）。
〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸と４−（２，３−ジ
ヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラ
ジンから出発して、実施例９に記載したように調製し
た。標題化合物のフマル酸塩は１９８〜２００℃で融解
した（エタノール）。
【００９１】実施例１８ １−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
ピペラジン
６−イル）−４−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
ピペラジン
【００９２】
【化３４】
【００９３】ナフタ−１−イル酢酸から出発して、実施
例９に記載したように調製した。標題化合物の二塩酸塩
は２２３〜２３２℃で融解した（メタノール）。
例９に記載したように調製した。標題化合物の二塩酸塩
は２２３〜２３２℃で融解した（メタノール）。
【００９４】実施例１９ １−（シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルメチル）−
４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）ピペラジン
４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）ピペラジン
【００９５】
【化３５】
【００９６】（シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イル）
カルボン酸（調製例８）と４−（２，３−ジヒドロ−５
−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は１８６〜１９０℃で融解した（エタノ
ール）。
カルボン酸（調製例８）と４−（２，３−ジヒドロ−５
−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物のフマル酸塩は１８６〜１９０℃で融解した（エタノ
ール）。
【００９７】実施例２０ １−（シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルメチル）−
４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）ピペラジン
４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）ピペラジン
【００９８】
【化３６】
【００９９】（シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イル）
カルボン酸（調製例７）と４−（２，３−ジヒドロ−５
−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物は１５６〜１５８℃で融解した。
カルボン酸（調製例７）と４−（２，３−ジヒドロ−５
−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物は１５６〜１５８℃で融解した。
【０１００】実施例２１ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
ピペリジン
６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
ピペリジン
【０１０１】
【化３７】
【０１０２】工程１でインダン−２−イルカルボン酸の
代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例
１１に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は
２２０〜２２３℃で融解した（シアン化メチル）。
代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例
１１に記載したように調製した。標題化合物の塩酸塩は
２２０〜２２３℃で融解した（シアン化メチル）。
【０１０３】実施例２２ １−（アセナフテン−１−イルメチル）−４−（２，３
−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピ
ペラジン
−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−イル）ピ
ペラジン
【０１０４】
【化３８】
【０１０５】アセナフテン−１−イルカルボン酸と４−
（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−
イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は２２６〜２２
８℃で融解した（エタノール）。
（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−
イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は２２６〜２２
８℃で融解した（エタノール）。
【０１０６】実施例２３ ４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４
−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イル
メチル）ピペラジン
−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イル
メチル）ピペラジン
【０１０７】
【化３９】
【０１０８】４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベ
ンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン（調
製例５）から出発して、実施例９に記載したように調製
した。標題化合物のフマル酸塩は１７６〜１７８℃で融
解した（エタノール）。
ンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピペラジン（調
製例５）から出発して、実施例９に記載したように調製
した。標題化合物のフマル酸塩は１７６〜１７８℃で融
解した（エタノール）。
【０１０９】実施例２４ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タ−２−イルメチル）ピペラジン
６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タ−２−イルメチル）ピペラジン
【０１１０】
【化４０】
【０１１１】１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２
−イルカルボン酸から出発して、実施例９に記載したよ
うに調製した。標題化合物の塩酸塩は２２６〜２２９℃
で融解した（メタノール）。
−イルカルボン酸から出発して、実施例９に記載したよ
うに調製した。標題化合物の塩酸塩は２２６〜２２９℃
で融解した（メタノール）。
【０１１２】実施例２５ ４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タ−２−イルメチル）ピペラジン
６−イル）−１−（１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タ−２−イルメチル）ピペラジン
【０１１３】
【化４１】
【０１１４】１，２，３，４−テトラヒドロナフタ−２
−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メト
キシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発し
て、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の
フマル酸塩は２１９〜２２１℃で融解した（エタノー
ル）。
−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メト
キシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンから出発し
て、実施例９に記載したように調製した。標題化合物の
フマル酸塩は２１９〜２２１℃で融解した（エタノー
ル）。
【０１１５】実施例２６ １−（アセナフテン−１−イルメチル）−４−（２，３
−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピ
ペラジン
−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）ピ
ペラジン
【０１１６】
【化４２】
【０１１７】アセナフテン−１−イルカルボン酸から出
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物の塩酸塩は１９２〜１９６℃で融解した（エーテ
ル）。
発して、実施例９に記載したように調製した。標題化合
物の塩酸塩は１９２〜１９６℃で融解した（エーテ
ル）。
【０１１８】実施例２７： １−（インダン−２−イルメチル）−４−（８−メトキ
シベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジ
ン
シベンゾ−１，５−ジオキセピン−７−イル）ピペラジ
ン
【０１１９】
【化４３】
【０１２０】４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオ
キセピン−７−イル）ピペラジン（調製６）から出発し
て、実施例９に記載したように調製した。標題化合物は
１２０〜１２２℃で融解した（エタノール）。
キセピン−７−イル）ピペラジン（調製６）から出発し
て、実施例９に記載したように調製した。標題化合物は
１２０〜１２２℃で融解した（エタノール）。
【０１２１】実施例２８： ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）−１
−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１２２】
【化４４】
【０１２３】４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８０〜１
８２℃で融解した（エタノール）。
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１８０〜１
８２℃で融解した（エタノール）。
【０１２４】実施例２９： ４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）−１−（インダン−１−イルメチル）ピペラ
ジン
６−イル）−１−（インダン−１−イルメチル）ピペラ
ジン
【０１２５】
【化４５】
【０１２６】インダン−１−イルカルボン酸と４−
（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−
イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は１９５〜１９
７℃で融解した（エタノール）。
（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６−
イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載したよ
うに調製した。標題化合物のフマル酸塩は１９５〜１９
７℃で融解した（エタノール）。
【０１２７】実施例３０： ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−イル）−１
−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
−（インダン−２−イルメチル）ピペラジン
【０１２８】
【化４６】
【０１２９】４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−６
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７１〜
１７３℃で融解した（エタノール）。
−イル）ピペラジンから出発して、実施例９に記載した
ように調製した。標題化合物の半フマル酸塩は１７１〜
１７３℃で融解した（エタノール）。
【０１３０】実施例３１： ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン
６−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０１３１】
【化４７】
【０１３２】工程１：「アミド」 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒド
ロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン（調製例３）を使用した
他は、実施例６の工程１と同様に実施した。
６−イル）ピペラジンの代わりに４−（２，３−ジヒド
ロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，２，
３，６−テトラヒドロピリジン（調製例３）を使用した
他は、実施例６の工程１と同様に実施した。
【０１３３】工程２：標題化合物 トルエン中の３．５M のレッドＡｌ（Red-Al）（登録商
標）４．４ml（１５．８mmol）を、トルエン６０ml中の
上記で調製したアミド１．９ｇ（５．２mmol）の溶液中
に滴下した。全体を５０℃で２時間加熱して、次に室温
で一晩撹拌した。次いで全体を氷浴で冷却し、エタノー
ル２．２mlと水２．６mlで連続的に加水分解した。アル
ミニウム塩を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物１．
４ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。標題化合物のフマル酸塩は１６０〜１６７
℃で融解した（エタノール）。 収率：２５％
標）４．４ml（１５．８mmol）を、トルエン６０ml中の
上記で調製したアミド１．９ｇ（５．２mmol）の溶液中
に滴下した。全体を５０℃で２時間加熱して、次に室温
で一晩撹拌した。次いで全体を氷浴で冷却し、エタノー
ル２．２mlと水２．６mlで連続的に加水分解した。アル
ミニウム塩を濾過し、瀘液を蒸発乾固した。油状物１．
４ｇを得て、これをフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製した。標題化合物のフマル酸塩は１６０〜１６７
℃で融解した（エタノール）。 収率：２５％
【０１３４】実施例３２： ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
６−イル）−１−〔２−（ナフタ−１−イル）エチル〕
−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン
【０１３５】
【化４８】
【０１３６】工程１でインダン−２−イルカルボン酸の
代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例
２８に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸
塩は１７０〜１８０℃で融解した（エタノール）。
代わりにナフタ−１−イル酢酸を使用した他は、実施例
２８に記載したように調製した。標題化合物のフマル酸
塩は１７０〜１８０℃で融解した（エタノール）。
【０１３７】実施例３３： ４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）−１−（１，２−ジヒドロナフタレン−３−
イルメチル）ピペラジン
６−イル）−１−（１，２−ジヒドロナフタレン−３−
イルメチル）ピペラジン
【０１３８】
【化４９】
【０１３９】工程１で１，２−ジヒドロナフタレン−３
−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メト
キシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他
は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物
のフマル酸塩は１８０〜１８４℃で融解した（エタノー
ル）。
−イルカルボン酸と４−（２，３−ジヒドロ−５−メト
キシベンゾフラン−６−イル）ピペラジンを使用した他
は、実施例３１に記載したように調製した。標題化合物
のフマル酸塩は１８０〜１８４℃で融解した（エタノー
ル）。
【０１４０】実施例３４： １−（インダン−２−イルメチル）−４−（５−メトキ
シベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
シベンゾフラン−６−イル）ピペラジン
【０１４１】
【化５０】
【０１４２】工程１で４−（５−メトキシベンゾフラン
−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に
記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１
８８〜１９２℃で融解した（エタノール）。
−６−イル）ピペラジンを使用した他は、実施例３１に
記載したように調製した。標題化合物のフマル酸塩は１
８８〜１９２℃で融解した（エタノール）。
【０１４３】実施例３５： ４−（ベンゾフラン−６−イル）−１−（インダン−２
−イルメチル）ピペラジン
−イルメチル）ピペラジン
【０１４４】
【化５１】
【０１４５】工程１で４−（ベンゾフラン−６−イル）
ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したよう
に調製した。標題化合物の二フマル酸塩は１６８〜１７
０℃で融解した（エタノール）。
ピペラジンを使用した他は、実施例３１に記載したよう
に調製した。標題化合物の二フマル酸塩は１６８〜１７
０℃で融解した（エタノール）。
【０１４６】新規な出発物質の調製 調製例１ ４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−
６−イル）ピペラジン 工程１：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−ニトロ
ベンゾフラン 氷酢酸１５mlに溶解した２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シベンゾフラン１５ｇ（１００mmol）を、０℃で１５分
かけて、水３７．５ml中の発煙硝酸１８．７mlに滴下し
た。全体を０℃で１時間、次に室温で１時間３０分間撹
拌した。この反応混合物を水１２５mlに注ぎ入れて、生
じた固体を濾過し、水で充分に洗浄した。乾燥後、目的
生成物１６．９ｇを得た（収率＝８７％）。融点＝１０
８〜１０９℃。
６−イル）ピペラジン 工程１：２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−６−ニトロ
ベンゾフラン 氷酢酸１５mlに溶解した２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シベンゾフラン１５ｇ（１００mmol）を、０℃で１５分
かけて、水３７．５ml中の発煙硝酸１８．７mlに滴下し
た。全体を０℃で１時間、次に室温で１時間３０分間撹
拌した。この反応混合物を水１２５mlに注ぎ入れて、生
じた固体を濾過し、水で充分に洗浄した。乾燥後、目的
生成物１６．９ｇを得た（収率＝８７％）。融点＝１０
８〜１０９℃。
【０１４７】工程２：６−アミノ−２，３−ジヒドロ−
５−メトキシベンゾフラン 酸化白金１００mgを含有するメタノール１００ml中の前
工程で得られた化合物７．１ｇ（３６．４mmol）を、室
温と常圧で３時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を留
去後、油状物の形で目的のアミン５．８５ｇを得た（収
率＝９７％）。
５−メトキシベンゾフラン 酸化白金１００mgを含有するメタノール１００ml中の前
工程で得られた化合物７．１ｇ（３６．４mmol）を、室
温と常圧で３時間水素化した。触媒を濾過して溶媒を留
去後、油状物の形で目的のアミン５．８５ｇを得た（収
率＝９７％）。
【０１４８】工程３：標題化合物 クロロベンゼン９０mlに溶解した、上記で得られたアミ
ン５．７５ｇ（３４．８mmol）、ビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩６．２ｇ（３４．８mmol）及び炭酸カ
リウム４．８１ｇ（３４．８mmol）を還流しながら２２
時間加熱した。全体を水中に注ぎ入れて、クロロベンゼ
ンをデカントした。水相を濃水酸化ナトリウム溶液１２
mlで塩基性にして、各回酢酸エチル２５０mlで２回抽出
した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液２５０mlで洗浄した。
乾燥後、塩酸塩の形で精製された目的生成物５．９５ｇ
を得た。融点＞２６０℃。
ン５．７５ｇ（３４．８mmol）、ビス（２−クロロエチ
ル）アミン塩酸塩６．２ｇ（３４．８mmol）及び炭酸カ
リウム４．８１ｇ（３４．８mmol）を還流しながら２２
時間加熱した。全体を水中に注ぎ入れて、クロロベンゼ
ンをデカントした。水相を濃水酸化ナトリウム溶液１２
mlで塩基性にして、各回酢酸エチル２５０mlで２回抽出
した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液２５０mlで洗浄した。
乾燥後、塩酸塩の形で精製された目的生成物５．９５ｇ
を得た。融点＞２６０℃。
【０１４９】調製例２ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）ピペリジン 工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４
−ジオキシンのマグネシウム化合物 ＴＨＦ１００mlに溶解した６−ブロモ−２，３−ジヒド
ロベンゾ−１，４−ジオキシン１０ｇ（４６mmol）を、
ＴＨＦ２０ml中のマグネシウム１．１ｇ（０．０４６グ
ラム原子）の懸濁液に急速に添加した。ヨウ素結晶とヨ
ウ化メチル数滴の存在下で加熱することにより反応を開
始した。添加終了後（約１５分）、全体を還流しながら
１時間加熱した。完全に清澄な溶液を得た。
６−イル）ピペリジン 工程１：６−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾ−１，４
−ジオキシンのマグネシウム化合物 ＴＨＦ１００mlに溶解した６−ブロモ−２，３−ジヒド
ロベンゾ−１，４−ジオキシン１０ｇ（４６mmol）を、
ＴＨＦ２０ml中のマグネシウム１．１ｇ（０．０４６グ
ラム原子）の懸濁液に急速に添加した。ヨウ素結晶とヨ
ウ化メチル数滴の存在下で加熱することにより反応を開
始した。添加終了後（約１５分）、全体を還流しながら
１時間加熱した。完全に清澄な溶液を得た。
【０１５０】工程２：１−ベンジル−４−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−４−
ヒドロキシピペリジン ＴＨＦ８０mlに溶解したＮ−ベンジルピペリド−４−オ
ン６．９ｇ（３７mmol）を０℃で、上記で得られたグリ
ニャール試薬の溶液に添加した。添加終了後、全体を室
温で２時間撹拌して、次に飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分
解した。全体を乾固するまで濃縮し、次に残渣をエーテ
ルにとり、１N のＨＣｌで抽出した。この酸性の相を１
N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、次にエーテル
で抽出した。このエーテル相を乾燥し、次に蒸発乾固し
た。目的生成物８ｇ（収率＝６７％）を得た。融点＝１
５４〜１５６℃。
ヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−４−
ヒドロキシピペリジン ＴＨＦ８０mlに溶解したＮ−ベンジルピペリド−４−オ
ン６．９ｇ（３７mmol）を０℃で、上記で得られたグリ
ニャール試薬の溶液に添加した。添加終了後、全体を室
温で２時間撹拌して、次に飽和ＮＨ4 Ｃｌ溶液で加水分
解した。全体を乾固するまで濃縮し、次に残渣をエーテ
ルにとり、１N のＨＣｌで抽出した。この酸性の相を１
N 水酸化ナトリウム溶液で塩基性にして、次にエーテル
で抽出した。このエーテル相を乾燥し、次に蒸発乾固し
た。目的生成物８ｇ（収率＝６７％）を得た。融点＝１
５４〜１５６℃。
【０１５１】工程３：１−ベンジル−４−（２，３−ジ
ヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン 工程２で得られた生成物４ｇ（１２．３mmol）をトリフ
ルオロ酢酸５０mlに添加した。全体を６０℃で３０分間
加熱し、冷却して、３５％水酸化ナトリウム溶液で中和
した。エーテルで抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。得られた残
渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／５）により精製した。油状物
の形で目的生成物１．５ｇを得た（収率＝４０％）。
ヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−６−イル）−１，
２，３，６−テトラヒドロピリジン 工程２で得られた生成物４ｇ（１２．３mmol）をトリフ
ルオロ酢酸５０mlに添加した。全体を６０℃で３０分間
加熱し、冷却して、３５％水酸化ナトリウム溶液で中和
した。エーテルで抽出を行い、抽出物を水で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ4 で乾燥し、濾過して蒸発乾固した。得られた残
渣を、シリカのクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ2 Ｃ
ｌ2 ／ＣＨ3 ＯＨ：９５／５）により精製した。油状物
の形で目的生成物１．５ｇを得た（収率＝４０％）。
【０１５２】工程４：標題化合物 工程３で得られた生成物３．２ｇ（１０．４mmol）をエ
タノール１５０mlに溶解した。２０％Ｐｄ（ＯＨ)2担持
活性炭１．５ｇを添加して、全体を室温で２４時間、４
×１０5 Paの圧力下で水素化した。触媒を濾過し、瀘液
を蒸発乾固した。油状物の形で目的生成物１．７ｇを得
た（収率＝７７％）。
タノール１５０mlに溶解した。２０％Ｐｄ（ＯＨ)2担持
活性炭１．５ｇを添加して、全体を室温で２４時間、４
×１０5 Paの圧力下で水素化した。触媒を濾過し、瀘液
を蒸発乾固した。油状物の形で目的生成物１．７ｇを得
た（収率＝７７％）。
【０１５３】調製例３ ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシン−
６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 調製２の工程３で得られた化合物２ｇ（６．５mmol）を
１，２−ジクロロエタン３０mlに溶解した。クロロギ酸
エチル１．２ml（１３mmol）を添加して、次に全体を還
流しながら２時間加熱し、冷却して蒸発乾固した。残渣
をエタノール３０mlと水酸化カリウム０．７ｇ（１３mm
ol）にとり、次に還流しながら一晩加熱した。全体を冷
却し、水２０mlと更に水酸化カリウム１．０５ｇ（１
９．５mmol）を添加し、全体を再度還流しながら２日間
加熱した。エタノールの留去後、混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過、蒸発
乾固して、標題化合物１．４ｇを得た（収率：１００
％）。
６−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン 調製２の工程３で得られた化合物２ｇ（６．５mmol）を
１，２−ジクロロエタン３０mlに溶解した。クロロギ酸
エチル１．２ml（１３mmol）を添加して、次に全体を還
流しながら２時間加熱し、冷却して蒸発乾固した。残渣
をエタノール３０mlと水酸化カリウム０．７ｇ（１３mm
ol）にとり、次に還流しながら一晩加熱した。全体を冷
却し、水２０mlと更に水酸化カリウム１．０５ｇ（１
９．５mmol）を添加し、全体を再度還流しながら２日間
加熱した。エタノールの留去後、混合物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、濾過、蒸発
乾固して、標題化合物１．４ｇを得た（収率：１００
％）。
【０１５４】調製例４ ４−（２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラン−
６−イル）ピペラジン 工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
の代わりに２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラ
ンを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得
た。栗色の固体（融点＝６８〜６９℃）
６−イル）ピペラジン 工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
の代わりに２，３−ジヒドロ−５−エトキシベンゾフラ
ンを使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得
た。栗色の固体（融点＝６８〜６９℃）
【０１５５】調製例５ ４−（２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−１，４
−ジオキシン−６−イル）ピペラジン 工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
の代わりに２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−
１，４−ジオキシンを使用した他は、調製例１の生成物
と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は１８０〜１８
２℃で融解した。
−ジオキシン−６−イル）ピペラジン 工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
の代わりに２，３−ジヒドロ−７−メトキシベンゾ−
１，４−ジオキシンを使用した他は、調製例１の生成物
と同じ方法で得た。標題化合物の塩酸塩は１８０〜１８
２℃で融解した。
【０１５６】調製例６ ４−（８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン−７
−イル）ピペラジン 工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
の代わりに８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン
を使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。
標題化合物の塩酸塩は１８７〜１８９℃で融解した。
−イル）ピペラジン 工程１で２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン
の代わりに８−メトキシベンゾ−１，５−ジオキセピン
を使用した他は、調製例１の生成物と同じ方法で得た。
標題化合物の塩酸塩は１８７〜１８９℃で融解した。
【０１５７】調製例７ シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−イルカルボン酸 工程１：シクロペンタ〔ｃ〕チオフェン−５，５−ジカ
ルボン酸ジエチルエステル 室温で、３，４−ビス−（ブロモメチル）チオフェン
（これの合成は、J. Prakt. Chem. 1972, 314(2), 334-
352 に記載されている）４．５ｇ（１５．０mmol）、マ
ロン酸ジエチル２．３ml（１５．０mmol）、炭酸カリウ
ム４．３ｇ（３１．０mmol）及びメチルエチルケトン７
５mlを、混合した。全体を還流しながら２０時間加熱
し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン２００mlにとり、
各回水５０mlで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、次に溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフ
ィー（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物
１．８ｇを得た（収率：４５％）。
ルボン酸ジエチルエステル 室温で、３，４−ビス−（ブロモメチル）チオフェン
（これの合成は、J. Prakt. Chem. 1972, 314(2), 334-
352 に記載されている）４．５ｇ（１５．０mmol）、マ
ロン酸ジエチル２．３ml（１５．０mmol）、炭酸カリウ
ム４．３ｇ（３１．０mmol）及びメチルエチルケトン７
５mlを、混合した。全体を還流しながら２０時間加熱
し、次に蒸発乾固し、ジクロロメタン２００mlにとり、
各回水５０mlで２回洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥
し、次に溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフ
ィー（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物
１．８ｇを得た（収率：４５％）。
【０１５８】工程２：シクロペンタ〔ｃ〕チオフェン−
５，５−ジカルボン酸 水２．２ml中の水酸化カリウム２．２ｇ（３８．８mmo
l）の溶液を、エタノール５ml中の上記化合物２．６ｇ
（９．７mmol）に一度に添加した。全体を還流しながら
６時間加熱し、次に蒸発乾固した。残渣を１N 塩酸５０
mlにとり、各回エーテル８０mlで３回抽出した。合わせ
たエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮
して、目的化合物１．８５ｇを得た（収率：８８％）。
５，５−ジカルボン酸 水２．２ml中の水酸化カリウム２．２ｇ（３８．８mmo
l）の溶液を、エタノール５ml中の上記化合物２．６ｇ
（９．７mmol）に一度に添加した。全体を還流しながら
６時間加熱し、次に蒸発乾固した。残渣を１N 塩酸５０
mlにとり、各回エーテル８０mlで３回抽出した。合わせ
たエーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで濃縮
して、目的化合物１．８５ｇを得た（収率：８８％）。
【０１５９】工程３：シクロペンタ〔ｃ〕チエン−５−
イルカルボン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８．５ml中の上記化合物
１．８ｇ（８．５mmol）を還流しながら１時間加熱し
た。次に全体を蒸発乾固し、続いてエーテル１００mlに
とり、各回水５０mlで４回洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、次に溶媒を留去後、目的化合物１．３２ｇを
得た（収率：９４％）。
イルカルボン酸 Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド８．５ml中の上記化合物
１．８ｇ（８．５mmol）を還流しながら１時間加熱し
た。次に全体を蒸発乾固し、続いてエーテル１００mlに
とり、各回水５０mlで４回洗浄した。硫酸マグネシウム
で乾燥し、次に溶媒を留去後、目的化合物１．３２ｇを
得た（収率：９４％）。
【０１６０】調製例８ シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−イルカルボン酸 工程１：３−（チエン−３−イル）−３−オキソプロパ
ン酸メチル ナトリウムヒドリド（６０％）２４ｇ（０．６mmol）を
０℃で１０分かけて、炭酸ジメチル６００ml中の３−ア
セチルチオフェン２５．２ｇ（０．２mmol）に少量ずつ
添加し、次に全体を還流しながら３０分間加熱し、放置
冷却して、酢酸５３mlを含有する水／氷混合物１リット
ル中に注ぎ入れた。各回エーテル２５０mlで３回抽出を
行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー
（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物１７
ｇを得た（収率：４６％）。
ン酸メチル ナトリウムヒドリド（６０％）２４ｇ（０．６mmol）を
０℃で１０分かけて、炭酸ジメチル６００ml中の３−ア
セチルチオフェン２５．２ｇ（０．２mmol）に少量ずつ
添加し、次に全体を還流しながら３０分間加熱し、放置
冷却して、酢酸５３mlを含有する水／氷混合物１リット
ル中に注ぎ入れた。各回エーテル２５０mlで３回抽出を
行った。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去後、残渣をシリカのクロマトグラフィー
（溶離液：ジクロロメタン）に付して、目的化合物１７
ｇを得た（収率：４６％）。
【０１６１】工程２：４−オキソシクロペンタ〔ｂ〕チ
エン−５−イルカルボン酸メチルエステル 室温で、上記ケトエステル４．９ｇ（２６．６mmol）
を、ニトロメタン７５ml中の塩化アルミニウム７．８ｇ
（５８．５mmol）に添加し、次に全体を１５分間撹拌し
た。次いでニトロメタン２５ml中の塩化２−メトキシア
セチル２．９ml（３１．９mmol）を１０分かけて滴下
し、全体を８０℃で３時間加熱し、冷却し、１０％シュ
ウ酸水溶液１００ml中に注ぎ入れて、次に各回エーテル
１００mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を各回飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０mlで２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのク
ロマトグラフィーに付して、目的化合物２．８５ｇを得
た（収率：５５％）。
エン−５−イルカルボン酸メチルエステル 室温で、上記ケトエステル４．９ｇ（２６．６mmol）
を、ニトロメタン７５ml中の塩化アルミニウム７．８ｇ
（５８．５mmol）に添加し、次に全体を１５分間撹拌し
た。次いでニトロメタン２５ml中の塩化２−メトキシア
セチル２．９ml（３１．９mmol）を１０分かけて滴下
し、全体を８０℃で３時間加熱し、冷却し、１０％シュ
ウ酸水溶液１００ml中に注ぎ入れて、次に各回エーテル
１００mlで３回抽出した。合わせたエーテル相を各回飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液１５０mlで２回洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリカのク
ロマトグラフィーに付して、目的化合物２．８５ｇを得
た（収率：５５％）。
【０１６２】工程３：シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−
イルカルボン酸メチルエステル 乳鉢中で、亜鉛７ｇ（１０７．２グラム原子）を塩化水
銀０．７８ｇ（２．９mmol）と完全に混合し、次に全体
を、濃塩酸０．３mlを含有する水１０ml中で１０分間激
しく撹拌した。水相をデカントし、次いで水６ml、濃塩
酸１２ml及びトルエン１５ml中の上記化合物２．８ｇ
（１４．３mmol）を連続的に添加した。全体を還流しな
がら１８時間加熱し、次いで冷却し、アマルガムを分離
し、各回エーテル２０mlで２回抽出した。合わせた有機
相を各回１０％炭酸ナトリウム水溶液２０mlで２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリ
カのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン＋２
％酢酸エチル）に付して、目的化合物１．１５ｇを得た
（収率：４４％）。
イルカルボン酸メチルエステル 乳鉢中で、亜鉛７ｇ（１０７．２グラム原子）を塩化水
銀０．７８ｇ（２．９mmol）と完全に混合し、次に全体
を、濃塩酸０．３mlを含有する水１０ml中で１０分間激
しく撹拌した。水相をデカントし、次いで水６ml、濃塩
酸１２ml及びトルエン１５ml中の上記化合物２．８ｇ
（１４．３mmol）を連続的に添加した。全体を還流しな
がら１８時間加熱し、次いで冷却し、アマルガムを分離
し、各回エーテル２０mlで２回抽出した。合わせた有機
相を各回１０％炭酸ナトリウム水溶液２０mlで２回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、残渣をシリ
カのクロマトグラフィー（溶離液：ジクロロメタン＋２
％酢酸エチル）に付して、目的化合物１．１５ｇを得た
（収率：４４％）。
【０１６３】工程４：シクロペンタ〔ｂ〕チエン−５−
イルカルボン酸 メタノール６ml中の上記化合物１．０５ｇ（５．８mmo
l）と２N 水酸化ナトリウム溶液３．５ml（７mmol）を
室温で２４時間撹拌し、次に蒸発乾固し、水５０mlにと
り、各回エーテル２５mlで２回洗浄し、１N 塩酸で酸性
にして、各回エーテル４０mlで３回抽出した。合わせた
エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目
的化合物０．８６ｇを得た（収率：８８％）。
イルカルボン酸 メタノール６ml中の上記化合物１．０５ｇ（５．８mmo
l）と２N 水酸化ナトリウム溶液３．５ml（７mmol）を
室温で２４時間撹拌し、次に蒸発乾固し、水５０mlにと
り、各回エーテル２５mlで２回洗浄し、１N 塩酸で酸性
にして、各回エーテル４０mlで３回抽出した。合わせた
エーテル相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して、目
的化合物０．８６ｇを得た（収率：８８％）。
【０１６４】実施例３０ 薬理学的検討 インビトロ：ヒトＤ4 受容体に対する親和性の測定 ヒトＤ4 受容体でトランスフェクションしたＣＨＯ細胞
から調製した膜をリセプターバイオロジー社（Receptor
Bioloby Inc.)（メリーランド州、米国）から購入し
た。この膜を、膜蛋白３０μg 、０．５mmolの〔 3Ｈ〕
スピペロン（spiperone)及び非放射性（Cold）リガンド
を最終体積１mlで２５℃で６０分間、三組インキュベー
トした。インキュベーション緩衝液は、５０mMトリス−
ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、
５mMＭｇＣｌ2 及び１mMＥＤＴＡを含有していた。イン
キュベーション後、インキュベーション媒体を、０．１
％ポリエチレンイミンに浸漬したワットマンＧＦ／Ｂ
（WHATMAN GF/B）フィルターを通して濾過し、冷却した
緩衝液各回２mlで３回洗浄した。フィルターに残った放
射活性を液体シンチレーション計測により測定した。結
合等温式を、得られた（informed）非線形回帰法により
解析してＩＣ50値を決定した。これらを以下に示すChen
g-Prusoff 方程式：
から調製した膜をリセプターバイオロジー社（Receptor
Bioloby Inc.)（メリーランド州、米国）から購入し
た。この膜を、膜蛋白３０μg 、０．５mmolの〔 3Ｈ〕
スピペロン（spiperone)及び非放射性（Cold）リガンド
を最終体積１mlで２５℃で６０分間、三組インキュベー
トした。インキュベーション緩衝液は、５０mMトリス−
ＨＣｌ（pH７．４）、１２０mMＮａＣｌ、５mMＫＣｌ、
５mMＭｇＣｌ2 及び１mMＥＤＴＡを含有していた。イン
キュベーション後、インキュベーション媒体を、０．１
％ポリエチレンイミンに浸漬したワットマンＧＦ／Ｂ
（WHATMAN GF/B）フィルターを通して濾過し、冷却した
緩衝液各回２mlで３回洗浄した。フィルターに残った放
射活性を液体シンチレーション計測により測定した。結
合等温式を、得られた（informed）非線形回帰法により
解析してＩＣ50値を決定した。これらを以下に示すChen
g-Prusoff 方程式：
【０１６５】
【数１】
【０１６６】（式中、Ｌは、遊離〔 3Ｈ〕スピペロンの
濃度であり；そしてＫd は、ヒトＤ4受容体の〔 3Ｈ〕
スピペロン解離定数である（７０pM））により、阻害定
数（Ｋi)に変換した。本発明の化合物は、Ｄ4 受容体に
対して５×１０-8M 未満のＫi値であった。
濃度であり；そしてＫd は、ヒトＤ4受容体の〔 3Ｈ〕
スピペロン解離定数である（７０pM））により、阻害定
数（Ｋi)に変換した。本発明の化合物は、Ｄ4 受容体に
対して５×１０-8M 未満のＫi値であった。
【０１６７】ヒトＤ2 受容体に対する親和性の測定 ここで使用した方法は、既に文献に詳述されている。Ｃ
ＨＯ細胞を、ヒトＤ2受容体をコードするｃＤＮＡで安
定な方法でトランスフェクションし、結合試験のため
に、膜を０．１nM〔 125Ｉ〕−ヨードスルピリドと共に
インキュベートした結果、特異的結合は９０％以上であ
った。ＩＣ50とＫi 値は、上記のとおり測定して計算し
た。本発明の化合物は、Ｄ2 受容体に対して１０-6M 以
上のＫi 値を有していた。
ＨＯ細胞を、ヒトＤ2受容体をコードするｃＤＮＡで安
定な方法でトランスフェクションし、結合試験のため
に、膜を０．１nM〔 125Ｉ〕−ヨードスルピリドと共に
インキュベートした結果、特異的結合は９０％以上であ
った。ＩＣ50とＫi 値は、上記のとおり測定して計算し
た。本発明の化合物は、Ｄ2 受容体に対して１０-6M 以
上のＫi 値を有していた。
【０１６８】インビボ ａ）薬理学的モデル 体重２５０〜２８０ｇのオスのウィスターラット（Iffa
Credo, Illskirchen,フランス）を１２時間／１２時間
の明／暗サイクル（照明は午前７：３０に開始した）で
維持した。水と食餌は自由に摂取させた；実験室温度は
２１±１℃であり、湿度は６０±５％であった。
Credo, Illskirchen,フランス）を１２時間／１２時間
の明／暗サイクル（照明は午前７：３０に開始した）で
維持した。水と食餌は自由に摂取させた；実験室温度は
２１±１℃であり、湿度は６０±５％であった。
【０１６９】ドーパミン代謝回転：ドーパミン代謝回転
に及ぼす本発明の化合物と参照物質の皮下注射後の影響
を測定した。３０分後、ラットを断頭し、開頭して線条
体、側坐核、前頭皮質及び嗅結節を摘出した。これらの
組織を、０．５％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ 5 と０．５％ＥＤＴＡ・
Ｎａ2 を含有する０．１M のＨＣｌＯ4 ５００μl 中で
ホモジナイズし、１５，０００ｇで４℃で１５分間遠心
分離した。上澄液を移動相で希釈し、サーモスタットで
２５℃に調節したＨＰＬＣカラム（ハイパーシルＯＤＳ
（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×４．６mm、
サーモ・セパレーション・プロダクツ（Thermo Separat
ion Products）、Les Ulis, フランス）に注入した。こ
のＨＰＬＣ移動相は、１００mMＫＨ2 ＰＯ4 、０．１mM
ＥＤＴＡ、０．５mMオクチルスルホン酸ナトリウム及び
５％メタノールよりなり、Ｈ3 ＰＯ4 でpH３．１５に調
整してあった。この移動相を、ベックマン（Beckman)１
１６ポンプで流速１ml／分で注入した。Ａｇ／ＡｇＣｌ
参照電極に対して作用電極の電位が８５０mVであるウォ
ーターズ（Waters）Ｍ４６０検出器により電気化学的検
出を行った。ドーパミンと、ドーパミンの代謝物である
ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）の量を、取り
出した脳組織に含有される蛋白の量に関連して表した。
参照物質としてウシ血清アルブミン（シグマ・ケミカル
社（Sigma Chemical Co)、セントルイス、ミズーリ州）
を使用した。ＤＯＰＡＣ／ドーパミン比を計算して、こ
れを代謝回転指数として使用した。各実験について、担
体で処理したラットで得られた値（１００％）との比較
により、ドーパミンとＤＯＰＡＣの平均量（±ＳＤ）間
の比を決定した。本発明の化合物と参照物質の活性を、
対照値との相対値で表し、例として下記の表に示した。
に及ぼす本発明の化合物と参照物質の皮下注射後の影響
を測定した。３０分後、ラットを断頭し、開頭して線条
体、側坐核、前頭皮質及び嗅結節を摘出した。これらの
組織を、０．５％Ｎａ2 Ｓ2 Ｏ 5 と０．５％ＥＤＴＡ・
Ｎａ2 を含有する０．１M のＨＣｌＯ4 ５００μl 中で
ホモジナイズし、１５，０００ｇで４℃で１５分間遠心
分離した。上澄液を移動相で希釈し、サーモスタットで
２５℃に調節したＨＰＬＣカラム（ハイパーシルＯＤＳ
（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×４．６mm、
サーモ・セパレーション・プロダクツ（Thermo Separat
ion Products）、Les Ulis, フランス）に注入した。こ
のＨＰＬＣ移動相は、１００mMＫＨ2 ＰＯ4 、０．１mM
ＥＤＴＡ、０．５mMオクチルスルホン酸ナトリウム及び
５％メタノールよりなり、Ｈ3 ＰＯ4 でpH３．１５に調
整してあった。この移動相を、ベックマン（Beckman)１
１６ポンプで流速１ml／分で注入した。Ａｇ／ＡｇＣｌ
参照電極に対して作用電極の電位が８５０mVであるウォ
ーターズ（Waters）Ｍ４６０検出器により電気化学的検
出を行った。ドーパミンと、ドーパミンの代謝物である
ジヒドロキシフェニル酢酸（ＤＯＰＡＣ）の量を、取り
出した脳組織に含有される蛋白の量に関連して表した。
参照物質としてウシ血清アルブミン（シグマ・ケミカル
社（Sigma Chemical Co)、セントルイス、ミズーリ州）
を使用した。ＤＯＰＡＣ／ドーパミン比を計算して、こ
れを代謝回転指数として使用した。各実験について、担
体で処理したラットで得られた値（１００％）との比較
により、ドーパミンとＤＯＰＡＣの平均量（±ＳＤ）間
の比を決定した。本発明の化合物と参照物質の活性を、
対照値との相対値で表し、例として下記の表に示した。
【０１７０】
【表１】
【０１７１】これらの結果は、本発明の化合物がハロペ
リドールのように、検討した各領域においてドーパミン
作用性伝達に対して相当の影響を有することを示した。
このことは、インビボの良好な活性と経口投与経路によ
る良好な生物学的利用性を示している。
リドールのように、検討した各領域においてドーパミン
作用性伝達に対して相当の影響を有することを示した。
このことは、インビボの良好な活性と経口投与経路によ
る良好な生物学的利用性を示している。
【０１７２】透析：ラットをペントバルビタール（６０
mg/kg 、腹腔内）麻酔した。ラットをコプフ（Kopf）の
定位装置に入れて、カニューレガイド（大脳内ガイド、
カーネギー・メディシン（Carnegie Medicine)、ストッ
クホルム、スウェーデン）を、以下のとおりPaxinos an
d Watson atlas（1982年）に記載された各々の座標によ
り、線条体と反対側の側坐核、又は帯状前頭皮質中に埋
め込んだ：側坐核（ＣＭＡ／１２、ＡＰ：＋１．６、
Ｌ：±１．４、ＤＶ：−５．７）；線条体（ＣＭＡ／１
２、ＡＰ：＋０．５、Ｌ：±２．８、ＤＶ：−３）及び
帯状前頭皮質（ＣＭＡ／１１、ＡＰ：＋２．２、Ｌ：±
０．６、ＤＶ：−０．２）。ラットを別々のケージに入
れて、５日後に透析を行った。透析当日に、ポリカーボ
ネート製のＣＭＡ／１２プローブ（線条体：長さ３mm、
外径０．５mm；側坐核：長さ２mm、外径０．５mm）とク
プロファン（cuprophan)製のＣＭＡ／１１プローブ（帯
状前頭皮質：長さ４mm、外径０．２４mm）をゆっくり下
ろし、定位置に固定した。これらのプローブを、１４
７．２mMＮａＣｌ、４mMＫＣｌ及び２．３mMＣａＣｌ2
の溶液（リン酸緩衝液（０．１M)でpH７．３に調整し
た）で流速１ml/ 分で灌流した。埋め込みの２時間後、
試料を２０分毎に４時間集めた。試験化合物の投与前に
３つの基準試料を採取した。全実験中ラットは個々のケ
ージに入れておいた。実験終了後、ラットを断頭し、脳
を取り出し冷イソペンタン中で凍結した。厚さ１００μ
m の切片を切り出し、クレシルバイオレットで染色して
プローブの局在の確認ができるようにした。
mg/kg 、腹腔内）麻酔した。ラットをコプフ（Kopf）の
定位装置に入れて、カニューレガイド（大脳内ガイド、
カーネギー・メディシン（Carnegie Medicine)、ストッ
クホルム、スウェーデン）を、以下のとおりPaxinos an
d Watson atlas（1982年）に記載された各々の座標によ
り、線条体と反対側の側坐核、又は帯状前頭皮質中に埋
め込んだ：側坐核（ＣＭＡ／１２、ＡＰ：＋１．６、
Ｌ：±１．４、ＤＶ：−５．７）；線条体（ＣＭＡ／１
２、ＡＰ：＋０．５、Ｌ：±２．８、ＤＶ：−３）及び
帯状前頭皮質（ＣＭＡ／１１、ＡＰ：＋２．２、Ｌ：±
０．６、ＤＶ：−０．２）。ラットを別々のケージに入
れて、５日後に透析を行った。透析当日に、ポリカーボ
ネート製のＣＭＡ／１２プローブ（線条体：長さ３mm、
外径０．５mm；側坐核：長さ２mm、外径０．５mm）とク
プロファン（cuprophan)製のＣＭＡ／１１プローブ（帯
状前頭皮質：長さ４mm、外径０．２４mm）をゆっくり下
ろし、定位置に固定した。これらのプローブを、１４
７．２mMＮａＣｌ、４mMＫＣｌ及び２．３mMＣａＣｌ2
の溶液（リン酸緩衝液（０．１M)でpH７．３に調整し
た）で流速１ml/ 分で灌流した。埋め込みの２時間後、
試料を２０分毎に４時間集めた。試験化合物の投与前に
３つの基準試料を採取した。全実験中ラットは個々のケ
ージに入れておいた。実験終了後、ラットを断頭し、脳
を取り出し冷イソペンタン中で凍結した。厚さ１００μ
m の切片を切り出し、クレシルバイオレットで染色して
プローブの局在の確認ができるようにした。
【０１７３】ドーパミン、ノルエピネフリン及びセロト
ニンの同時定量を以下のとおり行った：透析試料２０μ
l を移動相（ＮａＨ2 ＰＯ4 ：７５mM、ＥＤＴＡ：２０
μM、ドデカンスルホン酸ナトリウム：１mM、メタノー
ル：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１％、ｐ
Ｈ：５．７０）２０μl で希釈して、３３μl を、サー
モスタットで４５℃に制御した、逆相カラム（ハイパー
シルＯＤＳ（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×
４．６mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ（Ther
mo Separation Products）、les Ulis、フランス）のＨ
ＰＬＣにより分析し、比色検出器（ＥＳＡ５０１４、ク
ーロケムII（Coulochem II）、ベッドフォード、マサチ
ューセッツ州、米国）により定量した。この検出器の第
１電極を−９０mV（還元）に、第２電極を＋２８０mV
（酸化）に設定した。移動相をベックマン（Beckman)１
１６ポンプで流速２ml/ 分で注入した。ドーパミン、ノ
ルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は試料当り
０．５５fmolであった。本発明の全ての化合物と参照物
質を、容量１．０ml/kg で皮下注射した。化合物は蒸留
水に溶解し、必要であればここに数滴の乳酸を添加し
た。神経伝達物質の量を３つの基準値の平均の関数とし
て表した。本化合物の影響の統計的評価のために、繰り
返し測定した時間因子による分散分析、続いてニューマ
ン・コイルズ（Newman-Keuls）検定（ｐ＜０．０５）を
行った。本発明の化合物と参照物質の活性を、基準値
（＝１００％）と比較した化合物投与後の神経伝達物質
の量の変動百分率として表した。例として、ドーパミン
の量に関して記録した変化を以下の表に示した。
ニンの同時定量を以下のとおり行った：透析試料２０μ
l を移動相（ＮａＨ2 ＰＯ4 ：７５mM、ＥＤＴＡ：２０
μM、ドデカンスルホン酸ナトリウム：１mM、メタノー
ル：１７．５％、トリエチルアミン：０．０１％、ｐ
Ｈ：５．７０）２０μl で希釈して、３３μl を、サー
モスタットで４５℃に制御した、逆相カラム（ハイパー
シルＯＤＳ（Hypersil ODS）５μm 、Ｃ１８、１５０×
４．６mm、サーモ・セパレーション・プロダクツ（Ther
mo Separation Products）、les Ulis、フランス）のＨ
ＰＬＣにより分析し、比色検出器（ＥＳＡ５０１４、ク
ーロケムII（Coulochem II）、ベッドフォード、マサチ
ューセッツ州、米国）により定量した。この検出器の第
１電極を−９０mV（還元）に、第２電極を＋２８０mV
（酸化）に設定した。移動相をベックマン（Beckman)１
１６ポンプで流速２ml/ 分で注入した。ドーパミン、ノ
ルエピネフリン及びセロトニンの感度限界は試料当り
０．５５fmolであった。本発明の全ての化合物と参照物
質を、容量１．０ml/kg で皮下注射した。化合物は蒸留
水に溶解し、必要であればここに数滴の乳酸を添加し
た。神経伝達物質の量を３つの基準値の平均の関数とし
て表した。本化合物の影響の統計的評価のために、繰り
返し測定した時間因子による分散分析、続いてニューマ
ン・コイルズ（Newman-Keuls）検定（ｐ＜０．０５）を
行った。本発明の化合物と参照物質の活性を、基準値
（＝１００％）と比較した化合物投与後の神経伝達物質
の量の変動百分率として表した。例として、ドーパミン
の量に関して記録した変化を以下の表に示した。
【０１７４】
【表２】
【０１７５】これらの結果は、参照物質とは反対に、本
発明の化合物がメソ皮質性ドーパミン作用性神経伝達を
増加させることを示した。これらの効果は、本発明の化
合物が精神分裂症の欠乏症状のより有効な制御を可能に
し、また抗抑鬱及び向記憶性を有することを示した。
発明の化合物がメソ皮質性ドーパミン作用性神経伝達を
増加させることを示した。これらの効果は、本発明の化
合物が精神分裂症の欠乏症状のより有効な制御を可能に
し、また抗抑鬱及び向記憶性を有することを示した。
【０１７６】ｂ）治療モデル １．マウスにおいてアポモルヒネ（０．７５mg/kg 、皮
下投与）により誘発した垂直化 Protais ら（Psychopharmacologie, 1976, 50, 1-6）に
より記載された本試験により、可能な抗精神病性物質の
ドーパミン拮抗活性の評価が可能である。アポモルヒネ
を投与して垂直棒のついたケージに入れたマウスは、ほ
とんどの時間その４つの足でこの棒にしがみついてケー
ジの頂上に不動のままいる。この垂直化行動は、アポモ
ルヒネの前にドーパミン作用拮抗物質を投与すると阻止
される。
下投与）により誘発した垂直化 Protais ら（Psychopharmacologie, 1976, 50, 1-6）に
より記載された本試験により、可能な抗精神病性物質の
ドーパミン拮抗活性の評価が可能である。アポモルヒネ
を投与して垂直棒のついたケージに入れたマウスは、ほ
とんどの時間その４つの足でこの棒にしがみついてケー
ジの頂上に不動のままいる。この垂直化行動は、アポモ
ルヒネの前にドーパミン作用拮抗物質を投与すると阻止
される。
【０１７７】試験：本願化合物又は溶媒（対照群）の皮
下（s.c.）投与後、垂直棒を有する円筒形の棒付ケージ
（直径１４cm×高さ１４cm）にマウスを入れた。３０分
後、マウスにアポモルヒネを投与（０．７５mg/kg 、s.
c.）した。アポモルヒネ注射の１０及び２０分後にマウ
スを観察して、測定を行ったたびにスコア０（４つの足
とも地上）、スコア１（２つの前足を棒上に置いて直立
したマウス）又はスコア２（４つの足で棒にしがみつい
ているマウス）のいずれかの評価を与えた。結果として
使用したこの垂直化スコアは、０〜４（２回測定の合
計）であった。各実験群は、少なくとも５匹のマウスよ
りなった。
下（s.c.）投与後、垂直棒を有する円筒形の棒付ケージ
（直径１４cm×高さ１４cm）にマウスを入れた。３０分
後、マウスにアポモルヒネを投与（０．７５mg/kg 、s.
c.）した。アポモルヒネ注射の１０及び２０分後にマウ
スを観察して、測定を行ったたびにスコア０（４つの足
とも地上）、スコア１（２つの前足を棒上に置いて直立
したマウス）又はスコア２（４つの足で棒にしがみつい
ているマウス）のいずれかの評価を与えた。結果として
使用したこの垂直化スコアは、０〜４（２回測定の合
計）であった。各実験群は、少なくとも５匹のマウスよ
りなった。
【０１７８】統計解析：マン・ホイットニーＵ検定（Ma
nn and Whitney U test ）を用いて、確率ｐ＜０．０５
で、ある用量の化合物を投与した各群で得られたスコア
を、対照群（溶媒）で得られたスコアと比較することに
より、垂直化に及ぼす本化合物の影響を評価した。ＩＤ
50は、対照群の垂直化スコアの平均に比較してこれが半
分に減少する生成物の用量である。
nn and Whitney U test ）を用いて、確率ｐ＜０．０５
で、ある用量の化合物を投与した各群で得られたスコア
を、対照群（溶媒）で得られたスコアと比較することに
より、垂直化に及ぼす本化合物の影響を評価した。ＩＤ
50は、対照群の垂直化スコアの平均に比較してこれが半
分に減少する生成物の用量である。
【０１７９】結果：例として、かつ本発明の化合物の効
果を説明するために、実施例６の化合物のＩＤ50は、皮
下投与経路により３．８８mg/kg であった。
果を説明するために、実施例６の化合物のＩＤ50は、皮
下投与経路により３．８８mg/kg であった。
【０１８０】２．隔離したマウスにおける攻撃性の試験 本試験は、数ケ月間隔離したマウスにおける生成物の同
一種内抗攻撃性の評価を可能にする。
一種内抗攻撃性の評価を可能にする。
【０１８１】実験動物：本実験では、動物舎に到着時に
体重２２〜２５ｇのオスのＣＤマウス（チャールズ・リ
バー（Charles River)）を使用した。到着時、マウス
を、格子フタ付の不透明の黒いポリカーボネート製の個
々のケージ（２３×１４×１３cm）に隔離し、実験室内
に長期間（約６ケ月）閉じ込めておいた。
体重２２〜２５ｇのオスのＣＤマウス（チャールズ・リ
バー（Charles River)）を使用した。到着時、マウス
を、格子フタ付の不透明の黒いポリカーボネート製の個
々のケージ（２３×１４×１３cm）に隔離し、実験室内
に長期間（約６ケ月）閉じ込めておいた。
【０１８２】マウスの対の選択：マウスを１ケ月間隔離
後、試験時に長期的に使用する攻撃的マウスの対の選択
を開始した。週に１〜２回別のケージからのマウス（侵
入者）をもう一匹の（居住）マウスのケージに入れて、
試験中にこれらが相互に攻撃（鼻でかぐ、追跡する、噛
む、喰いつく）するかどうか２匹のマウスを観察した。
試験（最大１０分間）の最後に、各マウスを再度個々の
ケージに隔離した。攻撃が起これば、この対の各マウス
を次の試験で再度試験を行い、攻撃が起きなければ、次
の試験でこの対の各々のマウスを別のマウスと対面させ
た。即ち、週に１〜２回の割合で行った逐次試験の間
に、実験に使用するマウスの最終的な対を選択した。こ
の対は、１つの試験から次の試験までのマウスの闘争性
の安定性、最初の攻撃までの潜伏期の短さ、及び攻撃の
頻度と期間に基づいて選択した。こうして選択した対
で、迅速試験により各週、試験日の２日前に、化合物に
よる処理なしに、これらのパラメーターをチェックし
た。
後、試験時に長期的に使用する攻撃的マウスの対の選択
を開始した。週に１〜２回別のケージからのマウス（侵
入者）をもう一匹の（居住）マウスのケージに入れて、
試験中にこれらが相互に攻撃（鼻でかぐ、追跡する、噛
む、喰いつく）するかどうか２匹のマウスを観察した。
試験（最大１０分間）の最後に、各マウスを再度個々の
ケージに隔離した。攻撃が起これば、この対の各マウス
を次の試験で再度試験を行い、攻撃が起きなければ、次
の試験でこの対の各々のマウスを別のマウスと対面させ
た。即ち、週に１〜２回の割合で行った逐次試験の間
に、実験に使用するマウスの最終的な対を選択した。こ
の対は、１つの試験から次の試験までのマウスの闘争性
の安定性、最初の攻撃までの潜伏期の短さ、及び攻撃の
頻度と期間に基づいて選択した。こうして選択した対
で、迅速試験により各週、試験日の２日前に、化合物に
よる処理なしに、これらのパラメーターをチェックし
た。
【０１８３】試験：本試験は週に１回行った。一緒にす
る３０分前に、対の２匹のマウスに各々同一の処理（化
合物又は溶媒）をして、各々のケージに隔離した。試験
開始時に、侵入者マウスを居住マウスのケージに３分間
入れた。最初の攻撃までの潜伏期（秒単位）及び攻撃の
数と持続期間（秒単位）を記録した。一方のマウスの他
方に対する優勢の逆転があれば記録した（一般に、居住
マウスが優勢なマウスである）。試験の最後に、侵入者
マウスをもとのケージに戻した；次の迅速試験と次の週
の試験までマウスを隔離しておいた。
る３０分前に、対の２匹のマウスに各々同一の処理（化
合物又は溶媒）をして、各々のケージに隔離した。試験
開始時に、侵入者マウスを居住マウスのケージに３分間
入れた。最初の攻撃までの潜伏期（秒単位）及び攻撃の
数と持続期間（秒単位）を記録した。一方のマウスの他
方に対する優勢の逆転があれば記録した（一般に、居住
マウスが優勢なマウスである）。試験の最後に、侵入者
マウスをもとのケージに戻した；次の迅速試験と次の週
の試験までマウスを隔離しておいた。
【０１８４】統計解析：分散分析（ＡＮＯＶＡ）と次に
ダネット検定（Dunnett's test）を用いて、確率ｐ＜
０．０５で、化合物を投与したマウス（処理群）の対に
よる攻撃の数と期間を、溶媒を投与した対（対照群）と
比較することにより、攻撃性に及ぼす化合物の効果を評
価した。攻撃の数と期間のＩＤ50は、対照群で得られた
これらの値のそれぞれの平均に比較して、各々これらを
半分に減少する化合物の用量である。
ダネット検定（Dunnett's test）を用いて、確率ｐ＜
０．０５で、化合物を投与したマウス（処理群）の対に
よる攻撃の数と期間を、溶媒を投与した対（対照群）と
比較することにより、攻撃性に及ぼす化合物の効果を評
価した。攻撃の数と期間のＩＤ50は、対照群で得られた
これらの値のそれぞれの平均に比較して、各々これらを
半分に減少する化合物の用量である。
【０１８５】結果：例として、かつ本発明の化合物の活
性を説明するために示すと、実施例６の化合物のＩＤ50
は、皮下投与経路で０．９９mg/kg であった。
性を説明するために示すと、実施例６の化合物のＩＤ50
は、皮下投与経路で０．９９mg/kg であった。
【０１８６】３．ラットにおける強直症誘発 精神分裂症患者への「典型的」神経弛緩薬又は抗精神病
薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）の長期投与
は、しばしばパーキンソン病型の好ましくない錐体外路
系症状（ＥＰＳ）の出現、特に不動化現象（Davis ら,
1983）を引き起こす。これに対して、「非定型」の抗精
神病薬（クロザピン（clozapine)）は、錐体外路系症状
を引き起こさない。動物への「典型的」抗精神病薬の急
激な投与は、強直症（即ち動物が、実験者が意図的に取
らせたしばしば異常な姿勢を維持すること）を誘発する
（Waldmeirer, 1979）。即ち、ラットにおける化合物の
強直症誘発性の評価により、ヒトに投与した場合にその
生成物が錐体外路型症状を引き起こすリスクを有するか
否かを知ることが可能である。
薬（ハロペリドール、クロルプロマジン）の長期投与
は、しばしばパーキンソン病型の好ましくない錐体外路
系症状（ＥＰＳ）の出現、特に不動化現象（Davis ら,
1983）を引き起こす。これに対して、「非定型」の抗精
神病薬（クロザピン（clozapine)）は、錐体外路系症状
を引き起こさない。動物への「典型的」抗精神病薬の急
激な投与は、強直症（即ち動物が、実験者が意図的に取
らせたしばしば異常な姿勢を維持すること）を誘発する
（Waldmeirer, 1979）。即ち、ラットにおける化合物の
強直症誘発性の評価により、ヒトに投与した場合にその
生成物が錐体外路型症状を引き起こすリスクを有するか
否かを知ることが可能である。
【０１８７】試験：ラットを個々のケージに入れて、試
験前日に絶食させたが水は自由に与えた。本強直症試験
は、ラットの各後足を同じ側の前足に重ねさせて、ラッ
トがこの「交差足」位置のままでいる時間（秒）（最大
３０秒）を測定することよりなる。各ラットに３回逐次
試験（２分おきに１回）を行い、ラットをケージから取
り出し、作業表面に置いた。これらの試験は、化合物又
は溶媒の皮下注射又は経口投与の１時間後に行った。３
回の試験の平均値で、各ラットの強直症期間（秒）を表
した。実験群当り５又は６匹のラットを使用した。
験前日に絶食させたが水は自由に与えた。本強直症試験
は、ラットの各後足を同じ側の前足に重ねさせて、ラッ
トがこの「交差足」位置のままでいる時間（秒）（最大
３０秒）を測定することよりなる。各ラットに３回逐次
試験（２分おきに１回）を行い、ラットをケージから取
り出し、作業表面に置いた。これらの試験は、化合物又
は溶媒の皮下注射又は経口投与の１時間後に行った。３
回の試験の平均値で、各ラットの強直症期間（秒）を表
した。実験群当り５又は６匹のラットを使用した。
【０１８８】統計解析：ＡＮＯＶＡと次にダネット検定
を用いて、確率ｐ＜０．０５で、強直症期間に及ぼす本
化合物の効果を評価した。強直症誘発のＥＤ50は、強直
症持続期間の最大値３０秒に比較して５０％の持続期間
を提供する用量（溶媒対照群の値により補正）である。
を用いて、確率ｐ＜０．０５で、強直症期間に及ぼす本
化合物の効果を評価した。強直症誘発のＥＤ50は、強直
症持続期間の最大値３０秒に比較して５０％の持続期間
を提供する用量（溶媒対照群の値により補正）である。
【０１８９】結果：例として、かつ本発明の化合物に強
直症誘発性が存在しないことを説明するために、実施例
６の化合物は、皮下投与経路により８０mg/kg を超える
ＥＤ50値であったことを示す。比較すると、参照抗精神
病薬であるハロペリドールは、同じ投与経路の場合０．
１４６mg/kg のＥＤ50値であった。この結果は、とりわ
けＤ2 受容体の遮断に基づく作用機序を有する抗精神病
薬により遭遇する錐体外路型副作用を避ける上で、Ｄ2
受容体に比較してＤ4 受容体への選択的遮断の大きな価
値を示した。
直症誘発性が存在しないことを説明するために、実施例
６の化合物は、皮下投与経路により８０mg/kg を超える
ＥＤ50値であったことを示す。比較すると、参照抗精神
病薬であるハロペリドールは、同じ投与経路の場合０．
１４６mg/kg のＥＤ50値であった。この結果は、とりわ
けＤ2 受容体の遮断に基づく作用機序を有する抗精神病
薬により遭遇する錐体外路型副作用を避ける上で、Ｄ2
受容体に比較してＤ4 受容体への選択的遮断の大きな価
値を示した。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 319/18 Ｃ０７Ｄ 319/18 321/10 321/10 405/04 ２１１ 405/04 ２１１ 409/12 ３０７ 409/12 ３０７ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ベルトラン・グマン フランス国、78220 ヴィロフレイ、リ ュ・ラファエル・コルビ、45ベー (72)発明者 マルク・ミラン フランス国、75017 パリ、ブルヴァー ル・マルシェルブ、179 (72)発明者 アドリアン・ニューマン−タンクレディ フランス国、78230 ル・ペク、リュ・ベ ラヴォアン、１ (72)発明者 アラン・ゴベール フランス国、93200 サン・デニ、ブルヴ ァール・フェリ・フォール、11
Claims (11)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ａ−Ｂは、ＣＨ2 −ＣＨ、ＣＨ＝Ｃ又はＣＨ2 −Ｎを表
し；ｎは、ゼロ又は１〜６の整数を表し；Ｄは、下記
式： 【化２】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は、同一か又は異なり、各々、水
素若しくはハロゲン原子、１〜５個の炭素原子を有する
直鎖若しくは分岐鎖アルキル若しくはアルコキシ基、又
はヒドロキシ基を表す）で示される二環系の１つを表
し；そしてＥは、下記式： 【化３】 で示される複素環の１つを表すが、Ｄが、下記式： 【化４】 を表すとき、Ｅは、下記式： 【化５】 を表すことはない〕で示される化合物、これらのラセミ
混合物若しくはラセミ化合物又は光学異性体若しくはエ
ナンチオマー、あるいは更に薬学的に許容しうる酸との
これらの塩。 - 【請求項２】 １−〔２−（ベンゾシクロブタン−１−
イル）エチル〕−４−（２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シベンゾフラン−６−イル）ピペラジンである、請求項
１記載の化合物、又はそのフマル酸塩。 - 【請求項３】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４
−ジオキシン−６−イル）−１−（インダン−２−イル
メチル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又
はその二塩酸塩。 - 【請求項４】 １−（インダン−２−イルメチル）−４
−（２，３−ジヒドロ−５−メトキシベンゾフラン−６
−イル）ピペラジンである、請求項１記載の化合物、又
はその塩酸塩。 - 【請求項５】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾ−１，４
−ジオキシン−６−イル）−１−（１，２，３，４−テ
トラヒドロナフタレン−２−イルメチル）ピペラジンで
ある、請求項１記載の化合物。 - 【請求項６】 ４−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−
５−イル）−１−（インダン−２−イルメチル）ピペラ
ジンである、請求項１記載の化合物。 - 【請求項７】 請求項１記載の化合物の製造方法であっ
て、式（II）： 【化６】 （式中、Ａ−Ｂ及びＥは、請求項１と同義である）で示
される化合物を、式（III ）： Ｄ−（ＣＨ2)n −Ｘ （III) （式中、ｎ及びＤは、請求項１と同義であり；そしてＸ
は、ハロゲン原子又はメシルオキシ若しくはトシルオキ
シ基を表す）で示される化合物と縮合させることを特徴
とする方法。 - 【請求項８】 式（Ｉ′）： 【化７】 （式中、Ａ−Ｂ、Ｄ及びＥは、請求項１と同義であり；
そしてｎ′は、１〜６の整数を表す）に相当する請求項
１記載の化合物の製造方法であって、請求項７記載の式
（II）の化合物を、式（IV）： Ｄ−（ＣＨ2)n'-1−ＣＯ2 Ｈ （IV） （式中、Ｄ及びｎ′は、上記と同義である）で示される
化合物と縮合させ、得られた式（Ｖ）： 【化８】 （式中、Ａ−Ｂ、Ｄ、Ｅ及びｎ′は、上記と同義であ
る）で示されるアミドを還元することを特徴とする方
法。 - 【請求項９】 請求項８記載の式（Ｖ）の化合物。
- 【請求項１０】 １つ以上の適切な薬剤賦形剤と共に、
請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物を活性成分と
して含む、医薬組成物。 - 【請求項１１】 ドーパミン作用系の機能不全に関連す
る疾患の治療に用いられる、請求項１０記載の医薬組成
物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9506436 | 1995-05-31 | ||
| FR9506436A FR2734819B1 (fr) | 1995-05-31 | 1995-05-31 | Nouveaux composes de la piperazine, de la piperidine et de la 1,2,5,6-tetrahydropyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08325257A true JPH08325257A (ja) | 1996-12-10 |
Family
ID=9479526
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8135195A Pending JPH08325257A (ja) | 1995-05-31 | 1996-05-29 | 新規なピペラジン、ピペリジン及び１，２，５，６−テトラヒドロピリジン化合物、これらの製造方法及びこれらを含む医薬組成物 |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5753662A (ja) |
| EP (1) | EP0745598B1 (ja) |
| JP (1) | JPH08325257A (ja) |
| CN (1) | CN1064356C (ja) |
| AT (1) | ATE204574T1 (ja) |
| AU (1) | AU705374B2 (ja) |
| CA (1) | CA2177774C (ja) |
| DE (1) | DE69614608T2 (ja) |
| DK (1) | DK0745598T3 (ja) |
| ES (1) | ES2162989T3 (ja) |
| FR (1) | FR2734819B1 (ja) |
| GR (1) | GR3037040T3 (ja) |
| NO (1) | NO314185B1 (ja) |
| NZ (1) | NZ286698A (ja) |
| PT (1) | PT745598E (ja) |
| ZA (1) | ZA964485B (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998031679A1 (fr) * | 1997-01-21 | 1998-07-23 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes de thiophene et leur application medicinale |
| WO1999047513A1 (en) * | 1998-03-18 | 1999-09-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Heteroaromatic derivatives |
| WO1999047515A1 (fr) * | 1998-03-19 | 1999-09-23 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Derives d'arylpiperidine et utilisation de ceux-ci |
| JP2005505621A (ja) * | 2001-10-18 | 2005-02-24 | サノフィ−アベンティス | アラルキルテトラヒドロピリジン、それらの製造およびそれらを含む医薬組成物 |
| JP2006290890A (ja) * | 2005-04-08 | 2006-10-26 | Lab Servier | ピペラジン化合物、その製造方法およびそれを含有する医薬組成物 |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US6331544B1 (en) * | 1996-12-20 | 2001-12-18 | H. Lundbeck A/S | Indane or dihydroindole derivatives |
| US6436940B2 (en) | 1996-12-20 | 2002-08-20 | H. Lundbeck A/S | Indane or dihydroindole derivatives |
| FR2760014B1 (fr) * | 1997-02-27 | 1999-04-09 | Adir | Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2761358B1 (fr) * | 1997-03-27 | 1999-05-07 | Adir | Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2763589B1 (fr) * | 1997-05-22 | 2001-01-05 | Centre Nat Rech Scient | Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention |
| FR2769312B1 (fr) * | 1997-10-03 | 1999-12-03 | Adir | Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CA2308057A1 (en) * | 1997-10-24 | 1999-05-06 | Neurogen Corporation | 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazines being dopamine d4 receptor subtype ligands |
| US6040448A (en) | 1997-10-24 | 2000-03-21 | Neurogen Corporation | Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6281216B1 (en) * | 1998-02-09 | 2001-08-28 | Duphar International Research B.V. | 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity |
| EP0953567A3 (en) | 1998-04-29 | 2003-04-02 | Pfizer Products Inc. | Bicyclic substituted piperazine-, piperidine- and tetrahydropyridine derivatives, their preparation and their use as agents with central dopaminergic (dopamine D4 receptor) activity |
| WO1999064425A1 (en) * | 1998-06-09 | 1999-12-16 | Neurogen Corporation | Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands |
| US6177566B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-01-23 | Neurogen Corporation | 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
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| PT2266968E (pt) | 2001-07-16 | 2013-02-25 | Genzyme Corp | Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase |
| US7105513B2 (en) * | 2002-08-07 | 2006-09-12 | Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh | Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals |
| US6960611B2 (en) | 2002-09-16 | 2005-11-01 | Institute Of Materia Medica | Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof |
| US20090182139A1 (en) * | 2006-04-06 | 2009-07-16 | Basf Se | Process for the preparation of an n-alkyl lactam with improved colour quality |
| US20110224337A1 (en) * | 2008-11-24 | 2011-09-15 | Basf Se | Process for preparing an n-alkyllactam with improved color quality |
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