DE69614608T2 - Piperazin-, Piperidin- und 1,2,5,6-Tetrahydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen - Google Patents

Piperazin-, Piperidin- und 1,2,5,6-Tetrahydropyridinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Piperazin-, Piperidin- und 1,2,5,6-Tetrahydropyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
  • Sie betrifft insbesondere die Verbindungen der Formel (I):
  • in der
  • A-B: CH&sub2;-CH, CH=C oder CH&sub2;-N,
  • n Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 einschließlich,
  • D eines der folgenden bicyclischen Systeme:
  • in denen:
  • R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils Pin Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich oder eine Hydroxygruppe darstellen; und
  • E einen der folgenden Heterocyclen:
  • mit der Maßgabe bedeuten, daß E nicht:
  • bedeutet,
  • wenn D die folgenden Bedeutungen besitzt:
  • Die Anwesenheit von asymmetrischen Kohlenstoffatomen hat zur Folge, daß die erfindungsgemäßen Moleküle in Form einer racemischen Mischung oder des Racemats und von optischen Isomeren oder Enantiomeren vorliegen, die ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind. Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit organischen oder anorganischen, pharmazeutisch annehmbaren Säuren Salze bilden, die ebenfalls Gegenstand der Erfindang sind.
  • Das dopaminergische System ist bei einer Vielzahl von wichtigen Erkrankungen des Zentralnervensystems von Bedeutung, die auch mit einer Hyperaktivität (wie beispielsweise der Schizophrenie) bis zu einer Hypoaktivität (wie beispielsweise der Parkinsonschen Krankheit) dieses Systems verknüpft sind. Depressionen und Störungen des Triebes und des Gedächtnisses sind ebenfalls Teil der Krankheiten, für die gezeigt werden konnte, daß Dopamin eine Rolle in ihrer Ethiologie spielt. Bislang wurde die Behandlung dieser Krankheiten durch dopaminergische D&sub2;-Blocker (gegen Störungen der Hyperaktivität) und durch dopaminergische D&sub2;-Aktivatoren (für Störungen, die mit einer Hypoaktivität verknüpft sind) sichergestellt. Jedoch sind die Behandlungen mit herkömmlichen Neuroleptika, welche Blocker für die dopaminergischen D&sub2;-Rezeptoren darstellen, mit einer Vielzahl von Nebeneffekten verbunden: tardive Dyskinäsie, bösartiges neuroleptisches Syndrom, Hyperprolactinämie und Amenorrhoe. Weiterhin verursachen die Stimulantien der dopaminergischen D&sub2;-Rezeptoren Übelkeit und störende kardiovaskuläre und motorische Nebenwirkungen. In jüngster Zeit wurden drei andere dopaminergische Rezeptoren neben den bereits bekannten Rezeptoren D&sub1; und D&sub2; gefunden, nämlich D&sub3; (P. Sokoloff et al., Nature, 347 (1990), 147), D&sub4; (Van Tol et al., Nature, 350 (1991), 610) und D&sub5; (Sunhara et al., Nature, 350 (1991), 614). Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere die agonistischen oder antagonistischen Liganden der Rezeptoren D&sub4;, die eine gute Selektivität gegenüber anderen dopaminergischen Rezeptoren, insbesondere D&sub2;, zeigen, was diesen Produkten interessante therapeutische Eigenschaften verleiht, zumal sie frei sind von den für die Liganden D&sub2; bekannten Nebeneffekten aufgrund der relativen Abwesenheit des Rezeptors D&sub3; in der Hypophyse und in den Strukturen der Ganglia basalis.
  • Es ist weiterhin zu erwähnen, daß eine Verstärkung der kortikalen dopaminergischen Transmission eine Schlüsselrolle spielt bei der Behandlung von Defizitsymptomen der Schizophrenie.
  • Der der Erfindung nächstkommende Stand der Technik betrifft 1-(2,3- Dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl)-piperazin-Verbindungen, die in den Patenten US 5242925 (serotoninergische Agonisten/Antagonisten), EP 300908 (Anti-Arrhythmika), EP 072960 und EP 072961 (Antiallergika) beschrieben sind. Diese Patente offenbaren weder noch legen sie die Derivate der vorliegenden Erfindung nahe und können daher die Patentfähigkeit der vorliegenden Anmeldung in keiner Weise beeinflussen.
  • Die Patente EP 0490772 und EP 0574313 beschreiben neue 1,4-disubstituierte Piperazine, welche für ihre 5HT1A-antagonistische Wirkung beansprucht sind, was sie nützlich macht für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems und neuro-endokrinen Erkrankungen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich somit von den Verbindungen des Standes der Technik nicht nur aufgrund ihrer chemischen Struktur, sondern auch aufgrund ihrer pharmakologischen und therapeutischen Wirkungen. Diese Wirkungen wurden wie folgt nachgewiesen:
  • in vitro: durch Bindungs-Untersuchungen an geklonten menschlichen Rezeptoren D&sub2; und D&sub4; und
  • in vivo:
    • - a) an pharmakologischen Modellen:
  • durch Untersuchungen der Synthese (Turnover) des Dopamins in den folgenden Strukturen: frontaler Kortex (mesokortikaler Weg), Nucleus accumbens und Tuberculum olfactum (mesolimbischer Weg), Striatum (nigrostriata- ler Weg). Die funktionellen dopaminergischen Antagonisten verursachen eine Erhöhung der Dopamin-Synthese in diesen Strukturen.
  • - durch Dialyse-Untersuchungen in den oben erwähnten Strukturen, in deren Verlauf die erfindungsgemäßen Produkte aufgrund ihrer Wirkung auf die dopaminergische, noradrenergische und serotoninergische Aktivität gekennzeichney worden sind. Eine selektive Steigerung der Freisetzung VOn Dopamin im frontalen Kortex im Vergleich zum Nucelus accumbens und dem Striatum läßt therapeutische Wirkungen vom antidepressiven, antipsychotischen und pro-mnesischen Typ erwarten.
  • Die obigen Wirkungen wurden wie folgt bestätigt:
    • - b) an therapeutischen Modellen:
  • und insbesondere bei den folgenden Tests:
  • - der Inhibierung der durch Apomorphin an der Maus induzierten Aufrichtung (antipsychotische Wirkungen)
  • - der Inhibierung der Aggressivität bei isolierten Mäusen (antiimpulsive und anxiolytische Wirkungen).
  • Andererseits wurde die Abwesenheit von Nebenwirkungen insbesondere durch eine Abwesenheit einer Wirkung bei dem Test:
  • - der Induktion der Katalepsie bei der Ratte festgestellt.
  • So können die Produkte der vorliegenden Erfindung, die als selektive Liganden für die Rezeptoren D&sub4; wirken, verwendet werden bei der Vorbeugung oder der Heilung von Krankheiten, die mit einer Dysfunktion des dopaminergischen Systems verbunden sind. Insbesondere wird ihre Eignung als Antipsychotika und Antidepressiva bei der Behandlung von Störungen der Triebe und des Gedächtnisses und als Anxiolytika beansprucht angesichts ihrer Wirkung, die sich bei den oben genannten Tests gezeigt hat.
  • Die Erfindung erstreckt sich weiterhin auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
  • - eine Verbindung der Formel II:
  • in der A-B und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • - mit einer Verbindung der Formel III kondensiert:
  • D-(CH&sub2;)n-X (III)
  • in der n und D die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeutet.
  • Die Kondensation erfolgt in besonders geeigneter Weise, wenn man in einem geeigneten Lösungsmittel arbeitet, wie beispielsweise Methylethylketon, Methylisobutylketon, Toluol, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlaufe der Reaktion gebildete Säure bei einer Temperatur von 20 bis 150ºC. Als Akzeptor kann man beispielsweise ein Alkalimetallcarbonat, wie Natriumcarbonat, oder ein tertiäres Amin, wie Triethylamin, verwenden.
  • Weiterhin kann man die Verbindungen der Formel I, in der n eine von Null verschiedene Bedeutung besitzt, das heißt die Verbindungen, die insbesondere der Formel I' entsprechen:
  • in der A-B, D und E die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und n' eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 bedeutet, gemäß einer Variante des oben beschriebenen Verfahrens herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man:
  • - eine Verbindung der Formel 11, wie sie oben definiert ist,
  • mit
  • - einer Verbindung der Formel IV:
  • D-(CH&sub2;)n'-1-CO&sub2;H (IV)
  • in der:
  • D und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert
  • und das in dieser Weise erhaltene Amid der Formel V:
  • in der
  • A-B, D, E und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
  • Die Kondensation der Verbindungen II und IV erfolgt in besonders geeigneter Weise durch Arbeiten in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Methylenchlorid, in Gegenwart von Carbonyldiimidazol.
  • Die Reduktion des Amids V erfolgt mit Vorteil mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem Ether oder in Tetrahydrofuran oder mit Hilfe von Boran- Dimethylsulfid in Tetrahydrofuran oder aber auch mit Natriumalkoxyaluminiumhydrid in Toluol, wie Red Al®.
  • Dieses letztere Verfahren zur Herstellung der Derivate der Formel I ist ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Weiterhin sind die Amide der Formel V neue Zwischenprodukte, die ihrerseits Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind.
  • Die Ausgangsmaterialien der Formeln II, III und IV sind bekannte Produkte oder Produkte, die ausgehend von bekannten Verbindungen mit Hilfe bekannter Verfahrensweisen hergestellt werden können, wie es in den nachfolgenden Beispielen verdeutlicht wird.
  • Die Verbindungen der Formel I bilden mit physiologisch verträglichen Säuren Salze. Diese Salze sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze in Mischung oder in Kombination mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial, wie beispielsweise Glucose, Lactose, Talkum, Ethylcellulose, Magnesiumstearat oder Kakaobutter, enthalten. Die in dieser Weise erhaltenen pharmazeutischen Zubereitungen liegen im allgemeinen in dosierter Form vor und können 0,1 bis 100 mg des Wirkstoffs enthalten. Sie können beispielsweise in Form von Tabletten, Dragees, Gelkapseln. Suppositorien und injizierbaren oder trinkbaren Lösungen vorliegen und können je nachdem auf oralem, rektalem oder parenteralem Wege in Dosierungen von 0,1 bis 100 mg des Wirkstoffs 1- bis 3-mal täglich verabreicht werden.
  • Die folgenden Beispiele verdeutlichen die Erfindung, wobei die Schmelzpunkte mit Hilfe der Kofler-Heizplatte (K) oder gegebenenfalls unter einem Mikroskop (M.K.) bestimmt worden sind. Beispiel 1 1-(Benzocyclobutan-1-yl-methyl)-4-2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin
  • Man vermischt 2,26 g (7,8·10&supmin;³ M) 1-Hydroxymethyl-benzocyclobutan- Tosylat mit 1,7 g (7,8·10&supmin;³ M) 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin und 2,16 g (15,6·10&supmin;³ M) K&sub2;CO&sub3; in 50 ml Methylisobutylketon, erhitzt die Mischung während 8 Stunden auf 100ºC und kühlt ab. Man engt ein und nimmt den Rückstand mit Wasser und Ethylacetat auf. Man dekantiert, extrahiert die organische Phase mit 1 N HCl, stellt die wäßrige Phase mit 1 N NaOH alkalisch, extrahiert mit Methylenchlorid und trocknet über MgSO&sub4;. Man reinigt das erhaltene Öl blitz- chromatographisch (Elutionsmittel: CH&sub2;/Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 95/5) und erhält 1 g (Ausbeute = 38%) eines Öls, welches der Titelverbindung entspricht, aus der man das Dihydrochlorid in Acetonitril bildet. Schmelzpunkt: 242-245ºC. Beispiel 2 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-(indan-2-yl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie in Beispiel 1 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Indan-2-ol-Tosylat anstelle von 1-Hydroxymethyl-benzocyclobutan-Tosylat und erhält die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 183-185ºC. Beispiel 3 1-[2-(Benzocyclobutan-1-yl)-ethyl]-4-(2,3-diydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin
  • Man erhitzt 2,21 g (8,2 mM) 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6- yl)-piperazin (Herstellungsbeispiel 1), 1,72 g (8,2 mM) 2-(Benzocyclobutan-1-yl)- 1-bromethan und 3,48 g (32,8 mM) Natriumcarbonat in 33 ml Methylisobutylketon während 14 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man dampft zur Trockne ein, nimmt mit 200 ml Ethylacetat und 100 ml 1 N Natriumhydroxidlösung auf, dekantiert und wäscht die organische Phase mit 100 ml einer mit Natriumchlorid gesättigten Lösung. Nach dem Trocknen über MgSO&sub4; und dem Eindampfen des erhaltenen Rückstands chromatographiert man über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 98/2) und erhält 2,1 g des erwarteten Produkts. Durch Zugabe einer 2%-igen Lösung von Fumarsäure in Ethanol erhält man 1,7 g des Fumarats des Titelprodukts. Schmelzpunkt: 193-194ºC. Beispiel 4 1-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-4-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie in Beispiel 3 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 2-(Naphth-1-yl)-1-bromethan anstelle von 2-(Benzocyclobutan-1-yl)-1-bromethan. Das Fumarat der erhaltenen Titelverbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Ethanol bei 177-179ºC. Beispiel 5 4-[2-(Benzocycloheptan-1-yl)-ethyl]-1-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)- piperazin
  • Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 3, jedoch unter Verwendung von 2-(Benzocycloheptan-1-yl)-ethanol-Mesylat anstelle von 2-(Benzocyclobutan-1-yl)-1-bromethan. Das Fumarat der erhaltenen Titelverbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Ethanol bei 225- 227ºC. Beispiel 6 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-(indan-2-yl-methyl)-piperazin
    • Stufe 1. "Amid"
  • Man gibt zu 4,9 g (29,5 mM) Indan-2-yl-carbonsäure in Lösung in 50 ml Methylenchlorid in einer Portion 4,9 g (29,5 mM) Carbonyldiimidazol. Man beläßt nach der Beendigung der Gasentwicklung während einer Stunde in Kontakt und gibt dann schnell tropfenweise 6,4 g (29,5 mM) 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)- piperazin in Lösung in 50 ml Methylenchlorid zu. Man läßt über Nacht stehen, überführt in einen Scheidetrichter, extrahiert mit 1 N HCl, stellt die sauren Phasen in der Kälte alkalisch und extrahiert mit Ethylacetat. Man erhält 8,3 g des erwarteten Amids (Ausbeute = 69%), welches man ohne weitere Reinigung weiterverwendet.
    • Stufe 2. Titeluerbindung
  • Man gießt eine Lösung von 8 g (21,9 mM) des in der obigen Weise erhaltenen Amids in 100 ml THF auf 0,8 g LiAlH&sub4;, welches in 30 ml THF suspendiert ist. Man läßt über Nacht stehen, zersetzt dann nacheinander mit H&sub2;O (0,54 ml), 20 %-ige NaOH (0,44 ml) und WO (2 ml). Man filtriert den Niederschlag ab, spült mit THF und dampft ein unter Erhalt eines Öls, welches dem gewünschten Produkt entspricht. Durch langsame Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zu der in Acetonitril gelösten Base erhält man 1,5 g des Dihydrochlorids der Titelverbindung. Schmelzpunkt: 220-222ºC. Beispiel 7 1-(Indan-2-yl-methyl)-4-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin
  • Man erhält die Titelverbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran- 6-yl)-piperazin (Herstellungsbeispiel 1) anstelle von 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin in der Stufe 1. Das durch langsame Zugabe einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether zu der in Ether gelösten Base erhaltene Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 201-204ºC. Beispiel 8 4-[2-(Benzocyclohept-1-en-1-yl)-ethyl]-1-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6- yl)-piperazin
  • Man erhält die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Beispiels 6, jedoch unter Verwendung von 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6- yl)-piperazin anstelle von 4-(2,3-Dihydrobenzo-1, 4-dioxin-6-yl)-piperazin einerseits und 2-(Benzocyclohept-1-en-1-yl)-essigsäure anstelle von Indan-2-yl-carbonsäure andererseits in der Stufe 1.
  • Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Ethanol bei 207-209ºC. Beispiel 9 1-[2-(Benzocyclobutan-1-yl)-ethyl]-4-(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin
    • Stufe 1. "Amid"
  • Diese Stufe ist identisch mit der Stufe 1 des Beispiels 1, wobei man jedoch Benzocyclobutan-1-yl-essigsäure anstelle von Indan-2-yl-carbonsäure verwendet.
    • Stufe 2. Titelverbindung
  • Man gibt zu 7,9 mM des in der obigen Weise erhaltenen Amids in 150 ml wasserfreiem THF tropfenweise 7,92 ml (79,2 mM) Boran-Dimethylsulfid. Man erhitzt während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach der Rückkehr zur Raumtemperatur zersetzt man durch tropfenweise Zugabe von 16 ml Methanol und dann durch Erhitzen während 3 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen der Lösungsmittel erhält man ein Öl, welches der Titelverbindung entspricht (Ausbeute = 93%). Das Hydrochlorid schmilzt bei 200-204ºC. Beispiel 10 1-[3-(Benzocyclobutan-1-yl)-propyl]-4-(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung in gleicher Weise wie die Titelverbindung des Beispiels 9, wobei man jedoch zur Herstellung des Amids die Verfahrensweise der Stufe 1 des Beispiels 6 anwendet, bei der man Indan-2-yl-carbonsäure durch 3-(Benzocyclobutan-1-yl)-propionsäure ersetzt (Ausbeute = 79%). Das Dihydrochlorid schmilzt bei 196-199ºC. Beispiel 11 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-(dndan-2-yl-methyl)-piperidin
    • Stufe 1. "Amid"
  • Die Verfahrensweise ist identisch mit der Stufe 1 des Beispiels 6, wobei man jedoch 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperidin (Herstellungsbeispiel 2) anstelle von 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin verwendet. Nach einer Blitzchromatographie über Siliciumdioxid unter Elution einer CH&sub2;Cl&sub2;/ CH&sub3;COOC&sub2;H&sub5;-Mischung (95/5) erhält man das erwartete Amid mit einer Ausbeute von 61%.
    • Stufe 2. Titelverbindung
  • Die Verfahrensweise ist identisch mit der Stufe 2 des Beispiels 9. Das Dihydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 218-220ºC (Ausbeute = 42%). Beispiel 12 1-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-4-[2-(1,2,3,4-tetrahydro-naphthalin- 1-yl)-ethyl]-piperazin
  • Man stellt die Verbindung wie in Beispiel 8 beschrieben her ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydro-naphthalin-1-yl-essigsäure und 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt nach der Umkristallisation aus Ethanol bei 219-220ºC. Beispiel 13 1-(2,3-Dihydro-5-ethoxy-benzofuran-6-yl)-4-[2-(indan-2-yl)-methyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 4-(2,3-Dihydro-5-ethoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin (Herstellungsbeispiel 4). Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 183-185ºC (Ethanol). Beispiel 14 1-[3-(Benzocyclobutan-1-yl)-propyl]-4-(benzo-1,5-dioxepin-7-yl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 3-(Benzocyclobutan-1-yl)-propansäure und 4-(Benzo-1,5-dioxepin-7-yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 168-170ºC (Ethanol). Beispiel 15 4-(Benzo-1,5-dioxepin-7-yl)-1-[(indan-2-yl)-methyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 4-(Benzo-1,5-dioxepin-7-yl)-piperazin. Das Hemifumarat der Titelverbindung schmilzt bei 179-181ºC (Ethanol). Beispiel 16 4-[[2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-methyl]-1-[(indan-2-yl)-methyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 4-[(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-methyl]-piperazin. Das Difumarat der Titelverbindung schmilzt bei 217-220ºC (Ethanol). Beispiel 17 4-[(2,3-Dihydro-5-methoxybenzofuran-6-yl)]-1-[(4,5,6,7-tetrahydro-5-yl)-methyl]- piperazin
  • Man stellt die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben her ausgehend von 4,5,6,7-Tetrahydro-benzo[b]thien-5-yl-carbonsäure und 4-(2,3-Dihydro-5-methoxybenzofuran-6-yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 198-200ºC (Ethanol). Beispiel 18 1-(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-4-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-piperazin
  • Man stellt die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben her ausgehend von Naphth-1-yl-essigsäure. Das Dihydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 223-232ºC (Methanol). Beispiel 19 1-[(Cyclopenta[b]thien-5-yl)-methyl]-4-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)- piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von (Cyclopenta[b]thien-5-yl)-carbonsäure (Herstellungsbeispiel 8) und 4(2,3- Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 186-190ºC (Ethanol). Beispiel 20 1-[(Cyclopenta[c]thien-5-yl)-methyl]-4-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)- piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von (Cyclopenta[c]thien-5-yl)-carbonsäure (Herstellungsbeispiel 7) und 4-(2,3- Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin. Die Titelverbindung schmilzt bei 156-158ºC. Beispiel 21 4-(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-piperidin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 11 beschrieben, jedoch unter Verwendung der Naphth-1-yl-essigsäure anstelle der Indan-2-yl-carbonsäure in der Stufe 1. Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 220-223ºC (Acetonitril). Beispiel 22 1-[(Acenaphthen-1-yl)-methyl]-4-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von Acenaphthen-1-yl-carbonsäure und 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6- yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 226-228ºC (Ethanol). Beispiel 23 4-(2,3-Dihydro-7-methoxy-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-[(indan-2-yl)-methyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 4-(2,3-Dihydro-7-methoxy-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin (Herstellungsbeispiel 5). Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 176-178ºC (Ethanol). Beispiel 24 4-(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-[(1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)-methyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 1, 2,3, 4-Tetrahydronaphth-2-yl-carbonsäure. Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 226-229ºC (Methanol). Beispiel 25 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-4-[(1,2,3,4-tetrahydro-naphth-2-yl)- methyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 1,2,3,4-Tetrahydronaphth-2-yl-carbonsäure und 4-(2,3-Dihydro-5-methoxybenzofuran-6-yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 219- 221ºC (Ethanol). Beispiel 26 1-(Acenaphthen-1-yl-methyl)-4-(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von Acenaphthen-1-yl-carbonsäure. Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 192-196ºC (Ether). Beispiel 27 1-[(Indan-2-yl)-methyl]-4-(8-methoxy-benzo-1,5-dioxepin-7-yl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 4-(8-Methoxy-benzo-1,5-dioxepin-7-yl)-piperazin (Herstellungsbeispiel 6). Die Titelverbindung schmilzt bei 120-122ºC (Ethanol). Beispiel 28 4-(2,3-Dihydro-benzofuran-5-yl)-1-(indan-2-yl-methyl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 180-182ºC (Ethanol). Beispiel 29 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-1-(indan-1-yl-methyl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von Indan-1-yl-carbonsäure und 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 195-197ºC (Ethanol). Beispiel 30 4-(2,3-Dihyrobenzofuran-6-yl)-1-(indan-2-yl-methyl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 9 beschrieben ausgehend von 4-(2,3-Dihydrobenzofuran-6-yl)-piperazin. Das Hemifumarat der Titelverbindung schmilzt bei 171-173ºC (Ethanol). Beispiel 31 4-(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-[(indan-2-yl)-methyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin
    • Stufe 1: "Amid"
  • Die Verfahrensweise ist identisch mit der Stufe 1 des Beispiels 6, wobei man jedoch 4-(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin (Herstellungsbeispiel 3) anstelle von 4-(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin verwendet.
    • Stufe 2: Titelverbindung
  • Man gibt zu einer Lösung von 1,9 g (5,2 mMol) des in der obigen Weise hergestellten Amids in 60 ml Toluol tropfenweise 4,4 ml (15,8 mMol) 3,5 M Red-Al® in Toluol. Man erhitzt während 2 Stunden auf 50ºC und rührt dann über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend kühlt man das Ganze mit einem Eisbad und hydrolysiert nacheinander mit 2,2 ml Ethanol und dann 2,6 ml Wasser. Man filtriert die Aluminiumsalze ab und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man erhält 1,4 g eines Öls, welches man blitzchromatographisch reinigt.
  • Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 160-167ºC (Ethano).
  • Ausbeute: 25% Beispiel 32 4-(2,3-Dihydro-benzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-[2-(naphth-1-yl)-ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropridin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 28 beschrieben, jedoch unter Verwendung von Naphth-1-yl-essigsäure anstelle von Indan-1-yl-carbonsäure in der Stufe 1. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 170-180ºC (Ethanol). Beispiel 33 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-1-[2-(1,2-dihydronaphthalin-3-yl)- methyl]-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 31 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 1,2-Dihydronaphthalin-3-yl-carbonsäure und 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin in der Stufe 1. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 180-184ºC (Ethanol). Beispiel 34 1-(Indan-2-yl-methyl)-4-(5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 31 beschrieben, jedoch unter Vewrendung von 4-(5-Methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin in der Stufe 1. Das Fumarat der Titelverbindung schmilzt bei 188-192ºC (Ethanol). Beispiel 35 4-(Benzofuran-6-yl)-1-(indan-2-yl-methyl)-piperazin
  • Man bereitet die Verbindung wie in Beispiel 31 beschrieben, jedoch unter Verwendung von 4-(Benzofuran-6-yl)-piperazin in der Stufe 1. Das Difumarat der Titelverbindung schmilzt bei 168-170ºC (Ethanol).
    • Herstellung der neuen Ausgangsmaterialien Herstellungsbeispiel 1. 4-(2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin Stufe 1. 2,3-Dihydro-5-methoxy-6-nitrobenzofuran
  • Man gibt zu 18,7 ml rauchende Salpetersäure in 37,5 ml Wasser tropfenweise bei 0ºC im Verlaufe von 15 Minuten 15 g (100 mM) 2,3-Dihydro-5-methoxybenzofuran in Lösung in 15 ml Eisessig. Man rührt während 1 Stunde bei 0ºC und dann während 1 Stunde 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man gießt das Reaktionsmedium in 125 ml Wasser, filtriert den erhaltenen Feststoff ab und spült gut mit Wasser. Nach dem Trocknen gewinnt man 16,9 g des erwarteten Produkts (Ausbeute = 87%). Schmelzpunkt = 108-109ºC.
    • Stufe 2. 6-Amino-2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran
  • Man hydriert 7,1 g (36,4 mM) der in der vorhergehenden Stufe erhaltenen Verbindung in 100 ml Methanol, welches 100 mg Platinoxid enthält, bei Raumtemperatur und bei normalem Druck während 3 Stunden. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und dem Verdampfen des Lösungsmittels gewinnt man 5,85 g des erwarteten Amins in Form eines Öls (Ausbeute = 97%).
    • Stufe 3. Titelverbindung
  • Man erhitzt 5,75 g (34,8 mM) des in der obigen Weise erhaltenen Amins, 6,2 g (34,8 mM) Bis(2-chlorethyl)-amin-Hydrochlorid und 4,81 g (34,8 mM) Kaliumcarbonat in Lösung in 90 ml Chlorbenzol während 22 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Dann gießt man in Wasser, dekantiert das Chlorbenzol ab, stellt die wäßrige Phase mit 12 ml konzentrierter Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert 2-mal mit 250 ml Ethylacetat. Man wäscht die organischen Phasen mit 250 ml einer gesättigten NaCl-Lösung, trocknet und erhält 5,95 g des erwarteten Produkts, welches in Form des Hydrochlorids gereinigt wird. Schmelzpunkt > 260ºC.
    • Herstellungsbeispiel 2. 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperidin Stufe 1. Magnesiumverbindung von 6-Brom-2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin
  • Man gibt schnell 10 g (46 mM) 6-Brom-2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin in Lösung in 100 ml THF zu einer Suspension von 1,1 g (0,046 Grammatom) Magnesium in 20 ml THF. Man löst die Reaktion durch Erhitzen in Gegenwart eines Iodkristalls und einigen Tropfen Methyliodid auf. Man Beendigung der Zugabe (etwa 15 Minuten) erhitzt man während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß. Man erhält eine vollständig klare Lösung.
    • Stufe 2. I-Benzyl-4-(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-4-hydroxy-piperidtn
  • Man gibt zu einer Lösung des in der obigen Weise erhaltenen Grignard-Reagens bei 0ºC 6,9 g (37 mM) N-Benzyl-piperid-4-on in Lösung in 80 ml THF. Nach Beendigung der Zugabe rührt man während 2 Stunden bei Raumtemperatur und hydrolysiert dann mit einer gesättigten NH&sub4;Cl-Lösung. Man engt zur Trockne ein und nimmt den Rückstand mit Ether auf, extrahiert mit 1 N HCl, stellt die saure Phase mit 1 N Natriumhydroxidlösung alkalisch und extrahiert mit Ether. Man trocknet diese Etherphase und dampft sie zur Trockne ein. Man erhält 8 g des erwarteten Produkts (Ausbeute = 67%). Schmelzpunkt = 154-156ºC.
    • Stufe 3. 1-Benzyl-4-(2,3-dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Man gibt 4 g (12,3 mM) des in der Stufe 2 erhaltenen Produkts zu 50 ml Trifluoressigsäure, erhitzt während 30 Minuten auf 60ºC, kühlt ab und neutralisiert mit 35%-iger Natronlauge. Man extrahiert mit Ether, wäscht mit Wasser, trocknet über MgSO&sub4;, filtriert und dampft zur Trockne ein. Man reinigt den erhaltenen Rückstand chromatographisch über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;/CH&sub3;OH: 95/5). Man erhält 1,5 g des gewünschten Produkts in Form eines Öls (Ausbeute = 40%).
    • Stufe 4. Titelverbindung
  • Man löst 3,2 g (10,4 mM) des in der Stufe 3 erhaltenen Produkts in 150 ml Ethanol, gibt 1,5 g 20% Pd (OH)2 auf Kohlenstoff zu und hydriert während 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einem Druck von 4.10&sup5; Pa. Man filtriert den Katalysator ab, dampft zur Trockne ein und erhält 1,7 g des erwarteten Produkts in Form eines Öls (Ausbeute = 77%).
    • Herstellungsbeispiel 3. 4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin
  • Man löst 2 g (6,5 mMol) der in der Stufe 3 des Herstellungsbeispiels 2 erhaltenen Verbindung in 30 ml 1,2-Dichlorethan, gibt 1,2 ml (13 mMol) Chlorameisensäureethylester zu und erhitzt während 2 Stunden zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab und dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 30 ml Ethanol und 0,7 g (13 mMol) Kaliumhydroxid auf und erhitzt über Nacht zum Sieden am Rückfluß. Man kühlt ab, gibt erneut 20 ml Wasser und erneut 1,05 g (19,5 mMol) Kaliumhydroxid zu und erhitzt erneut während zwei Tagen zum Sieden am Rückfluß. Nach dem Verdampfen des Ethanols verdünnt man mit Wasser und extrahiert mit Ethylacetat. Man trocknet über MgSO&sub4;, filtriert und dampft zur Trockne ein unter Erhalt von 1,4 g der Titelverbindung (Ausbeute: 100%).
    • Herstellungsbeispiel 4. 4-(2,3-Dihydro-5-ethoxybenzofuran-6-yl)-piperazin
  • Man erhält die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Herstellungsbeispiels 1, wobei man jedoch in der Stufe 1 2,3-Dihydro-5-methoxybenzofuran durch 2,3-Dihydro-5-ethoxy-benzofuran ersetzt. Man erhält einen kastanienfarbenen Feststoff (Schmelzpunkt = 68-69ºC).
    • Herstellungsbeispiel 5. 4-(2,3-Dihydro-7-methoxybenzo-1,4-dioxin-6-yl)-piperazin
  • Man erhält die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Herstellungsbeispiels 1, wobei man jedoch in der Stufe 1 2,3-Dihydro-5-methoxybenzofuran durch 2, 3-Dihydro-7-methoxy-benzo-1,4-dioxin ersetzt. Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 180-182ºC.
    • Herstellungsbeispiel 6. 4-(8-Methoxy-benzo-1,5-dioxepin-7-yl)-piperazin
  • Man erhält die Verbindung in gleicher Weise wie das Produkt des Herstellungsbeispiels 1, jedoch unter Ersatz des 2,3-Dihydro-5-methoxy-benzofurans durch 8-Methoxy-benzo-1,5-dioxepin in der Stufe 1. Das Hydrochlorid der Titelverbindung schmilzt bei 187-189ºC.
    • Herstellungsbeispiel 7. Cyclopenta[c]thien-5-yl-carbonsäure Stufe:. Cyclopenta(c)thiophen-5,5-dicarbonsäurediethyiester
  • Man vermischt bei Raumtemperatur 4,5 g (15,0 mMol) 3,4-Bis(brommethyl)-thiophen (dessen Synthese in J. Prakt. Chem., 314(2) (1972), 334-352 beschrieben ist), 2,3 ml (15,0 mMol) Malonsäurediethylester, 4,3 g (31,0 mMol) Kaliumcarbonat und 75 ml Methylethylketon. Man erhitzt während 20 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein, nimmt mit 200 ml Dichlormethan auf und wäscht 2-mal mit 50 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat dampft man ein, chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan) und erhält 1,8 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute: 45%).
    • Stufe 2: Cyclopenta[c]thiophen-5,5-dicarbonsäure
  • Man gibt zu 2,6 g (9,7 mMol) der in der obigen Weise erhaltenen Verbindung in 5 ml Ethanol in einer Portion eine Lösung von 2,2 g (38,8 mMol) Kaliumhydroxid in 2,2 ml Wasser. Man erhitzt während 6 Stunden zum Sieden am Rückfluß, dampft zur Trockne ein, nimmt den Rückstand mit 50 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure auf und extrahiert 3-mal mit 80 ml Ether. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält 1,85 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute 88%).
    • Stufe 3: Cyclopenta(c)thien-5-yl-carbonsäure
  • Man erhitzt 1,8 g (8,5 mMol) der obigen Verbindung in 8,5 ml N,N-Dimethylacetamid während 1 Stunde zum Sieden am Rückfluß, dampft anschließend zur Trockne ein, nimmt mit 100 ml Ether auf und wäscht 4-mal mit 50 ml Wasser. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Eindampfen erhält man 1,32 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute: 94%).
    • Herstellungsbeispiel 8. Cyclopenta[b]thien-5-yl-carbonsäure Stufe 1 : 3-(Thien-3-yl)-3-oxo-propansäuremethylester
  • Man gibt zu 25,2 g (0,2 mMol) 3-Acetyl-thiophen in 600 ml Dimethylcarbonat bei 0ºC portionsweise im Verlaufe von 10 Minunten 24 g (0,6 mMol) Natriumhydrid (60%-ig) und erhitzt während 30 Minuten zum Sieden am Rückfluß. Man läßt abkühlen und gießt in 1 Liter einer Wasser/Eis-Mischung, die 53 ml Essigsäure enthält. Man extrahiert 3-mal mit 250 ml Ether, trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, dampft ein und chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan), wobei man 17 g der gewünschten Verbindung erhält (Ausbeute: 46%).
    • Stufe 2: 4-Oxo-cyclopenta(b)thien-5-yl-carbonsäuremethylester
  • Man gibt 4,9 g (26,6 mMol) des obigen Ketoesters bei Raumtemperatur zu 7,8 g (58,5 mMol) Aluminiumchlorid in 75 ml Nitromethan und rührt während 15 Minuten. Dann gibt man 2,9 ml (31,9 mMol) 2-Methoxy-acetylchlorid in 25 ml Nitromethan tropfenweise im Verlaufe von 10 Minuten zu und erhitzt während 3 Stunden auf 80ºC. Man läßt abkühlen und gießt in 100 ml einer wäßrigen 10%- igen Oxalsäurelösung und extrahiert dann 3-mal mit 100 ml Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen 2-mal mit 150 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat und engt ein. Man chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid und erhält 2,85 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute: 55%).
    • Stufe 3: Cyclopenta[b]thten-5-ylcarbonsäuremethylester
  • Man verreibt in einem Mörser 7 g (107,2 Grammatome) Zink innig mit 0,78 g (2,9 mMol) Quecksilber(11)-chlorid und verrührt das Ganze dann energisch in 10 ml Wasser, welches 0,3 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält, während 10 Minuten. Man dekantiert die wäßrige Phase ab und gibt nacheinander 6 ml Wasser, 12 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure und schließlich 2,8 g (14,3 mMol) der obigen Verbindung in 15 ml Toluol zu. Man erhitzt während 18 Stunden zum Sieden am Rückfluß, läßt abkühlen, dekantiert das Amalgam ab und extrahiert 2-mal mit 20 ml Ether. Man wäscht die vereinigten organischen Phasen 2-mal mit 20 ml einer wäßrigen 10%-igen Natriumcarbonatlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, engt ein, chromatographiert den Rückstand über Siliciumdioxid (Elutionsmittel: Dichlormethan + 2% Ethylacetat) und erhält 1,15 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute: 44%).
    • Stufe 4: Cyclopenta[b]thien-5-yl-carbonsäure
  • Man verrührt 1,05 g (5,8 mMol) der obigen Verbindung und 3,5 ml (7 mMol) 2 N Natriumhydroxidlösung in 6 ml Methanol während 24 Stunden bei Raumtemperatur, dampft dann zur Trockne ein, nimmt mit 50 ml Wasser auf, wäscht 2-mal mit 25 ml Ether, säuert mit 1 N Chlorwasserstoffsäure an und extrahiert 3-mal mit 40 ml Ether. Man trocknet die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, engt ein und erhält 0,86 g der gewünschten Verbindung (Ausbeute: 88%).
    • Beispiel 30 Pharmakologische Untersuchung
  • in vitro-Bestimmung der Affinität für die menschlichen Rezeptoren D&sub4; Man kauft Membranen, die ausgehend von CHO-Zellen, die mit dem menschlichen Rezeptor D&sub4; transfektiert worden sind, bei Receptor Biology Inc. (MD, U.S.A.), inkubiert die Membranen 3-fach mit 30 ug Membranprotein, 0,5 mM [³H]-Spiperon und dem kalten Liganden in einem Endvolumen von 1 ml während 60 Minuten bei 25ºC. Der Inkubationspuffer enthält 50 mM TRIS-HCl (pH = 7,4), 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 5 mM MgCl&sub2; und 1 mM EDTA. Nach Beendigung der Inkubierung filtriert man das Inkubationsmedium durch WHATMAN® GF/B- Filter, die mit 0,1% Polyethylenimin imprägniert worden sind, und wäscht dreimal mit 2 ml gekühltem Puffer. Man bestimmt die von den Filtern zurückgehaltene Radioaktivität durch Flüssigszintillationszählung. Man analysiert die Bindungs-Isothermen mit Hilfe eines Computers unter Anwendung einer nichtlinearen Regression zur Bestimmung der IC&sub5;&sub0;-Werte. Sie werden über die Cheng-Prusoff-Gleichung:
  • in der L für die Konzentration von freiem [³H]-Spiperon und Kd für die Konstante der Dissoziation von [³H]-Spiperon von dem menschlichen Rezeptor D&sub4; (70 pM) steht, in die Inhibierungskonstante (Ki) umgewandelt.
  • Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen Ki-Werte für den Rezeptor D&sub4; von weniger als 5·10&supmin;&sup8; M.
    • Bestimmung der Affinität für die menschlichen Rezeptoren D&sub2;
  • Die hier verwendete Verfahrensweise ist im Detail in der Literatur beschrieben worden. Man transfektiert die CHO-Zellen in stabiler Weise mit der für den menschlichen Rezeptor D&sub2; codierenden cDNA und inkubiert die Membranen für die Bindungs-Untersuchungen mit 0,1 nM [¹²&sup5;I]-Iodsulpirid, wobei die spezifische Bindung oberhalb 90% liegt. Man bestimmt und berechnet die IC&sub5;&sub0;- und Ki- Werte in der oben beschriebenen Weise. Die erfindungsgemäßen Produkte besitzen für den Rezeptor D&sub2; Ki-Werte von mehr als 10&supmin;&sup6; M.
    • in vivo a) Pharmakologische Modelle
  • Man hält männliche Wistar-Ratten (Iffa Credo, Illskirchen, Frankreich) mit einem Gewicht von 250 bis 280 g in einem Licht/Dunkelheits-Zyklus 12 h/ 12 h (wobei das Licht um 7.30 Uhr eingeschaltet wird). Wasser und Futter sind frei zugänglich und die Temperatur des Laboratoriums beträgt 21 ± 1ºC und die Feuchtigkeit 60 ± 5%.
  • Dopamin-Turnover: Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte und des Vergleichsprodukts auf den Turnover von Dopamin wird nach der subkutanen Injektion bestimmt. Nach ein er Zeitdauer von 30 Minuten werden die Ratten enthauptet und das Gehirn seziert, um das Striatum, den Nucleus accumbens, den frontalen Cortex und die olfactiven Tuberkel zu entnehmen. Die Gewebe werden in 500 ul 0,1 M HClO&sub4;, die 0,5% Na&sub2;S&sub2;O&sub5; und 0,5% EDTA Na&sub2; enthält, homogenisiert und während 15 Minuten bei 4ºC und 15 000 g zentrifugiert. Man verdünnt die überstehenden Flüssigkeiten in der mobilen Phase und injiziert sie in eine HPLC-Säule (Hypersil® ODS 5 um, C18, 150 · 4,6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Frankreich), die auf 25ºC thermostatisiert ist. Die mobile HPLC-Phase ist aus 100 mM KH&sub2;PO&sub4;, 0,1 mM EDTA, 0,5 mM Natriumoctylsulfonat und 5% Methanol gebildet und mit H&sub3;PO&sub4; auf einen pH-Wert von 3,15 eingestellt.
  • Man injiziert die mobile Phase mit einer BECKMAN® 116-Pumpe und bei einem Durchsatz von 1 ml/Minute. Man bewirkt die elektrochemische Bestimmung mit Hilfe eines Detektors Waters® M460, dessen Potential der Arbeitselektrode 850 mV, bezogen auf eine Ag/AgCl-Vergleichselektrode, beträgt. Die Mengen an Dopamin und Hydroxyphenylessigsäure (DOPAC), dem Stoffwechselprodukt von Dopamin, sind bezogen auf das Verhältnis zu der Menge der in der entnommenen Gehirnstruktur enthaltenen Proteine. Man verwendet Rinderserumalbumin (Sigma Chemical Co., St. Louis, MO) als Vergleich. Man berechnet das DOPAC/Dopamin- Verhältnis und verwendet es als Index für den Turnover.
  • Für jede Untersuchung bestimmt man das Verhältnis zwischen der mittleren Menge (± Standardabweichung) von Dopamin und DOPAC im Vergleich zu den Werten, die mit den Tieren erhalten worden sind, die nur mit dem Trägermaterial (100%) behandelt worden sind.
  • Die Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte und des Vergleichsprodukts sind auf diesen Kontrollwert bezogen und beispielhaft in der folgenden Tabelle angegeben. DA: DOPAC-Verhältnis (% ± Standardabweichung
  • N ≥ 5 pro Wert * p ≤ 0,05 gegenüber dem Trägermaterial
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im Vergleich zu Haloperidol eine starke Wirkung auf die dopaminergische Transmission im Bereich eines jeden der untersuchten Gebiete ausübt, was auf eine gute in vivo-Wirkung und eine gute biologische Verfügbarkeit bei oraler Verabreichung schließen läßt.
  • Dialyse: Man betäubt die Ratten mit Pentobarbital (60 mg/kg i.p.). Man ordnet sie in einer kopf-stereotaktischen Vorrichtung an und implantiert Kanülenführungen (intrazerebrale Führungen, Carnegie Medicine, Stockholm, Schweden) entweder im Striatum und dem kontralateralen Nucleus accumbens oder in dem frontalen Cingulum-Cortex unter Anwendung der jeweiligen Koordinaten, die beispielsweise in dem Atlas von Paxinos und Watson (1982) beschrieben sind: Nucleus accumbens (CMA/12, AP: +1,6, L: ±1,4, DV: -5,7); Striatum (CMA/12, AP: +0,5, L: ±2,8, DV: -3) und frontalen Cingulum-Cortex (CMA/ 11, AP: + 2,2, L: ± 0,6, DV: -0,2). Man bringt die Tiere getrennt in Käfige ein und verwendet sie erst 5 Tage später für die Dialyse. Am Tag der Dialyse werden CMA/ 12-Sonden aus Polycarbonat (Striatum: 3 mm Länge, 0,5 mm äußerer Durchmesser, Nucleus accumbens: 2 mm Länge, 0,5 mm Außendurchmesser) und CMA/ 11-Sonden aus Cuprophan® (frontaler Cingulum-Cortex: 4 mm Länge, 0,24 mm Außendurchmesser) langsam eingeführt und in ihrer Position gehalten. Diese Sonden werden mit einem Durchsatz von 1 ml/Minute mit einer Lösung von 147,2 mM NaCl, 4 mM KCl und 2,3 mM CaCl&sub2;, die mit einem Phosphatpuffer (0,1 M) auf einen pH-Wert von 7,3 gebracht worden ist, perfundiert. Zwei Stunden nach der Implantation werden während 4 Stunden alle 20 Minuten Proben genommen. Man sammelt zwei Grundproben vor der Verabreichung der zu untersuchenden Produkte. Man beläßt die Tiere während der gesamten Untersuchung in ihren Einzelkäfigen. Nach Beendigung der Untersuchung enthauptet man die Tiere und friert das entnommene Gehirn in kaltem Isopentan ein. Man bereitet Schnitte mit einer Dicke von 100 um und färbt sie mit Cresylviolett ein, was die Verifizierung der Anordnung der Sonden ermöglicht.
  • Die gleichzeitige quantitative Bestimmung von Dopamin, Norepinephrin und Serotonin wird wie folgt durchgeführt: man verdünnt 20 ul Dialyseproben mit 20 ul der mobilen Phase (NaH&sub2;PO&sub4; : 75 mM, EDTA: 20 uM, Natriumdodecansulfonat: 1 mM, Methanol: 17,5%, Triethylamin: 0,01%, pH: 5,70) und analysiert 33 ul durch HPLC-Chromatographie mit einer Kolonne mit inverser Phase (Hypersil® ODS 5 um, C18, 150 · 4,6 mm, Thermo Separation Products, Les Ulis, Frankreich), die auf 45ºC thermostatisiert ist und bewirkt die quantitative Bestimmung mit Hilfe eines coulometrischen Detektors (ESA 5014, Coulochem II, Bedford, Mass., U.S.A.). Das Potential der ersten Elektrode des Detektors wird auf -90 mV (Reduktion) und das der zweiten auf +280 mV (Oxidation) eingestellt. Die mobile Phase wir d mit einer Beckman® 116-Pumpe mit einem Durchsatz von 2 ml/Minute injiziert. Die Grenzen der Empfindlichkeit für Dopamin, Norepinephrin und Serotonin betragen 0,55 fMol pro Probe. Sämtliche erfindungsgemäßen Produkte und die Vergleichssubstanz werden auf subkutanem Wege in einem Volumen von 1,0 ml/kg injiziert. Man löst die Produkte in destilliertem Wasser, welches erforderlichenfalls mit einigen Tropfen Milchsäure versetzt worden ist. Die Mengen der Neurotransmitter sind als Mittelwert von 3 Grundwerten angegeben. Für die statistische Bewertung der Effekte der Produkte wendet man eine Varianzanalyse mit dem Zeitfaktor als wiederholter Messung, gefolgt von einem Newman-Keuls- Test (P < 0,05) an.
  • Die Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte und des Vergleichsprodukts wird als Prozentsatz der Variation der Menge der Neurotransmitter nach der Verabreichung der Produkte im Vergleich zu dem Grundwert ( = 100%) angegeben.
  • In der nachfolgenden Tabelle sind beispielhaft die bezüglich der Dopamin-Menge aufgezeichneten Veränderung aufgeführt. Mittelwert ± Standardabweichung (%)
  • N &ge; 5 pro Wert * p 0,05 gegenüber dem Trägermaterial
  • Diese Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte im Gegensatz zu der Vergleichssubstanz die mesocortale dopaminergische Transmission verstärken. Dieser Effekt zeigt, daß die erfindungsgemäßen Produkte es ermöglichen, die Mangelsymptome der Schizophrenie in wirksamerer Weise unter Kontrolle zu halten und daß sie weiterhin antidepressive und auf die Verbesserung der Gedächtnisleistung gerichtete Wirkungen entfalten.
    • b) Therapeutische Modelle 1. Durch Apomorphin (0,75 mg/kg, s.c.) an der Maus induzierte Aufrichtung
  • Dieser von Protais et al. (Psychopharmacolgie, 50 (1976), 1-6) beschriebene Test ermöglicht die Bewertung der dopaminergischen antagonistischen Wirkung etwaiger antipsychotischer Produkte. Eine Maus, die mit Apomorphin behandelt ist und in einen Käfig mit vertikalen Stäben eingebracht worden ist, hält sich überwiegend in dem oberen Teil des Käfigs auf, indem sie sich mit den vier Pfoten an den Gitterstäben festhält. Dieses Verhalten der Aufrichtung wird blockiert, wenn vor dem Apomorphin ein dopaminergisches antagonistisches Produkt verabreicht wird.
  • Test: Nach der subkutanen Verabreichung (s.c.) des Produkts oder des Lösungsmittels (Kontrollgruppe) bringt man die Maus in einen zylindrischen Gitterkäfig (14 cm Durchmesser · 14 em Höhe) mit vertikalen Stäben. Dreißig Minuten später behandelt man das Tier mit einer Dosis von Apomorphin (0,75 mg/kg, s.c.). Man beobachtet die Tiere 10 und 20 Minuten nach der Injektion des Apomorphins mit folgenden Bewertungsziffern: Bewertungsziffer 0 (4 Pfoten am Boden), Bewertungsziffer 1 (Maus aufgerichtet, 2 Vorderpfoten auf den Stäben) und Bewertungsziffer 2 (Maus aufgerichtet und 4 Pfoten auf den Stäben), wobei die Beobachtung bei jeder Meßzeit durchgeführt wird. Die für die Ergebnisse verwendete Bewertungsziffer der Aufrichtung liegt zwischen 0 und 4 (Summe von 2 Messungen). Jede experimentelle Gruppe umfaßt 5 Tiere.
  • Statistische Analyse: Die Wirkung des Produkts auf die Aufrichtung wird durch Vergleich der erhaltenen Bewertungsziffer im Fall der Gruppe, die mit einer Dosis des Produkts behandelt worden ist, zu jenen, die mit der Kontrollgruppe (Lösungsmittel) erhalten worden sind bei einem U-Test von Mann und Whitney mit einer Probabilität von P < 0,05 bewertet. Die inhibierende Dosis 50 ist die Dosis des Produkts, welche den Mittelwert der Bewertungsziffern der Aufrichtung im Vergleich zu der Kontrollgruppe auf die Hälfte verringert.
  • Ergebnisse: Beispielsweise und zur Verdeutlichung der Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte beträgt die inhibierende Dosis 50 für die Verbindung des Beispiels 6 3,88 mg/kg bei subkutaner Verabreichung.
    • 2. Aggressivitätstest bei isolierten Mäusen
  • Dieser Test ermöglicht die Bewertung der anti-aggressiven Intraspezles-Aktivität eines Produkts bei Mäusen, die während mehrerer Monate isoliert gehalten worden sind.
  • Tiere: Man verwendet männliche Mäuse CD (Charles River) mit einem Gewicht von 22 bis 25 g bei ihrer Ankunft in der Tierhaltung. Nach ihrer Ankunft isoliert man die Tiere in Einzelkäfigen aus schwarzem undurchsichtigem Polycarbonat (23 · 14 · 13 cm) mit einem Gitterdeckel, die in chronischer Weise in dem Experimentierraum im Stall gehalten werden (etwa 6 Monate).
  • Auswahl der Mäusepaare: Die Auswahl der Paare aggressiver Mäuse, die ständig bei der Untersuchung eingesetzt werden, beginnt nach einer Isolierung der Tiere während eines Monats. Ein- oder zweimal pro Woche bringt man eine Maus aus einem anderen Käfig (Eindringling) in den Käfig einer Maus (Einwohner) ein und beobachtet, ob die Tiere sich während dieser Untersuchung angreifen (Fauchen, Verfolgung, Kneifen, Beißen). Am Ende der Untersuchung (Maximaldauer 10 Minuten) wird jede Maus erneut in ihren jeweiligen Käfig isoliert.
  • Wenn Angriffe erfolgt sind, wird das gleiche Paar erneut bei der nächsten Untersuchung getestet; wenn keine Angriff erfolgen, wird jede Maus des Paars mit einer anderen Maus bei der nächsten Untersuchung konfrontiert. Man wählt in dieser Weise bei aufeinanderfolgenden Untersuchungen, die bei 1 oder 2 Untersuchungen wöchentlich erfolgen, die endgültigen Mäuse-Paare aus, die für die Untersuchung verwendet werden. Die Auswahl der Paare beruht auf der Stabilität der Verteidigungsfähigkeit der Tiere von einer Untersuchung zur anderen, der geringen Latenz bei dem ersten Angriff und der Häufigkeit und der Dauer der Angriffe. Bei den in dieser Weise ausgewählten Paaren werden diese Parameter wöchentlich im Verlaufe einer schnellen Untersuchung ohne Behandlung zwei Tage vor dem eigentlichen Test-Tag verifiziert.
  • Test: Der Test erfolgt einmal wöchentlich. Dreißig Minuten vor dem Zusammenbringen verabreicht man beiden Mäusen des Paares die gleiche Behandlung (Produkt oder Lösungsmittel) und hält sie isoliert in ihrem Käfig. Zum Zeitpunkt T0 Minuten führt man die Eindringlings-Maus in den Käfig der Einwohner-Maus während einer Zeitdauer von 3 Minuten ein. Man notiert die Latenz (in Sekunden) des ersten Angriffs, die Anzahl und die gesamte Dauer (in Sekunden) der Angriffe. Man notiert weiterhin eine eventuelle Inversion der Dominanz einer Maus gegenüber der anderen (im allgemeinen ist die Einwohner-Maus die dominierende Maus). Am Ende des Tests führt man die Eindringlings-Maus in ihre Käfig zurück und hält die Tiere isoliert bis zu der nächsten schnellen Untersuchung in der nächsten Woche.
  • Statistische Analyse: Die Wirkungen eines Produkts auf die Aggressivität wird bewertet durch Vergleichen der Anzahl und der Dauer der Angriffe der Paare, die mit dem Produkt behandelt worden sind (behandelte Gruppe) im Vergleich zu den Werten, die man mit den Paaren erhalten hat, die lediglich mit dem Lösungsmittel behandelt worden sind (Kontrollgruppe) unter Anwendung einer Varianzanalyse (ANOVA), gefolgt von einem Dunnett's-Test mit einer Probabilität von P < 0,05.
  • Die inhibierende Dosis 50 der Zahl oder der Dauer der Angriffe ist die Dosis des Produkts, welche den Mittelwert eines jeden dieser Werte im Vergleich zu den mit der Kontrollgruppe erhaltenen auf die Hälfte reduziert.
  • Ergebnisse: Beispielsweise beträgt zur Verdeutlichung der Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte die inhibierende Dosis 50 für die Verbindung des Beispiels 6 0,99 mg/kg bei subkutaner Verabreichung.
    • 3. Induktion von Katalepsien bei der Ratte
  • Die längere Verabreichung von "typischen" Neuroleptika oder Antipsychotika (Haloperidol, Chlorpromazin) an schizophrene Patienten führt häufig zum Auftreten von unerwünschten extrapyramidalen Anzeichen (EPS) vom Parkinson- Typ und insbesondere einem Phänomen der Immobilität (Davis et al., (1983)). Im Gegensatz dazu verursachen die "atypischen" Antipsychotika (Clozapin) wenig extrapyramidale Anzeichen.
  • Beim Tier induziert die akute Verabreichung von "typischen" Antipsychotika eine Katalepsie, das heißt das Beibehalten einer häufig anormalen Haltung des Tieres, die ihm von dem Experimentator aufgezwungen worden ist (Waldmeier, (1979)). Die Bewertung der kataleptogenen Wirkungen eines Produkts bei der Ratte ermöglicht daher festzustellen, ob das an den Menschen verabreichte Produkt ein Syndrom vom extrapyramidalen Typ hervorrufen kann oder nicht.
  • Test: Man bringt die Tiere in Einzelkäfige ein und hält sie am Vortag des Tests nüchtern bei freiem Zugang zu Wasser. Der Katalepsie-Test besteht darin, jede Hinterpfote eines Tieres auf die Vorderpfote der gleichen Seite aufzubringen und die Zeit (in Sekunden) zu messen, während der das Tier diese Position "mit gekreuzten Pfoten" beibehält (maximal 30 Sekunden). Jedes Tier wird 3 aufeinanderfolgenden Untersuchungen unterworfen (alle zwei Minuten), wobei das Tier aus einem Käfig entnommen und auf die Arbeitsbank gebracht wird. Diese Untersuchungen erfolgen 1 Stunde nach der subkutanen Injektion oder der oralen Verabreichung des Produkts oder des Lösungsmittels. Der Mittelwert von 3 Untersuchungen repräsentiert die Dauer der Katalepsie (Sekunden) für jedes Tier. Es werden 5 bis 6 Ratten pro experimentelle Gruppe eingesetzt.
  • Statistische Analyse: Die Wirkung des Produkts auf die Dauer der Katalepsie wird durch eine ANOVA-Analyse untersucht gefolgt von einem Dunnett's- Test mit einer Probabilität P < 0,05.
  • Die aktive Dosis 50 für die Induktion der Katalepsien ist die Dosis, die eine Katalepsie mit einer Dauer von 50%, bezogen auf den Maximalwert von 30 Sekunden (korrigiert um den Wert der mit dem Lösungsmittel behandelten Kontrollgruppe) verursacht.
  • Ergebnisse: Beispielsweise und zur Verdeutlichung der Abwesenheit der kataleptogenen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt die aktive Dosis 50 bei der Verbindung des Beispiels 6 oberhalb 80 mg/kg bei subkutaner Verabreichung. Zum Vergleich zeigt Haloperidol, das Vergleichs-Antipsychotikum, eine aktive Dosis 50 von 0,146 mg/kg bei gleichem Verabreichungsweg. Dieses Ergebnis zeigt das große Interesse einer selektiven Blockierung der Rezeptoren D&sub4; im Vergleich zu den Rezeptoren D&sub2;, wodurch Nebenwirkungen vom extrapyramidalen Typ vermieden werden können, die bei Antipsychotika auftreten, deren Wirkungsmechanismus unter anderem auf einer Blockierung der Rezeptoren D&sub2; beruht.

Claims (11)

1. Verbindungen der Formel I:
in der
A-B: CH&sub2;-CH, CH=C oder CH&sub2;-N,
n Null oder eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 einschließlich,
D eines der folgenden bicyclischen Systeme:
in denen:
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich oder eine Hydroxygruppe darstellen; und
E einen der folgenden Heterocyclen:
mit der Maßgabe bedeuten, daß E nicht:
bedeutet, wenn
D die folgenden Bedeutungen besitzt:
- deren racemische Mischungen, Racemate, optische Isomeren und Enantiomeren,
- sowie deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren.
2. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
1-[2-(B enzocyclobutan-1-yl)-ethyl]-4-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin und dessen Fumarat.
3. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-(indan-2-yl-methyl)-piperazin und dessen Dihydrochlorid.
4. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
1-(Indan-2-yl-methyl)-4-(2,3-dihydro-5-methoxy-benzofuran-6-yl)-piperazin und dessen Hydrochlorid.
5. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
4-(2,3-Dihydrobenzo-1,4-dioxin-6-yl)-1-(1,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2-yl-methyl)-piperazin.
6. Verbindung nach Anspruch 1, nämlich:
4-(2,3-Dihydrobenzofuran-5-yl)-1-(indan-2-yl-methyl)-piperazin.
7. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
- eine Verbindung der Formel II:
in der A-B und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen,
- mit einer Verbindung der Formel III kondensiert:
D-(CH&sub2;)n-X (III)
in der n und D die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und X ein Halogenatom oder eine Mesyloxy- oder Tosyloxygruppe bedeutet.
8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, namentlich der Formel I':
in der A-B, D und E die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen und n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man:
- eine Verbindung der Formel II, wie sie in Anspruch 7 definiert ist,
mit
- einer Verbindung der Formel IV:
D-(CH&sub2;)n'-1-CO&sub2;H (IV)
in der:
D und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, kondensiert
und das in dieser Weise erhaltene Amid der Formel V:
in der
A-B, D, E und n' die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, reduziert.
9. Als neue Zwischenprodukte der Synthese der Verbindungen nach Anspruch 1,
die Verbindungen der Formel V, wie sie in Anspruch 8 definiert sind, worin D eines der folgenden bicyclischen Systeme:
in denen:
R&sub1; und R&sub2;, die gleichartig oder verschieden sind, jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich oder eine Hydroxygruppe darstellen; und
E einen der folgenden Heterocyclen:
mit der Maßgabe bedeuten, daß E nicht:
bedeutet, wenn D:
darstellt.
10. Pharmazeutische Zubereitungen, die als Liganden für die Rezeptoren D4 wirken, enthaltend als Wirkstoff eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch geeigneten Trägermaterialien.
11. Pharmazeutische Zubereitungen nach Anspruch 10 in einer für die Behandlung von Erkrankungen, die mit einer Dysfunktion des dopaminergischen Systems verbunden sind, geeigneten Form.
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Families Citing this family (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
US6436940B2 (en) 1996-12-20 2002-08-20 H. Lundbeck A/S Indane or dihydroindole derivatives
EP0946538B1 (de) * 1996-12-20 2003-08-06 H. Lundbeck A/S Indan- oder dihydroindol-derivate
JP3185222B2 (ja) * 1997-01-21 2001-07-09 ウェルファイド株式会社 チオフェン化合物およびその医薬用途
FR2760014B1 (fr) * 1997-02-27 1999-04-09 Adir Nouveaux composes de 2-amino indane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2761358B1 (fr) * 1997-03-27 1999-05-07 Adir Nouveaux composes de n-aryl piperidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
FR2763589B1 (fr) * 1997-05-22 2001-01-05 Centre Nat Rech Scient Composes pour la preparation de medicaments destines au traitement de pathologies impliquant le glutamate extracellulaire, et leurs procedes d'obtention
FR2769312B1 (fr) * 1997-10-03 1999-12-03 Adir Nouveaux composes de l'indanol, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6040448A (en) 1997-10-24 2000-03-21 Neurogen Corporation Certain 1-(2-naphthyl) and 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl) piperazines, dopamine receptor subtype specific ligands
DE69829989T2 (de) * 1997-10-24 2006-02-23 Neurogen Corp., Branford 1-(2-naphthyl) und 1-(2-azanaphthyl)-4-(1-phenylmethyl)piperazine als dopamin d4 subtype liganden
US6281216B1 (en) 1998-02-09 2001-08-28 Duphar International Research B.V. 2-aminoquinoline derivatives having d4-agonistic activity
AU738777B2 (en) * 1998-03-18 2001-09-27 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Aromaheterocyclic derivatives
CN1166665C (zh) * 1998-03-19 2004-09-15 日本农药株式会社 芳基哌啶衍生物及其用途
EP0953567A3 (de) * 1998-04-29 2003-04-02 Pfizer Products Inc. Bizyklisch substituierte Piperazin-, Piperidin- und Tetrahydropyridin Derivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Mittel mit zentraler dopaminerger (Dopamin D4 Rezeptor) Aktivität
WO1999064425A1 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Substituted thienocycloalkylpyrazoles: dopamine receptor subtype specific ligands
US6177566B1 (en) * 1998-06-30 2001-01-23 Neurogen Corporation 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) benzodioxane and 6-(4-arylalkylpiperazin-1-yl) chromane derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
US6806275B2 (en) 2000-09-13 2004-10-19 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Arylpiperidine derivatives and use thereof
PT2266968E (pt) 2001-07-16 2013-02-25 Genzyme Corp Síntese de udp-glucose: inibidores de n-acil esfingosinaglucosiltransferase
FR2831166B1 (fr) * 2001-10-18 2004-02-27 Sanofi Synthelabo Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US7105513B2 (en) * 2002-08-07 2006-09-12 Sanofi-Avertis Deutschland Gmbh Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
US6960611B2 (en) 2002-09-16 2005-11-01 Institute Of Materia Medica Sulfonyl-containing 2,3-diarylindole compounds, methods for making same, and methods of use thereof
FR2884251B1 (fr) * 2005-04-08 2007-07-13 Servier Lab Derives de piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN101415673B (zh) * 2006-04-06 2011-02-02 巴斯夫欧洲公司 制备具有改进的颜色质量的n-烷基内酰胺的方法
WO2010057917A1 (en) * 2008-11-24 2010-05-27 Basf Se Process for preparing an n-alkyllactam with improved color quality
WO2010063617A1 (de) 2008-12-04 2010-06-10 Basf Se Mischungen aus itaconsäure oder itaconsäurederivaten und primären aminen zur herstellung von 1,3- und 1,4-alkylmethylpyrrolidonen
WO2010084089A1 (en) 2009-01-22 2010-07-29 Basf Se Mixtures of pvdf, n-alkyllactams and organic carbonate and their applications
US8369001B2 (en) * 2009-07-17 2013-02-05 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Navy Compact high power terahertz radiation cell
LT2796457T (lt) 2009-11-27 2016-09-12 Genzyme Corporation Genz 112638, skirtas gošė arba fabri ligos gydymui kombinuota terapija
RU2641648C1 (ru) 2009-12-04 2018-01-19 Суновион Фармасьютикалз, Инк. Полициклические соединения и способы их применения
CN116283877A (zh) 2016-07-29 2023-06-23 赛诺维信制药公司 化合物、组合物及其用途
KR20190065246A (ko) 2016-07-29 2019-06-11 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 화합물 및 조성물 및 이들의 용도
MX2019009763A (es) 2017-02-16 2019-11-21 Sunovion Pharmaceuticals Inc Metodos para tratar esquizofrenia.
SG11202000669VA (en) 2017-08-02 2020-02-27 Sunovion Pharmaceuticals Inc Isochroman compounds and uses thereof
WO2019161238A1 (en) 2018-02-16 2019-08-22 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts, crystal forms, and production methods thereof
AU2020236225A1 (en) 2019-03-14 2021-09-16 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Salts of a isochromanyl compound and crystalline forms, processes for preparing, therapeutic uses, and pharmaceutical compositions thereof
KR20230003503A (ko) 2020-04-14 2023-01-06 선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드 신경학적 및 정신의학적 장애의 치료를 위한 (S)-(4,5-디히드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3377347A (en) * 1963-06-14 1968-04-09 Ciba Geigy Corp Cyclobutene derivatives
DE2037852C3 (de) * 1970-07-30 1980-06-26 Boehringer Sohn Ingelheim Neue Piperazinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
US3859438A (en) * 1971-07-08 1975-01-07 Boehringer Sohn Ingelheim Pharmaceutical compositions containing an n-(1-bicyclic aryl-propyl-2)-n-bicyclic aryl-piperazine and method of use
DE4017211A1 (de) * 1990-05-29 1991-12-05 Merck Patent Gmbh Oxazolidinone
FR2670491B1 (fr) * 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
DE4127849A1 (de) * 1991-08-22 1993-02-25 Merck Patent Gmbh Benzodioxanderivate
FR2692264B1 (fr) * 1992-06-12 1994-08-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4321366A1 (de) * 1993-06-26 1995-01-05 Merck Patent Gmbh Piperidine und Piperazine

Also Published As

Publication number Publication date
GR3037040T3 (en) 2002-01-31
NO314185B1 (no) 2003-02-10
CA2177774A1 (fr) 1996-12-01
CN1064356C (zh) 2001-04-11
US5684020A (en) 1997-11-04
NO962210L (no) 1996-12-02
CN1142494A (zh) 1997-02-12
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CA2177774C (fr) 2001-07-24
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