DE69517371T2 - 4-p-fluorbenzoyl-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-on derivate, deren herstellung und deren verwendung zur behandlung von psychosen und schizophrenie - Google Patents

4-p-fluorbenzoyl-1-piperidinyl-propoxy-chromen-4-on derivate, deren herstellung und deren verwendung zur behandlung von psychosen und schizophrenie

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue Chromen-Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
  • worin
  • R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder Hydroxymethyl stehen, sowie pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon.
  • Unter den pharmazeutisch akzeptablen Salzen ist das Hydrochlorid bevorzugt.
  • Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden gemäß Schema I erhalten. Im Wesentlichen liefert die Alkylierung von 4-(p-Fluorbenzoyl)-piperidin (II) mit einem 7-(3-Halogenpropoxy)- chromen-4-on der allgemeinen Formel (III), worin X für Chlor, Brom oder Jod steht und R&sub1; und R&sub2; wie für (I) definiert sind, die erfindungsgemäßen Verbindungen. Die Umsetzung erfolgt zweckmäßigerweise in einem nichtpolaren Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base.
  • Als nichtpolares Lösungsmittel ist Acetonitril geeignet; als Base verwendet man geeigneterweise ein Alkalimetallcarbonat oder -hydrogencarbonat. Kaliumjodid kann als Katalysator verwendet werden. Die Umsetzung erfolgt unter Erwärmen, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Gemisches. Die Zwischenverbindung (II) kann im Handel erworben werden. Diese Umsetzung kann gemäß Schema 1 veranschaulicht werden. Schema 1
  • Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III), worin X für. Chlor, Brom oder Jod steht und R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl oder Phenyl stehen, können - obgleich nicht in einschränkender Weise - a) durch Alkylierung der entsprechenden 7-Hydroxy-chromen-4-one der allgemeinen Formel (IV), worin R&sub1; und R&sub2; wie für (I) definiert sind, mit einem 1-Brom-3-halogenpropan der allgemeinen Formel (V), worin X wie für (III) definiert ist, oder b) durch Cyclisierung aus den entsprechenden 4-(3-Halogenpropoxy)-2-hydroxyacetophenonen der allgemeinen Formel (VI), worin X wie in der vorhergehenden Struktur definiert ist, erhalten werden; vgl. Schema 2. In diesem Schema steht [Y] für ein Halogenierungsmittel, das zur Einführung eines Chlor-, Brom- oder Jodatoms geeignet ist, wie tert-Butylhypochlorit, Chlor, Brom oder Jod. Die spontane intramolekulare Cyclisierung der Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (VIII) im Reaktionsmedium führt zu den Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III), wenn R&sub1; für Wasserstoff steht und R&sub2; die für Y angegebene Bedeutung hat. Schema 2
  • Die Zwischenverbindungen der allgemeinen Formel (III), worin X für Chlor, Brom oder Jod, R&sub1; für Wasserstoff und R&sub2; für Hydroxymethyl steht, können in zwei Stufen aus den 4'-(Halogenpropoxy)-2'- hydroxyacetophenonen der allgemeinen Formel (VI) durch Alkylierung in Dimethylformamid mit Phosphorylchlorid, anschließende Zugabe von Eis und nachfolgende Reduktion der derart gebildeten 7-(3- Halogenpropoxy)-3-formylchromen-4-one der allgemeinen Formel (IX), worin X wie in den vorhergehenden Strukturen definiert ist, mit Natriumborhydrid gemäß üblichen Verfahren der organischen Chemie hergestellt werden, wie in Schema 2' dargestellt ist. Schema 2'
  • Das zur Durchführung der in diesen Schemata dargestellten Umsetzungen erforderliche Rohmaterial kann entweder im Handel erworben oder gemäß üblichen Verfahren der organischen Chemie erhalten werden.
  • Amingruppen enthaltende Chromenverbindungen sind aus der Patentliteratur bekannt und ihre Verwendung zur Behandlung verschiedener Erkrankungen wird empfohlen. Das europäische Patent 546389 offenbart substituierte Piperidylmethylchromane als Dopamin- und Serotoninrezeptorinhibitoren, die potentiell zur Behandlung von ZNS- Erkrankungen wie Ängstlichkeit, Depression, Psychose, Alzheimer- Erkrankung usw. geeignet sind. Das europäische Patent 441506 offenbart 3-Piperidino-4-hydroxychromane, die zur Behandlung von ZNS- Erkrankungen, wie Schlaganfall, Alzheimer-Erkrankung, Parkinson- Erkrankung und Huntington-Erkrankung, verwendet werden können. Die PCT-Anmeldung 9012795 offenbart substituierte Chromane, die potentiell geeignet zur Behandlung von ZNS-Erkrankungen, wie agressivem Verhalten, Delirium und Verwirrung, und Impotenz sind. Die PCT- Anmeldung 8702359 offenbart Aminoalkohole aus der Familie der Dihydrobenzothiophene und Thiochromane mit antihypertensiven, antithrombotischen, hypolipidämischen, spasmolytischen, Calciumantagonistischen und neuroleptischen Wirkungen. Das US-Patent 4,678,787 offenbart 4H-1-Benzopyran-4-one und ihre Schwefel enthaltenden Analoga, die potentiell geeignet zur Behandlung von Psychose und Schizophrenie sind. Das US-Patent 4,617,314 offenbart Dihydrobenzofuranyl- und Benzopyranyl-carboxamide mit antidopaminerger, antiemetischer und Metamphetamin-potenzierender Wirkung. Das euro päische Patent 89781 offenbart 7-substituierte 5-Hydroxy-3,4-dihydrobenzopyran-Verbindungen als Antidiarrhoika, Antiemetica, Mittel gegen Nausea, Tranquilizer, Diurethika, Antitussiva und Mittel gegen Glaukom. Das deutsche Patent 2037852 offenbart N-Arylpropyl- (2)-N'-arylpiperazine als Sedativa, Neuroleptika, Tranquilizer, Bronchospasmolytika und blutdrucksenkende Mittel. Das US-Patent 4,428,955 offenbart Benzopyranyletherderivate als Histaminantagonisten. Das US-Patent 4,320,128 offenbart 7-(2-Hydroxy-3-piperazinopropoxy)-3,3-dimethylchromanon mit blutdrucksenkender Wirkung.
  • Die EP-A-0 190 015 und J. Med. Chem. (1991), 34(1), S. 248-256 offenbaren 4H-1-Benzopyran-4-one und ihre Schwefel enthaltenden Analoga, die zur Behandlung der Psychose einschließlich Schizophrenie geeignet sein sollen.
  • Die WO-A-91 18597 und J. Med. Chem. (1992), 35(9), S. 1526-1535 offenbaren Verbindungen der Formel
  • worin A1, A2, A3, X, Y und Z bestimmte Bedeutungen haben. Die Verbindungen sollen zur Inhibierung der σ-Rezeptor-induzierten Aktivität geeignet sein.
  • Die EP-A-0 064 255 offenbart Verbindungen in Form von 4-Benzamidopiperidin-1-ylalkoxychromen-4-on-Derivaten, die anitallergenische, antianaphylaktische Wirkungen zeigen.
  • Die WO-A-90 06921 offenbart unter anderem Verbindungen in Form von Arylpiperidin-1-yl-1-alkoxychromen-4-on-Derivaten, die antithrombotische, antiatherosklerotische Wirkungen zeigen.
  • Die EP-A-0 558 245 offenbart Verbindungen in Form von 4-Arylpiperidin-1-ylalkoxychromen-4-on-Derivaten, die blutdrucksenkende Wirkungen zeigen.
  • Somit unterscheiden sich die Verbindungen der Formel (I) von den in den zuvor genannten Patenten offenbarten Verbindungen und erweisen sich gegenüber dem in diesen Patenten beschriebenen Stand der Tech nik als nicht naheliegend. Die Verbindungen zeigen ein interessantes Profil als Neuroleptika, wie sowohl biochemische als auch pharmakologische Daten belegen. Im Wesentlichen zeigten die biochemischen Tests eine starke Wirkung dieser Verbindungen auf verschiedene Rezeptoren, deeren Beteiligung bei der neuroleptischen Wirkung allemein anerkannt ist (σ-, D&sub2;-, 5HT&sub2;-Rezeptoren, B. L. Largent et al.: "Eur. J. Pharmacol.", 155, 345-7, 1988; 5HT1a-Rezeptoren, B. A. McMillen et al.: "Drug Dev. Res.", 12, 53-62, 1988; D&sub3;-Rezeptoren, P. Sokoloff et al.: "Nature", 347, 146-151, 1990). Die spezifische Bindung an σ-, D&sub2;-, D&sub3;-, 5HT&sub2;- und 5HT1a-Rezeptoren wurde wie folgt untersucht:
  • σ-Rezeptoren: Eine 2 nM Lösung von radioaktivem 3-PPP ((+)[³H]3-[3- Hydroxyphenyl]-N-(1-propyl)-piperidin), das als spezifischer Ligand wirkt, wurde 90 min lang bei 25ºC bei mit Tris-HCl gepuffertem pH 8,5 mit der 40 mg Meerschweinchen-Gesamthirn entsprechenden Membran inkubiert. Auf diese Weise wurde die vollständige Bindung des Liganden an die Membranen erreicht. Die unspezifische Bindung wurde dann durch Zugabe einer mikromolaren Konzentration von unmarkiertem 3-PPP bestimmt. Die IC&sub5;&sub0;-Werte (inhibierende Konzentration 50%) wurden aus den Inhibierungsraten der spezifischen Bindung berechnet, die durch Zugabe 11 unterschiedlicher Konzentrationen der zu testenden Verbindungen erhalten wurden. Nach vollständiger Inkubation wurden die Proben über ein Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Menge rezeptorgebundener Radioaktivität wurde auf der Membran zurückgehalten und durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
  • D&sub2;-Rezeptoren: Eine 2 nM Lösung von radioaktivem Spiperon ([³H]Spiperon), das als spezifischer Ligand wirkt, wurde 20 min lang bei 35ºC bei mit Tris-HCl gepuffertem pH 7,4 mit der 20 mg Ratten-Striatum entsprechenden Membran inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde dann durch Zugabe einer mikromolaren Konzentration unmarkierten Spiperons bestimmt. IC&sub5;&sub0; (inhibierende Konzentration 50 %) wurde aus der Inhibierungsrate der spezifischen Bindung berechnet, die durch Zugabe 11 unterschiedlicher Konzentrationen der zu testenden Verbindungen erhalten wurde. Nach vollständiger Inkubation wurde die Probe über ein Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Menge rezeptorgebundener Radioaktivität wurde auf der Membran zurückgehalten und durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
  • D&sub3;-Rezeptoren: Eine 0,1 nM Lösung von radioaktivem YM-0951 ([³H]YM- 0951), das als spezifischer Ligand wirkt, wurde 15 min bei 37ºC bei mit Tris-HCl-gepuffertem pH 7,4 mit der von RBI gelieferten und aus Maus-Fibroblasten (CCL 1,3) gewonnenen Membran inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde dann durch Zugabe einer mikromolaren Konzentration von unmarkiertem 7-OH-DPAT bestimmt. IC&sub5;&sub0; (inhibierende Konzentration 50%) wurde aus der Inhibierungsrate der spezifischen Bindung berechnet, die durch Zugabe 11 unterschiedlicher Konzentrationen der zu testenden Verbindungen erhalten wurde. Nach vollständiger Inkubation wurde die Probe über ein Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Menge rezeptorgebundener Radioaktivität wurde auf der Membran zurückgehalten und durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
  • 5HT1a-Rezeptoren: Eine 1 nN Lösung von radioaktivem 5-OH-DPAT ([³H]5-OH-DPAT), das als spezifischer Ligand wirkt, wurde 20 min lang bei 35ºC bei mit Tris-HCl-gepuffertem pH 7,4 mit der 1 mg Ratten-Cortex entsprechenden Membran inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde dann durch Zugabe einer 20 mikromolaren Konzentration von unmarkiertem Buspiron bestimmt. IC&sub5;&sub0; (inhibierende Konzentration 50%) wurde aus der Inhibierungsrate der spezifischen Bindung berechnet, die durch Zugabe 11 unterschiedlicher Konzentrationen der zu testenden Verbindungen erhalten wurde. Nach vollständiger Inkubation wurde die Probe über ein Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Menge rezeptorgebundener Radioaktivität wurde auf der Membran zurückgehalten und durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
  • 5HT&sub2;-Rezeptoren: Eine 0,5 nM Lösung von radioaktivem Ketanserin ([³H]Ketanserin), das als spezifischer Ligand wirkt, wurde 30 min lang bei 35ºC bei mit Tris-HCl gepuffertem pH 7,4 mit der 1 mg Ratten-Cortex entsprechenden Membran inkubiert. Die unspezifische Bindung wurde dann durch Zugabe einer 5 mikromolaren Konzentration von unmarkiertem Mianserin bestimmt. IC&sub5;&sub0; (inhibierende Konzentration 50 %) wurde aus der Inhibierungsrate der spezifischen Bindung berechnet, die durch Zugabe 11 unterschiedlicher Konzentrationen der zu testenden Verbindungen erhalten wurde. Nach vollständiger Inkubation wurde die Probe über ein Glasfaserfilter filtriert und dann dreimal mit Tris-HCl-Puffer gewaschen. Die Menge rezeptorgebundener Radioaktivität wurde auf der Membran zurückgehalten und durch Flüssigkeitsszintillationszählung bestimmt.
  • Die vergleichenden biochemischen Ergebnisse der Verbindungen der Beispiele 1, 2, 3 und 4 gegenüber verschiedenen Vergleichsverbindungen sind in Tabelle 1 dargestellt. Die Werte sind als IC&sub5;&sub0; in molaren Konzentrationen angegeben. Tabelle 1 - IC&sub5;&sub0; (M)
  • Aus den Ergebnissen der vorstehenden Tabelle kann man schließen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen durch ein echtes neuroleptisches Profil gekennzeichnet sind, da ihre Spezifität über 5HT&sub2;- Rezeptoren gegenüber D&sub2;-Rezeptoren entsprechend den D&sub2;/5HT&sub2;-Verhältnissen vorteilhafterweise höher ist als die von Haloperidol. Außerdem ist die Spezifität der Verbindung aus Beispiel 1 zu σ- Rezeptoren gegenüber D&sub2;-Rezeptoren ebenfalls höher als die von Haloperidol und übertrifft BMY-14802 und Risperidon hinsichtlich des D&sub2;/5HT&sub2;-Verhältnisses. Außerdem ist die Verbindung gegenüber D&sub3;- Rezeptoren in der gleichen Größenordnung aktiv wie 7-OH-DPAT. Diese Umstände implizieren potentiell wertvolle Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen als Neuroleptika, die bei Psychose und Schizophrenie nützlich sind, und ihrer Wechselwirkung mit D&sub2;-Rezeptoren sind keine extrapyramidalen Effekte zugeordnet.
  • Die neuroleptische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde im Tierversuch durch orale Untersuchung der Inhibierung der p-Chloramphetamin-induzierten Hyperaktivität (T. G. Heffner et al.: "J. Pharmacol. Exp. Ther.", 251, 105, 1989), Inhibierung der Apomorphin-induzierten Hyperaktivität (A. Puech et al.: "Eur. J. Pharmacol.", 50, 291-300, 1978) und Inhibierung des Apomorphin- induzierten Kletterverhaltens (P. Protais et al.: "Psychopharmacology", 50, 1-6, 1976).
  • Die drei pharmakologischen Tests wuden wie folgt durchgeführt:
    • A) Inhibierung der p-Chloramphetamin-induzierten Hyperaktivität:
  • Man verwendete männliche schweizer Mäuse eines Gewichts von 22 bis 26 g. Eine Woche vor dem Versuch wurden die Tiere auf unserem Gelände bei einer Temperatur von 20-22ºC und einem 12/12 h Helldunkel-Wechsel gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser.
  • Die motorische Aktivität wurde unter Verwendung eines DAS 16 Computer-gestützten Actimeters (Actisystem, Panlab) gemessen, das Daten aus 4 sensorischen Einheiten aufzeichnet. Diese Einheiten weisen die Aktivität durch Resonanzfrequenzoszillation im LC-Netzwerk nach. Die Vorrichtung besteht aus einem aufgesetzten durchsichtigen Käfig zum Einsetzen der Tiere und einem darunterliegenden Bedienfeld zum Starten und Kalibrieren sowie einem System zum Nachweis der Tieraktivität.
  • Man verabreichte den Tieren zum Zeitpunkt 0 oral den Testwirkstoff und setzte sie in Gruppen zu 3 Tieren in jeweils einen Actimeterkäfig. Nach 60 min wurde p-Chloramphetamin in einer Dosis von 5 mg/kg subkutan injiziert, und die Tiere wurden unmittelbar in die entsprechenden Käfige eingesetzt. Man startete die Vorrichtung und zeichnete die motorische Aktivität der Tiere über 90 min auf, Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 (A) dargestellt.
    • B) Inhibierung der Apomorphin-induzierten Hyperaktivität
  • Man verwendete männliche schweizer Mäuse eines Gewichts von 22-26 g. Eine Woche vor dem Versuch wurden die Tiere auf unserem Gelände bei einer Temperatur von 20-22ºC und einem 12/12 h Hell-dunkel- Wechsel gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. Die motorische Aktivität wurde unter Verwendung eines DAS 16 Computer gestützten Actimeters (Actsystem, Panlab) gemessen, das Daten aus 4 sensorischen Einheiten aufzeichnet. Diese Einheiten weisen die Aktivität über Resonanzfrequenzoszillation im LC-Netzwerk auf. Die Vorrichtung besteht aus einem aufgesetzten durchsichtigen Käfig zum Einsetzen der Tiere und einem darunterliegenden Bedienfeld zum Starten und Kalibrieren sowie einem System zum Nachweis der Tieraktivität.
  • Man verabreichte den Tieren zum Zeitpunkt 0 oral den Testwirkstoff und setzte sie dann in Gruppen zu drei Tieren in jeweils einem Actimeterkäfig. Nach 30 min injizierte man Apomorphin in einer Dosis von 1 mg/kg subkutan und setzte die Tiere unmittelbar in die entsprechenden Käfige. Die Vorrichtung wurde gestartet und die motorische Aktivität der Tiere wurde über 60 min aufgezeichnet. Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 (B) dargestellt.
    • C) Inhibierung des Apomorphin-induzierten Kletterverhaltens
  • Man verwendete männliche schweizer Mäuse eines Gewichts von 22-26 g. Eine Woche vor dem Versuch wurden die Tiere auf unserem Gelände bei einer Temperatur von 20-22ºC und einem 12/12 h Hell-dunkel- Wechsel gehalten und hatten freien Zugang zu Futter und Wasser. 2 Stunden vor dem Versuch wurden die Tiere in einzelne Käfige ohne Zugang zu Futter gesetzt.
  • Man verabreichte den Tieren zum Zeitpunkt 0 oral entweder den Testwirkstoff oder 0,25% Agar. Nach 60 min injizierte man subkutan Apomorphin in einer Dosis von 1 mg/kg und nach weiteren 60 min wurde das Verhalten des Tieres beurteilt. Zwei weitere Beurteilungen erfolgten in 10-minütigen Abständen.
  • Zur Beurteilung wurde jedes Tier auf den Boden eines kleinen aufrechten Kastens (7,5 · 4,5 cm) gesetzt. Die Wände des Kastens bestanden - bis auf eine Seitenfläche (7,5 cm breit), die aus einem 3 mm- Drahtgewebe bestand - aus durchscheinendem Methacrylat, Die Position des Tieres wurde 2 min lang gemäß den folgenden Kriterien bewertet: 0 = vier Pfoten am Boden; 1 = drei Pfoten am Boden; 2 = zwei Pfoten am Boden; 3 = eine Pfote am Boden; 4 = mit vier Pfoten am Drahtnetz verankert. Falls ein Tier während der 2-minütigen Beobachtung mehr Positionen einnimmt, werden die Sekunden aufgezeichnet, die in jeder Position verstrichen. Schließlich wird die mittlere Punktzahl berechnet. Die bei diesem Test erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 (C) dargestellt. Tabelle 2 - ED&sub5;&sub0; (mg/kg)
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen erweisen sich potentiell geeignet als Neuroleptika zur Behandlung der Psychose und Schizophrenie. Unter den in der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen sind die Verbindung aus Beispiel 1, 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-chromen-4-on-hydrochlorid, die Verbindung aus Beispiel 3, 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-3-methyl- chromen-4-on-hydrochlorid und die Verbindung aus Beispiel 4, 3- Hydroxymethyl-7-[3-(4-p-fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]chromen-4-on-hydrochlorid bevorzugt. Die Verbindung aus Beispiel 1 war biochemisch sogar diejenige mit der höchsten Spezifität über 5HT&sub2;- Rezeptoren gegenüber D&sub2;-Rezeptoren. Die Verbindung aus Beispiel 3 war im Tierversuch äußerst wirksam und darüberhinaus sind die extrapyramidalen Effekte nicht sehr ausgeprägt; die orale Verabreichung dieser Verbindung an Ratten in einer Dosis von 50 mg/kg (mehr als das 10-fache des ED&sub5;&sub0;-Werts, vgl. Test C) verursachte lediglich bei 60% der behandelten Tiere 3 h nach der Verabreichung Katalepsie und inhibierte lediglich bei 23% der Tiere Stereotypie. Die Verbindung aus Beispiel 4 war ebenfalls im Tierversuch sehr wirksam und zeigte ebenfalls keine ausgeprägten extrapyramidalen Effekte; tatsächlich war es beim oralen Versuch an Ratten erforderlich, eine Dosis von 15 mg/kg Produkt zu verabreichen, damit bei 50% der behandelten Tiere Katalepsie eintrat.
    • Beispiel 1: 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]chromen-4- on-hydrochlorid
  • Zu einer Lösung von 3,9 g (18,8 mmol) 4-p-Fluorbenzoylpiperidin und 4,5 g (18,8 mmol) 7-(3-Chlorpropoxy)chromen-4-on in 250 ml Acetonitril gab man 2,7 g (18,8 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat und 0,2 g Kaliumiodid. Die erhaltene Suspension wurde 24 h lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt und filtriert; das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Öl wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löste den Rückstand in Isopropanol und fällte durch Zugabe von HCl-Lösung in Isopropanol, wobei 2,2 g (26%) Produkt erhalten wurden.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub4;FNO&sub4; · HCl: C 64,64, H 5,65, N 3,14, Cl 7,95; gef.: C 64,34, H 5,77, N 2,93, Cl 8,13. Schmelzpunkt: 235- 238ºC (i-PrOH).
  • IR (KBr): 3200-3600, 2930, 2300-2800, 2680, 1650, 1630, 1595, 1445, 1270, 1230 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 2,01 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,30 (m, 2H, O- CH&sub2;- &sub2;), 3,13 (m, 2H, piper-2Hax und -6Hax), 3,24 (t a, J = 6 Hz, 2H, N- &sub2;-CH&sub2;-CH&sub2;-O), 3,61 (d a, J = 10,2 Hz, 2H, piper-2Heq und -6Heq), 3,75 (m, 1H, 4-H), 4,25 (t a, J = 6 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H, 3-H), 7,08 (dd, J = 9 und 2 Hz, 1H, 6-H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 7,40 (t, J = 9 Hz, 2H, Ph-3H und -5H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H), 8,11 (dd, J = 9 und 6 Hz, 2 H, Ph-2H und -6H), 8,25 (d, J = 6 Hz, 1H, 2-H).
  • ¹³C-NMR (d&sub6;-DMSO): 22,93 (O-CH&sub2;- &sub2;), 25,46 (piper-3C und 5C), 40,03 (piper-4C), 50,85 (piper-2C und -6C), 53,18 (O-CH&sub2;-CH&sub2;- &sub2;-N), 65,77 (O- &sub2;), 101,77 (8-C), 111,91 (3-C), 114,62 (6-C), 115,65 (d, J = 21,7 Hz, Ph-3C und -5C), 117,90 (4a-C), 126,13 (5-C), 131,04 (d, J = 9,2 Hz, Ph-2C und -6C), 131,52 (d, J = 3,5 Hz, Ph-1C), 156,16 (2- C), 157,34 (8a-C), 162,31 (7-C), 164,78 (d, J = 250,4 Hz, Ph-4C), 175,25 (4-C), 199,09 (Ph-C=O).
    • Beispiel 2: 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-2-methylchromen-4-on-hydrochlorid
  • a) Allgemeines Verfahren zur Alkylierung von 4-(p-Fluorbenzoyl)- piperidin
  • Ein Gemisch von 4,5 g (19 mmol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin, 19 mmol des entsprechenden 7-(3-Halogenpropoxy)chromen-4-ons, 2,7 g (19 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,2 g Kaliumiodid in 250 ml Acetonitril wurde 24 h lang unter Rückfluß erwärmt. Man ließ das Gemisch abkühlen und filtrierte und dampfte das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löste das Produkt in Isopropanol fällte durch Zugabe von Chlorwasserstofflösung. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Isopropanol gewaschen und aus Methanol/Ethylether umkristallisiert.
  • b) 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-2-methylchromen-4-on-hydrochlorid
  • Gemäß dem unter a) beschriebenen allgemeinen Verfahren wurde die Verbindung aus 7-(3-Chlorpropoxy)-2-methyl-chromen-4-on als Feststoff (Ausbeute = 77%), Schmelzpunkt: 250-253ºC, hergestellt.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;FNO&sub4; · HCl: C 65,29; H 5,92; N 3,05; Cl 7,70; gef.: C 64,93; H 5,83; N 3,01; Cl 7,63.
  • IR (KBr): 3200-3600, 2300-2500, 1685, 1650, 1610, 1445, 1390 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 1,87 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,03 (quint, J = 6,7 Hz, 2H, OCH&sub2;- &sub2;), 2,13 (m, 2H, piper-2Hax und-6Hax), 2,36 (s, 3H, CH&sub3;), 2,55 (t, J = 6,7 Hz, 2H, OH&sub2;-CH&sub2;- &sub2;), 3,02 (d a, J = 10,5 Hz, 2H, piper-2Heq und -6Heq), 3,22 (m, 1H, piper-4H), 4,12 (t, J = 6,7 Hz, OCH&sub2;), 6,10 (s, 1H, 3-H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 8-H), 6,93 (dd, J = 8,9 und 2,4 Hz, 1H, 6-H), 7,14 (t, J = 8,9 Hz, 2H, Ph-2H und -5H), 7,97 (dd, J = 8,9 und 5,3 Hz, 2H, Ph-2H und -5H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H, 5-H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 20,39 (CH&sub3;), 23,67 (piper-3C und -5C), 25,89 (OCH&sub2;&sub2;), 35,62 (piper-4C), 49,43 (piper-2C und -6C), 52,13 (OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 65,28 (OCH&sub2;), 100,61 (8-C), 109,95 (3-C), 114,21 (6-C), 116,05 (d, J = 22 Hz, Ph-3C und -5C), 117,26 (4a-C), 126,78 (5-C), 130,94 (d, J = 7 Hz, Ph-6C und -2C), 131,10 (Ph-1C), 157,89 (8a-C), 162,30 (7-C), 165,85 (d, J = 255 Hz, Ph-4C), 166,22 (2-C), 177,93 (4-C), 200,38 (Ph-C=O).
    • Beispiel 3: 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-3-methylchromen-4-on-hydrochlorid
  • Die Verbindung wurde in Form eines Feststoffs (Ausbeute = 50%), Schmelzpunkt: 224-227ºC (Zers) erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;FNO&sub4; · HCl: C 65,28; H 5,92; N 3,15; Cl 7,40; gef.: C 64,97; H 5,98; N 3,08; Cl 7,23.
  • IR (KBr): 3200-3500, 2400-2900, 1680, 1640, 1595, 1450, 1250 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CD&sub3;OD): 1,90 (s, 3H,), 2,02 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,31 (m, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,12 (m, 2H, piper-2Hax und -6Hax), 3,24 (t a, J = 6 Hz, 2H, piper-2Heq und -6Heq), 3,76 (m, 1H, 4-H), 4,23 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 7,05 (d, J = 9 Hz, 1H, 6-H), 7,11 (s, 1H, 8-H), 7,40 (t, J = 9 Hz, 2H, Ph-3H und -5H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H), 8,12 (dd, J = 9 und 5,5 Hz, 2H, Ph-2H und -6H), 8,22 (s, 1H, 2-H).
  • ¹³C-NMR (CD&sub3;OD): 10,90 (CH&sub3;); 23,28 (OCH&sub2;&sub2;), 25,78 (piper-3C und - 5C), 40,41 (piper-4C), 51,19 (piper-2C und -6C), 53,56 (O-CH&sub2;CH&sub2;- &sub2;), 66,12 (OCH&sub2;), 101,16 (8-C), 114,79 (6-C), 115,98 (d, J = 22 Hz, Ph-3C und -5C), 116,99 (4a-C), 119,59 (3-C), 126,43 (5-C), 131,39 (d, J = 9 Hz, Ph-2C und -6C), 131,85 (d, J = 3 Hz, Ph-1C), 152,47 (2-C), 157,80 (8a-C), 162,38 (7-C), 165,11 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 176,25 (4-C), 199,61 (Ph-C=O).
    • Beispiel 4: 3-Hydroxymethyl-7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)- propoxy]-chromen-4-on-hydrochlorid
  • Ein Gemisch von 1,6 g (6 mmol) 7-(3-Chlorpropoxy-3-(hydroxymethyl)- chromen-4-on, 1,2 g (6 mmol) 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin, 2 g (14 mmol) wasserfreiem Kaliumcarbonat und 0,5 g Kaliumiodid in 30 ml Acetonitril wurde 24 h zum Rückfluß erwärmt, abkühlen lassen und filtriert; das Filtrat wurde zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man löste das Produkt in Aceton und fällte durch Zugabe einer Chlorwasserstofflösung. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt, mit Aceton gewaschen und aus Methanol/Ethylether umkristallisiert, wobei 0,5 g (18%) eines Feststoffs, Schmelzpunkt 217-218ºC (Zers.), erhalten wurden.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub6;FNO&sub5; · HCl: C, 63,09; H, 5,72; N, 2,94; Cl, 7,45; gef.: C, 62,89; H, 5,91; N, 2,72; Cl, 7,30.
  • IR (KBr): 3100-3700, 2300-2800, 1680, 1645, 1600, 1245 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 1,90-2,15 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,29 (m, 2H, CH&sub2;- &sub2;), 3,20 (m, 2H, piper-2Hax und -6Hax, 3,33 (m, 2H, N- &sub2;- CH&sub2;), 3,70 (da, J = 10 Hz, 2H, piper-2Heq und -6Heq), 3,78 (m, 1H, piper-4H), 4,26 (t, J = 6 Hz, 2H, O- &sub2;OH&sub2;), 4,41 (s, 2H, CH&sub2;-OH), 7,08 (dd, J = 9 und 2 Hz, 1H, 6-H), 7,12 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 7,35 (t, J = 9 Hz, 2H, Ph-3H und -5H), 8,02 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H), 8,11 (dd, J = 9 y 6 Hz, 2H, Ph-2H und -6H), 8,14 (s, 1H, 2-H), 10,80 (sa, 1H, OH).
  • ¹³C-NMR (d&sub6;-DMSO): 23,29 (O-CH&sub2;- &sub2;), 25,81 (piper-3C und -5C), 39,90 (piper-4C), 51,22 (piper-2C und -6C), 53,53 (N- &sub2;CH&sub2;), 55,42 (CH&sub2;- OH), 66,08 (O- &sub2;OH&sub2;), 101,30 (8-C), 114,93 (6-C), 115,99 (d, J = 21,6 Hz, Ph-3C und -5C), 117,20 (4a-C), 123,89 (3-C), 126,38 (5-C), 131,38 (d, J = 9 Hz, Ph-2C und -6C), 131,85 (Ph-1C), 153,11 (2-C), 157,69 (8a-C), 162,52 (7-C), 165,11 (d, J = 250,4 Hz, Ph-4C), 175,24 (4-C), 199,39 (Ph-C=O).
    • Beispiel 5: 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-2-trifluormethyl-chromen-4-on-hydrochlorid
  • Die Verbindung wurde in Form eines Feststoffs (Ausbeute = 41%), Schmelzpunkt > 250ºC, erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub3;F&sub4;NO&sub4; · HCl: C 58,43; H 4,71; N 2,73; Cl 6,90; gef.: C 58,07; H 4,52; N 2,74; Cl 6,78.
  • IR (KBr): 3200-3600, 2300-2600, 1670, 1655, 1605, 1430, 1205 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 2,01 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,29 (m, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,15 (m, 2H, piper-2Hax und -6Hax), 3,29 (m, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 3,63 (d a, J = 10 Hz, 2H, piper-2Heq und -6Heq), 3,75 (m, 1H, 4-H), 4,27 (t a, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,90 (s, 1H, 3-H), 7,14 (dd, J = 8,7 und 2 Hz, 1H, 6-Hz), 7,29 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 7,34 (t, J = 8,7 Hz, 2H, Ph-3H und -5H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H, 5-H), 8,10 (t a, J = 8,7 Hz, 2H, Ph-2H und -6H).
  • ¹³C-NMR (d&sub6;-DMSO): 23,28 (OCH&sub2;&sub2;), 25,84 (piper-3C und -5C), 40,11 (piper-4C), 51,29 (piper-2C und -6C), 53,51 (OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 66,17 (OCH&sub2;), 101,43 (8-C), 110,75 (3-C), 115,77 (d, J = 22 Hz, Ph-3C und -5C), 116,17 (6-C), 118,52 (q, J = 272 Hz, CF&sub3;), 126,60 (5-C), 131,31 (d, J = 10 Hz, Ph-2C und 6C), 131,63 (d, J = 3 Hz, Ph-1C), 150,51 (q, J = 39 Hz, 2-C), 156,89 (8a-C), 163,55 (7-C), 165,07 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 174,84 (4-C), 198,97 (Ph-C=O).
    • Beispiel 6: 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-2-phenylchromen-4-on-hydrochlorid
  • Die Verbindung wurde in Form eines Feststoffs (Ausbeute = 53%), Schmelzpunkt 259-262ºC (Zers.), erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub3;&sub0;H&sub2;&sub8;FNO&sub4; · HCl: C 69,03; H 5,60; N 2,58; Cl, 6,79; gef.: 68,86; H 5,52; N 2,56; Cl 6,50.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD): 2,20 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,45 (m, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,30 (m, 2H, piper-2Hax und -6Hax), 3,48 (m, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,75 (d a, J = 12 Hz, 2H, piper-2Heq und 6Heq), 3,90 (m, 1H, 4-H), 4,29 (t a, J = 5,4 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,80 (s, 1H, 3-H), 7,04 (d, J = 9 Hz, 1H, 6-H), 7,11 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 8-H), 7,21 (t, J = 8,7 Hz, 2H, Ph-3H und -5H), 7,56 (m, 3H, 2-Ph-3H -4H und -5H), 7,96 (d a, J = 7,5 Hz, 2H, 2-Ph-2H und -6H), 8,07 (m, 3H, 5-H und F-Ph-2H und - 6-H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD): 23,56 (OCH&sub2;&sub2;), 25,81(piper-3C und -5C), 40,10 (piper-4C), 51,72 (piper-2C und -6C), 54,39 (OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 65,22 (OCH&sub2;), 100,90 (8-C), 106,18 (3-C), 114,62 (6-C), 115,60 (d, J = 23 Hz, F-Ph-3C und -5C), 117,18 (4a-C), 125,84 (2-Ph-2C und - 6C), 126,40 (5-C), 128,63 (2-Ph-3C und -5C), 130,81 (d, J = 8 Hz, F-Ph-2C und -6C), 130,86 (2-Ph-1C), 131,42 (F-Ph-1C), 157,67 (8a- C), 162,80 (2-C), 163,71 (7-C), 165,65 (d, J = 254 Hz, F-Ph-4C), 178,33 (4-C), 198,56 (Ph-C=O).
    • Beispiel 7: 3-Chlor-7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]- chromen-4-on-hydrochlorid
  • Die Verbindung wurde in Form eines Feststoffes (Ausbeute = 19%), Schmelzpunkt 240-243ºC erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub3;ClFNO&sub4; · HCl: C 60,01; H 5,04; N 2,92; Cl 14,76; gef.: C 59,85; H 5,02; N 2,70; Cl 14,60.
  • IR (KBr): 3200-3600, 2300-2600, 1680, 1640, 1625, 1597, 1443, 1230 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 1,99 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,28 (m, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,11 (m, 2H, piper-2Hax und -6Hax), 3,24 (m, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 3,61 (d a, J = 11,7 Hz, 2H, piper-2Heq und 6Heq), 3,68 (m, 1H, piper-4H), 4,26 (m, 2H, OCH&sub2;), 7,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 6- H), 7,24 (s, 1H, 8-H), 7,40 (t, J = 8 Hz, 2H, Ph-3H und -5H), 8,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H, 5-H), 8,11 (dd, J = 8 und 5,7 Hz, 2H, Ph-2H und -6H)), 8,81 (s, 1H, 2H).
  • ¹³C-NMR (d&sub6;-DMSO): 23,60 (OCH&sub2;&sub2;), 26,16 (piper-3C und -5C), 40,40 (piper-4C), 51,60 (piper-2C und -6C), 53,81 (OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 66,58 (OCH&sub2;), 101,83 (8-C), 116,14 (6-C), 116,32 (d, J = 22 Hz, Ph-3C und -5C), 117,05 (3-C), 119,59 (4a-C), 131,71 (d, J = 9 Hz, Ph-2C und - 6C), 132,15 (d, J = 2 Hz, Ph-1C), 153,99 (2-C), 157,71 (8a-C), 163,34 (7-C), 165,65 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 170,79 (4-C), 199,71 (Ph-C=O).
    • Beispiel 8: 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-chromen- 4-on-hydrochlorid
  • Die Verbindung wurde in Form eines Feststoffs (Ausbeute = 26%), Schmelzpunkt 235-238ºC erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub4;FNO&sub4; · HCl: C 64,64; H 5,65; N 3,14; Cl 7,95; gef.: 64,34; H 5,77; N 2,93; Cl 8,13.
  • IR (KBr): 3200-3600, 2300-2800, 1680, 1650, 1630, 1595, 1445, 1270, 1230 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): 2,01 (m, 4H, piper-3H und -5H), 2,30 (m, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,13 (m, 2H, piper-2Hax und -6Hax), 3,24 (t a, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 3,61 (d a, J = 10,2 Hz, 2H, piper-2Heq und -6Heq), 3,75 (m, 1H, 4-H), 4,25 (t a, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,29 (d, J = 6,3 Hz, 1H, 3-H), 7,08 (dd, J = 9 und 2 Hz, 1H, 6-H), 7,16 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 7,40 (t, J = 9 Hz, 2H, Ph-3H und -5H), 7,96 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H), 8,11 (dd, J = 9 und 6 Hz, 2H, Ph-2H und -6H), 8,25 (d, J = 6 Hz, 1H, 2-H).
  • ¹³C-NMR (d&sub6;-DMSO): 22,93 (OCH&sub2;&sub2;), 25,46 (piper-3C und -5C), 40,03 (piper-4C), 50,85 (piper-2C und -6C), 53,18 (OCH&sub2;CH&sub2;&sub2;), 65,77 (OCH&sub2;), 101,77 (8-C), 111,91 (3-C), 114,62 (6-C), 115,65 (d, J = 22 Hz, Ph-3C und -5C), 117,90 (4a-C), 126,13 (5-C), 131,04 (d, J = 9 Hz, Ph-2C und -6C)), 131,52 (d, J = 3 Hz, Ph-1C), 156,16 (2-C), 157,34 (8a-C), 162,31 (7-C), 164,78 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 175,25 (4-C), 199,09 (Ph-C=O).
    • Beispiel 9: 7-(3-Chlorpropoxy)-2-methylchromen-4-on
  • 3,9 g (20 mmol) 7-Hydroxy-2-methylchromen-4-on, 4,4 ml (40 mmol) 1- Brom-3-chlorpropan und 6,1 g (40 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 100 ml Aceton wurden gemischt und 16 h unter Rückfluß erwärmt. Man ließ das Gemisch abkühlen und trennte den unlöslichen Feststoff durch Filtration ab. Man dampfte das Filtrat zur Trockene ein und suspendierte den erhaltenen Feststoff in Ethylether, filtrierte, wusch mit Ether und trocknete im Vakuum, wobei 4,76 g (85%) des Produkts, Schmelzpunkt: 113-115ºC, erhalten wurden.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;ClO&sub3;: C 61,79; H 5,19; Cl 14,03; gef.: 61,47; H 5,26; C 13,91.
  • IR (KBr): 3600-3200, 1640, 1600, 1240 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,28 (quint., J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 2,35 (s, 3H, CH&sub3;), 3,76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,20 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,09 (s, 1H, 3-H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H, 8-H), 6,93 (dd, J = 8,9 und 2,3 Hz, 1H, 6-H), 8,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H, 5-H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 20,36 (2-CH&sub3;), 31,79 (OCH&sub2; ), 41,11 (CH&sub2;Cl), 64,69 (OCH&sub2;), 100,61 (8-C), 110,20 (3-C), 114,07 (6-C), 117,34 (4a-C), 126,79 (5-C), 157,89 (8a-C), 162,70 (7-C), 154,44 (2-C), 177,40 (4- C).
    • Beispiel 10: 7-(3-Chlorpropoxy)-3-methylchromen-4-on
  • Auf ähnliche Weise wurden aus 30 g (170 mmol) 7-Hydroxy-3-methylchromen-4-on und 25 ml (253 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan 27 g (63%) des Produkts in Form eines Feststoffs, Schmelzpunkt: 83-85ºC, erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;ClO&sub3;: C 61,79; H 5,19; Cl 14,03; gef. 61,58; H 5,22; C 13,83.
  • IR (KBr): 3600-3200, 1640, 1600, 1240 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,00 (s, 3H, CH&sub3;), 2,28 (quint., J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,19 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H, 8-H), 6,93 (dd, J = 8,9 und 2,3 Hz, 1H, 6- H), 7,71 (d, J = 0,9 Hz, 1H, 2-H), 8,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H, 5-H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 11,08 (3-CH&sub3;), 31,81 (OCH&sub2;&sub2;), 41,12 (CH&sub2;Cl), 64,69 (OCH&sub2;), 100,48 (8-C), 114,32 (6-C), 117,55 (4a-C), 120,34 (3-C), 127,00 (5-C), 151,12 (2-C), 158,11 (8a-C), 162,58 (7-C), 177,42 (4- C).
    • Beispiel 11: 7-(3-Chlorpropoxy)-2-phenylchromen-4-on
  • Auf ähnliche Weise wurden aus 8,5 g (36 mmol) 7-Hydroxy-2-phenylchromen-4-on und 7 ml (71 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan 10,7 g (96%) des Produkts in Form eines Feststoffs, Schmelzpunkt: 119-121ºC, erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub8;H&sub1;&sub5;ClO&sub3;: C 68,68; H 4,80; Cl 11,30; gef.: 68,39; H 4,60; C 10,95.
  • IR (KBr): 1630, 1600, 1450, 1250, 1180 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,29 (quint., J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,72 (s, 1H, 3-H), 6,94 (m, 2H, 6-H und 8-H), 7,49 (m, 3H, Ph-3H, -4H und -5H), 7,86 (m, 2H, Ph-2H und -6H), 8,10 (d, J = 9,6 Hz, 1H, 5-H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 31,79 (OCH&sub2;&sub2;), 41,12 (CH&sub2;Cl), 64,80 (OCH&sub2;), 100,83 (8-C), 107,28 (3-C), 114,47 (6-C), 117,75 (4a-C), 125,91 (Ph-2C und 25 -6C), 128,81 (Ph-3C und -5H), 126,82 (5-C), 131,24 (Ph-4C), 131,54 (Ph-1C), 157,64 (8a-C), 162,71 (2-C), 162,99 (7-C), 177,48 (4-C).
    • Beispiel 12: 7-(3-Chlorpropoxy)-2-trifluormethylchromen-4-on
  • Auf ähnliche Weise wurde das Produkt aus 7-Hydroxy-2-trifluormethylchromen-4-on in Form eines Feststoffs (Ausbeute 69%), Schmelzpunkt: 77-79ºC, erhalten.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub0;ClF&sub3;O&sub3;: C 50,92; H 3,29; Cl 11,56; gef.: 50,63; H 3,04; C 11,30.
  • IR (KBr): 1670, 1610, 1430, 1200, 1130 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;); 2,31 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,77 (quint, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,26 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,67 (s, 1H, 3-H), 6,95 (d, J = 1,9 Hz, 1H, 8-H), 7,03 (dd, J = 9 und 1,9 Hz, 1H, 6-H), 8,10 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;-CD&sub3;OD): 31,82 (OCH&sub2;&sub2;), 41,06 (CH&sub2;Cl), 65,16 (OCH&sub2;), 101,01 (8-C), 110,63 (3-C), 115,86 (6-C), 117,87 (4a-C), 118,50 (q, J = 272 Hz, CF&sub3;), 127,26 (5-C), 151,80 (q, J 40 Hz, 2-C), 157,26 (8a-C), 163,90 (7-C), 175,82 (4-C).
    • Beispiel 13: 4'-(3-Chlorpropoxy)-2'-hydroxyacetophenon
  • Man mischte 10 g (66 mmol) 2',4'-Dihydroxyacetophenon, 10 ml (101 mmol) 1-Brom-3-chlorpropan und 22,7 g (164 mmol) wasserfreies Kaliumcarbonat in 250 ml Aceton und erhitzte unter Rückfluß 16 h lang. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen, trennte den unlöslichen Feststoff durch Filtration ab und dampfte das Filtrat zur Trockene ein. Der Rückstand wurde in Ethylether dispergiert, filtriert und getrocknet, wobei 13,1 g (87%) des Produkts, Schmelzpunkt: 74ºC, erhalten wurden.
  • IR (KBr): 3600-3200, 1650, 1590, 1285, 1160 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,25 (quint, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 2,56 (s, 3H, CH&sub3;), 3,73 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,15 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,42 (m, 2H, 3-H und 5-H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H, 6-H), 12,73 (s, 1H, OH).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 26,24 (CH&sub3;), 31,90 (OCH&sub2;&sub2;), 41,20 (CH&sub2;Cl), 64,53 (OCH&sub2;), 101,34 (3-C), 107,56 (5-C), 113,89 (1-C), 132,20 (6-C), 164,90 (2-C und 4-C), 202,28 (C=O).
    • Beispiel 14: (E)-1-(4-(3-Chlorpropoxy)-2-hydroxyphenyl-3-dimethylamino-1-propenon
  • Man mischte 6 g (26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13 und 5,2 ml (39 mmol) Dimethylformamid-dimethylketal und erhitzte unter Rückfluß 3,5 h. Man dampfte die erhaltene Lösung im Vakuum ein und suspendierte den Rückstand in 40 ml Ethylether. Der erhaltene Feststoff wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, wobei 5,6 g (75 %) des Produktes in Form eines Feststoffs, Schmelzpunkt: 119-121ºC, erhalten wurden.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub8;ClNO&sub3;: C 59,26; H 6,39; N 4,94; Cl 12,49; gef.: 58,89; H 6,33; N 4,91; Cl 12,20.
  • IR (KBr): 3600-3200, 1620, 1530, 1350, 1235, 1100 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,24 (quint, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 2,96 (s a, 3H, NCH&sub3;), 3,18 (s a, 3H, NCH&sub3;), 3,73 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,13 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 5,68 (d, J = 12 Hz, 1H, =CH-N), 6,38 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ph-5H), 6,41 (s a, 1H, Ph-3H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H, Ph-6H), 7,84 (d, J = 12 Hz, 1H, CO-CH=).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 31,96 (OCH&sub2;CH&sub2;), 37,28 (NCH&sub3;), 41,25 (CH&sub2;Cl), 45,20 (NCH&sub3;), 64,15 (OCH&sub2;), 89,59 (=CH-N), 101,48 (Ph-3C), 106,31 (Ph-5C), 113,81 (Ph-1C), 129,45 (Ph-6C), 153,73 (CO- =), 163,04 (Ph-2C), 165,13 (Ph-4C), 190,17 (C=O).
    • Beispiel 15: 7-(3-Chlorpropoxy)chromen-4-on
  • Zu einer Lösung von 3 g (11 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14 in 60 ml Chloroform gab man 2 ml 5,6M Salzsäurelösung in Ethanol. Das Gemisch wurde 15 min bei Raumtemperatur gerührt. Man wusch die Chloroformlösung mit Wasser und wässriger Natriumbicarbonatlösung und dampfte zur Trockene ein. Der Rückstand wurde in Ethylether dispergiert, filtriert und getrocknet, wobei 2 g (70%) des Produkts in Form eines weißen Feststoffs, Schmelzpunkt: 76-78ºC, erhalten wurden.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub1;ClO&sub3;: C 60,39; H 4,65; Cl 14,85; gef.: 60,22; H 4,71; Cl 14,78.
  • IR (KBr): 1650, 1625, 1605, 1260, 1230 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,30 (quint, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,22 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,28 (d, J = 6 Hz, 1H, 3-H), 6,86 (d, J = 2,3 Hz, 1H, 8-H), 6,97 (dd, J = 8,8 und 2,3 Hz, 1H, 6-H), 7,78 (d, J = 6 Hz, 1H, 2-H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1H, 5- H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 31,76 (OCH&sub2;&sub2;), 41,09 (CH&sub2;Cl), 64,74 (OCH&sub2;), 100,78 (8-C), 112,66 (3-C), 114,47 (6-C), 118,61 (4a-C), 126,90 (5-C), 154,62 (2-C), 157,83 (8a-C), 162,79 (7-C), 176,57 (4-C).
    • Beispiel 16: 3-Chlor-7-(3-chlorpropoxy)chromen-4-on
  • Zu einer Lösung von 4,5 g (16 mmol) 1-(4-(3-Chlorpropoxy)-2- hydroxyphenyl)-3-dimethylamino-1-propenon in 60 ml Chloroform gab man eine Lösung von 1,9 g (16 mmol) tert-Butylhypochlorit in 40 ml Chloroform bei einer Temperatur zwischen 0ºC und 5ºC. Man ließ das Gemisch 4 h bei Raumtemperatur rühren und dampfte zur Trockene ein. Der Rückstand wurde mit Isopropylether gewaschen, wobei 2,9 g (67 %) des Produkts in Form eines Feststoffs, Schmelzpunkt 101-103ºC, erhalten wurden.
  • Elementranalyse ber. für C&sub1;&sub2;H&sub1;&sub0;Cl&sub1;&sub2;O&sub3;: C 52,77; H 3,69; Cl 25,96; gef.: 52,61; H 3,75; Cl 26,21.
  • IR (KBr): 1635, 1610, 1255, 1220 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,30 (quint, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;&sub2;), 3,77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;Cl), 4,23 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH&sub2;), 6,87 (d, J = 2,4 Hz, 1H, 8-H), 7,02 (dd, J = 9 und 2,4 Hz, 1H, 6-H), 8,10 (s, 1H, 2-H), 8,16 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 31,81 (OCH&sub2;&sub2;), 41,08 (CH&sub2;Cl), 65,00 (OCH&sub2;), 100,72 (8-C), 115,38 (6-C), 117,20 (4a-C), 120,61 (3-C), 127,50 (5-C), 151,53 (2-C), 157,58 (8a-C), 163,25 (7-C), 171,51 (4-C).
    • Beispiel 17: 7-(3-Chlorpropoxy)-3-formyl-chromen-4-on
  • Man kühlte eine Lösung von 20 g (87 mmol) 4'-(3-Chlorpropoxy)-2'- hydroxyacetophenon in 80 ml N,N-Dimethylformamid in einem Eisbad und gab tropfenweise 30 ml (214 mmol) Phosphorylchlorid dazu. Man rührte das Gemisch 30 min bei 0ºC und ließ es weitere 16 h bei Raumtemperatur stehen. Das rohe Reaktionsprodukt wurde auf Eis gegossen und mit Chloroform entfernt. Die Chloroformextrakte wurden viermal mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Säulenchromatographie (Kieselgel/Chloroform) gereinigt, wobei 12 g (51%) Produkt erhalten wurden.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub1;ClO&sub4;: C 58,55; H 4,16; Cl 13,29; gef.: 58,20; H 4,25; Cl 12,97.
  • IR (KBr): 1695, 1650, 1620 cm&supmin;¹.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,31 (quint, J = 6 Hz, 2H, O-CH&sub2;- &sub2;), 3,78 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;-Cl), 4,25 (t, J = 6 Hz, 2H, O-CH&sub2;), 6,94 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 7,04 (dd, J = 9 und 2 Hz, 1H, 6-H), 8,18 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H), 8,47 (s, 1H, 2-H), 10,35 (s, 1H, CHO).
  • ¹³C-NMR (CDCl&sub3;): 31,73 (O-CH&sub2;- &sub2;), 41,02 (CH&sub2;Cl), 65,07 (OCH&sub2;), 101,55 (8-C), 115,53 (6-C), 118,72 (4a-C), 120,01 (3-C), 127,31 (5- C), 157,58 (8a-C), 160,01 (2-C), 163,64 (7-C), 174,88 (4-C), 188,45 (COH).
    • Beispiel 18: 7-(3-Chlorpropoxy)-3-(hydroxymethyl)chromen-4-on
  • Zu einer Lösung von 2,5 g (9,4 mmol) des vorgenannten Produkts in 15 ml Chloroform gab man 15 ml absoluten Ethanol und kühlte auf eine Temperatur von -10ºC. Man gab 0,2 g (5,3 mmol) Natriumborhydrid in mehreren Portionen dazu und rührte dann 15 min bei -10ºC und eine weitere Stunde bei 0ºC. Das Reaktionsgemisch wurde auf Wasser gegossen, durch Zugabe von Salzsäure neutralisiert und mit Chloroform entfernt. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein Öl erhalten wurde, welches durch Säulenchromatographie (Chloroform/Methanol, 98 : 2 als Eluierungsmittel) gereinigt wurde. Man erhielt 1 g (40%) Produkt.
  • Elementaranalyse ber. für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub3;ClO&sub4;: C 58,11; H 4,88; Cl 13,19; gef.: 58,03; H 4,97; Cl 12,90.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;): 2,21 (m, 2H, -O-CH&sub2;- &sub2;), 3,68 (t, J = 6 Hz, 2H, CH&sub2;- Cl), 4,12 (t, J = 6 Hz, 2H, O- &sub2;-CH&sub2;), 4,47 (s, 2H, CH&sub2;-OH), 6,76 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 6,88 (dd, J = 9 und 2 Hz, 1H, 6-H), 7,81 (s, 1H, 2-H), 8,00 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H).
    • Beispiel 19: Injektionsformulierung
  • Zusammensetzung für 1 Ampulle:
  • 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]- chromen-4-on-hydrochlorid 5,0 mg
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 1,0 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 0,1 mg
  • Bidestilliertes Wasser auf ein Volumen von 2,0 ml
    • Beispiel 20: 0,1%-ige orale Lösungsformulierung
  • 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]- chromen-4-on-hydrochlorid 1000 mg
  • Methyl-p-hydroxybenzoat 135 mg
  • Propyl-p-hydroxybenzoat 15 mg
  • 70% Sorbitol 20 g
  • Natriumsaccharin 50 mg
  • Orangenaroma 0,25 ml
  • Destilliertes Wasser auf ein Volumen von 100 ml
    • Beispiel 21: Tablettenformulierung
  • Zusammensetzung für eine 10 mg-Tablette:
  • 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]- chromen-4-on-hydrochlorid 10,0 mg
  • Stärke 43,2 mg
  • Talk 6,0 mg
  • hydriertes Rizinusöl 2,0 mg
  • Lactose auf ein Volumen von 200,0 mg
    • Beispiel 22: Tablettenformulierung
  • Zusammensetzung für eine 50 mg-Tablette:
  • 7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]- chromen-4-on-hydrochlorid 50,0 mg
  • Maisstärke 86,4 mg
  • Talk 12,0 mg
  • hydriertes Rizinusöl 4,0 mg
  • Lactose auf ein Volumen von 400,0 mg

Claims (6)

1. Chromen-Verbindungen der Formel (I):
worin R&sub1; und R&sub2; für Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, Trifluormethyl, Phenyl oder Hydroxyethyl stehen, sowie pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-chromen-4-on;
7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]-3-methylchromen-4-on;
3-Hydroxymethyl-7-[3-(4-p-Fluorbenzoyl-1-piperidinyl)propoxy]- chromen-4-on
und pharmazeutisch akzeptable Additionssalze davon.
3. Chromen-Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2 zur Verwendung bei der Behandlung von Psychose und Schizophrenie.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung, die wenigstens eine Verbindung der Ansprüche 1 oder 2 gegebenenfalls in Kombination mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern und/oder Adjuvantien umfaßt.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung eines von Psychose und Schizophrenie betroffenen Säugers.
6. Verfahren zur Herstellung der Chromen-Verbindungen der Ansprüche 1 oder 2, wobei man 4-(p-Fluorbenzoyl)piperidin der Formel II
alkyliert mit einem 7-(3-Halopropoxy)chromen-4-on der Formel III
worin X Chlor, Brom oder Jod ist, und R&sub1; und R&sub2; wie in Anspruch 1 definiert sind, und gewünschtenfalls eine Verbindung der Formel I in Form der freien Base in ein Säureadditionssalz überführt.
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