PT699197E - Derivados de 4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil-propoxi-cromen-4-um sua preparacao e sua utilizacao no tratamento da psicose e da esquizofrenia - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

DERIVADOS DE 4-P-FLUOROBENZOIL-1-PIPERIDINIL-PROPOXI-CROMEN-4-UM, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DA PSICOSE E DA

ESQUIZOFRENIA A presente invenção abrange novos compostos de cromeno tendo a fórmula geral (I):

em que R, e R2 são hidrogénio, alquilo tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, fenilo ou hidroximetilo, bem como os seus sais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.

Entre os sais farmaceuticamente aceitáveis, o preferido é cloridrato.

Os compostos da fórmula geral (I) são obtidos de acordo com o Esquema 1. Com efeito, a alquilação de 4-(p-fluorobenzoil)-piperidina (II) com um 7-(3-halopropoxi)-cromen-4-um da fórmula geral (III), em que X é cloro, bromo ou iodo e R, e R2 são tal como definidos para (I), proporciona os compostos da invenção. A reacção ocorre convenientemente num solvente não polar e na presença de uma base. O acetonitrilo é apropriado como solvente não polar e, como base, é útil utilizar um carbonato de metal álcali ou carbonato de hidrogénio. Como catalisador pode utilizar-se iodeto de potássio. A reacção ocorre com aquecimento, de preferência à temperatura de ebulição da mistura. O intermediário (II) pode ser adquirido de uma fonte comercial. Esta reacção pode ser ilustrada de acordo com o Esquema 1. 1

Esquema 1

y (I)

Os intermediários da fórmula geral (III) em que X é cloro, bromo ou iodo e R, e R2 são hidrogénio, alquilo tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, fenilo, podem ser preparados, embora não de maneira restritiva, a) por alquilação dos 7-hidroxi-cromen-4-uns correspondentes da fórmula geral (IV) em que R, e R2 são tál como definidos em (I) com 1-bromo-3-halopropano da fórmula geral (V) em que X é tal como definido em (III), ou b) por ciclização a partir das 4-(3-halopropoxi)-2-hidroxiacetofenonas da fórmula geral (VI), em que X é tal como definido na estrutura precedente, tudo isto de acordo com o Esquema 2. Neste esquema, [Y] é um agente halogenador que pode introduzir um átomo de cloro, bromo ou iodo, como hipoclorito de te/f-butil, cloro, bromo ou iodo. A ciclização intramolecular espontânea dos intermediários da fórmula geral (VIII) no médium de reacção conduz aos intermediários da fórmula geral (III) quando R, é hidrogénio e R2 é tal como definido para Y. A)

Esquema 2 0

R1 X - (CH2)3 - Br (V) X: Cl, Br (III)

X - ( C Η 2 ) 3 -Ο

OH

(VII) NMe 2 »

(VIII) -*(111)

Rj : H

R2: Cl, Br, I

Os intermediários da fórmula geral (III) em que X é cloro, bromo ou iodo, R-, é hidrogénio e R2 é hidroximetilo podem ser preparados em duas fases a partir das 4’-(halopropoxi)-2’-hidroxi-acetofenonas da fórmula geral (VI) por alquilação em dimetilformamida com cloreto de fosforilo seguida da adição em gelo e subsequente redução dos 7-(3-halopropoxi)-3-formil-cromen-4-uns assim formados da fórmula geral (IX) em que X é tal como definido nas estruturas precedentes com boro-hidreto de sódio de acordo com os procedimentos convencionais da química orgânica tal como se mostra no Esquema 2’.

Esquema 2' X-(CH2)3_0' 0

OH 0 1 ) POC]3/dmf 2) H20

(IX) BHANa V (III) 3 (VI)

Por sua vez, a matéria-prima necessária para realizar as reacções apresentadas nestes esquemas pode ser obtida quer de fontes comerciais quer de acordo com os procedimentos convencionais da química orgânica.

Os compostos de cromeno contendo grupos de amina são conhecidos na literatura de patentes e a sua utilização é recomendada para tratar várias doenças. A Patente EP n° 546389 descreve cromanos de piperidil-metil substituídos como inibidores dos receptor de dopamina e serotonina que são potencialmente úteis para tratar doenças do Sistema Nervoso Central, como ansiedade, depressão, psicose, doença de Alzheimer, etc.. A Patente EP n° 441506 descreve 3-piperidino-4-hidroxi-cromanos que podem ser usados no tratamento de doenças do Sistema Nervoso Central tais como acidente vascular cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e doença de Huntington. O pedido de registo de Patente PCT n° 9012795 descreve cromanos substituídos que são potencialmente úteis para tratar doenças do Sistema Nervoso Central, como comportamento agressivo, delírio e confusão, além de impotência. O pedido de registo de Patente PCT n° 8702359 descreve aminoálcoois da família do di-hidrobenzotiofeno e do tiocromano com acções anti-hipertensivas, a nti-trom boticas, hipolipidémicas, espasmolíticas, antagonistas de cálcio e neurolépticas. A Patente US n° 4678787 descreve 4H-1-benzopiran-4-uns e seus análogos contendo enxofre, que são potencialmente úteis para tratar psicose e esquizofrenia. A Patente US n° 4617314 descreve di-hidrobenzofuranil- e benzopiranil-carboxamidas com acções potenciadoras anti-dopamina, anti-eméticas e metanfetamina. A Patente EP n° 89781 descreve compostos de 5-hidroxi-3,4-di-hidrobenzopirano 7-substituídos como agentes anti-diarreicos, anti-eméticos, anti-nauseantes, tranquilizantes, diuréticos, anti-tússicos e anti-glaucoma. A Patente DE n° 2037852 descreve N-arilpropil (2)-N’-aril-piperazinas como sedativas, neurolépticas, tranquilizantes, bronco-espasmolíticas e hipotensoras. A Patente US n° 4428955 descreve derivados de éter de benzopiranilo como anti-histamínicos. A Patente US n° 4320128 descreve 7-(2-hidroxi-3-piperazino-propoxi)-3,3-dimetil cromanono com acção anti-hipertensora. O documento EP-A-0 190 015 e o J. Med. Chem. (1991), 34 (1), págs. 248-256 descrevem 4H-1-benzopiran-4-uns e seus análogos contendo enxofre aos quais é atribuída eficácia para o tratamento da psicose incluindo a esquizofrenia. 4 O documento WO-A-91 18597 e o J. Med. Chem. (1992), 35 (9), págs. 1526-1535 descrevem compostos da fórmula A2

Z Y em que A1, A2, A3, X, Y e Z têm significados especificados. Aos compostos é atribuída utilidade para inibir uma actividade com ligação a ainduzida pelo local. O documento EP-A-0 064 255 descreve compostos que são derivados de 4-benzamidopiperidin-1-ilalcoxicromen-4-um que apresentam actividades anti-alergénicas, anti-anafilácticas. O documento WO-A-90 06921 descreve, inter alia, compostos que são derivados de arilpiperidin-1-il-1-alcoxicromen-4-um que apresentam actividades anti-trombóticas, anti-ateroscleróticas. O documento EP-A-0 558 245 descreve compostos que são derivados de 4-arilpiperidin-1-il-alcoxicromen-4-um que apresentam actividades hipertensoras.

Assim, os compostos da fórmula (I) são diferentes dos compostos descritos nas patentes acima referidas e demonstram não ser óbvios em vista da técnica anterior descrita nestas patentes. Os compostos apresentam um perfil interessante como neurolépticos, como é evidenciado pelos dados tanto bioquímicos como farmacológicos. Com efeito, os testes bioquímicos revelaram uma acção intensa destes compostos sobre vários receptores geralmente considerados como envolvidos na acção neuroléptica (receptores σ, D2 5HT2, B. L. Largent et al.: «Eur. J. Pharmacol.», 155, 345-7, 1988; receptores 5HT1a, B. A. McMillen et al.: «Drug Dev. Res.», 12, 53-62, 1988; receptores D3, P. Sokoloff et al.: 5 «Nature», 347, 146-151, 1990). Foram testadas da seguinte maneira ligações específicas a receptores σ, D2, D3, 5HT2 e 5HT1a:

Receotores σ Uma solução a 2-nM de 3-PPP radioactivo ((+) [3H] 3 - [3-hidroxifenil]-N-(1-propil)-piperadina), que actua como ligante específico, foi incubada com a membrana correspondente a 40 mg de cérebro total de um porquinho-da-índia durante 90 minutos a 25° C com a acidez estabilizada em pH 8.5 com Tris.HCI. Assim, alcançou-se a ligação total do ligante às membranas. Foi depois determinada a ligação não específica adicionando uma concentração micromolar de 3-PPP não classificado. Os valores de IC50 (concentração inibitória 50%) foram calculados a partir da taxa de inibição da ligação específica obtida adicionando onze concentrações diferentes dos compostos a serem testados. Depois de concluída a incubação, as amostras foram filtradas através de um filtro em fibra de vidro e depois lavadas três vezes com estabilizador de acidez Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem da cintilação de líquido.

Receptores D,: Uma solução a 2-nM de espiperona radioactiva ([3H] espiperona), que actua como ligante específico, foi incubada com a membrana correspondente a 20 mg de estriado de rato durante 20 minutos a 35° C com a acidez estabilizada em pH 7.4 com Tris.HCI. Foi depois determinada a ligação não específica pela adição de uma concentração micromolar de espiperona não classificada. O IC50 (concentração inibitória 50%) foi calculado a partir da taxa de inibição da ligação específica obtida pela adição de onze concentrações diferentes dos compostos a serem testados. Depois de concluída a incubação, a amostra foi filtrada através de um filtro em fibra de vidro e depois lavada três vezes com estabilizador de acidez Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem da cintilação de líquido.

Receptores D,: Uma solução a 0.1 nM de YM-0951 radioactivo ([3H]YM-0951), que actua como ligante específico, foi incubada com a membrana proporcionada por RBI obtido de fibroblastos de rato (CCL 1, 3) durante 15 minutos a 37° C, com a acidez estabilizada em pH 7.4 com Tris.HCI. Foi depois determinada a ligação não específica pela adição de uma concentração micromolar de 7-OH-DPAT não classificado. O IC50 (concentração inibitória 50%) foi calculado a partir da taxa de inibição da ligação específica obtida por adição de 6 onze concentrações diferentes dos compostos a serem testados. Depois de concluída a incubação, a amostra foi filtrada através de um filtro em fibra de vidro e depois lavada três vezes com estabilizador de acidez Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem da cintilação de líquido.

Receptores 5HT^: Uma solução a 1 nM de 5-OH-DAPT radioactivo ([3H] 5-OH-DPAT), que actua como ligante específico, foi incubada com a membrana correspondente a 1 mg de córtex de rato durante 20 minutos a 35° C, com a acidez estabilizada em pH 7.4 com Tris.HCI. Foi depois determinada a ligação não específica pela adição de uma concentração micromolar de 20 de buspirona não classificada. O IC50 (concentração inibitória 50%) foi calculado a partir da taxa de inibição da ligação específica obtida por adição de onze concentrações diferentes dos compostos a serem testados. Depois de concluída a incubação, a amostra foi filtrada através de um filtro em fibra de vidro e depois lavada três vezes com estabilizador de acidez Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem da cintilação de líquido.

Receptores 5HT,: Uma solução a 0.5 nM de cetano-serina radioactivo ([3H]cetano-serina), que actua como ligante específico, foi incubada com a membrana correspondente a 1 mg de córtex de rato durante 30 minutos a 35° C, com a acidez estabilizada em pH 7.4 com Tris.HCI. Foi depois determinada a ligação não específica pela adição de uma concentração micromolar de 5 de mianserina não classificada. O IC50 (concentração inibitória 50%) foi calculado a partir da taxa de inibição da ligação específica obtida por adição de onze concentrações diferentes dos compostos a serem testados. Depois de concluída a incubação, a amostra foi filtrada através de um filtro em fibra de vidro e depois lavada três vezes com estabilizador de acidez Tris.HCI. A quantidade de radioactividade ligada ao receptor foi retida na membrana e determinada por contagem da cintilação de líquido.

Os resultados bioquímicos comparativos dos compostos dos Exemplos 1, 2, 3 e 4 por comparação com vários compostos de referência são apresentados no Quadro 1. Os valores são expressos sob a forma de IC50 em concentrações molares. 7

Quadro 1 - ICso (M) σ d2 D3 5ΗΪ1Α 5HT2 D2ler D2/5HT 2 Exemplo 1 1 46x10-6 4.36x10-7 6.88x10 8 1.56x10-6 1.71x10-8 29.9 25.5 Exemplo 2 7.99x10-7 3.74x10-7 8.55x10- 7 1.57x10-6 5.66x10-8 0.47 6.61 Exemplo 3 2.43x10-7 1.29x10-7 1.94x10- 7 7.64x10-7 8.20x10-8 0.53 1.57 Exemplo 4 — 1.90x10-7 — 4.74x10-8 — 4.01 Haloperidol 2.14x10-9 1.23x10-8 - 1.12x10-5 1.04x10-7 5.75 0.12 BMY-14802 4.90x10-8 1.59x10-5 -- 4.04x10-7 1.15x10-6 324 13.8 7-OHDPAT -- -- 6.01x10- 8 - -- -- - Risperidona -- 7.61x10-9 4.31x10-7 4.06x10-10 -- 18.7

Pode concluir-se dos resultados do quadro acima que os compostos desta invenção se caracterizam por um perfil neuroléptico genuíno, dado que, de modo vantajoso, a sua especificidade em relação aos receptores 5HT2 por comparação com os receptores D2 de acordo com os rácios D2/5HT2 é superior à do haloperidol. Além disso, a especificidade do composto do Ex. 1 sobre os receptores σem comparação com os receptores D2 também é superior à do haloperidol e ultrapassa o BMY-14802 e a risperidona no rácio D2/5HT2. Além disso, o composto é activo em receptores D3 ao mesmo nível que o 7-OH-DPAT. Tudo isto confere propriedades potencialmente valiosas aos compostos desta invenção como neurolépticos, que são úteis na psicose e na esquizofrenia, e não são atribuídos efeitos extra-piramidais à sua interacção com receptores D2. A actividade neuroléptica dos compostos desta invenção foi confirmada em Farmacologia Animal por testes orais da inibição de hiperactividade induzida por p-cloro-anfetamina (T. G. Heffner et al.: «J. Pharmacol. Exp. Ther.», 251, 105, 1989), da inibição de hiperactividade induzida por apomorfina (A. Puech et al.: «Eur. J. Pharmacol.», 50, 291-300, 1978) e da inibição de comportamento trepador induzido por apomorfina (P. Protais et al.: «Psychopharmacology», 50, 1-6, 1976).

Os três testes farmacológicos foram executados como segue: 8 A) Inibição de hiperactividade induzida por p-cloro-anfetamina:

Foram usados ratos suíços machos pesando 22-26 g. Uma semana antes da experiência, os animais foram mantidos nas nossas instalações a uma temperatura de 20-22° C e num ciclo de 12/12 horas de luz-escuridão, tendo tido livre acesso a alimentação e água. A actividade motora foi medida usando um Actímetro DAS 16 assistido por computador (Actisystem, Panlab) que regista os dados de quatro unidades sensoras. Estas unidades detectam a actividade através da oscilação de frequência da ressonância em rede LC. O dispositivo consiste numa gaiola transparente superior para colocar os animais e num painel de comando inferior para o seu arranque e calibragem, bem como num sistema para a detecção da actividade dos animais.

Foi administrado oralmente aos animais o medicamento do teste no momento 0 e depois os animais foram colocados em cada gaiola do Actímetro em grupos de três. Passados 60 minutos, foi injectada subcutaneamente p-cloro-anfetamina numa dose de 5 mg/kg e os animais foram imediatamente colocados nas gaiolas respectivas. O dispositivo foi posto a funcionar e a actividade motora dos animais foi monitorizada durante 90 minutos. Os resultados obtidos neste teste são apresentados no Quadro 2 (A). B) Inibição da actividade induzida por apomorfina:

Foram usados ratos suíços machos pesando 22-26 g. Uma semana antes da experiência, os animais foram mantidos nas nossas instalações a uma temperatura de 20-22° C e num ciclo de 12/12 horas de luz-escuridão, tendo tido livre acesso a alimentação e água. A actividade motora foi medida usando um Actímetro DAS 16 assistido por computador (Actisystem, Panlab) que regista os dados de quatro unidades sensoras. Estas unidades detectam a actividade através da oscilação de frequência da ressonância em rede LC. O dispositivo consiste numa gaiola transparente superior para colocar os animais e num painel de comando inferior para o seu arranque e calibragem, bem como num sistema para a detecção da actividade dos animais. 9

Foi administrado oralmente aos animais o medicamento do teste no momento 0 e depois os animais foram colocados em cada gaiola do Actímetro em grupos de três. Passados 30 minutos, foi injectada subcutaneamente apomorfina numa dose de 1 mg/kg e os animais foram imediatamente colocados nas gaiolas respectivas. O dispositivo foi posto a funcionar e a actividade motora dos animais foi monitorizada durante 60 minutos. Os resultados obtidos neste teste são apresentados no Quadro 2 (B). C) Inibição do comportamento trepador induzido por apomorfina:

Foram usados ratos suíços machos pesando 22-26 g. Uma semana antes da experiência, os animais foram mantidos nas nossas instalações a uma temperatura de 20-22° C e num ciclo de 12/12 horas de luz-escuridão, tendo tido livre acesso a alimentação e água. Duas horas antes da experiência, os animais foram colocados em gaiolas individuais sem acesso a alimentação.

No momento 0, foram administrados oralmente aos animais ou o medicamento para teste ou 0,25% de agar-agar. Passados 60 minutos, foi injectada subcutaneamente apomorfina numa dose de 1 mg/kg e, passados outros 60 minutos, foi avaliado o comportamento dos animais. Foram realizadas duas avaliações adicionais com intervalos de 10 minutos.

Para a avaliação, cada animal foi colocado no fundo de uma pequena caixa vertical (7,5x4,5 cm). As paredes da caixa foram feitas em metacrilato translúcido, à excepção de uma das superfícies laterais (7,5 cm de largura) que era uma rede de arame de 3 mm. A posição do animal foi classificada durante 2 minutos de acordo com os seguintes critérios: 0 = quatro patas no chão; 1 = três patas no chão; 2 = duas patas no chão; 3 = uma pata no chão; e 4 = quatro patas agarradas à rede de arame. Se um animal se coloca em várias posições durante os 2 minutos de observação, serão registados os segundos decorridos em cada posição. Finalmente, foram calculadas as classificações médias. Os resultados obtidos neste teste são apresentados no Quadro 2 (C). 10

Quadro 2 ED50 (mg/kg)

Teste (A) Teste (B) Teste (C) Exemplo 1 3.2 2.5 6.4 Exemplo 2 2.1 6.1 25 Exemplo 3 1.8 1.6 4.9 Exemplo 4 — — 3.3 Exemplo 5 5.9 11.1 >25 Exemplo 6 3.3 >25 >25 Exemplo 7 2.6 6.2 9.1 Verifica-se que os compostos desta invenção são potencialmente úteis como neurolépticos para o tratamento da psicose e da esquizofrenia. Entre os compostos descritos nesta invenção, o composto do Exemplo 1, cloridrato de 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi]-cromen-4-um, o composto do Exemplo 3, cloridrato de 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1 -piperidinil) propoxi]-3-metil-cromen-4-um, e o composto do Exemplo 4, cloridrato de 3-Hidroximetil-7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1 -piperidinil) propoxi] cromen-4-um são os preferidos. De facto, o composto do Exemplo 1 foi bioquimicamente o mais específico sobre os receptores 5HT2 por comparação com os receptores D2. O composto do Exemplo 3 foi muito activo em testes farmacológicos em animais e, além disso, os seus efeitos extra-piramidais não foram muito importantes; a administração oral deste composto a ratos numa dose de 50 mg/kg (mais de 10 vezes ED50 - Teste C) provocou catalepsia em apenas 60% dos animais tratados 3 horas depois da administração e inibiu a estereotipia em apenas 23% dos animais. O composto do Exemplo 4 foi também muito activo em testes farmacológicos em animais e também não apresentou efeitos extra-piramidais muito importantes; com efeito, em testes orais em ratos, foi necessário administrar uma dose de 15 mg/kg de produto para que ocorresse catalepsia em 50% dos animais tratados. EXEMPLO 1: Cloridrato de 7-[3-(4 -p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi] cromen-4-um 11 A uma solução de 3,9 g (18.8 mmole) de 4-p-fluorobenzoil-piperidina e 4,5 g (18.8 mmole) de 7-(3-cloropropoxi) cromen-4-um em 250 ml de acetonitrilo foram adicionados 2,7 g (18.8 mmole) de carbonato de potássio anidro e 0,2 g de iodeto de potássio. A suspensão resultante foi recirculada durante 24 horas, depois arrefecida, filtrada, e o filtrado foi evaporado até secar completamente. O óleo obtido foi dissolvido em diclorometano, lavado com solução saturada de NaCI, seco sobre sulfato de sódio e evaporado. O resíduo foi dissolvido em isopropanol e precipitado por adição de solução HCL em isopropanol, proporcionando 2,2 g (26%) de produto.

Análise elemental de C24H24FN04.HCI: (calculado) C 64.64, H 5.65, N 3.14, Cl 7.95; (encontrado) C 64.34, H 5.77, N 2.93, Cl 8.13. Ponto de fusão: 235-238°C (i-PrOH). IR (KBr): 3200-3600, 2930, 2300-2800, 2680, 1650, 1630, 1595, 1445, 1270, 1230 cm*1. 1H-NMR (d6-DMSO): 2.01 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.30 (m, 2H, O-CH-CFU. 3.13 (m, 2H, piper-2Hax e -6Hax), 3.24 (t a, J = 6Hz, 2H, N-CH,-CH,-CH,-0). 3.61 (d a, J = 10.2Hz, 2H, piper^Hc, e -ÔH^), 3.75 (m, 1H, 4-H), 4.25 (t a, J = 6Hz, 2H, 0-CH2), 6.29 (d, J = 6.3Hz, 1H, 3-H), 7.08 (dd, J = 9 e 2 Hz, 1H, 6-H), 7.16 (d, J = 2Hz, 1H, 8-H), 7.40 (t, J = 9Hz, 2H, Ph-3H e -5H), 7.96 (d, J = 9Hz, 1H, 5-H), 8.11 (dd, J = 9 e 6Hz, 2H, Ph-2H e -6H), 8.25 (d, J = 6Hz, 1H, 2-H). 13C-NMR (d6-DMSO): 22.93 (Q-CH,-CHZV 25.46 (piper -3C e 5C), 40.03 (piper -4C), 50.85 (piper -2C e -6C), 53.18 (Q-CH,-CH,-CH,-N). 65.77 (O-CH,). 101.77 (8-C), 111.91 (3-C), 114.62 (6-C), 115.65 (d, J = 21.7Hz, Ph-3C e -5C), 117.90 (4a-C), 126.13 (5-C), 131.04 (d, J = 9.2Hz, Ph-2C e -6C), 131.52 (d, J = 3.5Hz, Ph-1C), 156.16 (2-C), 157.34 (8a-C), 162.31 (7-C), 164.78 (d, J = 250.4Hz, Ph-4C), 175.25 (4-C), 199.09 (Ph-C=0). EXEMPLO 2: Cloridrato de 7-[3-(4-p-fluorobenzoiM-piperidinil)propoxi]-2-metil-cromen-4-um a) Processo geral de alquilação de 4-(p-fluorobenzoil) piperidina 12

Uma mistura de 4,5 g (19 mmole) de 4-(p-fluorobenzoil) piperidina, 19 mmole do 7-(3-halopropoxi) cromen-4-um correspondente, 2,7 g (19 mmole) de carbonato de potássio anidro e 0,2 g de iodeto de potássio em 250 ml de acetonitrilo foi aquecida em refluxo durante 24 horas. A mistura ficou a arrefecer e foi filtrada e o filtrado foi evaporado até secar completamente. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado. O produto foi redissolvido em isopropanol e precipitado por adição de uma solução de cloreto de hidrogénio. O precipitado foi recolhido por filtragem, lavado com isopropanol e recristalizado a partir de éter metanol-etílico. b) Cloridrato de 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil) propoxi]-2-metil-cromen-4-um

De acordo com o procedimento geral descrito em a), a partir de 7-(3-cloropropoxi)-2-metil-cromen-4-um, obteve-se o composto sob a forma de um sólido (rendimento = 77%), ponto de fusão 250-253°C.

Análise elemental calculada para C25H26FNO4.HCI: C 65.29; H 5.92; N 3.05; Cl 7.70. Encontrado: C 64.93; H 5.83; N 3.01; Cl 7.63. IR (KBr): 3200-3600, 2300-2500, 1685, 1650, 1610, 1445, 1390 cm\ 1H-NMR (CDCI3): 1.87 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.03 (quint., J = 6.7 Hz 2H, OCH,-CHz) 2.13 (m, 2H, piper^H^ e -6HJ, 2.36 (s, 3H, CH3), 2.55 (t, J = 6.7 Hz, 2H, OCH2-CH2-CH,). 3.02 (d a, J = 10.5 Hz, 2H, piper -2HC, e -6Hcq), 3.22 (m, 1H, piper-4H), 4.12 (t, J = 6.7 Hz, 2H, OCH2), 6.10 (s, 1H, 3-H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 8-H), 6.93 (dd, J = 8.9 e 2.4 Hz, 1H, 6-H), 7.14 (t, J = 8.9 Hz, 2H, Ph-2H e -5H), 7.97 (dd, J = 8.9 e 5.3 Hz, 2H, Ph-2H e -5H), 8.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H, 5-H). 13C-NMR (CDCI3). 20.39 (CH3), 23.67 (piper-3C e -5C), 25.89 OCH,CH21. 35.62 (piper-4C), 49.43 (piper-2C e -6C), 52.13 (Q-OCH,CH,CH,)· 65.28 (OCH2), 100.61 (8-C), 109.95 (3-C), 114.21 (6-C), 116.05 (d, J = 22 Hz, Ph-3C e -5C), 117.26 (4a-C), 126.78 (5-C), 130.94 (d, J = 7 Hz, Ph-6C e -2C), 131.10 (Ph-1C), 157.89 (8a-C), 162.30 (7-C), 165.85 (d, J = 255 Hz, Ph-4C), 166.22 (2-C), 177.93 (4-C), 200.38 (Ph-C=0). 13 EXEMPLO 3: Cloridrato de 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi]-3-metil-cromen-4-um

Obteve-se o composto sob a forma de um sólido (rendimento = 50%), ponto de fusão 224-227°C (d).

Análise elemental calculada para C25H26FN04.HCI: C 65.28; H 5.92; N 3.15; Cl 7.40. Encontrado: C 64.97; H 5.98; N 3.08; Cl 7.23. IR (KBr): 3200-3500, 2400-2900, 1680, 1640, 1595, 1450, 1250 cm'1. 1H-NMR (CD3OD): 1.90 (s, 3H, CH3), 2.02 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.31 (m, 2H, OCH,CH2). 3.12 (m, 2H, piper-21-laxe -6Hax), 3.24 (t a, J = 6 Hz, 2H, ρίρβΓ-2Η„, e -6Η„,), 3.76 (m, 1H, 4-H), 4.23 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 7.05 (d, J = 9 Hz, 1H, 6-H), 7.11 (s, 1H, 8-H), 7.40 (t, J = 9 Hz, 2H, Ph-3H e -5H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H), 8.12 (dd, J = 9 e 5.5 Hz, 2H, Ph-2H e -6H), 8.22 (s, 1H, 2-H). 13C-NMR (CD3OD): 10.90 (CH3), 23.28 (OCH,CH,). 25.78 (piper-3C e -5C), 40.41 (piper-4C), 51.19 (piper-2C e -6C), 53.56 (O-CHjCHiÇhy, 66.12 (OCH2), 101.16 (8-C), 114.79 (6-C), 115.98 (d, J = 22 Hz, Ph-3C e -5C), 116.99 (4a-C), 119.59 (3-C), 126.43 (5-C), 131.39 (d, J = 9 Hz, Ph-2C e -6C), 131.85 (d, J = 3Hz, Ph-1C), 152.47 (2-C), 157.80 (8a-C), 162.38 (7-C), 165.11 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 176.25 (4-C), 199.61 (Ph-C=0). EXEMPLO 4: Cloridrato de 3-Hidroximetil-7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi]-cromen-4-um

Uma mistura de 1,6 g (6 mmole) de 7-(3-cloropropoxi-3-(hidroximetil) cromen-4-um, 1,2 g (6 mmole) de 4-(p-fluorobenzoil)piperidina, 2 g (14 mmole) de carbonato de potássio anidro e 0,5 g de iodeto de potássio em 30 ml de acetonitrilo foi aquecida durante 24 horas em refluxo, depois foi deixada a arrefecer, foi filtrada e 0 filtrado foi evaporado até estar completamente seco. O resíduo foi dissolvido em diclorometano, lavado com uma solução saturada de cloreto de sódio, seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado. O produto foi dissolvido em acetona e precipitado por adição de uma solução de cloreto de 14 hidrogénio. O precipitado foi recolhido por filtragem, lavado com acetona e recristalizado a partir de éter metanol-etílico, obtendo-se 0,5 g (18%) de um produto sólido, ponto de fusão 217-218° C (d).

Análise elemental. Calculada para C25H26FN05.HCI: C, 63.09; H, 5.72; N, 2.94; Cl, 7.45. Encontrado: C, 62.89; H, 5.91; N, 2.72; Cl, 7.30. IR(KBr): 3100-3700, 2300-2800, 1680, 1645, 1600, 1245 cm1. Ή-NMR (d6-DMSO): 1.90-2.15 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.29 (m, 2H, - CH2-ÇH2), 3.20 (m, 2H, piper-21-lax e -6HJ, 3.33 (m, 2H, N-CH.-CH-Í. 3.70 (da, J = 10Hz, 2H, piper-21-leq e -6H*,)), 3.78 (m, 1H, piper-4H), 4.26 (t, J = 6Hz, 2H, Q-CH,CHZ). 4.41 (s, 2H, CH2-OH), 7.08 (dd, J = 9 e 2Hz, 1H, 6-H), 7.12 C (d, J = 2Hz, 1H, 8-H), 7.35 (t, J = 9Hz, 2H, Ph-3H e -5H), 8.02 (d, J = 9Hz, 1H, 5-H), 8.11 (dd, J = 9 e 6Hz, 2H, Ph-2H e -6H), 8.14 (s, 1H, 2-H), 10.80 (sa, 1H, OH). 13C-NMR (d6-DMSO): 23.29 (0-CH2=ÇH2), 25.81 (piper-3C e -5C), 39.90 (piper-4C), 51.22 (piper-2C e -6C), 53.53 (N-ÇH2CH2), 55.42 (CH2-OH), 66.08 (0-ÇH2CH2), 101.30 (8-C), 114.93 (6-C), 115.99 (d, J = 21,6Hz, Ph-3C e -5C), 117.20 (4a-C), 123.89 (3-C), 126.38 (5-C), 131.38 (d, J = 9Hz, Ph-2C e -6C), 131.85 (Ph-1C), 153.11 (2-C), 157.69 (8a-C), 162.52 (7-C), 165.11 (d, J = 250,4Hz, Ph-4C), 175.24 (4-C), 199.39 (Ph-C = O). EXEMPLO 5: Cloridrato de 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi]-2-trifluorometil-cromen-4-um O composto foi obtido sob a forma de um sólido (rendimento = 41%), ponto de fusão >250°C.

Análise elemental calculada para C25H23F4N04.HCI: C 58.43; H 4.71; N 2.73; Cl 6.90. Encontrado: C 58.07; H 4.52; N 2.74; Cl 6.78. IR (KBr): 3200-3600, 2300-2600, 1670, 1655, 1605, 1430, 1205 cm'1. 15 1H-NMR (d6-DMSO): 2.01 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.29 (m, 2H, OCH,CH,). 3.15 (m, 2H, piper^H* e -6Hax), 3.29 (m, 2H, OCH,CH,CH,). 3.63 (d a, J = 10 Hz, 2H, piper-2Hcq e -6H1cq), 3.75 (m, 1H, 4-H), 4.27 (t a, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 6.90 (s, 1H, 3-H), 7.14 (dd, J = 8.7 e 2 Hz, 1H, 6-H), 7.29 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 7.34 (t, J = 8.7 Hz, 2H, Ph-3H e -5H), 8.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H, 5-H), 8.10 (t a, J = 8.7 Hz, 2H, Ph-2H e -6H). 13C-NMR (d6-DMSO): 23.28 (OCH2ÇH2), 25.84 (piper-3C e -5C), 40.11 (piper-4C), 51.29 (piper-2C e 6C), 53.51 (OCH,CH,CH,). 66.17 (OCH2), 101.43 (8-C), 110.75 (3-C), 115.77 (d, J = 22 Hz, Ph-3C e -5C), 116.17 (6-C), 118.52 (q, J = 272Hz, CF3), 126.60 (5-C), 131.31 (d, J = 10 Hz, Ph-2C e -6C), 131.63 (d, J = 3 Hz, Ph-1C), 150.51 (q, J = 39 Hz, 2-C), 156.89 (8a-C), 163.55 (7-C), 165.07 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 174.84 (4-C), 198.97 (Ph-C=0). EXEMPLO 6: Cloridrato de 7- [3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi]-2-fenil-chromen-4-um O composto foi obtido sob a forma de um sólido (rendimento = 53%), ponto de fusão 259-262°C (d).

Análise elemental calculada para: C30H2gFNO4.HCI: C 69.03; H 5.60; N 2.58; Cl 6.79. Encontrado: C 68.86; H 5.52; N 2.56; Cl 6.50. 1H-NMR (CDCL3-CD3OD): 2.20 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.45 (m, 2H, OCH,CH,). 3.30 (m, 2H, piper-2Hax e -6Hax), 3.48 (m, 2H, OCH,CH,). 3.75 (d a, J =12 Hz, 2H, piper-2Hcq, e -6Hcq), 3.90 (m, 1H, 4-H), 4.29 (t a, J = 5.4 Hz, 2H, OCH2), 6.80 (s, 1H, 3-H), 7.04 (d, J = 9 Hz, 1H, 6-H), 7.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 8-H), 7.21 (t, J = 8.7 Hz, 2H, Ph-3H e -5H), 7.56 (m, 3H, 2-Ph-3H -4H e -5H), 7.96 (d a, J = 7.5 Hz, 2H, 2-Ph-2H e -6H), 8.07 (m, 3H, 5-H e F-Ph-2H e -6-H). 13C-NMR (CDCI3-CD3OD): 23.56 (OCH,CH,). 25.81 (piper-3C e -5C), 40.10 (piper-4C), 51.72 (piper-2C e -6C), 54.39 (OCH,CH,CH,). 65.22 (OCH2), 100.90 (8-C), 106.18 (3-C), 114.62 (6-C), 115.60 (d, J = 23 Hz, F-Ph-3C e -5C), 117.18 (4a-C), 125.84 (2-Ph-2C e -6C), 126.40 (5-C), 128.63 (2-Ph-3C e -5C), 130.81 (d, J = 8 Hz, F-Ph-2C e -6C), 130.86 16 (2-Ph-1C), 131.42 (F-Ph-1C), 157.67 (8a-C), 162.80 (2-C), 163.71 (7-C), 165.65 (d, J = 254 Hz, F-Ph-4C), 178.33 (4-C), 198.56 (Ph-C=0). EXEMPLO 7: Cloridrato de 3-Cloro-7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil) propoxij-chromen-4-um 0 composto foi obtido sob a forma de um sólido (rendimento = 19%), ponto de fusão 240-243°C.

Análise elemental calculada para C24H23CIFNO4.HCI: C 60.01; H 5.04; N 2.92; Cl 14.76. Encontrado: C 59.85; H 5.02; N 2.70; Cl 14.60. IR (KBr): 3200-3600, 2300-2600, 1680, 1640, 1625, 1597, 1443, 1230 cm'1. 1H-NMR (d6-DMSO): 1.99 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.28 (m, 2H, OCH,CH,). 3.11 (m, 2H, ριρ6Γ-2Η«β 6ax), 3.24 (m, 2H, OCH,CH,CH,). 3.61 (d a, J = 11.7 Hz, 2H, piper^H^ e -βΗο,), 3.68 (m, 1H, piper-4H), 4.26 (m, 2H, OCH2), 7.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H, 6-H), 7.24 (s, 1 Η, 8-H), 7.40 (t, J = 8 Hz, 2H, Ph-3H e -5H), 8.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H, 5-H), 8.11 (dd, J = 8 e 5.7 Hz, 2H, Ph-2H and -6H), 8.81 (s, 1H, 2H). 13C-NMR (d6-DMSO): 23.60 (OCH,CH,). 26.16 (piper-3C e -5C), 40.40 (piper-4C), 51.60 (piper-2C e -6C), 53.81 (OCH,CH,CH,). 66.58 (OCH2), 101.83 (8-C), 116.14 (6-C), 116.32 (d, J = 22 Hz, Ph-3C e -5C), 117.05 (3-C), 119.59 (4a-C), 131.71 (d, J = 9 Hz, Ph-2C e -6C), 132.15 (d, J = 2 Hz, Ph-1C), 153.99 (2-C), 157.71 (8a-C), 163.34 (7-C), 165.65 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 170.79 (4-C), 199.71 (Ph-C=0). EXEMPLO 8: Cloridrato de 7-[3-[4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil) propoxi]-cromen-4-um O composto foi obtido sob a forma de um sólido (rendimento = 26%), ponto de fusão 235-238°C.

Análise elemental calculada para C25H24FN04.HCI: C 64.64; H 5.65; N 3.14; Cl 7.95. Encontrado: C 64.34; H 5.77; N 2.93; C18.13. 17 IR(KBr): 3200-3600, 2300-2800, 1680, 1650, 1630, 1595,1445, 1270, 1230 cm '1. 1H-NMR (de-DMSO): 2.01 (m, 4H, piper-3H e -5H), 2.30 (m, 2H, OCH,CH,). 3.13 (m, 2H, piper-2Hax e -6HJ, 3.24 (t a, J = 6Hz, 2H, OCH,CH,CH,). 3.61 (da, J = 10.2 Hz, 2H, piper^Heq e -6H*,), 3.75 (m, 1H, 4-H), 4.25 (t a, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 6.29 (d, J = 6.3 Hz, 1H, 3-H), 7.08 (dd, J = 9 e 2 Hz, 1H, 6-H), 7.16 (d, J = 2 Hz, 1H, 8-H), 7.40 (t, J = 9 Hz, 2H, Ph-3H e -5H), 7.96 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H), 8.11 (dd, J = 9 e 6 Hz, 2H, Ph-2H e -6H), 8.25 (d, J = 6 Hz, 1H.2-H). 13C-NMR (d6-DMSO): 22.93 (OCH,CH,). 25.46 (piper-3C e -5C), 40.03 (piper-4C), 50.85 (piper-2C e -6C), 53.18 (OCH,CH,CH,). 65.77 (OCH2), 101.77 (8-C), 111.91 (3-C), 114.62 (6-C), 115.65 (d, J = 22 Hz, Ph-3C e -5C), 117.90 (4a-C), 126.13 (5-C), 131.04 (d, J = 9 Hz, Ph-2C e -6C), 131.52 (d, J=3 Hz, Ph-1C), 156.16 (2-C), 157.34 (8a-C), 162.31 (7-C), 164.78 (d, J = 250 Hz, Ph-4C), 175.25 (4-C), 199.09 (Ph-C=0). EXEMPLO 9: 7- (3-Cloropropoxi)-2-metilcromen-4-um 3,9 g (20 mmole) de 7-hidroxi-2-metilcromen-4-um, 4,4 ml (40 mmole) de 1-bromo-3-cloropropano e 6,1 g (40 mmole) de carbonato de potássio anidro em 100 ml de acetona foram misturados e recirculados com aquecimento durante 16 horas. A mistura foi deixada a arrefecer e o sólido insolúvel foi separado por filtragem. O filtrado foi evaporado até secar completamente e o resíduo obtido foi suspenso em éter etílico, filtrado, lavado com éter e seco em vácuo, libertando 4,76 g (85%) do produto, ponto de fusão 113-115° C.

Análise elemental calculada para C13H13CI03: C 61.79; H 5.19; Cl 14.03. Encontrado: C 61.47; H 5.26; C 13.91. IR (KBr): 3600-3200, 1640, 1600, 1240 cm'1. 18 1H-NMR (CDCI3): 2.28 (quint., J = 6 HZ, 2H, OCH,CH,). 2.35 (s, 3H, CH3), 3.76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CI), 4.20 (t, J = 6Hz, 2H, OCH2), 6.09 (s, 1H, 3-H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 8-H), 6.93 (dd, J = 8.9 e 2.3 Hz, 1H, 6-H), 8.06 (d, J = 8.9Hz, 1H, 5-H) 13C-NMR (CDCI3): 20.36 (2-CH3), 31.79 (OCH,CH,). 41.11 (CH2CI), 64.69 (OCH2), 100.61 (8-C), 110.20 (3-C), 114.07 (6-C), 117.34 (4a-C), 126.79 (5-C), 157.89 (8a-C), 162.70 (7-C), 154.44 (2-C), 177.40 (4-C). EXEMPLO 10: 7-(3-Cloropropoxi)-3-metilcromen-4-um

De modo semelhante, de 30 g (170 mmole) de 7-hidroxi-3-metil-cromen-4-um e 25 ml (253 mmole) de 1-bromo-3-cloro-propano obtiveram-se 27 g (63%) do produto, sob a forma de um sólido, ponto de fusão 83-85°C.

Análise elemental calculada para C13H13CI03: C 61.79; H 5.19; Cl 14.03. Encontrado: C 61.58; H 5.22; C 13.83. IR (KBr) : 3600-3200, 1640, 1600, 1240 cm·1. 1H-NMR (CDCI3): 2.00 (s, 3H, CH3), 2.28 (quint., J = 6 HZ, 2H, OCH2ÇH2), 3.76 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CI), 4.19 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 6.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 8-H), 6.93 (dd, J = 8.9 e 2.3 Hz, 1H, 6-H), 7.71 (d, J = 0.9 Hz, 1H, 2-H), 8.12 (d, J = 8.9 Hz, 1H, 5-H). 13C-NMR (CDCI3): 11.08 (3-CH3), 31.81 (OCH,CH,). 41.12 (CH2CI), 64.69 (OCH2), 100.48 (8-C), 114.32 (6-C), 117.55 (4a-C), 120.34 (3-C), 127.00 (5-C), 151.12 (2-C), 158.11 (8a-C), 162.58 (7-C), 177.42(4-C). EXEMPLO 11: 7-(3-Cloropropoxi)-2-fenilcromen-4-um

De modo semelhante, de 8,5 g (36 mmole) de 7-hidroxi-2-fenil-cromen-4-um e 7 ml (71 mmole) de 1-bromo-3-cloro-propano, obtiveram-se 10,7 g (96%) do produto sob a forma de um sólido, ponto de fusão 119-121°C. 19

Análise elemental calculada para C18H15CI03: C 68.68; H 4.80; Cl 11.30. Encontrado: C 68.39; H 4.60; C 10.95. IR(KBr): 1630, 1600, 1450, 1250, 1180 cm'1. 1H-NMR (CDCI3) : 2.29 (quint., J = 6 HZ, 2H, OCH2CH2), 3.77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CI), 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 6.72 (s, 1H, 3-H), 6.94 (m, 2H, 6-H e 8-H), 7.49 (m, 3H, Ph-3H, -4H e -5H),7.86 (m, 2H, Ph-2H e -6H), 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 1H, 5-H). 13C-NMR (CDCI3): 31.79 (OCH2ÇH2), 41.12 (CH2CI), 64.80 (OCH2), 100.83 (8-C), 107.28 (3-C), 114.47 (6-C), 117.75 (4a-C), 125.91 (Ph-2C e -6C), 128.81 (Ph-3C e -5H), 126.82 (5-C), 131.24 (Ph-4C), 131.54 (Ph-1C), 157.64 (8a-C), 162.71 (2-C), 162.99 (7-C), 177.48 (4-C). EXEMPLO 12: 7-(3 -Cloropropoxi)-2-trifluorometilcromen-4-um

De modo semelhante, de 7-hidroxi-2-trifluorometilcromen-4-um obteve-se o produto sob a forma de um sólido (rendimento 69%), ponto de fusão 77-79°C.

Análise elemental calculada para C13H10CIF3O3: C 50.92; H 3.29; Cl 11.56. Encontrado: C 50.63; H 3.04; C 11.30. IR (KBr): 1670, 1610, 1430, 1200, 1130 cm'1. 1H-NMR (CDCI3): 2.31 (t, J = 6 HZ, 2H, OCH,CH,). 3.77 (quint., J = 6 Hz, 2H, CH2CI), 4.26 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 6.67 (s, 1H, 3-H), 6.95 (d, J = 1.9 Hz, 1H, 8-H), 7.03 (dd, J = 9 e 1.9 Hz, 1H, 6-H), 8.10 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H). 13C-NMR (CDCI3-CD3OD): 31.82 (OCH,CH,). 41.06 (CH2CI), 65.16 (OCH2), 101.01 (8-C), 110.63 (3-C), 115.86 (6-C), 117.87(4a-C), 118.50 (q, J = 272 Hz, CF3), 127.26 (5-C), 151.80 (q, J = 40 Hz, 2-C), 157.26 (8a-C), 163.90 (7-C), 175.82 (4-C). EXEMPLO 13: 4’-(3-Cloropropoxi)-2’-hidroxiacetofenona 20 10 g (66 mmole) de 2',4’-dihidroxiacetofenona, 10 ml (101 mmole) de 1-bromo-3-cloropropano e 22,7 g (164 mmole) de carbonato de potássio anidro em 250 ml de acetona foram misturados e recirculados com aquecimento durante 16 horas. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, o insolúvel sólido foi separado por filtragem e o filtrado foi evaporado até secar completamente. O resíduo foi disperso em éter etílico, filtrado e seco, proporcionando 13,1 g (87k) do produto, ponto de fusão 74° C. IR (KBr): 3600-3200, 1650, 1590, 1285, 1160 cm1. 1H-NMR (CDCI3): 2.25 (quint., J = 6 Hz, 2H, OCH,CH,l 2.56 (s, 3H, CH3), 3.73 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CI), 4.15 (t, J= 6 Hz, 2H, OCH2), 6.42 (m, 2H, 3-H e 5-H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H, 6-H), 12.73 (s, 1H, OH). 13C-NMR (CDCI3): 26.24 (CH3), 31.90 (OCH,CH,1. 41.20 (CH2CI), 64.53 (OCH2), 101.34 (3-C), 107.56 (5-C), 113.89 (1-C), 132.20 (6-C), 164.90 (2-C e4-C), 202.28 (C=0). EXEMPLO 14: (E)-1 -(4-(3-Cloropropoxi)-2-hidroxifenil-3-dimetilamino-1 -propenone 6 g (26 mmole) do composto do Ex. 13 and 5,2 ml (39 mmole) de dimetilformamida-dimetilcetal foram misturados e recirculados com aquecimento durante 3,5 horas. A solução resultante foi evaporada a vácuo e o resíduo foi suspenso em 40 ml de éter etílico. O sólido obtido foi filtrado e seco a vácuo, proporcionando 5,6 g (75%) do produto sob a forma de um sólido, ponto de fusão 119-121°C.

Análise elemental calculada para C14H18CIN03: C 59.26; H 6.39; N 4.94; Cl 12.49. Encontrado: C 58.89; H 6.33; N 4.91; Cl 12.20. IR (KBr) : 3600-3200,1620, 1530, 1350, 1235, 1100 cm'1. Ή-NMR (CDCI3): 2.24 (quint., J = 6 HZ, 2H, OCH2ÇH2), 2.96 (s a, 3H, NCH3), 3.18 (s a, 3H, NCH3), 3.73 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CI), 4.13 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2) , 5.68 (d, J = 12 Hz, 1H, =CH-N), 6.38 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ph-5H), 6.41 (s, 1H, Ph-3H), 7.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H, Ph-6H), 7.84 (d, J = 12 Hz, 1H, CO CH=). 21 13C-NMR (CDCI3): 31.96 (OCHzÇhb), 37.28 (NCH3), 41.25 (CH2CI), 45.20 (NCH3), 64.15 (OCH2), 89.59 (=CH-N), 101.48 (Ph-3C), 106.31 (Ph-5C), 113.81 (Ph-1C), 129.45 (Ph-6C), 153.73 (CO-ÇH=), 163.04 (Ph-2C), 165.13 (Ph-4C), 190.17 (C=0). EXEMPLO 15: 7-(3-Cloropropoxi) cromen-4-um A uma solução de 3 g (11 mmole) do composto do Ex. 14 em 60 ml de clorofórmio foram adicionados 2 ml de uma solução em etanol de ácido hidroclorídrico 5.6M. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. A solução de clorofórmio foi lavada com água e uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e evaporada até secar completamente. O resíduo foi disperso em éter etílico, filtrado e seco, proporcionando 2 g (70%) do produto sob a forma de um sólido branco, ponto de fusão 76-78°C.

Análise elemental calculada para C^HnCIOa-. C 60.39; H 4.65; Cl 14.85. Encontrado: C 60.22; H 4.71; Cl 14.78. IR (KBr): 1650, 1625, 1605, 1260, 1230 cm'1. Ή-NMR (CDCI3): 2.30 (quint., J = 6 HZ, 2H, OCH,CH,). 3.77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CI), 4.22 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 6.28 (d, J = 6 Hz, 1H, 3-H), 6.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H, 8-H), 6.97 (dd, J = 8.8 e 2.3 Hz, 1H, 6-H), 7.78 (d, J = 6 Hz, 1H, 2-H), 8.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H, 5-H). 13C-NMR (CDCI3): 31.76 (OCH-,CH,). 41.09 (CH2CI), 64.74 (OCH2), 100.78 (8-C), 112.66 (3-C), 114-47 (6-C), 118.61 (4a-C), 126.90 (5-C), 154.62 (2-C), 157.83 (8a-C), 162.79 (7-C), 176.57 (4-C) EXEMPLO 16: 3-Cloro-7-(3-cloropropoxi) cromen-4-um A uma solução de 4,5 g (16 mmole) de 1-(4-(3-cloropropoxi)-2-hidroxifenil)-3-dimetilamino-1-propenono em 60 ml de clorofórmio foi adicionada uma solução de 1,9 g (16 mmole) de hipoclorito de ferf-butil em 40 ml de clorofórmio a uma temperatura entre 0°C and 5°C. A mistura foi deixada sob agitação durante 4 horas à temperatura ambiente e evaporada até secar completamente. O resíduo foi lavado com éter de di-isopropil, 22 proporcionando 2,9 g (67%) do produto sob a forma de um sólido, ponto de fusão 101-103°C.

Análise elemental calculada para C12H10CI2O3: C 52.77; H 3.69; Cl 25.96. Encontrado: C 52.61; H 3.75; Cl 26.21. IR (KBr): 1635,1610, 1255,1220 cm'1. Ή-NMR (CDCI3): 2.30 (quint., J = 6 HZ, 2H, OCH,CH,). 3.77 (t, J = 6 Hz, 2H, CH2CI) 4.23 (t, J = 6 Hz, 2H, OCH2), 6.87 (d, J = 2.4 Hz, 1H, 8-H), 7.02 (dd, J = 9 e 2.4 Hz, 1H, 6-H), 8.10 (s, 1H, 2-H), 8.16 (d, J = 9 Hz, 1H, 5-H). 13C-NMR (CDCI3): 31.81 (OCH,CH,). 41.08 (CH2CI), 65.00 (OCH2), 100.72 (8-C), 115.38 (6-C), 117.20 (4a-C), 120.61 (3-C), 127.50 (5-C), 151.53 (2-C), 157.58 (8a-C), 163.25 (7-C), 171.51 (4-C) EXEMPLO 17: 7-(3-Cloropropoxi)-3-formil-cromen-4-um

Uma solução de 20 g (87 mmole) de 4’-(3-cloropropoxi)-2’-hidroxi-acetofenona em 80 ml de Ν,Ν-dimetilformamida foi arrefecida num banho de gelo e foram adicionados gota a gota 30 ml (214 mmole) de cloreto de fosforilo. A mistura foi agitada durante 30 minutos a 0°C e foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante mais 16 horas. O produto em bruto da reacção foi despejado sobre gelo e removido com clorofórmio. Os extractos de clorofórmio foram lavados 4 vezes com água, secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados a vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica - clorofórmio), produzindo 12 g (51%) do produto.

Análise elemental calculada para C^HnCIO^ C 58.55; H 4.16; Cl 13.29. Encontrado: C 58.20; H 4.25; Cl 12.97. IR. (KBr): 1695, 1650, 1620 cm*1. 23 Ή-RMN (CDCIa): 2.31 (quint., J = 6Hz, 2H, 0-CH2- ÇH2), 3.78 (t, J = 6Hz, 2H, CH2-CI), 4.25 (t, J = 6Hz, 2H, 0-CH2), 6.94 (d, J = 2Hz, 1H, 8-H), 7.04 (dd, J = 9 e 2Hz, 1H, 6-H), 8.18 (d, J = 9Hz, 1H, 5-H), 8.47 (s, 1H, 2-H), 10.35 (s, 1H, CHO). 13C-NMR (CDCI3): 31.73 (0-CH2-ÇH2), 41.02 (CH2CI), 65.07 (OCH2), 101.55 (8-C), 115.53 (6-C), 118.72 (4a-C), 120.01 (3-C), 127.31 (5-C), 157.58 (8a-C), 160.01 (2-C), 163.64 (7-C), 174.88 (4-C), 188.45 (CHO). EXEMPLO 18: 7-(3-Cloropropoxi)-3-(hidroximetil) cromen-4-um A uma solução de 2,5 g (9.4 mmole) do produto acima referido em 15 ml de clorofórmio foram adicionados 15 ml de etanol absoluto, sendo arrefecida a uma temperatura de -10°C. Adicionaram-se 0,2 g (5.3 mmole) de boro-hidrato de sódio em várias porções e depois agitou-se durante 15 minutos a -10°C e durante mais 1 hora a 0°C. A mistura da reacção foi vertida para água, neutralizada por adição de ácido hidroclórico e retirada com clorofórmio. Os extractos foram secos sobre sulfato de sódio anidro e evaporados, proporcionando um óleo que foi purificado por cromatografia de coluna (clorofórmio -metanol 98:2 como eluente). Obteve-se 1 g (40%) do produto.

Análise elemental calculada para C13H13CI04: C 58.11; H 4.88; Cl 13.19. Encontrado: C 58.03; H 4.97; Cl 12.90. Ή-NMR (CDCI3): 2.21 (m, 2H, -0-CH2-ÇH2), 3.68 (t, J = 6Hz, 2H, CH2-CI), 4.12 (t, J = 6Hz, 2H, 0-ÇH2-CH2), 4.47 (s, 2H, CH2-OH), 6.76 Cd, J = 2Hz, 1H, 8-H), 6.88 (dd, J = 9 e 2Hz, 1H, 6-H), 7.81 (s, 1H, 2-H), 8.00 (d, J = 9Hz, 1H, 5-H). EXEMPLO 19:Formulacão para injecção

Composição para 1 ampola:

Cloridrato de 7-[3-(4-p-Fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi] cromen-4-um---------------------------------------------------------- 5,0 mg

Metil p-hidroxibenzoato---------------------------------------------- 1,0 mg

Propil p-hidroxibenzoato----------------------------------------------- 0,1 mg 24 2,0 ml Água bi-destilada para o volume de EXEMPLO 20: Formulação para solução oral a 0.1%

Cloridrato de 7-[3-(4 -p-Fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi] chomen-4-um----------------------------------------------------- 1000 mg

Metil p-hidroxibenzoato--------------------------------------------- 135 mg

Propil p-hidroxibenzoato-------------------------------------------- 15 mg 70% Sorbitol------------------------------------------- 20 g

Sacarina de sódio--------------------------------------------------- 50 mg

Aroma de laranja------------------------------------------------------ 0,25 ml Água destilada para o volume de---------------------------------- 100 ml EXEMPLO 21: Formulação para comprimidos

Composição para comprimido de 10 mg:

Cloridrato de 7-[3-(4-p-Fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi] cromen-4-um--------------------------------------------------------- 10,0 mg

Amido de milho-------------------------------------------------------- 43,2 mg

Talco------------------------------------------------------------------ 6,0 mg Óleo de castor hidrogenado---------------------------------------- 2,0 mg

Lactose para o volume de------------------------------------------ 200,0 mg EXEMPLO 22: Formulação para comprimidos

Composição para comprimido de 50 mg:

Cloridrato de 7-[3-(4-p-Fluorobenzoil-1-piperidinil) propoxi] cromen-4-um---------------------------------------------------------- 50,0 mg

Amido de milho------------------------------------------------------- 86,4 mg

Talco-------------------------------------------------------------------- 12,0 mg Óleo de castor hidrogenado---------------------------------------- 4,0 mg

Lactose para o volume de------------------------------------ 400,0 mg 25

Lisboa, 27 JUL. 2000

Por FERRER INTERNACIONAL, S.A.

ENG? MÂNUEOOHtÍPEREIRA

Agente Oficial da Propriedade Industrial Are© áa S©nG®içâo„ 3« 1? -1100 LISBOA 26

Claims (6)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de cromeno da fórmula (I):

   em que R, e R2 são hidrogénio, alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, trífluorometiio, fenilo ou hidroximetilo, bem como os seus sais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
2. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1, que são: 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil) propoxi]-cromen-4-um; 7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil) propoxi]-3-metil-cromen-4-um; 3-Hidroximetil-7-[3-(4-p-fluorobenzoil-1-piperidinil)propoxi]cromen-4-um e os seus sais aditivos farmaceuticamente aceitáveis.
3. 3. Compostos de cromeno da fórmula (I), de acordo com as reivindicações 1 ou 2, para utilização no tratamento da psicose e da esquizofrenia.
4. 4. Composição farmacêutica que compreende pelo menos um composto das reivindicações 1 ou 2, opcionalmente em combinação com veículos e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis. 1
5. 5. Utilização de um composto de acordo com as reivindicações 1 ou 2 para o fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento de um mamífero afectado por psicose e esquizofrenia.
6. 6. Processo para a preparação dos compostos de cromeno das reivindicações 1 ou 2 que compreende a alquilação de 4-(p-fluorobenzoil) piperidina da fórmula II

   (II) com um 7-(3-halopropoxi) cromen-4-um da fórmula lll

   (III) em que X é cloro, bromo ou iodo e R, e R2 são tal como definidos na reivindicação 1 e, se assim se pretender, a conversão de um composto da fórmula I com a forma de uma base livre num seu sal aditivo de ácido. Lisboa, >27 JUL. 2000 Por FERRER INTERNACIONAL, S.A.

   Agente Oficial da Propriedade Industrial Aree da Conceição, 3,1f-1100 LISBOA 2 RESUMO DERIVADOS DE 4-P-FLUOROBENZOIL-1-PIPERIDINIL-PROPOXI-CROMEN-4-UM, SUA PREPARAÇÃO E SUA UTILIZAÇÃO NO TRATAMENTO DA PSICOSE E DA ESQUIZOFRENIA A presente invenção abrange novos compostos de cromeno com a fórmula geral (I), em que R, e R2 são hidrogénio, alquilo tendo entre 1 e 4 átomos de carbono, halogéneo, trifluorometilo, fenilo opcionalmente substituído, ou hidroximetilo, bem como os seus sais aditivos farmaceuticamente aceitáveis. Estes compostos são úteis no tratamento da psicose e da esquizofrenia.