PL169238B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL169238B1
PL169238B1 PL91309550A PL30955091A PL169238B1 PL 169238 B1 PL169238 B1 PL 169238B1 PL 91309550 A PL91309550 A PL 91309550A PL 30955091 A PL30955091 A PL 30955091A PL 169238 B1 PL169238 B1 PL 169238B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
hydrogen
optionally substituted
alk
Prior art date
Application number
PL91309550A
Other languages
English (en)
Inventor
Georges Henri Paul Van Daele
Jean-Paul Rene Marie Bosmans
Michel Anna Jozef De Cleyn
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL169238B1 publication Critical patent/PL169238B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów, które wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach zgłoszeniowych EP-A-0 076 530, EP-A-0299566 i EP-A0309043 opisano liczne podstawione pochodne (3-hydroksy-4-piperydynylo)benzamidy jako stymulatory czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego.
W europejskich opisach zgłoszeniowych Ep-A-0307172, EP-A-0124783, EP-A-0147044, EP-A-0234872, niemieckim opisie patentowym DE-3702055 oraz opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US-4 772 459 przedstawiono pochodne karbonamidu benzofuranu, benzopiranu lub benzoksepinu, podstawione przy atomie azotu grupą alkiloaminową, jedno- lub dwupierścieniowym układem heterocyklicznym, ewentualnie przez łańcuch alkilowy. Związki te wykazują działanie przeciwwymiotne, przeciwpsychotyczne lub neuroleptyczne.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-84 03 281 opisano N-azabicykloalkilobenzamidy i -anilidy, które są użytecznymi antagonistami dopaminy, środkami przeciwnadciśmemowymi i znieczulającymi.
W opisie patentowym PCT nr WO-A-88 01 866 opisano N-heterocykloalkilobenzoheterocykliczne amidy użyteczne jako środki przeciwwymiotne, szczególnie przy podawaniu ze środkami stosowanymi w chemioterapii nowotworowej.
Nowe pochodne N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzo- pirano)karbonamidów, wytworzone sposobem według wynalazku, różnią się od wyżej wymienionych pod względem strukturalnym i farmakologicznym i wykazują korzystne właściwości stymulujące motorykę układu żołądkowo-jelitowego.
169 238
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania nowych pochodnych benzamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-i) o wzorze -CH2-CH2-, grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2lub grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2-CH2-CH2-, przy czym w grupach tych jeden lub dwa atomy węgla mogą być zastąpione przez C—alkil, R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; r2 oznacza atom chlorowca, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(C1-6alkilo)aminową albo CMąilkiiokarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru lub grupę C—alkilową; L oznacza C 3-6cykloalkil, C5-6cykloalkanon, C 3-6alkenyl, ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7. grupę nr (b-4) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-NR9Ri°, w którym Alk oznacza Ci-6alkanodiyl; r3 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę C—alkilosulfonyloaminową, C3-6cykloalkil, C5-6cykloalkanon, aryl, dwu(arylo)metyl albo Het, r5 oznacza atom wodoru, C—alkil, hydroksy-Ci-6alkil, C 3_6cykloalkil, aryl lub Het; X oznacza atom tlenu, siarki, -SO2 lub -NR6; przy czym R6 oznacza atom wodoru, Ci-6alkil lub aryl; r7 oznacza atom wodoru, C—alkil, C3-6ykloalkil,aryl, arylo-C—alkil, dwu(arylo)metyl, C—alkoksyl lub hydroksyl; Y oznacza atom wodoru, C—alkil lub aryl; R91 Rw niezależnie oznaczają atom wodoru, Ci-^lkil, C3-6cykloalkil, aryl lub arylo-Ci-6alkil albo R9 i Rw razem z atomem azotu z którym są związane tworzą pierścień pirolidynylowy lub piperydynylowy ewentualnie podstawiony C—alkilem, grupą aminową lub grupą jedno- lub dwu(C—aikilo)aminową albo r9 i Rw razem z atomem azotu,z którym są związane tworzą grupę piperazynylową lub morfolinową-4 ewentualnie podstawioną C—alkilem; każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony i, 2 lub 3 podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C—alkil, C—alkoksyl, aminosulfonyl, C—alkilokarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub aminokaronylową, a każdy Het oznacza pięcio- lub sześcioczłonowe układy pierścieniowe heterocykliczne zawierające i, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu, pod warunkiem, że co najwyżej są w układzie obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, ponadto wymieniony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym i, 2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, siarki lub azotu, pod warunkiem, że ten drugi pierścień zawiera co najwyżej dwa atomy tlenu i/lub siarki oraz ze ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowym jest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony i, 2, 3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony przez i, 2, 3, 4, 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki te wybrane są z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, trójfluorometyl, Ci-6alkil, arylo-C—alkil, aryl, C—alkoksyl, C—aikoksyC—alkil, hydroksyC—alkil, grupę Ci^aakilotio, grupę merkapto. grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(C—aakilojaminową, grupę aryloC—alkiloaminową, grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu(C—alkiio)amlnokarbonylową, grupę C—alkoksykarbonylową, grupę aryloC—alkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodnik 0 i S; z tym, ze gdy r5 oznacza Het, to Het jest połączony z X na atomie węgla; a także ich postaci N-tlenkowych, soli i postaci stereochemicznych izomerów.
Określenie atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu, określenie C—alkil oznacza prosty lub rozgałęziony nasycony łańcuch węglowodorowy o i - 6 atomach węgla, taki jak np. metyl, etyl, propyl, butyl, heksyl, i-metyloetyl, 2-metylopropyl itp.; C3-6cykloalkil oznacza cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl; C5-6cykloalkanon oznacza cyklopentanon i cykloheksanon; C3-^^H^enyl oznacza prostą lub rozgałęzioną grupę węglowodorową zawierającą jedno wiązanie podwójne i 3 do 6 atomów węgla, taką jak np. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metylo-2-butenyl itp., przy czym gdy C 3_6alkenyl jest podstawiony przy heteroatomie, to wówczas atom węgla grupy C3-6alkenylowej związany z heteroatomem, korzystnie jest nasycony; C—alkanodiyl oznacza dwuwartościowy prosty lub rozgałęziony łańcuch węglowodorowy, zawierający i do 6 atomów węgla, taki jak np.: i,2-etylen, i,3-propylen, i,4-butylen, i .5-pentylen, i,6-heksylen, i ich rozgałęzione izomery.
169 238
Wymienione wyżej sole oznaczają aktywne terapeutycznie, nietoksyczne sole addycyjne, które związki o wzorze 1 mogą tworzyć. Takie sole można otrzymywać poddając zasadową postać nowego związku reakcji z odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, np. kwasy chlorowcowodorowe tj. kwas solny, bromowodór itp., kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, itp. lub kwasy organiczne, np.: kwas octowy, kwas propionowy, kwas glikolowy, kwas 2-hydroksypropionowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas 4-metylobenzenosulfonowy, kwas cykloheksanoamidosulfonowy, kwas salicylowy, kwas 4-aminosalicylowy (PAS), itp. kwasy. Odwrotnie, sole te mogą być przekształcone w wolną zasadę przez działanie na nie alkaliami.
Związki o wzorze 1 zawierające protony kwasowe można również przekształcać w ich terapeutycznie czynne nietoksyczne formy soli z metalami lub aminą działając na nie odpowiednimi organicznymi lub nieorganicznymi zasadami.
Określenie sól addycyjna obejmuje również postacie addycyjnych hydratów i solwatów z rozpuszczalnikiem, które związki o wzorze 1 są zdolne tworzyć. Przykładami takich postaci są np. hydraty, alkoholany i tym podobne.
Jak wyżej zdefiniowano R' może oznaczać hydroksyl i w tym przypadku Y w grupie nr (b-3) w szczególności oznacza bezpośrednie wiązanie.
N-tlenki o wzorze 1 oznaczają te związki o wzorze 1, w których jeden lub kilka atomów azotu jest utlenionych do postaci N-tlenku, a w szczególności te N-tlenki, w których atom azotu w grupie piperydynowej jest utleniony w pozycji N.
W związkach o wzorze 1, w których R4 i R5 oznacza Het, a wymieniony Het może być częściowo lub całkowicie nasycony lub nienasycony. Związki o wzorze 1, w którym Het jest częściowo nasycony lub nienasycony i jest podstawiony hydroksylem, grupą merkapto lub grupą aminową mogą również istnieć w formach tautomerycznych.
W szczególności Het może oznaczać:
i) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1,2, 3 lub 4 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, z tym, że zawiera on co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki; lub ii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki i azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia tylko atomy węgla; lub iii) ewentualnie podstawiony pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2 lub 3 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu, skondensowany z ewentualnie podstawionym pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym przez 2 atomy węgla lub 1 atom węgla i 1 atom azotu, zawierający w pozostałej części skondensowanego pierścienia 1 lub 2 heteroatomy wybrane spośród atomów tlenu, siarki lub azotu; przy czym gdy Het oznacza jednocykliczny układ pierścieniowy może on być ewentualnie podstawiony co najwyżej 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być podstawiony co najwyżej 6 podstawnikami, a wymienione podstawniki mają wyżej podane znaczenie.
Bardziej szczegółowo, podgrupa Het obejmuje cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru zawierające jeden lub dwa atomy tlenu i/lub siarki, z tym, ze gdy dwa atomy tlenu i/lub siarki są obecne, nie znajdują się one w pierścieniu w pozycjach sąsiadujących. Te cykliczne układy pierścieniowe eteru lub tioeteru są ewentualnie skondensowane z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym. Cykliczne układy pierścieni eterowych lub tioeterowych mogą również być podstawione jednym lub wieloma podstawnikami, takimi jak C1-6alkil, C^alkoksy, C1-6alkoksyC1-6alkil lub hydroksyC1-6alkil. Te podgrupy z grupami Het będą oznaczone symbolem Het .
Typowymi cyklicznymi eterami lub tioeterami, odnoszącymi się do R4, będącego Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku mogą oznaczać grupy o następujących
169 238 wzorach: grupa nr (c-1) o wzorze 23, grupa nr (c-2) o wzorze 24, grupa nr (c-3) o wzorze 25, grupa nr (c-4) o wzorze 26, grupa nr (c-5) o wzorze 27, grupa nr (c-6) o wzorze 28, grupa nr (c-7) o wzorze 29, w których każdy X 1 i X2 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki, m wynosi 1 lub 2, każdy R11 oznacza atom wodoru, Ci-4alkil, Ci.4alkoksy-Ci-4alkil lub hydroksyCi-4alkil i R i2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca lub Ci-4alkil.
Dalszymi szczegółowymi eterami cyklicznymi są wybrane z grupy obejmującej 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, Ci-4-dioksanyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony Ci-4alkilem, tetrahydropiranyl ewentualnie podstawiony Ci^alkilem, 2,3-dihydroksy-i,4-benzodioksynyl, 2,3-dihydrobenzofuran i 3,4-dihydro-i (2H)-benzopiranyl z których preferowany jest tetrahydrofuranyl.
Inne bardziej szczegółowe podgrupy Het obejmują układy pierścieni heterocyklicznych, które są wybrane z grupy składającej się z pirolidynylu, piperydynylu, pirydylu, który ewentualnie jest podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, Ci-6alkil, trójfluorometyl, Ci-6alkoksyl, aminokarbonyl, jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)aminokarbonyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)aminową i Ci-6alkoksykarbonyl, pirymidynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami z których każdy niezależnie oznacza atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, Ci-salkil, Ci-6alkoksyl, grupę aminową i grupę jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)aminową, pirydazynyl ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem lub atomem chlorowca, pirazynyl ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami niezależnie wybranymi z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, Ci-6alkil, Ci-6alkoksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)aminową i Ci-6alkoksykarbonyl; piryl ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; pirazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem;imidazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; triazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; chinolil ewentualnie podstawiony i lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, Ci-6alkil, Ci-6alkoksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)aminową, lub trójfluoromeyl; izochinolil ewentualnie podstawiony i lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, Ci-6alkil, Ci-6alkoksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)aminową, lub trójfluorometyl; chinoksalil ewentualnie podstawiony i lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej Ci-ealkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i Ci-6alkoksyl; chinozolinyl ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; benzimidazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem;Tndolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; 5,6,7,7-czterohydrochinolil ewentualnie podstawiony i lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, Ci-ealkil, Ci-6alkoksyl, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)ammową, lub trójfluorometyl; 5,6,7,8-tetrahydrochinoksalil ewentualnie podstawiony i lub 2 podstawnikami z których każdy niezależnie jest wybrany z grupy obejmującej Ci-6alkil, hydroksyl, atom chlorowca, grupę cyjanową i Ci-6alkoksyl; tiazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; oksazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem, benzoksazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem; benzotiazolil ewentualnie podstawiony Ci-6alkilem. Te podgrupy z grupami Het będą oznaczone symbole Het2.
Dalszymi szczegółowymi heterocyklicznymi układami pierścieniowymi w obrębie tej podgrupy są np. piperydynyl, pirydyl ewentualnie podstawiony 1 lub 2 podstawnikami wybranymi z grupy obejmującej Ci-4alkil, grupę cyjanową, atom chlorowca i trójfluorometyl; pirazynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, atomem chlorowca, Ci-4alkoksykarbonylem lub Ci-4alkilem; i pirydazynyl ewentualnie podstawiony atomem chlorowca.
Inne bardziej szczegółowe podgrupy Het obejmują ewentualnie podstawione pięcio- lub sześcioczłonowe cykliczne amidy zawierające jeden, dwa lub trzy atomy azotu, przy czym ten pięcio- lub sześcioczłonowy pierścień heterocykliczny jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem heterocyklicznym zawierającym jeden lub dwa atomy azotu lub jeden atom siarki lub tlenu. Ta podgrupa z Het będzie oznaczona symbolem Het3.
Typowe jednopierścieniowe amidy odnoszące się do R 4 i R5 stanowiące Het w związkach wytworzonych sposobem według wynalazku, mogą oznaczać następujące grupy: grupę nr (d-1)
169 238 o wzorze 30, grupę nr (d-2) o wzorze 31, grupę nr (d-3) o wzorze 32, grupę nr (d-4) o wzorze 33, w których X3 oznacza atom tlenu lub siarki; R 13 oznacza atom wodoru, C1-6alkil lub arylo-CJ-6alkll; R14 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, Cb-alkil lub aryl; G1 oznacza -CH 2-CH2-, -N=N-, -C(=O)-CH2- lub -CH 2-CH2-CH 2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez C1-6alkil; i G2 oznacza -CH2-CH2-, -CH2-N(R13)- lub -CH2-CH2-CH 2-, w których jeden lub dwa atomy wodoru mogą być niezależnie zastąpione przez
C1-6alkil.
Typowe dwucykliczne amidy oznaczone r4 i R5 stanowiące Het mogą oznaczać następujące grupy: grupa nr (d-5) o wzorze 34, grupa nr (d-6) o wzorze 35, grupa nr (d-7) o wzorze 36, grupa nr (d-8) o wzorze 37, grupa nr (d-9) o wzorze 38, grupa nr (d-10) o wzorze 39, grupa nr (d-11) o wzorze 40, grupa nr (d-12) o wzorze 41, grupa nr (d-13) o wzorze 42, w których każdy
X 4 i X 5 niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki; każdy R *5 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-6alkil· każdy R16 niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C^alkU lub C1-6alkoksyl; R1 7 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-6alkil lub aryl; i każdy R18 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-6alkoksyl lub C^alkU, przy czym grupy o wzorach 28, 29, 30 i 31 mogą być odpowiednio połączone do Alk lub X przez zastąpienie któregokolwiek atomu wodoru lub grupy R^ i R16 przez wolne wiązanie; G3 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)2-, -S-(CH2)3-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH2)3-, -nh-ch=ch-, -nh-n=ch-CH2, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-; G4 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH-, lub -CH=N-CH=N-.
Dalsze szczególne układy pierścieniowe heterocykliczne należące do tej podgrupy są wybrane z grupy składającej się z 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; 2-keto-1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 2,5-dwuketo1-imidazolidyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazyl-3, ewentualnie podstawiony 1, 2 lub 3 grupami CMalkoksylowymi; 1-keto-2(1H)-ftalazinyl;
2,3-dihydro-5-keto-5H-tiazolo[3,2a]pirymidyny1-6 ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem; 1,6-dihydro-6-keto-1pirydazynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem lub atomem chlorowca, i 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dwuketo-3-chinazolinyl
Interesującymi związkami wytworzonymi sposobem według wynalazku są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca i/lub R 2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę C1-6alkiloaminową i/lub R 3 oznacza atom wodoru.
Innymi interesującymi nowymi związkami są te związki o wzorze 1, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chlorowca; i/lub R2 oznacza atom wodoru lub grupę aminową lub grupę C--6alkiloaminową i/lub R 3 oznacza CMalkil.
Bardziej interesującymi związkami są te związki, w których L oznacza C3-6cykloalkil lub C 3_6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem; albo L oznacza grupę o wzorze -Alk-R4 (grupa nr (b-1)), w którym R 4 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, C3-6cykloalkil, C5-6cykloalkanon, aryl, dwu(arylo)metyl lub Het; lub L oznacza *grupę o wzorze -Alk-X-R5 (grupa nr (b-2)), w którym X oznacza atom tlenu, siarki lub NH 1R5 oznacza atom wodoru, C1-4alkil, C 3-6cykloalkil, aryl lub Het; albo L oznacza grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w którym Y oznacza NR8albo bezpośrednie wiązanie, Rs oznacza atom wodoru lub aryl i R7 oznacza atom wodoru, CMalkil, aryl, C^alkoksyl lub hydroksyl; albo L oznacza grupę nr (b-4) o wzorze -Alk-YC(=O)-NR9R10, w którym Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a każdy R91 R10 niezależnie oznacza atom wodoru lub C^alkU lub R* i R razem z atomem azotu z którym są związane tworzą grupę pirolidynylową lub piperydynylową.
Najbardziej interesującymi związkami są te związki, w których A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH2-CH2 lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH2-CH2-CH2-, w których atom węgla sąsiadujący z atomem tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami CMalkilowymi.
Preferowanymi związkami są te z wyżej podanych jako najbardziej interesujące, w których L oznacza C5-”cykloalkil lub C 3_6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem; lub L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza C1-4alkanodiyl, r4 oznacza grupę cyjanową,
169 238
C3-6cykloalkil, dwuarylometyl lub Het; albo L oznacza grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, w którym Alk oznacza C1-4alkil, C3_6cykloalkil, aryl lub Het; albo L oznacza grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)R7, w którym Alk oznacza alkanodiyl, Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a r7 oznacza C1-4alkil, aryl, C^alkoksyl lub hydroksyl.
Bardziej preferowanymi związkami są te z powyższych związków, w których Het oznacza pirolidynyl, piperydynyl, pirydyl, ewentualnie podstawiony C1-6alkilem lub grupą cyjanową; pirazynyl ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem; lub Het oznacza grupę nr (c-1) o wzorze 23, grupę nr (c-2) o wzorze 24 lub grupę nr (c-4) o wzorze 26; albo Het oznacza grupę nr (d-1) o wzorze 30, grupę nr (d-3) o wzorze 32, grupę nr (d-5) o wzorze 34, grupę nr (d-8) o wzorze 37, grupę nr (d-9) o wzorze 38, grupę nr (d-12) o wzorze 42, grupę nr (d-13) o wzorze 42.
Szczególnymi preferowanymi związkami są te, w których Het oznacza tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 1,3-dioksalanyl ewentualnie podstawiony CMalkilem;
3.4- dihydro-1(2H)benzopiranyl; pirolidynyl; piperydynyl; pirydynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową, pirazynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; benzimidazolil; indolil; 2,3dihydiO-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazy1-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami C1-4alkoksylowymi; 1-keto-2(1H)-ftalazynyl;2,3-dihydro5-keto-5H-tiazolo-[3,2-a]pirymidyny1-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem; 5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyny1-6 ewentualnie podstawiony C^alkilem; 1,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony CMalkilem lub atomem chlorowca; i 1,2,3,4-tetrahydro2.4- dwuketo-3-chinazolinyl.
Bardziej szczegółowe, preferowane są te związki, w których R1 oznacza atom wodoru lub chloru; i/lub R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę (1-metyloetylo)aminową; i/lub r3 oznacza atom wodoru; i/lub L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, w którym r4 oznacza grupę cyjanową, cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metylo-5-keto-5H-tiazolo[3.2-a]pirymidyny1-6; 3-etylo-2,3-dihydro-2-keto-1 H-benzimidazolil, 1,6-dihydro-3-metylo-6keto-1-pirydazynyl; lub L oznacza grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, w którym X oznacza atom tlenu lub NH i R5 oznacza atom wodoru lub 4-fluorofenyl; albo L oznacza grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w którym Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie i R7 oznacza metyl, etoksyl lub 3,4,5-trójmetoksyfenyl.
Najbardziej preferowanymi związkami są: 5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydro-2-furanylo)-metylo]-4-piperydynylo}-2H-1 -benzopirano-8-karbonamid;
(-)-(R)-5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo} -2H-1 -benzopirano-8-karbonamid,
4- amino-5-chloro-2,3-dihydro-N- {1 -[(tetrahydro-2-furanylo)-metylo]-4-piperydynylo} -7-benzofuranokarbonamid;
(-)-(R)-4-amino-5-chloiO-2,3-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo} -7-benzofuranokarbonamid;
(+)-(S)-4-amino-5-chloIΌ-2,3-dlhydIΌ-N-{ 1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4-piperydynylo}-7-benzofuranokarbonamid; {2-[4-[[(5-amino-6-ch]oro-3,4-dihydro-2H-i-benzopiranylo-8)karbonylo]amino]-i-piperydynylo]etylo}-karbaminian etylu;
5- amino-6-chloro-N-{ 1-[(4-etylo-2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolii-i)butylo]-4-pi -perydynlo} -3,4-di hydro-2 H-1 -benzopirano-8-karbonamid;
4- {[(5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1 -benzopiranylo-8)karbonylo]amino} -1 -pipery dynomaślan etylu;
5- amino-6-chloro-3,4-dihydro-N- [ 1 -(4-ketopenty lo)-4-piperydynio] -2H-1 -benzopirano -8-karbonamid; i
4-ammo-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-N-[1-(4-ketopentylo)-4-piperydynylo]-7 -benzofuranokarbonamid, oraz ich stereoizomery i ich dopuszczalne farmakologicznie sole addycyjne z kwasami.
W celu uproszczenia strukturalnego przedstawienia związków o wzorze 1, jak również pewnych materiałów wyjściowych i ich związków pośrednich, grupę o wzorze 43 w dalszej części opisu oznaczono symbolem D.
169 238 ' β
Sposób według wynalazku polega na tym, ze piperydynoaminę o wzorze 2, w którym R i L mają wyżej podane znaczenie, poddaae się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3 albo jego funkcyjną pochodną, w którym R1, R2 i A mają znaczenie podane dla wzoru 1, w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności odczynnika zdolnego do tworzenia amidów.
Funkcyjną pochodną kwasu o wzorze 3 może stanowić halogenek, symetryczny lub mieszany bezwodnik lub ester, korzystnie aktywowany ester. Wymieniona pochodna funkcyjna może być wytwarzana in situ albo, jeżeli jest to pożądane, wyodrębniona i następnie oczyszczona przed reakcję tego kwasu z aminą o wzorze 2. Pochodne funkcyjne można również wytwarzać następującymi metodami, np. reakcję kwasu karboksylowego o wzorze 3 z chlorkiem tionylu, trójchlorkiem fosforu, tlenochlorkiem fosforu itp. albo w reakcji kwasu karboksylowego o wzorze 2 z halogenkiem acylu, no. chlorkiem acetylu, estrem etylowym kwasu chlorowęglowego itp. Związki pośrednie o wzorach 2 i 3 mogą być sprzęgane w obecności odpowiedniego czynnika zdolnego tworzyć amidy np. dwucykloheksylokarbodwuimidu, jodku 2-chloro-1-metylopirydyny i podobnych związków.
Wymienione wyżej reakcje amidowania można dogodnie prowadzić mieszając reagenty w odpowiednim obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór, np. chlorek metylenu, chloroform i podobne; aromatycznym węglowodorze np. toluen itp., eter np. eter etylowy, czterohydrofuran itp. albo dipolarnym rozpuszczalniku aprotycznym, np. N,N-dwumetyloformamidzie, N,N-dwumetyloacetamidzie itp. Stosowany jest dodatek odpowiedniej zasady, w szczególności trzeciorzędowej aminy, takiej jak trójetyloamina. Wodę, alkohol lub kwas, które uwalniają się podczas reakcji można usuwać z mieszaniny reakcyjnej zgodnie z ogólnie znanymi metodami, takimi jak destylacja azeotropowa, tworzenie kompleksów lub soli. Dodatkowo, może być korzystne zabezpieczenie grupy aminowej lub hydroksylowej podczas trwania reakcji, w celu uniknięcia niepożądanych kierunków reakcji. Odpowiednie grupy zabezpieczające obejmują grupy, które są zdolne do łatwego usuwania, takie jak C1-6alkilokarbonyl, CMalkoksykarbonyl, arylometyl, trzeciorzędowy butyl, i tym podobne grupy zabezpieczające.
Związki o wzorze 1, mogą być przetwarzane w inne znanymi procedurami przekształcania grup funkcyjnych. Kilka przykładów takich procedur przedstawiono poniżej.
Związki o wzorze 1 zawierające hydroksyl można O-alkilować zgodnie ze znanymi procedurami O-alkilowania np. mieszając pierwotny związek z odpowiednim środkiem alkilującym, a jeżeli jest to pożądane, w obecności zasady i rozpuszczalnika.
Związki o wzorze 1 noszące zabezpieczający pierścień dioksolanowy można deacetalizować z wytworzeniem odpowiednich keto-związków. Deacetalizację tę można prowadzić szeroko znanymi metodami, takimi jak np. poddając reakcji materiały wyjściowe w wodnym środowisku kwaśnym.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę cyjanową można przekształcać w odpowiednie aminy mieszając i, jeżeli jest to pożądane, ogrzewając, wyjściowe związki cyjanowe w środowisku zawierającym wodór, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. platyna na węglu aktywnym, nikiel Raney’a i podobnych katalizatorów. Reakcję ewentualnie prowadzi się w obecności zasady, takiej jak amina np. trójetyloamina i tym podobne; wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy itp. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład alkanole, np. metanol, etanol itp.; etery, np. czterohydrofuran itp. oraz można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę aminową można również wytwarzać traktując karbaminian zasadą, takąjak wodorotlenek, np. wodorotlenek sodowy, wodorotlenek potasowy i podobne. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są alkanole, np. metanol, propanoL2, itp.; etery np. czterowodorofuran itp.
Grupy aminowe można również alkilować zgodnie z następującymi procedurami jak N-alkilowanie, redukujące N-alkilowanie i tym podobne metody, jak wyżej opisane.
Związki o wzorze 1 zawierające grupę estrową można przekształcać w odpowiednie kwasy karboksylowe znanymi procedurami zmydlania, np. działając na związek wyjściowy wodnymi roztworami zasad lub wodnymi roztworami kwasu.
169 238
Związki o wzorze i, w którym Ri oznacza atom chlorowca można przekształcać w związki w których Ri oznacza atom wodoru znanymi procedurami wodorolizy, np. mieszając i, jeżeli jest to pożądane, ogrzewając związki wyjściowe w odpowiednim, obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora, takiego jak np. pallad na węglu aktywnym i tym podobnych katalizatorach.
Związki o wzorze i można przekształcać w odpowiednie postacie N-tlenkowe następującymi znanymi procedurami przekształcania trójwartościowego azotu w jego postać N-tlenkową. Reakcję N-utleniania można prowadzić poddając reakcji materiał wyjściowy o wzorze i i z odpowiednim organicznym lub nieorganicznym nadtlenkiem. Odpowiednie nieorganiczne nadtlenki obejmują np. nadtlenek wodoru; nadtlenek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodowy, nadtlenek potasowy, nadtlenek barowy, itp.; można stosować nadtlenki organiczne obejmujące nadtlenokwasy np. kwas nadbenzoesowy, lub podstawiony atomem chlorowca kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloronadbenzoesowy itp., nadtlenokwasy alkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy itp.; wodoronadtlenki alkilowe np. wodorotlenek ΠΙ-rzędowego butylu itp. N-utlenianie można prowadzić w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak np. woda, niższy alkanol, np. metanol, etanol, propanol, butanol itp.; węglowodór, np. benzen, toluen, ksylen itp.; keton, np. aceton, keton metyloetylowy, itp.; chlorowcowany węglowodór np. chlorek metylenu, chloroform itp. albo można stosować mieszaniny powyższych rozpuszczalników. W celu przyspieszenia szybkości reakcji może być korzystne ogrzewanie mieszaniny reakcyjnej.
Wiele związków pośrednich i wyjściowych, stosowanych w powyższych przekształceniach, należy do znanych związków, podczas gdy inne są związkami nowymi. Można je wytwarzać za pomocą znanych sposobów wytwarzania znanych lub podobnych związków. Wiele z nich opisano w europejskim opisie zgłoszeniowym EP-A-0389037. Szereg metod syntezy związków pośrednich, opisano w dalszej części bardziej szczegółowo.
Związki pośrednie o wzorze 2 można wytwarzać z odpowiedniej podstawionej piperydyny o wzorze 4 na drodze jej alkilowania odpowiednim reagentem L-W o wzorze 5. Z tak otrzymanego związku o wzorze 6 usuwa się grupę zabezpieczającą Pi Proces ten prowadzi się zgodnie z wyżej opisanymi metodami. Reakcje te ilustruje schemat i.
W powyższym schemacie i w następnych W oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak np. atom chlorowca, korzystnie atom chloru, bromu lub jodu albo grupę sulfonylooksylową, np. metanosulfonylooksylową, 4-metylobenzenosulfonylooksylową i tym podobne grupy odchodzące.
Reakcję N-alkilowama związku o wzorze 4 ze związkiem o wzorze 5 dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np.: woda, węglowodór aromatyczny np.: benzen, metylobenzen, dwumetylobenzen, chlorobenzen, metoksybenzen itp.: alkanol, np. metanol, etanol, butanoi-i itp.; chlorowcowany węglowodór, np. dwuchlorometan, trójchlorometan itp.; ester, np. octan etylu, γ-butyrolakton itp.; keton, np. aceton, 4-metylopentanon-2, itp.; eter, np. i,4-dioksan, eter etylowy, czterohydrofuran itp.; polarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-dwumetyloformamid, N,N-dwumetyloacetamid, dwumetylosulfotlenek, trójamidsześciometylofosforowy, i,3-dwumetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2-(iH)-pirymidynon, i,3dwumetylo-2-imidazolidynon, i,i,3,3-czterometylomocznik, nitrobenzen, i-metylo-2-pirolidynon itp. lub może to być mieszanina tych rozpuszczalników. Dla związania kwasu powstającego podczas reakcji dodaje się odpowiednią zasadę taką, jak np. węglan metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, wodorowęglan, karboksylan, amid, tlenek, wodorotlenek lub alkoholan, np. węglan sodowy, wodorowęglan sodowy, węglan potasowy, tlenek wapnia, octan sodowy, amidek sodowy, wodorotlenek sodowy, metanolan sodowy itp.; lub można dodawać zasadę organiczną, taką jak np. amina, np. N,N-dwumetylo-4-pirydynoamina, N-(i-metyloetylo)-2-propanoamina, i,4-dwuazabicyklo[2,2,2]oktan, 4-etylomorfolina itp. W niektórych przypadkach może być korzystny dodatek jodku, korzystnie jodku metalu alkalicznego lub eteru koronowego, np. i,4,7,i0,i3,i6-heksanoksycyklooktadekan itp. Mieszanie w nieco podwyższonej temperaturze może zwiększyć szybkość reakcji. Dodatkowo, może być korzystne prowadzenie reakcji N-alkilowania w obojętnej atmosferze, takiej jak np. w wolnym od tlenu argonie lub gazowym azocie. Alternatywnie, powyższą reakcję N-alkilowania można prowadzić stosując
169 238 znane reakcje, w których stosuje się katalizatory przeniesienia faz. Polega to na tym, że reagenty miesza się z odpowiednią zasadą, ewentualnie w atmosferze gazu obojętnego, jak to opisano powyżej, w obecności odpowiedniego katalizatora przeniesienia fazy, takiegojak np. halogenek, wodorotlenek, wodorosiarczan trójalkilofenylometyloamoniowy, czteroalkiloamoniowy, czteroalkilofosfoniowy, czteroarylofosfoniowy. Nieco podwyższona temperatura może być korzystna dla zwiększenia szybkości reakcji.
W tej i następnych metodach, produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i w razie potrzeby dalej oczyszczać stosując ogólnie znane sposoby, np. ekstrakcję, destylację, krystalizację, ucieranie i chromatografię.
Kwasy karboksylowe o wzorze 3 można wytwarzać ze związków pośrednich o wzorze 7 działając na nie alkilolitem, np. butylolitem,metylolitem itp; metalem alkalicznym np. litem, sodem itp., metalem przejściowym np. magnezem, cynkiem, kadmem itp., amidkiem, np. amidkiem sodowym itp., i następnie działając CO2 lub odczynnikiem o wzorze l1-C(=O)-L. Symbol L1 oznacza odpowiednią grupę odchodzącą, taką jak np. C1-6alkoksylowa, atom chlorowca itp. W związku o wzorze 7, symbol W6 oznacza atom wodoru, albo odpowiednią reaktywną grupę odszczepialną, taką jak np. atom chlorowca, np. atom chloru, bromu lub jodu. Reakcję tę ilustruje schemat 2.
Reakcję powyższą można dogodnie prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. alifatyczny węglowodór, np. pentan, heksan, cykloheksan itp; rozpuszczalnik aromatyczny np. benzen, chlorobenzen itp., eter np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp., albo można stosować mieszaninę powyższych rozpuszczalników ewentualnie w obecności aminy, np. etyloamina, trójetyloamina, N,N,N,N-czterometyloetylenodwuamina itp.
Związki pośrednie o wzorze 7, w którym W6 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, przy czym wymieniona grupa w6 stanowi W^2 i ten związek pośredni jest oznaczony wzorem 7-a można otrzymać ze związku o wzorze 8, znanymi procedurami chlorowcowania, ewentualnie przez wyodrębnienie z niepożądanych izomerów. Reakcję ilustruje schemat 3.
Na przykład, związek pośredni o wzorze 8 można chlorowcować dwuhalogenkiem, np. chlorem, bromem itp., ewentualnie w obecności katalizatora, takiego jak kwas Lewisa, np. chlorek żelazowy, bromek żelazowy, chlorek glinowy itp. Związek pośredni o wzorze 8 można również chlorowcować N-chlorowcoamidem, np. N-chlorosukcynoimidem, N-bromosukcynoimidem, itp. W wielu przypadkach reakcję można katalizować przez dodanie kwasów, np. kwasu octowego, chlorowodoru itp. Reakcję chlorowcowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym dla reakcji, takim jak np. woda, alifatyczny węglowodór, np. pentan, heksan, cykloheksan, itp.; rozpuszczalnik aromatyczny np. benzen, toluen itp.; chlorowcowany węglowodór np. chlorek metylenu, czterochlorek węgla itp, eter, np. eter etylowy, tetrahydrofuran itp.; lub dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. acetonitryl itp.
Związki pośrednie o wzorze 8, w którym R1 ma znaczenie inne niż atom wodoru, przy czym R1 stanowi R1- i te związki pośrednie oznaczone są wzorem 8-a, można wytwarzać w reakcji chlorowcowania związku pośredniego o wzorze 9, zgodnie ze schematem 4.
Reakcję chlorowcowania można prowadzić zgodnie z procedurą chlorowcowania opisaną powyżej dla procesu chlorowcowania związku o wzorze 8.
Związki wyjściowe o wzorze 9 można wytwarzać cyklizując związek pośredni o wzorze 10 w obecności trójbromku boru lub kwasu, takiegojak np. kwas solny, kwas bromowodorowy itp., można również stosować mieszaninę tych kwasów z kwasem octowym. Reakcję tę ilustruje schemat 5.
W związku pośrednim o wzorze 10 i całym dalszym opisie i schemacie reakcji R19 oznacza C1-4alkil.
Związki pośrednie o wzorze 10 można wytwarzać drogą usuwania grupy zabezpieczającej funkcyjnego alkoholu w związku pośrednim o wzorze 11, zgodnie ze schematem 6.
W związku o wzorze 11, p2 oznacza zabezpieczającą grupę, taką jak np. tetrahydropiranyl, ΙΙΙ-rzędowy butyl, fenylometyl itp. Te grupy zabezpieczające są zdolne do szybkiego usuwania drogą hydrolizy z na przykład kwasem np. kwasem solnym, kwasem bromowodorowym itp.; lub katalitycznego uwodorniania w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora. W przypadku, gdy R 8 oznacza grupę aminową, korzystne jest zabezpieczenie tej grupy podczas powyższej
169 238 reakcji, jak i reakcji następnych, dla uniknięcia nie pożądanych kierunków reakcji. Odpowiednimi grupami zabezpieczającymi są np. C1-6 alkilokarbonyl, benzyloksykarbonyl i grupy arylometylowe. Usuwanie grupy zabezpieczającej można prowadzić drogą odblokowania np , grupy C1-6alkilokarbonylowej odpowiednim kwasem lub zasadą w bezwodnym lub wodnym rozpuszczalniku organicznym, albo w wodzie, lub drogą katalitycznego uwodornienia w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora zależnego od rodzaju grupy zabezpieczającej.
Związki pośrednie o wzorze 11 można otrzymać drogą redukcji związku pośredniego o wzorze 12, zgodnie ze schematem 7.
Jest to zrozumiałe, że w związku o wzorze 12 i następnych wzorach jeden lub dwa atomy wodoru łańcucha węglowego można zastąpić grupą Ci-6alkilową, a n wynosi 0,1 lub 2. Podwójne wiązanie związku o wzorze 12 można redukować drogą uwodornienia w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu, etanolu, itp. w obecności wodoru i odpowiedniego katalizatora np. platyna na węglu aktywnym, pallad na węglu aktywnym, nikiel Raney’a itp., ewentualnie w podwyższonej temperaturze i/lub ciśnieniu.
Związki pośrednie o wzorze 12 można wytwarzać w reakcji aldehydu o wzorze 13 z odpowiednim ylidem o wzorze 14, jak na przykład ylid fosforowy (tj. R20 i R21 oznaczają aryl lub alkil: reakcja Wittiga) albo ylid otrzymany z fosfonianu (tj. R20 oznacza alkoksyl i R21 oznacza Ol· reakcja Hornera-Emmonsa). Reakcję ilustruje schemat 8.
Ylidy te można wytwarzać poddając sól fosfoniową lub fosfonian reakcji z odpowiednią zasadą, taką np. jak ΙΙΙ-rzędowy butoksylan potasowy, n-butylolit, amidek sodowy, wodorek sodowy i podobne zasady w atmosferze gazu obojętnego i obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak ester np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan itp.
Związki pośrednie o wzorze 13 można otrzymywać z pochodnej alkoksybenzenu o wzorze 14 drogą znanego procesu formylowania. ewentualnie następnie przez wyodrębnienie niepożądanych izomerów. Reakcję ilustrują schemat 9.
Na przykład, pochodną alkoksybenzenu o wzorze 14 można formylować drogą reakcji z odpowiednią zasadą, taką jak np. alkilohty np. metylolit, n-butylolit itp. i następnie metalowaną pochodną alkoksybenzenu poddaje się reakcji z formamidem, np. N,N-dwumetyloformamidem, N-metylo-N-fenyloformamidem itp. Reakcję formylowania można prowadzić w warunkach reakcji Vilsmeiera-Hacka (chlorek fosforylu, formamid) lub reakcji Gattermanna (cynk (II) cyjanek, kwas solny) w środowisku kwasowym.
Alternatywnie, związki wyjściowe o wzorze 3, w którym A oznacza grupę -CH2-CH2-, w której jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione przez C1-6alkil te związki pośrednie stanowią związki o wzorze 9-a-1 można wytwarzać drogą cyklizacji związku pośredniego o wzorze 10-a-1, w środowisku kwasowym, zgodnie z procedurą opisaną w J. Het. Chem., 17, 1333 (1980). Reakcje ilustruje schemat 10.
Rozumie się, że w związku o wzorze 10-a-1 1 związku o wzorze 9-a-1, jeden lub dwa atomy wodoru w grupie etylenowej lub czterohydrofuranie mogą być zastąpione grupą C^alkilową.
Pożądane związki pośrednie o wzorze 10-a-1 można wytwarzać z pochodnej alkoksybenzenu o wzorze 14 drogą reakcji tego związku z pochodną tlenku etylenu w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. eter, np. czterohydrofuran, 1,4-dioksan itp. w obecności zasady. Odpowiednimi zasadami są na przykład alkilolit, np. metylolit, n-butylolit itp.
Związki pośrednie o wzorze 3 można wytwarzać drogą hydrolizy grupy estrowej związku o wzorze 15, w wodnym środowisku zasadowym lub kwasowym, zgodnie ze schematem 11.
W związku o wzorze 15 i całym dalszym opisie oraz w schemacie reakcji R22 oznacza CMalkil.
Powyższy ester o wzorze 15 można wytwarzać drogą chlorowcowania związku pośredniego o wzorze 16 zgodnie z procedurą opisaną powyżej przy wytwarzaniu związku o wzorze 7-a ze związku o wzorze 8. Reakcję ilustruje schemat 12.
Związek pośredni o wzorze 16, w którym A oznacza -C(CH 3)2-CH2 (a ten związek pośredni będzie oznaczony wzorem 16-a-1), można wytwarzać drogą cyklizacji związku pośredniego o wzorze 17, którym jest fenyloallil, w obecności kwasu, np. kwasu mrówkowego, kwasu octowego, bromowodoru i podobnych kwasów, albo mieszaniny powyższych kwasów. Reakcję ilustruje schemat 13.
169 238
Powyższy fenyloallil, związek pośredni o wzorze 17 można wytwarzać drogą przegrupowania Claisena eteru fenylowo-allilowego o wzorze 18, zgodnie ze schematem 14.
Wymienioną reakcję można prowadzić w obojętnym dla reakcji rozpuszczalnika, w nieco podwyższonej temperaturze, a w szczególności w temperaturze powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są, na przykład alifatyczne lub aromatyczne węglowodory, np. toluen, fenylobenzen itp., chlorowcowane węglowodory i np. chlorobenzen itp., alkohole, np. cykloheksanol itp., etery, eter etylenowy, eter fenylowy itp; aminy np. N,N-dwumetyloanilina itp., dipolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dwumetyloformamid, 1-metylo-2-pirolidyna itp.
Eter fenylowoallilowy o wzorze 18 można wytwarzać w reakcji O-alkilowania fenolu związku pośredniego o wzorze 19, ze środkiem alkilującym o wzorze 20, zgodnie ze znanymi procedurami O-alkilowania. Reakcję ilustruje schemat 15.
We wzorze 20, W oznacza grupę odszczepialną. Powyzszą reakcję O-alkilowania można dogodnie prowadzić drogą mieszania reagentów, ewentualnie w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku, takim jak np. woda; rozpuszczalnik aromatyczny, np. benzen itp; C^alkanol, etanol itp.; keton, np. aceton itp.; eter, np. czterohydrofuran itp.; lub dipolarny rozpuszczalnik aprotyczny, np. N,N-dwumetyloformamid itp. Dla związania kwasu powstającego w reakcji może być ewentualnie korzystne dodanie do mieszaniny reakcyjnej odpowiedniej zasady, takiej jak np. węglan potasowy, wodorotlenek sodowy albo wodorek sodowy.
Związki pośrednie o wzorze 15, w którym A oznacza -CH2-CH2-CH2-, w którym jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione C1-6alkilem, przy czym te związki pośrednie oznaczone są wzorem 15-a-2, można wytwarzać drogą reakcji 2H-benzopiranu o wzorze 21, zgodnie z procedurą reakcji redukcji powyżej opisaną dla wytwarzania związków pośrednich o wzorze 11. Reakcję ilustruje schemat 16.
Należy rozumieć, ze we wzorze 15-a-2 i następnych wzorach 21 i 22, jeden lub dwa atomy wodoru w reszcie piranowej lub łańcuchu węglowym może być zastąpione przez C1-6alkil.
Związki pośrednie o wzorze 21 można wytwarzać drogą przegrupowania Claisena eteru fenylowego o wzorze 22 w reakcji cyklizacji. Reakcję ilustruje schemat 17.
Reakcję tę można prowadzić stosując postępowanie opisane w Elderfield, Heterocyclyc Compunds, Vol. 2, str. 393 - 418. Korzystnie przegrupowanie prowadzi się w obojętnym dla reakcji rozpuszczalniku w temperaturze powyżej 100°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są na przykład węglowodory np. fenylobenzen, dwufenylometan, naftalen, dziesięciohydronaftalen itp.; chlorowcowane węglowodory, np. chlorobenzen, itp.; alkohole, np. cykloheksanol itp.; etery, np eter fenylowy itp.; dipolarne rozpuszczalniki aprotyczne, np. N,N-dwumetyloacetamid, N,N-dwumetyloformamid itp.
Wyżej opisane związki pośrednie można również przekształcać wzajemnie w siebie stosując znane sposoby przekształcania grup funkcyjnych jak to uprzednio opisano dla wytwarzania związków o wzorze 1.
Związki o wzorze 1 mogą zawierać w cząsteczce asymetryczne atomy węgla. Absolutną konfigurację centrów asymetrii można opisać stereochemicznymi symbolami R i S. Jeżeli nie podano inaczej, nowe związki są mieszaninami wszystkich możliwych odmian stereoizomerycznych i zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczkowej. Izomery stereochemiczne, jak również ich mieszaniny wchodzą oczywiście w zakres wynalazku.
Związki o wzorze 1 zawierające resztę alkenylową mogą więc występować w postaci E i Z, przy czym to oznaczenie E i Z ma znaczenie opisane w J. Org. Chem., 35, 2849 - 2868 (1970).
Stereochemiczne izomery wyżej opisanych związków pośrednich i związków o wzorze 1 mogą być otrzymywane znanymi sposobami. Diastereoizomery można rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak destylacja, selektywna krystalizacja, techniki chromatograficzne, np. rozdział przeciwprądowy, chromatografia cieczowa i tym podobne techniki. Czyste enancjomery można otrzymywać rozdzielając odpowiednie racematy, na przykład drogą selektywnej krystalizacji ich soli diastereoizomerycznych, z optycznie czynnymi środkami rozdzielającymi, chromatografia pochodnych diastereoizomerycznych, chromatografia racematu nad chiralną fazą stacjonarną i podobnych. Alternatywnie, czyste enancjomery można dogodnie uzyskiwać z
169 238 czystych enancjomerycznie izomerów odpowiednich związków wyjściowych, powodujących, ze następujące po sobie reakcje zachodzą stereospecyficznie.
Związki o wzorze i oraz ich formy N-tlenkowe, dopuszczalne farmakologicznie sole i ich możliwe odmiany stereoizomeryczne wykazują korzystne właściwości stymulujące czynność ruchową układu żołądkowo-jelitowego. W szczególności nowe związki wykazują znaczący efekt wzmagania czynności ruchowej okrężnicy. Ta ostatnia właściwość jest wyraźnie widoczna z rezultatów opisanych poniżej w teście okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.
Działanie stymulujące nowych związków o wzorze i na motorykę układu żołądkowo-jelitowego można ponadto uwidocznić za pomocą, na przykład różnych testów badawczych opisanych w The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 234,775 - 783 (i 985) oraz w Drug Development Research 8, 243 - 250 (i986). Test Opróżnianie żołądka szczurów z ciekłego pokarmu, test Opróżnianie żołądka przytomnego psa po podaniu lidamidyny z pokarmu o niedostatku kalorii, test Wzmocnienie skurczów wzbudzonych za pomocą poprzez skórnego pobudzania jelita krótego świnki morskiej, które wszystkie opisano w wyżej wymienionych artykułach, dodatkowo ujawniły, ze reprezentatywna liczba i0 nowych związków również znacząco przyspiesza opróżnianie żołądka.
Poza tym, nowe związki o wzorze ich N-tlenkowe postacie, farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasem i możliwe stereoizomery mają szczególną cechę wiązania receptora. Niektóre grupy nowych związków, zwłaszcza te, w których grupa A nie jest podstawiona alkilem, wykazują słabą aktywność antagonistyczną wobec 5HT3. Większość związków wytworzonych sposobem według wynalazku nie wykazuje jakiegoś wyraźnie zaznaczonego powinowactwa wiążącego receptor z receptorami serotonergicznym-5HT 11 serotonergicznym5 HT2 i ma niewielką lub me ma żadnej dopaminergicznej aktywności antagonistycznej.
Użyteczne właściwości stymulowania czynności motorycznej układu żołądkowo-jelitowego, które wykazują związki wytworzone sposobem według wynalazku, a zwłaszcza ich zdolność do zwiększania kurczliwości okrężnicy, zostaną przedstawione w teście zatytułowanym Okrężnica wstępująca wzbudzona skurczami.
Test przeprowadzono według procedur podobnych do procedur opisanych w Journal of Pharmacology and Experimental Thepapeutics, 234,776 - 783 (i985). Odcinek okrężnicy o długości
4,5 cm zawieszono pionowo z wstępnym obciążeniem DeJalon'a [KCi-5,6 mM; CaCb·2HzO -0,54 mM; NaHCO3-5,9 mM; NaCl -i54, i mM; glukoza - 2,8 mM] w temperaturze 37,5°C poddano działaniu mieszaniny gazowej o składzie 95% O21 5%CO2. Skurcze mierzono izotonicznie za pomocą zestawu regulacyjnego z przetwornikiem przesunięć HP 7 DCDTi000, JSID.
Po okresie stabilizacji wynoszącym około 20 minut, dodano w przedziale czasu równym i5 minut metacholinę o stężeniu 3,4 x H06M. Po wystąpieniu powtarzalnych skurczów, do roztworu wprowadzono badany związek. Działanie związku wystąpiło po i0 minutach i wyrażono w stosunku do maksymalnych skurczów wywołanych metacholiną o stężeniu 3,4 x 10-6 M. W poniższej tabeli 4 przedstawiono skuteczność działania wyrażoną w procentach kilku związków o wzorze i.
Tabela 4
Związek nr Dawka 3 x iO'6M Dawka 3 x i07
2 - 28
3 52 2
i6 - 30
i7 - 30
i9 - 35
20 - 4i
22 46 29
23 48 26
30 - 36
65 - 27
8i - 27
169 238
Ze względu na korzystne właściwości nowych związków w zakresie zwiększania czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, możnaje formować w różne postacie farmaceutyczne w zależności od przeznaczenia.
W celu otrzymania kompozycji farmaceutycznych, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnych z zasadą lub kwasem, jako składnika czynnego, miesza się z dopuszczalnym farmakologicznie nośnikiem, którego postać zależy od postaci preparatu potrzebnego do stosowania. Takie przykłady farmaceutyczne mają pożądaną postać dawekjednostkowych, odpowiednich korzystnie do podawania doustnego, doodbytniczego lub iniekcji pozajelitowej. Przykładowo, do sporządzenia preparatów doustnych można stosować dowolne, znane dodatki farmaceutyczne, takie jak np. woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne, w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory. W przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek można stosować stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, środki wiążące, środki rozpraszające i podobne. Ze względu na łatwość podawania, tabletki i kapsułki reprezentują najbardziej korzystne doustne dawki jednostkowe, w którym to przypadku, stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W przypadku preparatów do podawania pozajelitowego nośnikiem jest zwykle sterylna woda, co najmniej w większej części, chociaż mogą być stosowane inne składniki, np. dodatki ułatwiające rozpuszczanie. Roztwory do iniekcji można sporządzać stosując jako nośniki roztwór solanki, roztwór glukozy, lub mieszanina roztworu solanki i glukozy. Można również sporządzać zawiesiny do iniekcji i wówczas stosuje się odpowiednie ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W preparacie do podawania doskórnego, nośnik zwykle zawiera czynnik ułatwiający przenikanie i/lub odpowiedni czynnik zwilżający, ewentualnie w połączeniu z różnego rodzaju odpowiednimi dodatkami w mniejszej ilości, które to dodatki nie wykazują znaczącego szkodliwego działania na skórę. Powyższe dodatki mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w sporządzaniu pożądanych preparatów. Preparaty te można podawać w rożny sposób np. jako poprzezskórne kompresy, maści, płyny umieszczane w zbiorniczkach. Addycyjne sole z kwasami związków o wzorze ł ze względu na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do wolnych zasad, są oczywiście ‘bardziej korzystne do 10 sporządzania wolnych preparatów.
Specjalnie korzystne są powyższe preparaty farmaceutyczne w postaci dawek jednostkowych ze względu na łatwość, jednorodnego podawania. Jednostkowa dawka w rozumieniu niniejszego opisu, oznacza oddzielną, fizycznie jednostkę, odpowiednią do oddzielnego podawania i zawierająca określoną ilość substancji czynnej potrzebną do uzyskania pożądanego efektu terapeutycznego, w połączeniu z wymaganym farmaceutycznie nośnikiem. Przykładami takich dawek jednostkowych są tabletki (nacinane lub powlekane), kapsułki, pigułki, pakieciki proszku, opłatki, roztwory lub zawiesiny do iniekcji, krople, porcje wielkości łyżeczki do herbaty lub łyżki stołowej i podobne, oraz ich wielokrotności.
Opisane poniżej preparaty ilustrują typowe zastosowanie związków otrzymanych sposobem według wynalazku w postaci dawek jednostkowych do podawania ogólnoustrojowego lub miejscowego zwierzętom ciepłokrwistym.
Stosowane w przykładach określenie substancja czynna dotyczy nowego związku o wzorze 1, jego dopuszczalnych farmakologicznie addycyjnych soli kwasowych lub stereochemicznych izomerów.
Preparat 1. Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylowego i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylowego rozpuszczono w 4 l wrzącej, oczyszczonej wody. W 3 1 tego roztworu rozpuszczono w pierwszej kolejności 10 g kwasu 2,3-dwuhydroksymasłowego i następnie 10 20 g substancji czynnej. Ten drugi roztwór połączono z pozostałą częścią wcześniejszego roztworu i dodano do niego roztwór składający się z 121 sodowego rozpuszcza się w 0,5 l wody i do roztworu dodaje się 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Powyższy roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie uzupełnia wodą do objętości 20 litrów. Uzyskuje się roztwór do podawania doustnego, zawierający 5 mg substancji czynnej w łyżeczce od herbaty (5 ml), którym wypełnia się odpowiednie pojemniki.
169 238
Preparat 2. Kapsułki
Zmieszano dokładnie 20 g substancji czynnej, 6 g laurylosiarczanu sodowego, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu oraz 1,2 g stearynianu magnezu. Otrzymaną mieszaniną napełnia się 1000 odpowiednio twardych żelatynowych kapsułek, z których każda zawiera 20 mg substancji czynnej.
Preparat 3. Powlekane tabletki
Sporządzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g substancji czynnej, 570 g laktozy i 200 g skrobi dobrze zmieszano i następnie nawilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodowego i 10 g poliwinylopirolidonu (Kollidon-K90®) w około 200 ml wody. Wilgotną mieszaninę proszku przesiano, wysuszono i ponownie przesiano. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy (Avicel©) i 15 g uwodornionego oleju roślinnego (Sterotex®). Całość dobrze zmieszano i sprasowano w tabletki. Otrzymano 10000 tabletek, z których każda zawiera 10 mg substancji.
Powlekanie
Do roztworu 10 mg metylocelulozy (Methocel 60HG ) w 75 ml skażonego etanolu dodano 5 g etylocelulozy (Ethocel 22 cps®) w 150 ml chlorku metylenu. Następnie dodano 75 ml 15 chlorku metylenu i 2,5 ml gliceryny. Kolejno, stopniowo 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml chlorku metylenu. Otrzymany roztwór dodaje się do poprzedniego i dodaje się 2,5 g soli magnezowej kwasu oktadekanowego, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika 20 (Opaspray K-1-2109®), po czym całość homogenizuje się. Powyższą mieszaninę powleka się rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Ze względu na ich zdolność do stymulacji czynności ruchowej układu żołądkowo-jelitowego, a w szczególności ich zdolności do zwiększania czynności ruchowej okrężnicy, nowe związki są użyteczne do normalizacji lub poprawy żołądkowego i jelitowego opróżniania u osobników cierpiących na zakłócenia motoryki, na przykład na zmniejszoną perystaltykę żołądka i/lub jelita cienkiego i/lub jelita grubego.
Z uwagi na użyteczność nowych związków opracowano sposób leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zakłócenia motoryki układu żołądkowo-jelitowego, takie jak na przykład niedowład żołądka, zaburzenia trawienia, wzdęcia niewrzodowe, zaburzenia trawienia, rzekoma obstrukcja, a w szczególności pogorszony tranzyt okrężnicy. Powyzszy sposób polega na ogólnoustrojowym podawaniu zwierzętom ciepłokrwistym skutecznej w stymulowaniu motoryki układu żołądkowo-jelitowego ilości związku o wzorze 1, N-tlenków, farmakologicznie dopuszczalnej soli addycyjnej z kwasem lub ewentualnie ich formy stereoizomerycznej. Niektóre nowe związki wartościowe również w leczeniu zaburzeń ruchliwości jelita górnego i zarzucania wstecznego żołądkowo-przełykowego
Specjaliści w dziedzinie leczenia chorób gastrycznych mogą z łatwością określić na podstawie wyników poniższych testów skuteczną ilość stymulującą czynności ruchowe układu żołądkowo-j elitowego.
Generalnie, przyjmuje się, ze skuteczna ilość powinna wynosić od 0,001 mg/kg do 10 mg/kg ciężaru ciała, korzystnie od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg ciężaru ciała.
Podane niżej przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu. Jeżeli nie podano inaczej, wszystkie części są częściami wagowymi. Przykłady I - VI dotyczą wytwarzania związków pośrednich, przykłady VII - XV dotyczą sposobu wytwarzania nowych związków o wzorze 1.
Wytwarzanie związków pośrednich
Przykład I.
a) Do mieszaniey 3i0 cięśc i 4-(ac e4ylacmino)-2ihod2oksybenzyesnzu mety 1u w 2820 częściach N,N-dwymstyluformamidy dodano porcjami 71 części dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnego (50%). Całość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej i następnie w atmosferze azotu dodano 1 kryształ jodku potasu i 172 części 3-chluro-3-metylo-1bytyou. Całość mieszano przez 24 godziny w temperaturze 90°C i następnie mieszaninę wlano do wodnego 10%o roztworu NaOH Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość następnie zmieszano z eterem naftowym i rozpuszczono w chlorku metylenu Roztwór przemyto wodą, 10%c NaOH i znowu wodą, a
169 238 następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy:CH 2CI2). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując w dwóch frakcjach 41 części (10,1%) 4-(acetYloamiiK)))-2-(1,1-dwumetylo-2-piOpYlc>ksy)benzoesanu metylu (związek pośredni nr 1).
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 1 i 188 części N,N-dwumety]oacetamidu mieszano przez 24 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór ten przemyto wodą, 5% NaOH i wodą, a następnie przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy: CH 2Ch/CH 3OH 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23,7 części (66,2% wydajności) 5-(acetyloamino)-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 2).
c) Mieszaninę 23,7 części związku pośredniego nr 2 i 198 części metanolu uwodorniono przez całą noc pod normalnym ciśnieniem i w temperaturze pokojowej z 2 częściami 10 % palladu na węglu aktywnym, jako katalizatora. Gdy obliczona ilość wodoru została wychwycona, katalizator odsączono, a przesącz odparowano, otrzymując 21,2 części (88,9% wydajności) 5-(acetyloamino)-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni nr 3).
d) Mieszaninę 21,2 części związku pośredniego nr 3, 10,3 części N-chlorosukcynimidu i 158 części actomtrylu mieszano przez 2 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Mieszaninę tę przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono w kolumnie chromatograficznej (żel krzemionkowy: CH2Ch/CH 3 OH, 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 23 części (95,8% wydajności) 5-(acetyloamino)- 6-chloro-3,4-dihydro- 2,2-dwumetylo2H---benzopiranokarboksylanu-8 metylu (związek pośredni 4).
e) Mieszaninę 20 części związku pośredniego nr 4, 36 części wodorotlenku potasowego i 250 części wody mieszano przez 16 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu rozpuszczalnik zdekantowano, a pozostałość przemyto chlorkiem metylenu dwa razy. Warstwę wodną zakwaszono 69,9 częściami stężonego HCl. Wytrącony osad odsączono i przemyto wodą. Wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C, otrzymując 13 części (79,4% wydajności) kwasu 5-amino-6-chloro-3,4-dihydro-2,2-dwumetylo-2H-1-benzopiranokarbosksylowego-8 o temperaturze topnienia 165°C (związek pośredni nr 5).
Przykład II.
a) Mieszaninę 58 części 4-(acetyloamino)-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-benzofuranokarboksylan-7-metylu, 123 części wodorotlenku potasowego i 1100 części wody mieszano w ciągu 3 godzin w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną zakwaszono kwasem solnym do wartości pH 1. Osad odsączono 1 wysuszono pod próżnią w temperaturze 80°C, otrzymując 36 części (79,0% wydajności) kwasu 4-amino-2,3-dihydro-2,2dwumetylo-benzofuranokarboksylowego-7 (związek pośredni 6).
b) Mieszaninę 36 części związku pośredniego nr 6, 66,2 części kwasu siarkowego i 142 części metanolu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia. Po schłodzeniu, mieszaninę zalkalizowano metanolem wysyconym amoniakiem, a następnie odparowano. Pozostałość została rozdzielona pomiędzy chlorek metylenu i wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu w temperaturze 0°C. Produkt przesączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 40°C, otrzymując 20 części (53,2% wydajności) 4-amino-2,3-dihydro-2,2-dwumetylobenzofuranokarboksylanu-7 metylu (związek pośredni nr 7).
c) Mieszaninę 15,3 części związku pośredniego nr 7, 23,3 części 2-jodopropanu, 9,13 części trójetanoaminy i 72,1 części sześciometylofosforotrójamid mieszano w ciągu 28 godzin w temperaturze 130°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono 1 odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (żel krzemionkowy:CH 2Cb/CH 3O H 99:1). Eluent pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekrystalizowano z acetonu w temperaturze 0°C. Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w
169 238 temperaturze 40°C, otrzymując i0 części (54,2% wydajności) 2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-4[(i-metyloetylo)amino]-benzofuranokarboksylanu-7 metylowego (związek pośredni 8).
Przykład III.
a) Do zawiesiny 17,0 części kwasu 4-amino-5-chloro-2,3-dihydrobenzofuranokarboksylowego (otrzymanego sposobem opisanym w europejskim zgłoszeniu patentowym EP-A- 0389037) w 435 częściach chloroformu dodano kolejno 9,13 części trójetanoloaminy i 8,68 części chloromrówczanu etylu, utrzymując temperaturę poniżej 5°C. Po mieszaniu w ciągu 2 godzin podczas chłodzenia lodem, podczas których dodano roztwór i 4,5 części 4-amino-ipiperydynokarboksylanu etylu w 218 częściach chloroformu i w temperaturze poniżej 5°C. Mieszanie kontynuowano przez całą noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 5% NaOH (2x) i wodą (2x) i następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość ucierano z eterem izopropylowym (3x) i wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt przesączono, przemyto acetonitrylem i wysuszono, otrzymując 19,7 części (66,9%) produktu. Dodatkową ilość 1,2 części (4,1%) otrzymano z połączonych warstw eteru izopropylowego. Uzyskano wydajność całkowitą: 20,9 części (71%) 4-{[(4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-7-benzofuranylo)karbonylo]amino}-i-piperydynokarboksylan etylu, o temperaturze topnienia i58,6°C (związek pośredni nr 10).
b) Roztwór 18,4 części związku pośredniego nr i0 i 28,0 części wodorotlenku potasowego w 125 częściach propanolu-2 mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze wrzenia. Rozpuszczalnik odparowano i zastąpiono 100 częściami wody. Mieszaninę odparowano ponownie i pozotałość zmieszano z 100 częściami wody w ciągu 15 minut ogrzewając w łaźni wodnej. Po schłodzeniu, ciało stałe odsączono, przemyto wodą i rozpuszczono we wrzącym propanolu-2. Do roztworu dodano 400 części wody. Podczas chłodzenia produkt wykrystalizował i został odsączony, przemyty wodą i wysuszony. Otrzymano 12,35 części (83,5%) 4-amino-5-chloro2,3-dihydro-N-(4-piperydynylo)-benzofuranokarbonamid-7, o temperaturze topnienia 190,3°C (związek pośredni nr 11).
Wszystkie związki pośrednie wymienione w tabeli i otrzymano w podobny sposób.
Tabela i Związek o wzorze 44
Związek pośredni Ri R2 -O-A Temperatura topnienia
ii Cl NH2 -O-(CH2)2- i90,3°C
12 Cl NH2 -O-(CH2)3- 158,5°C
13 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- i37,5°C
14 Cl NH2 -O-C(CH3)2-(CH2)2- 170,8°C
i5 Cl H -O-C(CH3)2-CH2- 173,6°C
16 Cl H -O-(CH2)2- -
17 Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 126,3°C
18 Cl NH-CH(CH3)2 -O-C(CH3)2-CH2- -
Przykład IV.
Do mieszanej i chłodzonej w kąpieli lodowej mieszaniny 20 części (-)-(R)-tetrahydro-2furanometanolu i 39,2 części pirydyny wkroplono 24,7 części chlorku metanosulfonylu. Mieszanie w temperaturze pokojowej kontynuowano w ciągu 16 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodano chlorek metylenu i całość przemyto ln kwasem solnym, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując układ rozpuszczalników CH2Cl2/CH 3OH 99,5:0,5. Eluent pożądanej frakcji odparowano. Otrzymano 26,7 części (75,6%) estru metanosulfonianu (-)-(R)-tetrahydro-2-furanometanolu; [α]ο?θ = 15,78° (stężenie = 1 % w chlorku metylenu). (Związek pośredni nr 19). W podobny sposób otrzymano:
ester metanosulfoman (+)-(S)-tetrahydro-2-furanometanolu: [α]220 = +16,7° (stęeenie 3= 1 % w chlorku metylenu) (związek pośredni nr 20).
169 238
Przykład V.
Do roztworu 10 części 3-(cykloheksyloksy)-1-propanolu w 160 częściach chlorku metylenu dodano 11,2 części trójetyloaminy i wkroplono 8,14 części chlorku metanosulfonylu. Całość mieszano w ciągu 9 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodnym roztworem Na2CO3 i wodą, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano.
Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH3OH 99:1. Eluent w pożądanej frakcji odparowano i pozostałość odparowano wspólnie z toluenem. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując
8,6 części (57,8%) estru metanosulfonianu 3-(cykloheksyłoksy)-1-propanolu (związek pośredni nr 21).
Przykład VI.
Roztwór 5,5 części 3,3 bis(4-fluorofenylo)propanolu-1 i 2,92 części chlorku tionylu w 39,9 częściach chlorku metylenu mieszano w ciągu 4 godzin w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i następnie odparowano wspólnie z toluenem. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu i roztwór ten przemyto wodnym roztworem Na2CO3, wodą i nasyconym NaCl, a następnie wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników (C2H 5)20 )n-heksan 2:98. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, otrzymując 4,5 części (76,7%) 1-[3-chloro-1-(4-fluorofenylo)propylo]-4-fluorobenzenu (związek pośredni nr 22). Wytwarzanie nowych związków.
Przykład VII.
Roztwór 2,96 części związku pośredniego nr 11,3,2 części węglanu sodowego i 160 części
4- metylo-2-pentanonu mieszano w ciągu 0,5 godziny w temperaturze wrzenia, stosując separator wody. Dodano 3,6 części metanosulfonianu czterohydro-2-furylometanolu (ester) i mieszanie w temperaturze wrzenia kontynuowano przez 48 godzin. Mieszaninę reakcyjną wychwycono w chlorku metylenu i roztwór ten przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników chlorek metylenu/metanolu 95:5. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość wykrystalizowano z acetonitrylu. Produkt przesączono i wysuszono, otrzymując 1,63 części (42,9%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydro-2-furanylo)metylo]-4piperydynylo}-benzofurylokarbonamid-7. Temperatura topnienia 175,4°C (związek nr 3).
Przykład VIII.
Mieszaninę 3,09 części związku pośredniego nr 12, 3,18 części węglanu sodowego 1 160 części 4-metylo-2-pentanonu mieszano w temperaturze wrzenia, stosując separator wody. Dodano 2,74 części 6-(chloroetylo)-7-metylo-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidyn-5-on i 0,1 części jodku potasowego, a następnie mieszanie kontynuowano przez 36 godzin. Mieszaninę reakcyjną odparowano i pozostałość rozdzielono pomiędzy chloroform 1 wodę. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2Ch/CH3OH 90:10. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość gotowano w acetonitrylu. Po ochłodzeniu, produkt przesączono i wysuszono. Uzyskano 2,7 części (53,8%)
5- amino-6-chloro-3,4-dihydro-N- {1 -(7-metylo-5-keto-5H-tiazolo[3,2-a]pirymidynylo-6)etyk> ]- 4-piperydynylo}-2H-1-benzopiranokarbonamidu-8, o temperaturze topnienia 211,8°C (związek nr 2).
Przykład IX.
Mieszaninę 21,7 części związku pośredniego 12, 5,7 części chloroacetonitrylu, 9,2 części trójetyloaminy i 430 części N,N-dwumetyloformamidu mieszano przez całą noc w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano 1 do pozostałości dodano do wodnego roztworu Na2CO3. Produkt wyekstrahowano (3x) chlorkiem metylenu i połączone ekstrakty wysuszono, przesączono i odparowano. Pierwszą frakcję produktu przesączono i filtrat odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2O2/CH3OH/NH3 97:3. Drugą frakcję otrzymanego produktu połączono z frakcjami wysuszonymi w próżni. Uzyskano 22,1 części (90,5%) 5-amino-6-chloro-N169 238 [1-(cyjanometylo)-4-piperydynylo]-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranokarbonamidu-8 o tempe- raturze topnienia 194°C (związek nr 10).
Przykład X.
Mieszaninę 4,3 części 2-(3-chloropropylo)-2-metylo-1,3-dioksolanu, 7,4 części związku pośredniego nr 13,4,7 części trójetyloaminy, katalitycznej ilości jodku potasowego i 106 części N,N-dwumetyloformamidu mieszano w ciągu 17 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną odparowano i do pozostałości dodano wodnego roztworu Na2CO3. Produkt wyekstrahowano chlorkiem metylenu, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH 3OH/NH 3 97:3. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość utarto z eterem izopropylowym. Produkt przesączono i wysuszono. Uzyskano 2,1 części (20,2%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo- {1 -[3-(2-metylo-1,3-dioksolanylo2)propylo]-4-piperydynylo}-benzofuranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 136,5°C (związek nr 8).
Przykład XI.
Mieszaninę zawierającą 22 części związku nr 10 w 356 częściach tetrahydrofuranu i 79 części poddano redukcji pod normalnym ciśnieniem w temperaturze pokojowej, w obecności niklu Raney’ a. Po całkowitym przebiegu reakcji, katalizator odsączono, a przesącz odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH 3OH/NH 3 93:7. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość następnie utarto z eterem izopropylowym i zmieszano z małą ilością acetonitrylu. Produkt odsączono i wysuszono. Uzyskano 14 części (63,0%) 5-amino-N-[1-(2-aminoetylo)-4piperydynylo]-6-chloro-3,4-dihydro-2H-1-benzopiranylokarbonamidu-8 o temperaturze topnienia 130°C (związek nr 11).
Przykład XII.
Mieszaninę zawierającą 16,7 części związku 55, 19 części wodorotlenku potasowego 1 92 części izopropanolu mieszano przez 3 godziny w temperaturze wrzenia. Mieszaninę reakcyjną odparowano, a pozostałość odparowano wspólnie z wodą (2 x) i następnie podzielono między chlorek metylenu, metanol 1 wodę. Warstwę wodną oddzielono i ponownie ekstrahowano chlorkiem metylenu. Połączoną warstwę wodną wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość wykrystalizowano z wody. Produkt odsączono 1 wysuszono. Uzyskano 8,3 części (65,1 %) półwodzianu N-[ 1 -(3-aminopropylo)-4-piperydynylo]-5-chloro-2,3-dihydro-2.2-dwumct.ylobenzofurylokarbonamidu-7 (związek nr 71). ~
Przykład XIII.
Do mieszaniny zawierającej 12,2 części związku nr 8 w 83 częściach wody dodano 1,53 części kwasu siarkowego. Po mieszaniu przez 4,5 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny rozcieńczonego NH4OH i lodu. Produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem, a ekstrakt wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografu kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2CI2/CH 3OH/NH 3 97,3. Eluent z pożądanej frakcji odparowano i pozostałość roztarto w eterze izopropylowym. Produkt odsączono. Uzyskano 2,3 części (40,3%) 4-amino-5-chloro-2,3-dihydro-2,2-dwumetylo-N-[1-(4-ketopentylo)-4-piperydynylo]-benzofuranokarbonamidu-7 o temperaturze topnienia 119,2°C (związek nr 9).
Przykład XIV.
a) Mieszaninę zawieraj ącą7,6 części związku nr 3,5 części octanu potasowego i 158 części metanolu uwodorniono pod normalnym ciśnieniem, w temperaturze 50°C, stosując 2 części 10% palladu na węglu aktywnym jako katalizatora. Po wychwyceniu obliczonej ilości wodoru, katalizator odsączono i przesącz odparowano.
Uzyskano 6,91 części (100%) 4-amino-2.3-dihydro-N-{ 1-[(tetrahydrofuranylo-2)metylo]-piperydynylo-4}-benzofuranokarbonamidu-7 (związek nr 75).
b) Mieszaninę zawierającą 8 części związku nr 75, 5 części 2-jodopropanu, 3,1 części trójetyloaminy i 25,8 części trójamidu sześciometylofosforowego mieszano przez 20 godzin w temperaturze 130°C. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną wlano do wody. Produkt wyekstrahowano dwuchlorometanem, a ekstrakt przemyto wodą, wysuszono, przesączono 1 odparowano.
169 238
Pozostałość wyłapano w eterze izopropylowym. Po przesączeniu roztwór odparowano, a pozostałość wychwycono w i4opropaooly. Dla poprawienia krystalizacji dodano eteru izopropylowego. Osad odsączono i rozpuszczono w dwuchlorometaoie. Roztwór przemyto wodą, wysuszono, przesączono i odparowano. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując układ rozpuszczalników CH2Ch/CH3OH/NH3 97:3. Eluent z pożądanej frakcji odparowano, a pozostałość przekształcono w sól szczawianową (1:1). Produkt odsączono i wysuszono pod próżnią w temperaturze 60°C. Uzyskano 0,3 części (2,7%) szczawianu (1:1) 2,3-dihydrOy4-[( 1 -metyloetylu)αmmu]-N- {1 -[(tstrahydro-2-furaoylu)mstylo]4-pipsrydynylo} -beozofuranokarbuoamidy-7 o temperaturze topnienia 211,7°C (związek nr 76).
P r z y k ł a d XV. Mieszaninę zawierającą 5 części związku nr 63 i 230 ml 3n HC1 mieszano przez 1 godzinę w temperaturze wrzenia. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano. Pozostałość zmieszano z 5 częściami wody. Produkt odsączono, przemyto niewielką ilością wody i wysuszono pod próżnią w temperaturze 70°C. Uzyskano 1,7 części (31,5%) jednowdzianu jednochloiOw-Odorku kwasu 4-{[(5-amino-6-ahloro-3,4-dwuhydru-2Hy1-beozupiraoylo-8)karbuoylo]αminu}pipsrydyoumasłowy 1, o temperaturze topnienia 204,5°C (związek nr 68).
Wszystkie związki wymienione w tabeli 2 wytworzono zgodnie ze sposobami opisanymi w przykładach VII - XV.
Tabela 2 Związek o wzorze 45
Związek L R1 R2 -O-A Temperatura topnienia
1 2 3 4 5 6
1 wzór 46 Cl NH2 -O-(CH2)3- 121,0°C
2 wzór 47 Cl NH2 -O-(CH2)3- 211,8°C
3 wzór 46 Cl NH2 -O-(CH2)2- 175,4°C
4 wzór 48 CI NH2 -O-(CH2)2- 139,8°C
5 CH3-C(=O)(CH2)3 Cl NH2 -O-(CH2)2- 137,4°C
6 wzór 48 Cl NH2 -O-(CH2)3- 111,2°C
7 CH3-C(=O)-(CH2)3 Cl NH2 -O-(CH2)3- 1O4,9°C/H2O
8 wzór 48 Cl NH2 -O-(CH3)2-CH2- 136,5°C
9 CH3-C(=O)-CH2)3 Cl NH2 -O-(CH3)2-CH2- 119,2°C
10 NO-CH2- Cl NH2 -O-(CH2)3- 194°C
11 H2N-(CH2)2- Cl NH2 -O-(CH2)3- 130°C
12 wzór 49 Cl NH2 -O-(CH2)3- 178,8°C
13 NC-CH2- Cl NH2 -O-(CH3)2-CH2- 110°C
14 H2N-(CH2)2- Cl NH2 -O-(CH3)2-CH2- 155°C
15 wzór 49 Cl NH2 -O-(CH3)2-CH2- 163,2°C
16 H5C2CM=O)-NH-(CH2)2 Cl NH2 -O-(CH2)3- 160,3°C
17 wzór 50 Cl NH2 -O-(CH3)2-CH2- 131,0°C
18 H5C2O-C(=O)-NH-CH2)2 Cl NH2 -O-(CH3)2-CH2- 209,9°C
19 wzór 50 Cl NH2 -O-(CH2)3- 143,1°C
20 wzór 51 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 199,9°C
21 wzór 51 Cl NH2 -O-(CH2)3- 193,8°C/(COOH)2 1/2H2O
22 wzór 46 Cl NH2 -O-(CH2)2- ^^0,2°C(-)(R) [α^=0,5% CH3OH=-11,7°
23 wzór 46 Cl NH2 -O-(CH2)2- 191,6°C(+)-(S) [α^=0,5% CH3OH=+13,1°
24 wzór 46 Cl NH2 -O-C(CH3)2)-(CH2)2- 175,7°C
169 238
Tabela 2 (ciąg dalszy)
1 2 3 4 5 6
25 NC-(CH2)2- Cl NH2 -O-C(CH3)2)-(CH2)2- 155°C
26 H2N-(CH2)3- Cl NH2 -O-C(CH3)2)-(CH2)2- 182,8°C
27 NC-CH2- Cl NH2 -O-(CH2)2- 227,8°C
28 wzór 47 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 222°C
29 NC-(CH2)2- Cl NH2 -O-(CH2)2- 203,5°C
30 wzór 51 Cl NH2 -O-(CH2)2- 149,8°C
31 H2N-(CH2)2- Cl NH2 -O-(CH2)2- 157,8°C
32 wzór 49 Cl NH2 -O-(CH2)2- 152,5°C/1/2H2O
33 wzór 52 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 205,5°C
34 NC-(CH2)2 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2-
35 H2N-(CH2)3 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 132,9°C/H2O
36 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)4 Cl H -O-C(CH3)2-CH2- 195,0°C/HCl
37 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3 Cl H -O-C(CH3)2-CH2- 133,3°C
38 H5C2O-C(=O)-NH-(CH2)2 Cl NH2 O-(CH2)2- 166,1°C
39 NC-(CH2)3- Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 165,10C
40 H2N-(CH2)4- Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 150,7°C
41 H2N-(CH2)3- Cl NH2 -O-(CH2)2- -
42 wzór 53 Cl NH2 -O-(CH2)2- 148,7°C
43 wzór 53 Cl NH2 -O-(CH2)3- 155,6°C/HCl 3/2 H2O
44 wzór 54 Cl NH2 -O-(CH2)2- 182,0°C
45 wzór 55 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 209,0°C
46 H5C2O-C(=O)-\'I-MCH2)2- Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 229,0°C/HCl
47 wzór 56 Cl NH2 -O-(CH2)2- 202,1°C/(COOH)2
48 wzór 54 Cl NH2 -O-(CH2)3- 192,9°C/(COOH)2
49 HO-(CH2)2- Cl NH2 -O-(CH2)2- 185,7°C
50 (CH3)2CH-O-(CH2)2 Cl NH2 -O-(CH2)3- 197,9°C/(COOH)2l/2H2O
51 H5C2O-C(=O)-CH2 Cl NH2 -O-(CH2)3- 98,8°C
52 wzór 57 Cl NH2 -O-(CH2)3 250,5°C/2HCl 1/2 H2O
53 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)4 Cl NH2 HO-C(=O)-(CH2)3 169,1°C
54 (4-F-C6H4)2-CH-(CH2)3 Cl NH2 O-C(CH3)2-CH2 169,0°C
55 H5C2-C(=O)- NH-(CH2)3 Cl H O-C(CH3)2-CH2 156,5°C/HCl
56 (CH3)2CH-O-(CH2)2- Cl NH2 -O-(CH2)2- 237,2°C/HCl
57 wzór 57 Cl NH2 -O-(CH2)2- 193,0°C
58 H5C2O-C(=O)-CH2- Cl NH2 -O-(CH2)2- 135,2°C
59 HO-C(=O)-CH2- Cl NH2 -O-(CH2)2- 273,5°C/HCl 1/2 H2O
60 HO-C(=O)-CH2- Cl NH2 -O-(CH2)3- 253,8°C/HCl
61 wzór 46 Cl NH2 O-C(CH3)2-CH2- 147,6°C
62 H5C2O-C(=O)-(CH2)3- Cl NH2 -O-(CH2)2- 220,7°C/HCl
63 H5C2O-C(=O)-(CH2)3- Cl NH2 -O-(CH2)2- 220,7°C/HCl
64 wzór 58 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 128,1°C(3)
65 wzór 59 Cl NH2 -O-(CH2)2- 181,1°C
66 wzór 59 Cl NH2 -O-(CH2)3- 90,3°C
67 HO-C(=O)-(CH2)3 Cl NH2 -O-(CH2)2- 260,3/HCl 1/2 H2O
68 HO-C(=O)-(CH2)3 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 204,5°C/HCl H2O
69 wzór 58 Cl H -O-C(CH2)2- 208,9°C/HCl 3/2 H2O
70 wzór 60 Cl NH2 -O-C(CH3)2-CH2- 211,7°C 2(COOH)2
71 H2N-(CH2)3 Cl H -O-C(CH3)2-CH2- 123,1 °C/1/2 H2O
72 wzór 46 Cl H -O-C(CH3)2-CH2- 217,0°C/HCl 1/2 H2O
73 wzór 62 Cl H -O-C(CH3)2-CH2- 154,5°C/HCl H2O
74 wzór 62 Cl NH2 -O-(CH2)2-
75 wzór 62 H -O-(CH2)2- 115%
169 238
Tabela 2 (ciąg dalszy)
1 2 3 4 5 6
76 wzór 62 Cl -O-(CH2)2
77 wzór 58 Cl H -O-(CH2)2 134,8°C (E)
78 wzór 47 Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 97,7°C
79 H5C20-C=O)-NH-(CH2)3- Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 122,6°C
80 H2N-(CH2)3 Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 128,6°C
81 wzór 46 Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 119,0°C
82 (CH3)2CH-O-(CH2)3- Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 215,4°C/HCl
83 NC-CH2- H wzór 62 -O-C(CH3)2-CH2 -
84 H2N-(CH2)3- H wzór 62 -O-C(CH3)2-CH2- -
85 CH3-C(=O)-(CH2)3 Cl H -O-C(CH3)2-(CH2)2- 208,5°C/HCl
86 H2N-(CH2)2- Cl H -O-C(CH3)2-CH2 2HC1
87 4-F-C6H4-O-(CH2)3- Cl H -O-(CH2)2- 134,0°C
88 (4-F-C6H4)2CH-(CH2)2- Cl H -O-C(CH3)2-CH2- 193,4°C/HCl
89 wzór 51 Cl H -O-(CH2)3- 141,5°C
90 wzór 46 Cl NH2 -O-(CH2)3- 131,8°C
91 HO-(CH2)2- Cl nh2 -O-(CH2)3- 126,0°C
92 (CH3)2-CH-C(=O)-(CH2)3- Cl H -O-(CH2)2- 104,5°C
93 wzór 53 Cl H -O-(CH2)2- 112,8°C
94 NC-CH2- Cl H -O-(CH2)2- 208,6°C
95 wzór 48 Cl H -O-(CH2)2- 117,0°C
96 CH3-C(=O)-(CH2)3- Cl H -O-(CH2)2- 89,1°C
97 wzór 46 Cl NH2 -O-(CH2)3- 126,5°C (-)-(R) [a]D 20=1% CH3OH=-11,8°
Związki wymienione w tabeli 3 wytworzono zgodnie z podobnymi procedurami opisanymi w którymkolwiek z przykładów VII - XV.
Tabela 3 Związki o wzorze 63
Związek nr L -O-A
1 2 3
98 wzór 64 -O-(CH2)3-
99 wzór 65 -O-(CH2)3-
100 wzór 66 -O-(CH2)3-
101 wzór 67 -O-(CH2)3-
102 wzór 68 -O-(CH2)3-
103 wzór 69 -O-(CH2)3-
104 wzór 70 -O-(CH2)3-
105 wzór 71 -O-(CH2)3-
106 wzór 72 -O-(CH2)3-
107 CH30-(CH2)3- -O-(CH2)3-
108 wzór 73 -O-(CH2)3-
109 (CH3)2CH-NH-(CH2)2- -O-(CH2)3-
110 (CH3)2CH-NH-(CH2)2- -O-(CH2)3-
111 H-C(=O)-NH-(CH2)4- -O-(CH2)3-
112 H-C(=O)-NH-(CH2)2- -O-(CH2)3-
113 HsC2O-C-(=O)-NH-(CH2)4- -O-(CH2)3-
114 H5C2O-C-(=O)-NH-(CH2)4- -O-(CH2)3-
169 238
Tabela 2 (ciąg dalszy)
i 2 3
ii5 wzór 74 -O-(CH2)3-
ii6 HO-(CH2)2-O-(CH2)2- -O-(CH2)3-
ii7 wzór 75 -O-C(CH3)2-CH2-
ii8 wzór 76 -O-C(CH3)2-CH2-
ii9 wzór 77 -O-C(CH3)2-CH2-
120 CH2=CH-CH2- -O-C(CH3)2-CH2-
121 wzór 78 -O-C(CH3)2-CH2-
i22 wzór 79 -O-C(CH3)2-CH2-
Wzór 1
Wzór 2
H-N
NR3
L-W Wrór 5
Wzór 4
Wzór 6
Schemat 2
Schemat 1
Wzór 8 Wzór 7-a
Schemat 3
169 238 f?9o
Rz
Wzór 9
Schemat 6 y y redukcja
CH
YH .
W OP2
Wzór 12
Schemat 7
X
R20
R2 R^-P-CHW-OP2 ft9° ń
Wzór 13
Wzór 14
.. <7”)-© (Z//?
p»O;h r,2D Fft) ch2 M n' CH Wór 14 CH2 :
- (CH^rr Schemat 8 W20r 12 XOP2
Wzór 9 -a-i
Wzór 1O-a-1
OH
Schemat 12 ρ
F^O-Ć
/fFŹ cyklizacjcg F^O'C~< zkR2 H0 C^CH3 W, i7 ''H·
169 238
Schemat 13
Os
CH3 ch3
Wzór 16-a-i
F^-O-O^ę^R2 F?2-0-Ć^^F^
CH2
CH2
CH2ch3 . \>h2
Wzor 17 z
CHrL
redukcja
Wzór 21 Wzór l5-a-2
Schemat 16 0 /=<R1 FkO-Ć^/R2 'CHjC-CH
Wzór 22
S<lXR11
R
Schemat 17 Ykcrfek
Wzor 24 v
Wzór 25 •ce ,X1
R11
Wzór 26
Wzór 27 ν1_
169 238 R13_
Wzór 28 © ρWzór 30 ii
O gAM
II
O
W2Ór3l © R«
Wzór 33
Wzór 3 A
Wzór 46
169 238
cHyXCH2)3O°
Wzór 48
Wzór 50 ) ©-(CH©
CH3 Wzór 52
Ο 'Wzór 47
NyCH3
Ah/ci-iAWzór 49
P
WrA-M
V?
Wzór 51
O
II
H£2-N^-(CH2)4H£2-Ni N-(CH2)3
Wzór 53
Wzór 54
CęjW2 H CHPx 0 CHjOy^C-CCFh)
Wzór 55 CH3O
Wzór 56
(CH©
Wzór 57 Wzór 58
0 H
ętjHci-tór 0^NH<CH©
Wzór 60 ch3 ch3
Wzór 59
Oo-(ch2)3Wzór 61 /
-NH-CH \
o /Cl
L-N /NH-Ć-A ©NA
CH3
Wzór 62
Wzór 63
169 238
^Ν-γΝΗ-ίΟ-ώ zi'JY NH
UL
Wzór 67
-(ch2)<W^cór 69
O M o
.ch3 (ch2V
Wzór 70 Wzór 71
COOC2H5
Wzór 72
O-ć-(ctóWzór 73 ll
HN©1-(CH2)3-
Wzór 74
Wzór 75
F (CH^Wzór 77 fLLCH2
Wzór 76 [©-CH2 Wzór 78
Wzór 79
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz
Cena 4,00 zł

Claims (8)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów o wzorze 1, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH2-CH 2-, grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH2-CH2- grupę nr (a-3) o wzorze -CH2-CH2CH 2-CH 2-, w których to grupach jeden lub dwa atomy wodoru mogą być zastąpione Ci^alkilem; R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca; R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(Ci-6alkilo)aminową albo grupę Ci-6alkilokarbonyloaminową; R3 oznacza atom wodoru lub Ci-6alkil; L oznacza C3-6cykloalkil, C5-6cykloalkanon, C3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7 lub grupę nr (b-4) o wzorze Alk-Y-C(=O)-NR9R10, w którym każdy Alk oznacza C^alkanodiyl; i r4 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, grupę C1-6alkilosulfonyloaminową, C 3-6cykloalkil, C5-6cykloalkanon, aryl, dwu(arylo) -metyl lub Het; R5 oznacza atom wodoru, C^alkU, hydroksyC1-6alkil, C^cykloalkil, aryl lub Het; X oznacza O, S, SO2 lub NR6, przy czym r6 oznacza atom wodoru, C^alkU lub aryl; r7 oznacza atom wodoru, C^alkU, C3-6cykloalkil, aryl, arylo-C^alkil, dwu(arylo)metyl, C^alkoksyl lub hydroksyl, Y oznacza NR8 lub bezpośrednie wiązanie; R8 oznacza atom wodoru, d-ealkil lub aryl; każdy r9 i R10 niezależnie oznacza atom wodoru, C1-6alkil, C3-6cykloalkil, aryl lub aryloC1-6alkil, albo r9 i Rw łącznie z atomem azotu z którym są związane tworzą pierścień pirolidynylowy lub piperydynylowy, obydwa ewentualnie podstawione C1-6alkilem, grupą aminową, albo grupą jedno- lub dwu(C1-^^al^i^]^lo)aminową albo r9 i Rw łącznie z atomem azotu z którym są związane tworzą grupę piperazynylową lub 4-morfolinową, obie ewentualnie podstawione C1-6alkilem; każdy aryl oznacza fenyl ewentualnie podstawiony 12 lub 3 podstawnikami, z których każdy wybrany jest z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, C1-6alkil, C1-6alkoksyl, grupę aminosulfonylową, C1-6^Hki^lokarbonyl, grupę nitrową, trójfluorometyl, grupę aminową lub grupę aminokarbonylową; a Het oznacza pierścień heterocykliczny zawierający 1, 2, 3 lub 4-heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki i atom azotu, z tym, ze co najwyżej w układzie są obecne dwa atomy tlenu i/lub siarki, a wymieniony pięciolub sześcioczłonowy pierścień jest ewentualnie skondensowany z pięcio- lub sześcioczłonowym pierścieniem karbocyklicznym lub heterocyklicznym również zawierającym 1, 2, 3 lub 4heteroatomy wybrane z grupy obejmującej atom tlenu, atom siarki lub atom azotu z tym, ze ten drugi pierścień zawiera co najwyżej 2 atomy tlenu i/lub siarki oraz, ze ogólna liczba heteroatomów w dwucyklicznym układzie pierścieniowymjest mniejsza niż 6; przy czym gdy Het oznacza układ pierścieniowy jednocykliczny może on być ewentualnie podstawiony 1, 2, 3 lub 4 podstawnikami, a gdy Het oznacza dwucykliczny układ pierścieniowy, może on być ewentualnie podstawiony przez 1,2, 3,4, 5 lub 6 podstawników, przy czym podstawniki są wybrane z grupy obejmującej atom chlorowca, hydroksyl, grupę cyjanową, trójfluorometyl, C1-6alkil, aryloC1-6^1kil, aryl, C1-6alkoksyl, C1-6^Hki^ł<sylC1-6^^lkil, hydroksy- C1_6alkil, grupę C1_6alkilotio, grupę merkapto, grupę nitrową, grupę aminową, grupę jedno- lub dwu(C1-6alkilo)ammową, grupę aryloC1-6^H^iloaminową, grupę aminokarbonylową, grupę jedno- lub dwu(Cb6alkilo)aminokarbonylową, grupę C1-6alkoksykarbonylową, grupę aryloC1-6alkoksykarbonylową, dwuwartościowy rodnik =O i =S z tym, że gdy R5 oznacza Het, to Het jest połączony z X na atomie węgla, oraz N-tlenków, soli 1 stereochemicznych postaci izomerycznych, znamienny tym, ze piperydynoaminę o wzorze 2, w którym R' i L mają znaczenie podane dla wzoru 1, poddaje się reakcji z kwasem karboksylowym o wzorze 3 albo jego funkcjonalną pochodną, w którym to wzorze R1 r2 i A mają znaczenie podane dla wzoru 1, w obojętnym rozpuszczalniku, ewentualnie w obecności odczynnika zdolnego do tworzenia amidów; i ewentualnie związki o
    169 238 wzorze 1 przekształca się wzajemnie w siebie stosując metody transformacji grup funkcyjnych i ewentualnie, związek o wzorze 1 przekształca się z czynną terapeutycznie, nietoksyczna sól, działając kwasem, lub odwrotnie sól przekształca się w postać wolnej zasady; i/lub wytwarza się N-tlenki i stereochemiczne izomery powyższych związków.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym L i R3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub atom chlorowca, R2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub grupę C1 -ealkiloaminową, a A ma znaczenie podane w zastrz 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym r3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza C3-6cykloalkil lub C 3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza CrCóalkanodiyl a r4 oznacza atom wodoru, grupę cyjanową, C3-6cykloalkil, Cs-ócykloalkanon, aryl, dwu-(arylo)metyl lub Het, albo L oznacza grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, w którym Alk oznacza CrCóalkanodiyl, X oznacza O, S lub NH, a R5 oznacza atom wodoru, Cj-ealkil, C3-6cykloalkil, aryl lub Het, albo L oznacza grupę nr (b-3) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w którym Alk oznacza Ct-C^^lkanodiyl, Y oznacza NR8 względnie bezpośrednie wiązanie, R8 oznacza atom wodoru lub aryl, a r7 oznacza atom wodoru, CMalkil, aryl, C1-4alkoksyl lub hydroksyl, albo L oznacza grupę nr (b-4) o wzorze -Alk-Y-C(=O)-NR9R1°, w którym Alk oznacza CrCóalkanodiyl, Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a r9 i r1° niezależnie oznaczają atom wodoru lub CMalkil, albo r9 i R razem z atomem azotu z którym są połączone tworzą grupę pirolidynylową lub piperydynylową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A, R1 i R2mają znaczenie podane w zastrz 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym L i r3 mają znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A oznacza grupę nr (a-1) o wzorze -CH 2-CH2- lub grupę nr (a-2) o wzorze -CH 2-CH 2-CH2-, w którym atom węgla sąsiedni do atomu tlenu jest ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma podstawnikami C1-4alkilowymi, a R1 r2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  5. 5. Sposób według zastrz. 3, znamienny tym, że związek o wzorze 2, w którym r3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza C5-6Cykloalkil lub C 3-6alkenyl ewentualnie podstawiony arylem albo L oznacza grupę nr (b-1), w której Alk oznacza CMalkanodiyl, r4 oznacza grupę cyjanową, C 3_6cykloalkil, dwuarylometyl lub Het, albo L oznacza grupę nr (b-2), w której Alk oznacza CMalkanodiyl, X oznacza O lub NH, a R5 oznacza atom wodoru, CMalkil, C.3-6cykloalkil, aryl lub Het, albo L oznacza grupę nr (b-3), w której Alk oznacza C1-4alkanodiyl, Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a r7 oznacza C1-4alkil, aryl, Ct-4alkoksyl lub hydroksyl poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A, R1 i r2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
    o
  6. 6. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym R ma znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza C1-6alkanodiyl, a R4 oznacza Het, który oznacza pirolidynyl,piperydynyl,pirydynyl ewentualnie podstawiony C ^alkilem lub grupą cyjanową, pirazynyl ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-6alkilem, albo indolil ewentualnie podstawiony C^alkilem lub Het oznacza grupę nr (c-1) o wzorze 23, grupę nr (c-2) o wzorze 24 lub grupę nr (c-4) o wzorze 26, w których X 1 oznacza atom tlenu lub siarki, m wynosi 1 lub 2, a każdy Rn oznacza atom wodoru, CMalkil, C1-4alkoksy-C1-4alkil lub hydroksy-CMalkil, albo Het oznacza grupę nr (d-1) o wzorze 30, grupę nr (d-3) o wzorze 32, w którym X3 oznacza atom tlenu lub siarki, RB oznacza atom wodoru C1 -Cealkil lub arylo-C1-C6alkil, Ru oznacza atom wodoru, atom chlorowca, CrCóalkil lub aryl, G1 oznacza -CH2-CH2-, -N=N-, -C(=O)-CH2- lub -CH2-CH2CH2-, w których jeden lub dwa atom wodoru są ewentualnie niezależnie zastąpione przez C1-C6alkil, albo Het oznacza niezależnie grupę nr (d-5) o wzorze 34, grupę nr (d-8) o wzorze 37, grupę nr (d-9) o wzorzei38, grupę nr (d-12) o wzorze 41 lub grupę nr (d-13) o wzorze 42, w których to wzorach każdy X41 X5niezależnie oznacza atom tlenu lub siarki, każdy R^ niezależnie oznacza atom wodoru, C1-C6alkil, każdy R^ niezależnie oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C6alkil lub C1-C6alkoksyl, Rn oznacza atom wodoru, atom chlorowca, C1-C6alkil lub aryl, każdy R^ niezależnie oznacza atom wodoru, CrC6alkoksyl lub C1-C6alkil, G3 oznacza
    169 238
    -CH=CH-CH=CH-, -(CH2)4-, -S-(CH2)-, -S-(CH2)s-, -S-CH=CH-, -CH=CH-O-, -NH-(CH2)2-, -NH-(CH3)3-, -NH-CH=CH-, -NH-N=CH-CH2-, -NH-CH=N- lub -NH-N=CH-, G4 oznacza -CH=CH-CH=CH-, -CH=CCl-CH=CH-, -CCl=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH= =CH-, -CH=CH-N=CH-, -CH=CH-CH=N-, -N=CH-N=CH- lub -CH=N-CH=N-, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A, R1 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, ze związek o wzorze 2, w którym R3 ma znaczenie podane w zastrz. 1, a L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze -Alk-R4, w którym Alk oznacza C1-6alkanodiyl, a R4 oznacza Het, który oznacza tetrahydrofuranyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 1,3-dioksolanyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem, 3,4-dihydro-1(2H)-bnzopiranyl; pirolidynyl; piperydynyl; pirolidynyl ewentualnie podstawiony grupą cyjanową; pirazynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; benzimidazolil; indolil; 2,3-dihydro-2-keto-1H-benzimidazolil ewentualnie podstawiony C1-4alkilem; 2-keto-1-imidazolidynyl ewentualnie podstawiony Cb4alkilem; 3,4-dihydro-4-keto-1,2,3-benzotriazyny1-3 ewentualnie podstawiony trzema grupami C1-4alkoksylowymi; 1-keto-2(1H)-ftalazynyl; 2,3-dihydro-5H-tiazolo-[3,2-a]pirymidynyd-6 ewentualnie podstawiony Cd^alkilem; 5-keto-5 H-tiazolo-[3,3-a]pirymidynyd-6 ewentualnie podstawiony CMalkilem; 1,6-dihydro-6-keto-1-pirydazynyl ewentualnie podstawiony C1-4alkilem lub atomem chlorowca; i 1,2,3,4-tetrahydro-2,4-dwuketo-3-chinazolinyl, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym A, R7 i R2 mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym R1 oznacza atom wodoru lub chloru, R 2 oznacza atom wodoru, grupę aminową lub (1-metyloetylo)aminową, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym R 3 oznacza atom wodoru, a L oznacza grupę nr (b-1) o wzorze Alk-R4, w której Alk oznacza CrC6alkanodiyl, a r4 oznacza grupę cyjanową, cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, piperydynyl, 7-metylo-5-keto-5H-tiazolo-[3,2-a]pirymidyny1-6, 3-etylo-2,3-dihydro-2-keto-1H-benzoimidazolil, 1,6-dihydro-3-metylo-6-keto-1pirydazynyl, lub L oznacza grupę nr (b-2) o wzorze -Alk-X-R5, w której Alk oznacza CrCóalkanodiyl, X oznacza O lub NH, a R5 oznacza H lub 4-fluorofenyl, albo L oznacza grupę nr (b-3), o wzorze -Alk-Y-C(=O)-R7, w której Y oznacza NH lub bezpośrednie wiązanie, a R7 oznacza metyl, etoksyl lub 3,4,5-trójmetoksyfenyl, a Y oznacza bezpośrednie wiązanie.
PL91309550A 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL PL169238B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909005014A GB9005014D0 (en) 1990-03-06 1990-03-06 N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL169238B1 true PL169238B1 (pl) 1996-06-28

Family

ID=10672103

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91309550A PL169238B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
PL91289323A PL168811B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308055A PL168356B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308052A PL168384B1 (en) 1990-03-06 1991-03-06 Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides
PL91308053A PL168686B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308054A PL168693B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Family Applications After (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL91289323A PL168811B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzenofurano lub dihydro-2H-benzopirano)-karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308055A PL168356B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)-(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308052A PL168384B1 (en) 1990-03-06 1991-03-06 Method of obtaining novel derivatives of n-(4 piperidinyl) (dihydrobenzofurane or dihydro-2h-benzopyrane) carbonamides
PL91308053A PL168686B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL
PL91308054A PL168693B1 (pl) 1990-03-06 1991-03-06 Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo)(dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano)karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL

Country Status (39)

Country Link
US (2) US5185335A (pl)
EP (1) EP0445862B1 (pl)
JP (1) JP2601566B2 (pl)
KR (1) KR0177521B1 (pl)
CN (1) CN1038936C (pl)
AT (1) ATE191912T1 (pl)
AU (1) AU636012B2 (pl)
BG (1) BG60381B1 (pl)
CA (1) CA2037575C (pl)
CY (1) CY2235B1 (pl)
CZ (1) CZ286617B6 (pl)
DE (1) DE69132119T2 (pl)
DK (1) DK0445862T3 (pl)
ES (1) ES2147175T3 (pl)
FI (1) FI101622B (pl)
GB (1) GB9005014D0 (pl)
GR (1) GR3033461T3 (pl)
HK (1) HK1010727A1 (pl)
HR (1) HRP930483B1 (pl)
HU (2) HU221627B1 (pl)
IE (1) IE910710A1 (pl)
IL (1) IL97018A (pl)
LT (1) LT3708B (pl)
LV (1) LV10085B (pl)
MA (1) MA22076A1 (pl)
MY (1) MY108831A (pl)
NO (1) NO177424C (pl)
NZ (1) NZ237189A (pl)
PL (6) PL169238B1 (pl)
PT (1) PT96937B (pl)
RU (1) RU2070884C1 (pl)
SG (1) SG47482A1 (pl)
SI (1) SI9110396B (pl)
SK (2) SK282407B6 (pl)
TN (1) TNSN91010A1 (pl)
UA (1) UA25969A1 (pl)
YU (1) YU48854B (pl)
ZA (1) ZA911611B (pl)
ZW (1) ZW2391A1 (pl)

Families Citing this family (48)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2674849B1 (fr) * 1991-04-02 1994-12-23 Logeais Labor Jacques Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique.
JP3294611B2 (ja) * 1991-09-12 2002-06-24 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５−ｈｔ４レセプター・アンタゴニスト
AU667874B2 (en) * 1992-02-06 1996-04-18 Smithkline Beecham Plc Benzopyran, benzothiopyran and benzofuran derivatives as 5-HT4 antagonists
US5595872A (en) * 1992-03-06 1997-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Nucleic acids encoding microsomal trigyceride transfer protein
GB9219163D0 (en) * 1992-09-10 1992-10-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
MX9306311A (es) * 1992-10-13 1994-04-29 Smithkline Beecham Plc Compuestos antagonistas del receptor de 5-ht4, procedimiento para su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen
AU5150393A (en) * 1992-10-13 1994-05-09 Smithkline Beecham Plc Heterocyclic -esters or -amides used as 5-ht4 receptor antagonists
TW294595B (pl) * 1992-11-20 1997-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv
GB9301660D0 (en) * 1993-01-28 1993-03-17 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5739135A (en) * 1993-09-03 1998-04-14 Bristol-Myers Squibb Company Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
JPH0820586A (ja) * 1994-07-05 1996-01-23 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd １−アザビシクロ［３．３．０］オクタン誘導体、その塩及び製法並びに用途
GB9418326D0 (en) * 1994-09-12 1994-11-02 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
JPH0873463A (ja) 1994-07-05 1996-03-19 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd ベンゾピランカルボキサミド誘導体、その塩及び製法並びに用途
KR100388255B1 (ko) * 1994-09-27 2003-10-04 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐-옥소-알킬-(4-피페리디닐)벤조에이트유도체
WO1996010027A1 (en) * 1994-09-27 1996-04-04 Janssen Pharmaceutica N.V. N-substituted piperidinyl bicyclic benzoate derivatives
TW490465B (en) * 1994-11-24 2002-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv Enterokinetic benzamide, the preparation process and the pharmaceutical compositions thereof
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
TW360653B (en) * 1995-03-01 1999-06-11 Janssen Pharmaceutica Nv A oxadiazole compound having colon motility stimulating properties, its preparation process and its pharmaceutical composition
GB9507882D0 (en) * 1995-04-18 1995-05-31 Pharmacia Spa Substituted dihydrobenzofuran derivatives as 5-ht4 agonists
GB2308362A (en) * 1995-12-19 1997-06-25 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical indole derivatives
TW402591B (en) * 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
HUP0101511A3 (en) 1998-04-28 2002-12-28 Dainippon Pharmaceutical Co 1-[(1-substituted-4-piperidinyl)methyl]-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
CA2332275A1 (en) * 1998-05-14 1999-11-18 Zoltan Tamas Nagy Benzofuran derivatives, pharmaceutical composition containing the same, and a process for the preparation of the active ingredient
DE69935600T2 (de) 1998-09-10 2007-12-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydrobenzodioxincarbonsäureamid- und ketonderivate als 5-ht4-rezeptorantagonisten
KR20010080025A (ko) * 1998-11-23 2001-08-22 디르크 반테 소화불량 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드의용도
JO2181B1 (en) * 1999-04-29 2003-04-23 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Procalopride solution is taken by mouth
SE9902987D0 (sv) 1999-08-24 1999-08-24 Astra Pharma Prod Novel compounds
CN1288730A (zh) * 1999-09-07 2001-03-28 麦克内尔-Ppc股份有限公司 轻泻组合物
GB0011838D0 (en) * 2000-05-17 2000-07-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0104050D0 (en) 2001-02-19 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0107228D0 (en) 2001-03-22 2001-05-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0103818D0 (sv) 2001-11-15 2001-11-15 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003206722B2 (en) 2002-01-16 2008-01-24 Mercury Pharma Group Limited Prucalopride-N-oxide
AR040336A1 (es) * 2002-06-26 2005-03-30 Glaxo Group Ltd Compuesto de piperidina, uso del mismo para la fabricacion de un medicamento, composicion farmaceutica que lo comprende y procedimiento para preparar dicho compuesto
SE0301369D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Chemical compounds
DE10349113A1 (de) * 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
GB0525661D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Glaxo Group Ltd Novel compounds
PL2007756T3 (pl) * 2006-04-07 2016-01-29 Vertex Pharma Modulatory transporterów posiadających kasetę wiążącą ATP
CN102477002B (zh) * 2010-11-26 2015-04-15 苏州凯达生物医药技术有限公司 3-氨基-2,2-双甲基丙酰胺的制备方法
MX337477B (es) 2011-02-25 2016-03-07 Yuhan Corp Derivados de diaminopiridina y procesos para su preparacion.
GB201103397D0 (pl) 2011-02-28 2011-04-13 Shire Movetis N V
KR101256908B1 (ko) * 2011-04-28 2013-04-23 (주)에이치비메디컬스 주름제거용 충전체
CN102295594B (zh) * 2011-07-12 2016-01-20 上海医药工业研究院 4-n-取代-1-(3-甲氧基丙基)-4-哌啶胺类化合物及制备和应用
US20130045988A1 (en) 2011-08-18 2013-02-21 Shire Ag Combination therapy
KR101657616B1 (ko) 2013-05-24 2016-09-19 주식회사유한양행 피리미딘 고리를 포함하는 바이사이클릭 유도체 및 그의 제조방법
WO2017137910A1 (en) 2016-02-11 2017-08-17 Symed Labs Limited Processes for the preparation of highly pure prucalopride succinate and its intermediates
CN110963999B (zh) * 2019-11-27 2021-05-11 广东东阳光药业有限公司 2,3-二氢苯并呋喃酰胺衍生物及其用途

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4186135A (en) * 1976-08-04 1980-01-29 Societe D'etudes Scientifiques Et Industrielles De L'ile-De-France Substituted 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides and derivatives and method of preparation
FR2396757A2 (fr) * 1977-07-08 1979-02-02 Ile De France Nouveaux 2,3-alkylene bis (oxy) benzamides substitues, leurs derives et leurs procedes de preparation
FR2493848B2 (fr) * 1980-11-07 1986-05-16 Delalande Sa Nouveaux derives des nor-tropane et granatane, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
EP0069481A1 (en) * 1981-06-17 1983-01-12 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4962115A (en) * 1981-10-01 1990-10-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
CA1183847A (en) 1981-10-01 1985-03-12 Georges Van Daele N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamide derivatives
IE56226B1 (en) * 1982-04-14 1991-05-22 Beecham Group Plc Substituted azabicyclo compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4525356A (en) * 1982-11-02 1985-06-25 Hokuriku Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted flavone-8-carboxamides
WO1984003281A1 (en) * 1983-02-19 1984-08-30 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS59186969A (ja) * 1983-04-08 1984-10-23 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ベンゾフラン−およびベンゾピランカルボキサミド誘導体
US4888353A (en) * 1986-02-28 1989-12-19 Erbamont, Inc. Carboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
CA1297877C (en) * 1983-12-22 1992-03-24 Daniel Lednicer Benzofurancarboxamides useful as antiemetic or antipsychotic agents
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
GB8519707D0 (en) * 1985-08-06 1985-09-11 Fordonal Sa Chemical compounds
GB8527052D0 (en) * 1985-11-02 1985-12-04 Beecham Group Plc Compounds
FR2593504B1 (fr) 1986-01-30 1988-12-09 Ile De France Nouveaux derives de dihydrobenzofuranne - et de chromane - carboxamides, leurs procedes de preparation et leur utilisation comme neuroleptiques
US4772459A (en) * 1986-09-09 1988-09-20 Erbamont, Inc. Method for controlling emesis caused by chemotherapeutic agents and antiemetic agents useful therein
NZ225152A (en) 1987-07-17 1990-04-26 Janssen Pharmaceutica Nv Heterocyclically substituted piperidinyl benzamides as pharmaceuticals
US5130312A (en) * 1987-07-17 1992-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4906643A (en) * 1987-07-17 1990-03-06 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides as gastrointestinal agents
GB8718346D0 (en) * 1987-08-03 1987-09-09 Fordonal Sa Substituted benzamides
ZA886585B (en) * 1987-09-08 1990-05-30 Lilly Co Eli Specific 5-ht,antagonists
US4975439A (en) * 1987-09-25 1990-12-04 Janssen Pharmaceutical N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US5041454A (en) * 1987-09-25 1991-08-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel substituted N-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
CA1317940C (en) 1987-09-25 1993-05-18 Georges H. P. Van Daele Substituted n-(1-alkyl-3-hydroxy-4-piperidinyl)benzamides
US4863921A (en) * 1988-04-27 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Dibenzofurancarboxamides and their pharmaceutical compositions and methods
US5374637A (en) * 1989-03-22 1994-12-20 Janssen Pharmaceutica N.V. N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
GB9005014D0 (en) 1990-05-02
ES2147175T3 (es) 2000-09-01
JPH04211685A (ja) 1992-08-03
NO177424B (no) 1995-06-06
HRP930483B1 (en) 2001-04-30
SI9110396B (sl) 2000-06-30
NO177424C (no) 1995-09-13
DE69132119D1 (de) 2000-05-25
CN1038936C (zh) 1998-07-01
MA22076A1 (fr) 1991-10-01
CS46091A3 (en) 1991-10-15
CY2235B1 (en) 2003-07-04
US5185335A (en) 1993-02-09
YU48854B (sh) 2002-06-19
AU7207991A (en) 1991-09-12
FI101622B1 (fi) 1998-07-31
LT3708B (en) 1996-02-26
BG93979A (bg) 1993-12-24
HU221627B1 (hu) 2002-12-28
NZ237189A (en) 1992-11-25
HU910706D0 (en) 1991-09-30
PL168384B1 (en) 1996-02-29
ZW2391A1 (en) 1992-09-07
PT96937A (pt) 1991-10-31
SG47482A1 (en) 1998-04-17
FI911096A0 (fi) 1991-03-05
LV10085A (lv) 1994-05-10
CA2037575C (en) 2003-09-16
PL168686B1 (pl) 1996-03-29
SK282406B6 (sk) 2002-01-07
IL97018A (en) 1995-11-27
FI911096A (fi) 1991-09-07
DK0445862T3 (da) 2000-09-04
SI9110396A (en) 1997-12-31
EP0445862A2 (en) 1991-09-11
BG60381B1 (bg) 1995-01-31
HRP930483A2 (en) 1995-12-31
HUT60733A (en) 1992-10-28
EP0445862B1 (en) 2000-04-19
YU39691A (sh) 1994-06-10
GR3033461T3 (en) 2000-09-29
FI101622B (fi) 1998-07-31
PL168693B1 (pl) 1996-03-29
IL97018A0 (en) 1992-03-29
TNSN91010A1 (fr) 1992-10-25
KR910016744A (ko) 1991-11-05
PL168811B1 (pl) 1996-04-30
NO910863L (no) 1991-09-09
ATE191912T1 (de) 2000-05-15
JP2601566B2 (ja) 1997-04-16
KR0177521B1 (ko) 1999-03-20
CA2037575A1 (en) 1991-09-07
PL289323A1 (en) 1992-03-09
HK1010727A1 (en) 1999-06-25
EP0445862A3 (en) 1992-05-20
CZ286617B6 (cs) 2000-05-17
US5262418A (en) 1993-11-16
NO910863D0 (no) 1991-03-05
PL168356B1 (pl) 1996-02-29
AU636012B2 (en) 1993-04-08
UA25969A1 (uk) 1999-02-26
DE69132119T2 (de) 2000-12-21
LTIP846A (en) 1995-02-27
ZA911611B (en) 1992-11-25
CN1054598A (zh) 1991-09-18
RU2070884C1 (ru) 1996-12-27
IE910710A1 (en) 1991-09-11
PT96937B (pt) 1998-07-31
SK282407B6 (sk) 2002-01-07
LV10085B (en) 1995-02-20
HU211350A9 (en) 1995-11-28
MY108831A (en) 1996-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169238B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych N-(4-piperydynylo) (dihydrobenzofurano lub dihydro-2H-benzopirano) karbonamidów PL PL PL PL PL PL PL PL
EP0389037B1 (en) N-(3-hydroxy-4-piperidinyl)(dihydrobenzofuran, dihydro-2H-benzopyran or dihydrobenzodioxin)carboxamide derivatives
US4342870A (en) Novel 3-(1-piperidinylalkyl)-4H-pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one derivatives
AU758807B2 (en) Dihydrobenzodioxine carboxamide and ketone derivatives as 5-HT4 receptor antagonists
US4443451A (en) Bicyclic pyrimidin-5-one derivatives
US4581171A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones useful for treating psychotropic disorders
EP0199400A2 (en) Substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed ozazol- and thiazolamines
US5708174A (en) Heterocyclic-esters or -amides used as 5-HT4 receptor antagonists
US4689330A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4749702A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4826848A (en) Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4533665A (en) [[Bis(aryl)methylene]-1-piperidinyl]alkyl-pyrimidinones
US3419568A (en) Derivatives of 1,2,3,4-tetrahydro-5h-pyrido[4,3b]indoles