KR20010080025A - 소화불량 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드의용도 - Google Patents

소화불량 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드의용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 소화불량 증상을 앓는 인간을 포함하는 온혈 동물의 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.

Description

소화불량 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드의 용도{Use of Prucalopride for the Manufacture of a Medicament for the Treatment of Dyspepsia}
본 발명은 소화불량 증상을 앓는 인간을 포함하는 온혈 동물의 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드 및 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란-카복스아미드의 (1:1) 숙신산 부가염의 일반명인 프루칼로프라이드는 엔테로키네틱(enterokinetic) 특성, 즉, 위장관의 프로키네틱(prokinetic) 특성을 갖는다.
프루칼로프라이드
프루칼로프라이드는 동물에서 콜린성 및 비-콜린성 비-아드레날린적(non-adrenergic(NANC)) 흥분성 신경전달 물질 둘 다를 촉진하고 결장 운동 및 배변을 자극한다. 이는 5-HT2A및 5-HT3A수용체에 대한 결합능은 없고 강력하고 선택적인5-HT4수용체의 길항제이다. 프루칼로프라이드는 결장에서 연동파(peristalitic wave)와 같이 결장 전체로 전파되어가는 거대 수축을 유도하고, 따라서 대장에 대한 상당한 운동 촉진 효능을 갖는다.
프루칼로프라이드가 1991년 9월 11일에 공개된 제 EP-0,445,862-A1 호에 포괄적으로 기술되어 있고, 1996년 5월 30일에 공개된 제 WO-96/16060 호에는 상세히 기술되어있다.
본 명세서에서 사용된 바, 용어 프루칼로프라이드는 유리 염기 형태 및 그의약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 포함한다. 적절한 산은, 예를 들면, 무기산, 예컨대, 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산,p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산,p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바, 용어 부가 염은 또한 프루칼로프라이드 및 그의 염이 형성할 수 있는 용매화물을 포함한다. 그러한 용매화물의 예는 수화물, 알콜레이트 등이다.
약제학적으로 허용가능한 4-아미노-5-클로로-2,3-디하이드로-N-[1-(3-메톡시프로필)-4-피페리디닐]-7-벤조푸란-카복스아미드의 바람직한 산 부가염은 염산(1:1) 부가염 및 숙신산(1:1) 부가염이다.
엔테로키네틱 특성과 관련하여, 프루칼로프라이드는 장 시스템의 운동 장애,예를 들면, 변비증, 가폐색, 장관이완증, 술후 장관이완증, 과민성 대장 증후군(IBS), 및 약물 유발성 지연형 전이의 치료에 유용하다.
놀랍게도, 프루칼로프라이드는 또한 소화불량 증상을 앓는 환자을 치료하는데도 유용하다는 것이 밝혀졌다.
소화불량증(indigestion)으로 더 일반적으로 알려져있는 소화불량(dyspepsia)은 매우 보편적인 질환이다. 사실, 인구의 15 내지 20%가 재발성에 기초하여 소화불량을 앓고 있다. 예를 들면, 소화불량은 증상은 장애성 식품 조절(disturbed accommodation of food), 말초 또는 중추적으로 매개된 과민성, 장애성 위 공복(disturbed gatric emptyinhg), 장애성 전기적 리듬(disturbed electrical rhythm), 장애성 십이지장동 코디네이션(disturbed antro-duodenal coordintion), 또는 관내 물질에 대한 손상된 반응(impaired respose to the intraluminal contents)에 의해 유발될 수 있다.
또한 최근, 다수의 소화불량을 앓는 환자에서 그들의 소화불량 증상은 결장을 다소 꽉 찬(filled) 상태로 유지시키는 결장 운동의 감소에 의해 유발될 수 있다고 여겨진다. 꽉 찬(filled) 결장에 의한 결장의 풀(full)한 느낌 또는 위에 가하는 압감이 다수의 소화불량 증상을 일으키는 위의 이상(upset)을 일으킬 수 있다.
소화불량의 증상은 예를 들면, 식욕 부진, 포만감, 조기 포만감, 구역, 구토, 고창증(bloating) 및 가스 트림이다.
상기 기재된 프루칼로프라이드의 유용성과 관련하여, 본 발명은 또한 소화불량 증상, 예를 들면, 식욕 부진, 포만감, 조기 포만감, 구역, 구토, 고창증(bloating) 및 가스 트림으로 고생하는 인간(본 명세서에서는 보통 환자로 명명함)을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 치료 방법은 소화불량 증상, 특히 결장 운동의 감소에 의해 유발된 소화불량 증상을 앓는 환자를 안정시키기 위해 치료학적 유효량의 프루칼로프라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 상기 환자에게 투여하여 제공된다.
따라서, 본 발명은 소화불량 증상, 특히 결장 운동의 감소에 의해 유발된 소화불량 증상 치료용 약제의 제조에서 프루칼로프라이드의 용도를 제공한다. 예방 및 치료법 모두 고찰된다.
본 발명의 약제학적 조성물을 제조하기 위해서 활성 성분으로서 유효량의 특정 화합물을 염기 또는 산 부가염 형태로서 투여를 목적으로 하는 제형에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체와의 완전 혼합물로 배합시킨다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 경구투여, 직장투여 또는 비경구적 주사에 적합한 단위제형인 것이 바람직하다. 예를 들어, 경구 제형의 조성물을 제조하는 경우에, 예를들어, 현탁제, 시럽제, 엘릭실제 및 액제와 같은 경구용 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 산제, 환제, 캅셀제 및 정제인 경우에는 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등의 고형 담체와 같은 통상의 약제학적 매질이 사용될 수 있다. 투여의 용이함 때문에, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구 단위 제형을 나타내는데, 이 경우에는 고형 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구용 조성물의 경우에 담체는 예를 들어 용해도를 돕는 다른성분들이 포함될 수도 있지만, 일반적으로는 적어도 대부분 멸균수를 함유할 것이다. 예를 들어 주사용 용액은 식염수 용액, 글루코스 용액 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하는 담체를 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제인 경우에는 또한 적절한 액상 담체, 현탁화제 등을 사용하여 제조할 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 언급된 약제학적 조성물을 단위 제형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 제형은 단위 투여량으로서 적합한, 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 약제학적 담체와 관련하여 원하는 치료학적 효과를 내도록 계산된 소정량의 활성성분을 포함한다. 그러한 단위 제형의 예로는 정제(스코어 (scored) 또는 코팅 정제 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사용 액제 또는 현탁제, 찻숟가락량 제제, 큰숟가락량 제제 등, 및 이들의 분할된 배합물 (segregated multiples)이 있다.
일반적으로, 치료학적 유효량은 약 0.001mg/kg 내지 약 5mg/kg 체중, 바람직하게 약 0.01mg/kg 내지 약 0.5mg/kg 체중으로 의도된다. 치료법은 또한 일일 2회 또는 4회 투여의 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함한다.
치료시 일일 투여량으로서 필요한 프루칼로프라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 양은 투여 경로, 치료되는 증상의 상태, 환자의 나이, 체중 및 상태에 따라 달라지고, 담당 의사에 의해 결정될 것이다. 일반적으로, 적절한 일일 투여량은 약 0.05 내지 약 200mg/일, 특히 약 0.1 내지 20mg/일, 더욱 특히 0.5 내지 10mg/일의 범위일 것이다. 예방용으로서의 적절한 투여량은 일반적으로 동일한 범위일 것이다. 하루동안 적절한 간격을 두고 2, 3, 4회 이상 섭-투여량으로 원하는 투여량을 투여하는 것이 적절할 수 있다.
섭식 전후로 투여될 수 있다(즉, 식전 또는 식후)
소화불량 증상을 앓는 대상을 치료하기 위한 프루칼로프라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염의 효능이 하기 시험에 의해 증명될 수 있다.
건강한 대상자들의 그룹을 지사제 화합물, 예를 들면, 로페르아미드(loperamide)로 처리하고, 이것은 상기 대상자들에서 경변비증(mild constipation)을 유발하고, 즉, 정상의 결장 운동을 감소시켜 대상자들은 꽉 찬(filled) 상태의 결장을 가졌다.
대상자 그룹을 프루칼로프라이드의 치료를 위해 대조군 그룹 및 시험 그룹으로 나누었다. 이어서 시험 그룹의 대상자들을 프루칼로프라이드로 처리하였다.
이어서, 두 그룹의 대상자들에게 빵 4장, 햄 1장, 치즈 1장, 버터, 젤리 및 원하는 경우, 우유 및/또는 슈가를 섞은 커피 또는 티 2잔으로 구성된 표준 아침 식사를 제공하였다.
소화불량 증상을 앓는 대상자의 수 및 소화불량 증상의 심각도를 기록하고 시험 그룹 및 대조군 그룹을 비교하였다.
상기 기재된 시험은 대상자가 그들의 식사를 마친 후 시험 그룹을 프루칼로프라이드로 처리하여 변형될 수 있다. 시험은 임의 추출된 대상자 그룹을 통해 눈을 가리거나 가리지 않은 채 수행될 수 있다.
다르게는, 소화불량을 앓는 대상자의 그룹 중 결장 운동이 감소된 섭-그룹의 대상자들이 또한 선택될 수 있다. 언급된 섭-그룹의 대상자들에게 식전 또는 식후에 프루칼로프라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제공하고, 소화불량 증상의 감소된 수 또는 심각도를 기록할 수 있었다.
반대로, 결장 운동의 감소에 의해 고생하는, 따라서, 배변 회수가 감소된 대상자의 그룹 중 소화불량의 증상을 갖는 섭-그룹의 대상자들이 또한 선택될 수 있다. 언급된 섭-그룹의 대상자들에게 식전 또는 식후에 프루칼로프라이드, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 제공하고, 소화불량 증상의 감소된 수 또는 심각도를 기록할 수 있었다.

Claims (10)

  1. 소화불량 증상을 갖는 환자의 치료용 의약의 제조를 위한 프루칼로프라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염의 용도.
  2. 제 1항에서 있어서, 소화불량 증상이 결장 운동의 감소에 의해 유발되는 용도.
  3. 제 1항 내지 제 2항중 어느 한 항에 있어서, 프루칼로프라이드의 약제학적으로 허용가능한 부가염이 (1:1) 숙신산 부가염인 용도.
  4. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 소화불량 증상이 식욕 부진을 포함하는 용도.
  5. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 소화불량 증상이 포만감을 포함하는 용도.
  6. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 소화불량 증상이 조기 포만감을 포함하는 용도.
  7. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 소화불량 증상이 구역 및 구토을 포함하는 용도.
  8. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 소화불량 증상이 고창증 및 가스 트림을 포함하는 용도.
  9. 제 1항 내지 제 3항중 어느 한 항에 있어서, 프루칼로프라이드 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 부가염의 일일 투여량이 0.05mg/일 내지 200mg/일 범위인 용도.
  10. 제 9항에 있어서, 일일 투여량이 0.1mg/일 내지 20mg/일 범위인 용도.
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