JPH0352809A - アクリル酸誘導体を含む医薬品 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ｌ種以上の薬学上許容される担体、並びに活
性成分として細胞保護及び所望により胃酸分泌抑制活性
を有する下式、 ！？霊 （上式中、ｎは０〜２の整数であり、 Ｒは水素、アルカリもしくはアルカリ土類金属原子、又
はＣ，〜４アルキル基を表わし、Ｒ’は水素もしくはハ
ロゲン原子又はＣ，〜４アルキル、ＣＩ〜４アルコキシ
もしくはニトロ基を表わす） の少なくとも１種の化合物を含む医薬品に関する。

式（Ｉ）の化合物、並びにその製造及び非治療用途は多
くの文献及び特許明細書に示されている。

ｎがＯである式（Ｉ）の化合物並びにＲ及びＲ１の意味
のみが異なる同様の化合物を以後フェニルチオプロペン
酸誘導体と呼ぶ。

ｎがｌである式（１）の化合物、並びにＲ及びＲ１の意
味のみが異なる同様の化合物を以後フエニルスルフィニ
ルプロペン酸誘導体ト呼ぶ。

ｎが２である式（Ｉ）の化合物、並びにＲ及びＲ１の意
味のみが異なる同様の化合物を以後フエニルスルホニル
ブロペンＭｙ！体と呼ぶ。

米国特許明細書第２，５３２，２９１号は、フェニルチ
オプ口ペン酸誘導体の製造を記載している。しかし、そ
の用途に関しては教示されていない。

日本公開特許明細書第５２−７９１９号及び５２　−　
７９２０号は、フェニルチオ、フエニルスルフィニル及
びフエニルスルホニルプロペン酸誘導体並びにそのアル
カリ金属塩の製造を開示している。ＪＰ　５２−７９１
９において製造された化合物は表面活性剤として開示さ
れている。

日本公開特許明細書第１５１，　１２１号は、フエニル
チオプロペン酸誘導体及びそのアルカリ金属塩の製造を
開示している。これらの化合物は表面活性剤及び抗菌剤
であると示されており、洗剤、殺菌もしくは解毒剤とし
て、さらにクリームベースとして用いることが示唆され
ている。

日本公開特許明細書第１５１，１２３号は、フェニルス
ルフィニル及ヒフェニルスルホニルプ口ペン酸誘導体の
製造を記載している。これらの化合物のアルカリ金属及
びアルカリ土類金属塩も主張されているが製造されてい
ない。抗菌剤、解毒剤、カビに対する抗菌剤、並びに抗
酸化剤としてのこれらの化合物の使用が示唆されている
。

欧州特許明細書第４０３５９号は、色素の製造における
中間体として有効なある種のフエニルスルフィニルプ口
ペン酸誘導体を記載している。

驚くべきことに、我々は式（Ｉ）の化合物を特に潰瘍を
有するもしくは有する傾向のある患者の治療前及び治療
後用の人の医薬として用いてよいことを発見した。消化
管に潰瘍を有する人は着実に増えている。潰瘍はその活
性段階においてとても強い痛みを引き起し、出血もおこ
る．従来の薬物治療に従い、主要な目的は痛みを軽減し
、次いで傷付いた組織の治癒を促進することである。従
来の医薬（例えばＰｙｒｅｎｚｅｐｉｎｅ，　Ｃｉｍｅ
ｔｉｄｉｎｅ，Ｏｍｅｐｒａｚｏ　ｌｅ等）は、胃酸レ
ベルの低下及び胃酸の分泌の抑制により上記作用を得よ
うとするものであった。従来の薬物治療及び食事療法の
場合、潰瘍は通常４〜６週間で治癒した。しかし、潰瘍
が再発生し、薬物治療を再開しなければならないことが
しばしばおこる。

最近の研究は、いわゆる細胞保護化合物にかなり集中し
ている。この化合物は胃の保護能が増し、それによって
そのような化合物を投与した場合、潰瘍の再生の可能性
がかなり低下し、又は潰瘍の発生は防止される。

その細胞保護活性に加え胃酸分泌に対する抑制活性を示
す化合物が特に重要である。

本発明の化合物には、細胞保護及び胃酸分泌抑制活性の
両方を有する化合物が多くある。我々はさらに、本発明
の化合物が両方の活性を長い間示すことを発見した。

生物学研究の結果を示す以下の表において以下の略を用
いる。

Ａ：３−フエニルチオ−２　（Ｚ）一ブロペン酸Ｂｌ−
フェニルチオ−２　（Ｅ）一プロベン酸Ｃ：３−フェニ
ルスルフィニルー２　（Ｚ）一ブロペン酸 Ｄ：３−フエニルスルフイニル−２　（Ｅ）一プロペン
酸 Ｅ：３−フエニルスルホニル−２　（Ｚ）一プロペン酸 Ｆ：３−フエニルスルホニル−２（Ｅ）−７’ロベン酸 Ｇ：マグ不シウムビス〔３−フェニルチオ−２（Ｅ）一
プロペオネート〕 Ｈ：マグネシウムビス［３−フェニルスルホニル２（Ｅ
）一プロペオネー１・］ヒドレートＩ＝メチル３−フェ
ニルスルホニルー２　（Ｅ）プロペオネート 本発明の化合物を以下の方法によりその生物活性につい
てテストした。

■）酸性アルコールにより誘発された胃の傷のアンセイ （Ａ．Ｒｏｂｅｒｔ，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇ
ｙ＋　７７，　７６１〜７６７（１９７９）　） ２４時間絶食させた体重約１２０〜１５０　ｇの雌ラッ
トをこのテストに用いた。Ｔｗｅｅｎ　８０に懸濁した
テスト化合物を胃内チューブにより動物に経口投与した
。一定時間（あらかじめ決めた時間）後、酸性アルコー
ルを体重１００ｇあたり０．　５　ｍｌ胃内チューブで
投与した。１時間後、動物を殺し、その胃を取り出し、
大彎に沿って切り刻んだ。赤褐色小片（出血性病巣）の
長さを測定し、胃あたりの平均総長さを計算した。テス
ト化合物の生物活性を対照群と比較した。結果を第１及
び２に示す。

表一一七 ３ｌ．０ ４．２ ３．４ ３．２ １５０ ■／ｋｇ ■／ｋｇ ■／ｋｇ ■／馳 ■／ｋｇ １二−４ ２）酢酸により誘発された慢性潰瘍モデルのアッセイ （Ｔａｋａｇｉら、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ　１９＋４１８〜４２６．　（１９６９
）　） このアッセイは以下の方法で行った。あらかじめ２４時
間絶食した雌ラットの腹壁をエーテル麻酔下切開した。

酢酸の２０％溶液（２５ＩＩ！）を幽門の近くの胃の腺
部分の漿膜下組織に投与した。その後腹壁を閉じ、食餌
及び水を任意量与えることにより動物を通常に飼育した
。手術５日後処理を開始し、テスト化合物をｌ日１回投
与することにより１０日目まで続けた。手術１５日後に
動物を殺し、その胃を取り出した。潰瘍の程度を壊死部
分の直径を測定し、その面積を計算することにより決定
した。テストした化合物の治癒効果を以下の式で計算し
た（％）． 結果を表３に示す。

，表−Ｊ− Ｆ　　　　　　　　　５０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．　　　
　３７Ｈ　　　　　　　　　３０ｍｇ／ｋｇ　ｐ．ｏ．
　　　　２７１　　　　　　　　　３０ｍｇ／ｋｇ　ｐ
．ｏ．　　　　７３３）幽門結紮を用いることによる胃
酸分泌の抑制のアッセイ （Ｓｈａｙら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，　
　５　．　４３〜６Ｈ１９４５）　）幽門を結紮する前
にＴｗｅｅｎに懸濁したテスト化合物をあらかじめ２０
時間絶食させた雌ウィスターラットに体重１００ｇあた
り０．　５　ｍの量経口投与した。４時間後動物を殺し
、胃中の酸の量をフェノールフタレインの存在下０．０
１Ｎ水酸化ナトリウム溶液による滴定によって測定した
。胃の内容物のｐ１１値をｐＨメーター（Ｒａｄｅｌｋ
ｉｓ、タイプＯＰ−２１１／１）により測定した。結果
を表４及び５に示す。

スニーＬ １２．０　■／ｋｇ １０．０　■／ｋｇ 本発明に係る化合物の治療の重要性は、それがカンピロ
バクタービロリ（Ｃａｍｐｙｌｏｂａｃｔｅｒ　ｐｙｌ
ｏｒｉ）に対する殺菌活性を有する事実によりさらに増
す。

この菌の存在は潰瘍の発生において危険な因子であり、
又は消化管の潰瘍の治癒はこの菌の存在により悪影響を
うける（Ｉｎｔｅｒｎｉｓｔ，２９．７４５〜７５４（
１９８８）　）。

カンピロバクターピロリに対する式（１）の化合物の活
性を寒天拡散及び寒天稀釈法により調べた．５人の異な
る潰瘍患者より単離したカンピロバクタービロリ培養で
実験を行った。化合物Ａ及びＦのＭＩＣ　（最小抑制濃
度）値は５００〜１０００屠／ｄであり、■のＭＩＣは
２５０〜２７０趨／ＩＩｄｌであることがわかった。

本発明の化合物の毒物学データも有益である。

本発明の化合物を体重１ｋｇあたり１０００■１回経口
投与しても死亡はみられなかった． 本発明の第１の態様に従い、活性成分として下式、 Ｒｌ （上式中、ｎはＯ〜２の整数であり、 Ｒは水素、アルカリもしくはアルカリ土類金属原子、又
はＣｌ〜４アルキル基を表わし、Ｒｌ　は水素もしくは
ハロゲン原子又はＣＩ〜４アルキル、ＣＩ〜４アルコキ
シもしくはニトロ基を表わす） の少なくとも１種の化合物及び所望により与えられた組
み合せにおいて相乗作用を有しない１種以上の公知の活
性成分を少なくとも１種の薬学上許容される不活性担体
及び／又は他の賦形剤と共に含む医薬品が提供される。

この医薬品は細胞保護及び所望により胃酸分泌抑制活性
を示し、従って人を含む呻乳動物の消化管の潰瘍の治療
及び予防に用いてよい。

この医薬品は、活性成分を従来非経口又は外用投与用の
製剤に用いられた非毒性、不活性固体もしくは液体担体
及び／又は他の賦形剤と混合することにより製造される
。

好適な担体は、例えば水、ゼラチン、ラクトース、スタ
ーチ、ベクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリ
ン酸、タルク、植物油、例えばピーナノツ油、オリーブ
油、等である。活性威分は従来の方法で、例えば固体組
戒物、例えば錠剤、ロゼンジ、糖剤、カプセル、ゼラチ
ン状カプセル、丸剤等に配合してよい。

本発明の医薬品は所望により従来の賦形剤、例えば防腐
剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤等を１種以上含んでよい。

この配合物はあらゆる方法により製造され、例えば固体
配合物の場合成分をふるいにかけ、混合し、粉砕し、圧
縮することにより製造される。こうして得られた配合物
を薬学において公知の従来の後処理、例えば滅菌を行っ
てよい。

活性成分の量は広範囲に及び、例えば約０．０１〜９５
％ｗ　／　ｗである。

本発明に係る錠剤は、活性成分に加えて充填剤、例えば
微品質セルロース及び／又はポリビニルピロリドン；崩
壊剤、例えばスターチ及び／又はカルボキシメチルスタ
ーチ並びに付着防止剤又は滑剤、例えばステアリン酸マ
グネシウム及び／又はタルクを含んでよい。

本発明に係る好ましいカプセルは上記不活性充填剤、崩
壊剤及び／又は滑剤を含んでよい。

本発明の好ましい懸濁液は、フレーバー、例えばきいち
ごもしくはいちご芳香；着色剤；食品染料：粘度増加剤
、例えばＣａｒｂｏｐｏｌｅ　　；湿潤剤、例えばＴｗ
ｅｅｎ　、並びに防腐剤、例えば安息香酸ナトリウムを
含むシロップ中に微粉砕した活性成分を均一に分敗する
ことにより製造される。

本発明の第２の態様に従い、式Ｉの化合物（Ｒ及びＲｌ
　は前記規定と同しである）又はそのような化合物を含
む医薬品を所望の治療もしくは予防効果を得るに十分な
量用いることにより人を含む噛乳動物の潰瘍の治療もし
くは予防する方法が提供される。

本発明の第３の態様に従い、人を含む噛乳動物の潰瘍の
予防もしくは治療用の医薬品の製造における式（１）の
化合物の使用が提供される。

活性戊分の投与法は種々の要因、例えば活性成分の特性
、治療する対象の種、年令、体重、病気の徴候及びひど
さ等により異なり、従って各ケースにおいて医師が正確
な投与量を指示しなければならない。通常、投与量は腸
内投与の場合大人１人１日あたり１０〜２００■の活性
或分である。

さらに本発明をよく理解するため、以下の限定しない例
を示し、本発明の医薬品の製造を説明する。

拠上 錠Ｍ 活性成分を計量し、ふるいにかけ、充填剤と均一化し、
微品質セルロースと混合した。この混合物全体をポリビ
ニルピロリドンの水溶液と微粉砕し、乾燥した。まずこ
の粒子を崩壊剤と７昆合し、この混合物を付着防止剤及
び滑剤と均一にした。

この均一な粒子を錠剤に圧縮した。

錠剤の組戒 活性威分 コロイド状ヒドロフィルシリ力 ステアリン酸マグネシウム ポリビニルピロリドン タルク １０．０■ ０．７■ １．５■ ３．０ｍｇ ４．５■ ２０．０■ １．５■ ３．０■ ６．０■ ９．０■ 微品質セルロース コーンスターチ ラクトース ６．３ｍｇ　　　　１８．５■ ４０．０＋ｎｇ　　　　８０．０ｍｇ ７８．０ｍｇ　　　１５０．０ｍｇ 脳土 駄１動炙 砂糖及び殺菌水を調理しシロップを得た。

Ｃａｒｂｏｐｏｌｅを殺菌水中で膨潤させシロンプと混
合した。微粉砕した活性威分を表面活性剤とよく混合し
、粘稠なシロップに分散させた．着色剤、芳香族及び防
腐剤を殺菌水に溶解し、懸濁液に混合した．この懸濁液
を均一にし、次いでアンプル又はプラスチック容器につ
めた。

懸濁液の組成 活性威分 きいちご芳香 ＦＤ＋Ｃ　ｒｅｄ　Ｎｏ　４０ クエン酸 安息香酸ナトリウム ボリアクリル酸 １．００　ｇ １．０Ｏｇ ０．０３　ｇ ０．９７ｇ ０．９０ｇ １．２０ｇ １．ＯＯｇ ０．４０ｇ ０．０１　ｇ ０．３３　ｇ ０．３０　ｇ ０．４０ｇ スクロース　　　　　　　１５０．００　ｇ蒸留水　　
　　　　　ａｄ　３００．００ｇ適切な投与量：５０■
／スプーン１杯 ５０．００　ｇ ａｄ　　１５０．ＯＯｇ ５０■／スプーン一杯 式（１）の活性成分を得るための好ましい製造方法を以
下の例に示す。

班土 ３−フエニルチオ−２（Ｚ　　−プロペンプロピオル酸
（２８ｇ，０．４モル）を氷水冷却した水酸化ナトリウ
ムの２．　５　Ｎ　’ｔ８液（１６０ｄ）に溶解し、次
いでこの溶液にチオフェノール（４４ｇ、０．４モル）
を滴下添加した。この反応混合物を２時間撹拌し、次い
で水（２００ｄ）で稀釈し、塩酸ｌＯ％溶液でｐＨを１
に調節した。１時間撹拌後、固体沈殿を濾別し、水洗し
乾燥した。粗生戒吻を四塩化炭素（３００ｄ）より再結
晶させ表題の化合物を得た（４０．３　ｇ　，　５６％
）。

融点：１０２〜１０４゜Ｃ Ｒ　ｆ　：　０．６０（エチルアセテート／氷酢酸（４
０：ｌ）中）。

プロピオル酸（２８ｇ、０．４モル）を氷水冷却した水
酸化ナトリウムの２．５Ｎ溶液（１６０ｍｌ）に溶解し
、次いでこの溶液にチオフェノール（４４ｇ，０．　４
モル）を滴下添加した。この反応混合物を室温で２時間
撹拌し、次いでジクロロメタン（４００ＩＩ１）を加え
、塩酸１０％溶液でｐＨを１に調節した。有機層を分離
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。残留物をキシレン（２００ｄ）に溶解し、ｌＯ時間
沸騰させ、氷水冷却下結晶化させた。３時間冷却後、固
体を濾別し、Ｏ゜ｃでキシレンで洗浄し、乾燥し表題の
化合物を得た。

融点＝１２７〜１２９゜Ｃ Ｒ　ｆ　：　　０．５７（エチルアセテート／氷酢酸（
４０：１）中） 四塩化炭素母液より溶媒を蒸発させ、残留物をキシレン
（５０ｄ）中１０時間沸騰させ冷却後表題の化合物の塊
を得た（１８ｇ、２５％）。この生或物の物理特性は最
初の結晶化により得た生或物と一致した。

盟主 ３−フェニルスルフィニル−２　２　−プロペン偵 例１で得た３−フエニルチオ−２（Ｚ）一ブロペン酸（
５．４ｇ、３０柔リモル）を氷酢酸（３０ｍｆｆｉ）に
溶解し、過酸化水素の３５％溶液（３．５ｄ）をこの溶
液に滴下添加し、この混合物を室温で３日間放置した。

溶媒を蒸発後、固体残留物をベンゼンから２回再結晶さ
せ表題の化合物を得た（２．５ｇ、４２．５％）。

融点：１２１〜１２４゜Ｃ 奥土 ３−フェニルスルフィニル−２　Ｅ　−ブロペン量 過酸化水素の３５％溶液（４ｄ）を氷酢酸（　３　０　
ｍｌ　）中の３−フェニルチオ−２（Ｚ）−７”ロペン
酸（５．４ｇ、３０ミリモル）の溶液に加え、次いでこ
の混合物を９０〜１００゜Ｃで１．　５時間撹拌した。

溶媒葎発後、固体残留物を四塩化炭素と共に粉砕し、濾
過し、四塩化炭素で洗浄し表題の化合物を得た（５．４
ｇ、９１％）。

融点：１３４〜１３６゜Ｃ 班工 ３−フェニルスルホニル−２　Ｚ　−プロペン過酸化水
素の３５％溶液（４巌）を氷酢酸（３０ｄ）中の３−フ
エニルチオー２　（Ｚ）一プロペン酸（３．６ｇ、２０
ミリモル）の溶液に加え、次いでこの混合物を９０〜１
００゜Ｃで１．　５時間撹拌した。溶媒蒸発後、固体残
留物を四塩化炭素中に懸濁し、濾過し、表題の化合物を
得た（３．６ｇ、８５％）。

融点：工６３〜１６６゜Ｃ 過酸化水素の３５％溶液（２１ｄ）を氷酢酸（１２５ｍ
ｊ！）中の３−フェニルチオ−２（Ｅ）−７”ロベン酸
（１８．０　ｇ、０．　１モル）の溶液に加え、次いで
この混合物を１００゜Ｃで２時間撹拌した。溶媒蒸発後
、固体残留物をトルエン（１５０ｄ）より再結晶させ、
表題の化合物を得た（１８．７ｇ、９１％）。

融点＝　１３３〜１３５゜Ｃ 例１一 トリエチルア旦ン（７ｄ、０．０５モル）を例２で得た
３−フエニルチオー２（Ｅ）−プロピオン酸（９　ｇ，
　０．０５モル）の水（５０ｄ）中の懸濁液に加えた。

水（２０ｄ）中のＭｇＣｆｆｉｚ　　・６８ｚＯ（５．
　１　ｇ、０．０２５モル）の溶液をこの溶液に加えた
。１時間撹拌後、３／４部の水を蒸発させ、アセトニト
リル（２００ｍｆ）により塩を沈殿させた。この沈殿を
濾別し、アセトニトリルで洗い、乾燥し表題の化合物を
得た（７．５ｇ、７８．５％）。

融点：２３１〜２３８゜Ｃ　（分解） 元素分析：％Ｍｇ計算　６．３５ 実測　６．２８ 班１ トリエチルアミン（２．１ｄ、ｔ５ミリモル）を３一フ
ェニルスルホニル−２　（Ｅ）一プロピオン酸の水（１
５　ｔｔｒｌ　）中の悲濁液に加え、透明な溶液を得た
。水（５淑）中のＭｇｔｌ２　　・６　Ｈ．Ｏ　（１．
５２　ｇ、７．５ミリモル）の溶液をこの溶液に加えた
。３０分撹拌後、３／４部の水を蒸発させた。アセトニ
トリル（５０ｄ）を残留物に加え、白色沈殿を得た。

この沈殿を濾別し、アセトニトリルで洗い、表題の化合
物を得た（３．４ｇ、８７．４％）。

融点＝１９０〜１９２゜Ｃ　（分解） 元素分析：％Ｍｇ計算　４．６８ 実測　４．６８ 班エ メチル３−フヱニルスルホニル−２　Ｅ　−プロペノエ
ート メタノール（５０ｄ）中の３−フェニルスルホニル−２
　（Ｅ）一プロペン酸（４．２４、２０ミリモル）の溶
液をメタノール（２．５ｍｌ）中塩酸の６Ｎ溶液の存在
下２．５時間沸騰させた。メタノール蒸発後、残留物を
ジクロ口メタン（２５ｍｆｆｉ）に溶解し、炭酸水素ナ
トリウムの５％溶液（３　ｘ５＊）　Ｔ：抽出シた。有
機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発さ
せた。固体残留物をジイソプ口ピルエーテルに懸濁し、
濾過し、ジイソプロビルエーテルで洗浄し表題の化合物
を得た（３．７ｇ、８１％）．融点：　９９．５〜１０
０．５゜Ｃ プロピオル酸（１４ｇ、０．２モル）を０゜Ｃで水酸化
ナトリウムの１０％溶液（８０ｄ）に溶解し、次いで４
−クロロチオフェノール（２８．９　ｇ　，　０．　２
モル）をこの溶液に滴下添加した。この反応混合物を室
温でｌθ時間撹拌し、次いでジクロ口エタン（２００ｍ
ｊ！）で稀釈し、塩酸の１０％溶液でｐＨ１に調節した
。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、次いで蒸
発させ残留物をキシレン（１５０＋＋１）に溶解した。

６時間沸騰させた後、この混合物を室温に冷却し、沈殿
を濾過し、石油エーテル（ｂ．９．７０″Ｃ）で洗浄し
、乾燥し表題の化合物を得た（２８ｇ、６５％）。

融点：ｌ１８〜１２０”Ｃ 例刀２ 過酸化水素（２５．４ｇ，　０．２モル）の３３％溶液
を氷酢酸（１５０Ｉｎ１）中の３−（４−クロロフェニ
ルチオ）−２（Ｅ）一プロペン酸（２１．５　ｇ　，　
０．　１モル）の溶液に加えた。この反応溶液を９０−
１００’Ｃで２時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。固体残
留物を氷酢酸より再結晶させ表題の化合物（２１　ｇ、
８５％）を得た。

融点：ｌ８９〜１９０゜Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分として下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、ｎは０〜２の整数であり、 Ｒは水素、アルカリもしくはアルカリ土類金属原子、又
   はＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表わし、Ｒ＾１は水素も
   しくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルコキシもしくはニトロ基を表わす） の化合物を少なくとも１種及び少なくとも１種の薬学上
   の担体及び／又は他の賦形剤を含む医薬品。 ２、さらに与えられた組み合せにおいて相乗作用を示さ
   ない公知の活性成分を少なくとも１種含む、請求項１記
   載の医薬品。 ３、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、ｎは０〜２の整数であり、 Ｒは水素、アルカリもしくはアルカリ土類金属原子、又
   はＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表わし、Ｒ＾１は水素も
   しくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルコキシもしくはニトロ基を表わす） の化合物を少なくとも１種の薬学上の担体及び／又は他
   の賦形剤及び所望により与えられた組み合せにおいて相
   乗作用を示さない１種以上の公知の活性成分と混合し、
   この混合物を医薬配合物に転化することを含む、医薬品
   の製造方法。 ４、人を含む哺乳動物の消化管の潰瘍を治療又は予防す
   る方法であって、下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、ｎは０〜２の整数であり、 Ｒは水素、アルカリもしくはアルカリ土類金属原子、又
   はＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表わし、Ｒ＾１は水素も
   しくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルコキシもしくはニトロ基を表わす） の化合物又はそのような化合物を含む医薬品を所望の治
   癒もしくは予防効果を得るに十分な量用いることを含む
   方法。 ５、人を含む哺乳動物の消化管の潰瘍の予防及び治療用
   の医薬品の製造における下式、 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （上式中、ｎは０〜２の整数であり、 Ｒは水素、アルカリもしくはアルカリ土類金属原子、又
   はＣ＿１＿〜＿４アルキル基を表わし、Ｒ＾１は水素も
   しくはハロゲン原子又はＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿
   １＿〜＿４アルコキシもしくはニトロ基を表わす） の化合物の使用。