HU203839B

HU203839B - Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives

Info

Publication number: HU203839B
Application number: HU893572A
Authority: HU
Inventors: Tamas Fodor; Janos Fischer; Laszlo Dobay; Ferenc Trischler; Elemer Ezer; Judit Matuz; Katalin Saghy; Laszlo Szporny; Gyoergy Hajos
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszet
Priority date: 1989-07-14
Filing date: 1989-07-14
Publication date: 1991-10-28
Also published as: KR910002455A; EP0408108A2; JPH0352809A; CN1048704A; IL94937A0; CA2021051A1

Description

A találmány tárgya az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

A találmány ismert (I) általános képletű -mely képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy magnéziumion, n értéke 0,1 vagy 2vegyűletek új gyógyhatásúnak nevezetesen gasztrocitoprotektív, illetve gyomorsavszekréció gátló hatásának felismerésén alapul.

Az (I) általános képletű vegyületek előállítását, nem gyógyászati jellegű felhasználását számos cikk, szabadalmi leírás ismerteti.

Azon (I) általános képletű vegyületeket, illetve azoktól csak R jelentésében különböző analógnak tekinthető vegyületeket, melyekben n jelentése 0, a továbbiakban feniltio-propénsav származékoknak nevezzük.

Azon (I) általános képletű vegyületeket, illetve azoktól csak R jelentésében különböző analógnak tekinthető vegyületeket, melyekben n jelentése 1, a továbbiakban fenilszulfiníl-propénsav származékoknak nevezzük.

Azon (I) általános képletű vegyületeket, illetve azoktól csak R jelentésében különböző analógnak tekinthető vegyületeket, melyekben n jelentése 2, a továbbiakban fenilszulfonil-propénsav származékoknak nevezzük.

A 2532291 lajstromszámú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás feniltio-propénsav származékok előállítását ismerteti, felhasználásukról azonban nem tesz említést.

Az 52-7919 és az 52-7920 közzétételi számú japán szabadalmi leírások feniltio-, fenilszulfínil- és fenilszulfonil-propénsav származékok előállítását ismertetik. Az 52-7919 közzétételi számú leírásban az előállított vegyületeket felületaktív anyagoknak deklarálják.

A151121 közzétételi számú japán szabadalmi lírás feniltio-propénsav származékok előállítását ismerteti. Az előállított vegyületeket felületaktív és antibakteriális szereknek deklarálják, így mono- baktériumölő-, illetve méregtelenítő szerként, továbbá krémalapA151123 közzétételi számú japán szabadalmi leírás fenilszulfínil- és fenilszulfonil-propénsav származékok előállítását ismerteti. Az előállított vegyületeket antibakteriális, méregtelenítő, penészgomba ellenes szerként, valamint antioxidánsként történő felhasználásra javasolják.

A 40 359 lajstromszámú európai szabadalmi bejelentés festékanyagok gyártásánál használatos intermedierként említi a fenilszulfiníl-propénsav származékokat.

Kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek a humán gyógyászati célra is alkalmazhatók, különösen fekélybetegségben szenvedő, illetve fekélybetegségre hajlamos egyének elő-, illetve utókezelésére alkalmas.

Az emésztő rendszerbeli fekélybetegség a lakosság egyre jelentősebb részét érinti. Á fekély aktív szaka2 szában erős fájdalmat okoz és vérzés is felléphet. A gyógyszeres kezelés hagyományos módja szerint elsődleges cél a fájdalom csökkentése, majd a sérült szövetrész gyógyulásának elősegítése.

A hagyományosnak nevezhető gyógyszerek (pirenzepin, cimetidin, omeprazol stb.) a gyomorsavtartalom csökkentésével, illetve a gyomorsavszekréció gátlásával próbálják elérni a fenti célt. Megfelelő gyógyszeres kezelés és diéta esetén a fekély általában 4-6 hét alatt meggyógyul. Azonban a fekély gyakorta kiújul, és ilyen esetekben újra kell kezdeni a gyógyszeres kezelést.

Az utóbbi időben egyre inkább az érdeklődés középpontjába kerülnek az ún. citoprotektív vegyületek. Ezen vegyületek a gyomorfal védekező képességét növelik, így alkalmazásukkal jelentése csökkenthető a fekély kiújulásának a valószínűsége, illetve fekélybetegségre alószínüsíthető egyéneknél megelőzhető a fekély kialakulása.

Természetesen különösen értékesek azok a vegyülitek, melyek a citoprotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatással is rendelkeznek

A találmány szerinti vegyületek közül számosnál jelentkezik a citoprotektív hatás mellett gyomorsavszekréció gátló hatás is, és további igen lényeges megfigyelésünk az, hogy mindkét hatás időben elnyújtottan jelentkezik

Farmakológiai eredményeket ismertető táblázatokon az alábbiak szerint jelöltük a vizsgált vegyületeket.

A: 3-feniltio-2(Z)-propénsav

B: 3-feniltio-2(E)-propénsav

C: 3-fenüszulfinil-2(Z)-propénsav

D: 3-fenilszulfinil-2(E)-propénsav

E: 3-fenilszulfonil-2(Z)-propénsav

F: 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsav

G:magnézium-bisz-(3-fenfltio-2(E)-propenoát

H: magnézium-bisz-(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát-hidrát

I: metil-3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát

A vegyületek farmakológiai hatását az alábbi módszerekkel vizsgáltuk

Savas alkohollal kiváltott gyomorkárosodás vizsgálata (AJlobert, Gastroenterology, 1979, 77, 761767)

A vizsgálathoz 24 órán át éheztetett, 120-150 g-os nőstény patkányokat használtunk A vizsgálandó anyagot Tween 80-as szuszpenzióban szondán keresztül a patkányok gyomrába juttattuk Bizonyos idő eltelte után (előkezelési idő”) 0,5 ml (100 testtömeg g savas alkoholt adtunk az állatokat leöltük a gyomrot kivettük majd a nagy görbület mentén felvágtuk A vörös-barna csíkokat (hemorrhaegiás léziók) lemértük és kiszámítottuk az egy gyomorra számított átlagos össz-hosszúságot. A vizsgált vegyület hatékonyságát a kontroll csoporthoz viszonyítva adjuk meg. A kapott eredmények a következők:

-3HU 203839 A

1. táblázat
A vegyület jele	EDSOp.o. (előkezelés: 30 perc)
B	31,0 mg/kg
D	4(2 mg/kg
F	3,4 mg/kg
H	3,2 mg/kg
Ref.:Sueralfat	150 mg/kg
2. táblázat
A vegyület jele	Gátlás %-ban (előkezelés: 30 perc) (fózis: 10 mg/kg p.o.)
C	56%
D	64%
E	13%
F	86%
H	96%
I	98%

Ecetsavs krónikus fekéty-modell szerint vizsgálat (Tagaki et al.; Japan Jorunal of Pharmacology 79,418426(1969)).

A vizsgálatot a következőképpen végeztük 24 órát éhezett nőstény patkány hasfalát éteres altatás alatt megnyitjuk. A pylorushoz közel, a gyomor mirigyes részébe 25 μΐ 20%-os ecetsavas oldatot fecskendezünk a subserosus rétegbe. Ezután zárjuk a hasfalat, és az állat szükségleteinek megfelelően enni, inni kap. A műtét utáni 5. napon kezdjük el a kezelést, mely 10 napig tart, napi egyszeri dózissal. Tehát a műtétet követő 15. napon öljük le a patkányokat, majd eltávolítjuk a gyomrukat. A fekély értékelése úgy történik, hogy lemérjük a necrotikus területek átmérőjét, és kiszámítjuk ezek területét. A vizsgált vegyület gyógyító hatását a következő képlet szerint számítjuk 35 fekély tertilet(kontroll)-fekéty terillet/vizsgált anyag/ fekély terület (kontroll)

Akapott eredmények a következők:

3. táblázat

Avegyületjele	, Dózis	Gyógyítási arány
F	50 mg/kg p.o.	37%
H	30 mg/kg p.o.	27%
I	30 mg/kg p.o.	73%
Ref.:Sucralfat	500 mg/kg p.o.	55%

Gyomorsav szekréció gátló hatás vizsgálata pylo- 46 rus ligatwa alkalmazásával (Sh&y és társ&i(G&stroenterology, 5,43-61,1945))

A vizsgálatot a következőképpen végezzük* A vizsgálati anyagokat Tween-es szuszpenzióban 0,5 ml/100 mg testtömeg térfogatban orálisan, 30 perccel a pylorus ligatúra előtt adtuk be az előzőleg 20 órát éheztetett nőstény Wistar patkányoknak Négy órával műtés után az állatokat leültük és gyomortartalmuk savmennyiségét 0,01 N nátrium-hidroxid oldattal, fenolftalein indikátor mellett végzett titrálással határozukmeg.

A gyomortartalom pH-értékét Radelkis OP-211/1 típusú készülékkel határoztuk meg.

A kapott eredmények a következők

4. táblázat AvegyOletjele	EDS0px>. (előkezelés: 30 perc)
F	12,0 mg/kg
H	10,0 mg/kg
5. táblázat
Vegyület jele	A savmennyiség gátlása (előkezelés: 30 perc) (dózis: 10 mg/kg p-o.)
c	15%
D	22%
F	48%
G	16%
H	63%
I	21%

A találmány szerinti vegyűletek terápiás jelentőségét tovább növeli az a tény, hogy baktericid hatást fejtenek ld a Campylobacter pylori baktériummal szemben, mely baktériumnak emésztőszervi jelenléte negatívan befolyásolja az emésztőrendszerbeli fekély betegségek gyógyulását, illetve jelenlétükben lényegesen nagyobb a fekély kialakulásának a valószínűsége (Intemist, 29,745-754 (1988)).

A vegyűletek Campylobacter pylori baktériummal szembeni hatékonyságát agardiffúziós és agarhígításos módszerrel vizsgáltuk A vizsgálatokat öt különböző humán fekélyes betegből izolált Campylobacter pylori tenyészettel végeztük. Az A és F jelű vegyület MIC-értéke (minimális inhibitor koncentráció érték) 500-1000 g/ml, az I jelű vegyületé 250-270 g/ml.

A találmány sezrinti vegyűletek toxicitási adatai is kedvezőek -1000 mg/testtömeg kg-os egyszeri orális adagolásnál a vizsgált állatoknál nem volt elhullás.

A találmány tárgya tehát eljárás hatóanyagként (I) általános képletű - mely képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy magnéziumion, n értéke 0,1 vagy 2vegyületek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, oly módon, hogy az ismert módon előállított hatóanyago(ka)t a gyógyászatban szokásos segéd- sés/vagy vivőanyagokkal összekeverve gasztrocitoprotektív és adott esetben gyomorsavszekréció gátló hatással is rendelkező gyógyászati készítménnyé alakítjuk.

Az (I) képletű hatóanyagot a gyógyászatban szokásos, parenterális vagy enterális adagolásra alkalmas, nem toxikus, iners szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal és/vagy segédanyagokkal összekeverve alakíthatjuk gyógyászati készítményekké. Hordozóanyagként például vizet, zselatint, laktózt, tejcukor, keményítőt, pektint, magnézium-sztearátot, sztearinsavat, talkumot, növényi olajokat, mint amilyen a földimogyoróolaj, olíva olaj stb. alkalmazhatunk. A hatóanyagot a szokásos gyógyászati készítmények formájában, így különösen szilárd alakban, például gömbölyített vagy szögletes tabletta, drazsé, kapszula, így zselatin kapszula, pirula stb. formájában készíthetjük

HU 203 839 A ki.

A szilárd vivőanyag mennyisége széles tartományon belül változhat, előnyösen körülbelül 1 mg és 500 mg közötti érték. A készítmények adott esetben szokásos gyógyászati segédanyagokat, például tartósítószereket, stabilizálószereket, nedvesítőszereket, emulgeálószereket, stb. is tartalmazhatnak. Elkészítésük szokásos módszerekkel, például - szilárd készítmények esetében - a komponensek szitálásával, keverékével, granulálásával és préselésével történhet. A készítményeket további szokásos gyógyszertechnikai műveleteknek, például sterilizésnek is alávethetjük.

A tabletta formájú kiszerelési módozat előnyös változata a hatóanyagon kívül töltőanyagot, pl. mikroszemcsés cellulózt és/vagy polivinilpirolidont, dezintegrátort, pl. keményítőt és/vagy karboxilmetil-keményítőt, valamint antiadhéziós, csúsztató anyagot pl. magnézium-sztearátot és/vagy talkumot tartalmaz.

Szuszpenzió formájában történő kiszerelés előnyős változatában a megfelelő finomságúra aprított hatóanyagot egyenletesen diszpergáljuk az aromaanyagot pl. málna vagy eper aromát, színezőanyagot, ételfestéket, viszkozitást növelő anyagot pl. Carbopolt, nedvesítőszert pl. Tween-t, valamint tartósítószert, pl. nátrium-benzoátot tartalmazó szirupban.

Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását az alábbi példák szemléltetik, anélkül, hogy oltalmi igényünket ezekre a kiszerelési formákra szándékoznánk korlátozni:

I. példa

Tabletta formában történő kiszerelés

A kimért és megszitált hatóanyagot és a töltőanyagokat homogenizáljuk, majd a mikroszemcsés cellulózt hozzákeverjük. A kapott keveréket vizes polividon oldattal granuláljuk, majd szárítjuk A granulátumhoz először a dizintegránst keverjük jozzá, majd az antiadhéziós és csúsztató hatású segédanyagokkal homogenizáljuk A homogén granulátumot tablettákká préseljük

Tabletta összetételek*

A hatóanyag jele	F	I
hatóanyag tömege (mg) hidrofil szilícium-dioxid	10,0	20,0
kolloid (mg)	0,7	1,5
magnézium-sztearát (mg)	1,5	3,0
polividon (mg)	3,0	6,0
talkum (mg)	4,5	9,0
nátrium-karboximetil-amilopektin (mg)	6,0
mikrokristályos cellulóz (mg)	6,3	18,5
kukorica keményítő (mg)	40,0	80,0
laktóz (mg)	78,0	150,0
Össztömeg (mg)	150,0	300,0

Π. példa

Szuszpenzió formában történő kiszerelés Steril vízből és cukorból szirupot főzünk Steril vízben dizzaszt juk a Carbopolt, majd elegyítjük a sziruppal. A finomra őrölt hatóanyagot a felületaktív segédanyagokkal eldörzsöljük majd az elkészített nyákos szirupban diszpergáljuk A színezéket, az aromaanyagot és a tartósítószert steril vízben oldjuk, majd a szuszpenzióhoz keverjük A szuszpenziót homogenizáljuk majd a homogenitást a töltés közben is biztosítva üvegekbe vagy műanyag flakonokba töltjük

Szuszpenzió összetételek:

A hatóanyag jele	F	I
hatóanyag tömege (g)	1,00	1,00
málna aroma (g)	1,00	0,40
6-hidroxi-5-[(2-metoxi-5-metil-4-
-szulfonil)-azo]-naftaUnszulfonsav-
-dinátríumsó (DF+C Red No.40) (g)	0,03	0,01
citromsav (g)	0,97	0,33
nátrium-benzoát (g)	0,90	0,30
akrilsavpolimer (g)	1,20	0,40
polioxietilén(20)-szorbitán-mono-
-oleát (Tween 80ICI készítmény) (G) 0,10	0,03
szacharóz (g)	150,00	50,00
desztillált víz	ad	ad
300,00 g	150,0 g
Célszer adagolás	50mg/	50 mg/
	evő-	teás-
	kanál	kanál

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagainak előállításának előnyös változtait az alábbi példákkal szemléltetjük

7. példa

3-Feniltio-2(Z)-propénsav

160 ml 2,5 n nátrium-hidroxid oldatban jeges-vizes hűtés közben 28 g (0,4 mól) propionsavat oldunk, majd 44 g (0,4 mól) tiofenolt csepegtetünkhozzá. Areakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük majd 200 ml vízzel hígítjuk és az oldat pH-értékét 10%-os sósav-oldattal 1-es értékre állítjuk be. A kivált szilárd anyagot egy órai keverés után szűrjük vízzel mossuk majd szárítjuk A kapott anyagot 300 ml széntetrakloridban átkristályosítjuk

Kitermelés: 40,3 g (56%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 102-104’C

Rf - 0,60 (etilacetát/jégecet: 40/1 elegyben).

2. példa

3-Feniltio-2(E)-propénsav

160 ml 2,5 n nátrium-hidroxid oldatban jeges hűtés közben 28 g (0,4 mól) propionsavat oldunk majd 44 g (Ó AQuól) tiofenolt csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet két órán át szobahőmérsékleten keverjük majd hozzáadunk 400 ml diklórmetánt és az oldat pH-értékét 10%-os sósav-oldattal 1-es értékre állítjuk be. A szerves fázist elválasztjuk izzított magnéziumszulfáton szárítjuk az oldószert lepároljuk A maradékot oldjuk 200 ml xilolban és 10 órán át forraljuk majd jeges-vizes hűtés közben kristályosítjuk három órai hűtés után szűrjük 0 ’C-os xilollal mossuk majd szárítjuk

Kitermelés: 52,5 g (73%) cím szerinti vegyület.

-5HU 203839 A

O.p.: 127-129’C.

Rf >057 (etilacetát/jégecet: 40/1 elegyben).

A széntetrakloridos anyalúgból az oldószert lepároljuk, majd 50 ml xilolban 10 órán át forralva, hűtés után 18 g (25%) terméket kapunk, melynek fizikai állandói azonosak az első kristályosítás utáni termékével.

3. példa

3-Fenüszulfinil-2(Z)-propénsav

5,4 g (30 mmól) 1. példa szerint előállított 3-feniltio-2(Z)-propénsavat 30 ml jégecetben oldjuk, 3,5 ml 35%-os hidrogén-peroxid oldatot csepegtetünk az oldathoz, majd három napig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószer lepárolása után kapott szilárd anyagot benzolból kétszer átkristályosítjuk.

Kitermelés: 2,5 g (42,5%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 121-124’C.

4. példa

3-Fenűszulfinil-2(E)-propénsav

5,4 g (30 mmól) 3-feniltio-2(Z)-propénsavat 30 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 4 ml 35%-os hidrogén-peroxid oldatot és 1,5 órán át 90-100 ’C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk, a maradék szilárd anyagot széntetrakloriddal eldőrzsöljük, szűrjük, széntetrakloriddal mossuk.

Kitermelés: 5,4 g (91%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 134-136’C.

5. példa

3-Fenilszulfonil-2(Z)-propénsav

3,6 g (20 mmól) 3-feniltio-2(Z)-propénsavat 30 ml jégecetban oldunk, hozzáadunk 4 ml 35%-os hidrogén-peroxid oldatot és 1,5 órán át 90-100 ’C-on keverjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot széntetrakloridban szuszpendáljuk, szűrjük.

Kitermelés: 3,6 g (85%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 163-166 ’C.

6. példa

3-Fenilszulfonil-2(E)-propénsav

18,0 g (0,1 mól) 3-feniltio-2(E)-propénsavat 125 ml jégecetben oldunk, hozzáadunk 21 ml 35%-os hidrogén-peroxidot és két órán át 100 ’C-on keverjük. Az oldószer lepárlása után kapott szilárd anyagot 150 ml toluolból átkristályosítjuk.

Kitermelés: 18,7 g (91%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 133-135 ’C.

7. példa

Magnézium-bisz(3-feniltio-2(E)-propenoát 9 g (0,05 mól) 2. példa szerint előállított 3-feniltio2(E)-propénsavat 50 ml vízben szuszpendálunk, hozzáadunk 7 ml (0,05 mól) trietilammt. A kapott oldatba 5,1 g (0,025 mól) MgC^-ő^O 20 ml vizes oldatát adjuk. Egy órai keverés után a víz 3/4 részét lepároljuk, majd 200 ml acetonitrillel a sót leválasztjuk. A kivált anyagot szűrjük, acetonitrillel mossuk, majd szárítjuk.

Kitermelés: 75 g (785%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 231-238 ’C (bomlás közben).

Elemanalízis: számított Mg 6,35/ talált Mg 628%

8. példa

Magnézium-bisz(3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát)

AHaO

3,18 g (15 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 15 ml vízben szuszpendálunk, majd 2,1 ml (15 mmól) trfetilamint adunk hozzá (tiszta oldatot nyerünk). Az oldathoz 152 g (75 mmól) MgC^.óHjO 5 ml vizes oldatát adjuk és 30 perces keverés után a víz 3/4 részét lepároljuk. A maradékhoz 50 ml acetonitrilt adva fehér csapadék válik le, melyet szűrünk, acetonitrillel mosunk.

Kitermelés: 3,4 g (87,4%) cím szerinti vegyület

O.p.: 190-192’C (bomlás közben).

Elemanalízis: számított Mg 4,68% találtMg4,68%

9. példa

Metil-3-fenilszulfonil-2(E)-propenoát

4,24 g (20 mmól) 3-fenilszulfonil-2(E)-propénsavat 50 ml metanolban oldunk és 25 ml 6 n sósavas metanol jelenlétében 25 órán át forraljuk. A metanolt lepároljuk, a maradékot oldjuk 25 ml diklórmetánban és 3x5 ml 5%-os nátrium-karbonát oldattal extraháljuk, a szerves fázist izzított magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert lepároljuk. A kapott szilárd anyagot diizopropil-éterben szuszpendáljuk, szűrjük, dizzopropü-éterrel mossuk.

Kitermelés: 3,7 g (81%) cím szerinti vegyület

O.p.: 995-100.5’C.

10. példa

3-(4-Klór-fenil-tio)-2(E)-propénsav ml 10%-os nátrium-hidroxid oldatba 0 ’C-on 14 g (0,2 mól) propiolsavat oldunk, majd 28,9 g (0,2 mól) 4-klór-tiofenolt csepegtetünk az oldathoz. A reakcióelegyet tíz órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 ml dildóretánnal hígítjuk és az oldat pH-értékét 10%-os sósav-oldattal 1 -es értékre állítjuk be. A szerves fázist izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, majd lepároljuk, a maradékot 150 ml xilolban oldjuk és 6 faíuL át forraljuk. Szobahőmérsékletre hűtve a kivált szilárd anyagot szűrjük, 70 ’C-os petroléterrel mossuk, majd szárítjuk.

Kitermelés: 28 g (65%) cím szerinti vegyület.

O.p.: 118-120 ’C.

11. példa

3-(4-Klórfenil-szulfonil)-2(E)-propénsav

215 g (0,1 mól) 3-(4-Klórfeníl-tio)-2(E)-propénsavat 150 ml jégecetben oldunk és 25,4 g (0,2 mól) 33%os hidrogénperoxid oldatot két órán át 90-100 ’C-on keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A szilárd maradékot jégecetből átkristályosít juk.

Kitermelés: 21 g (85%) cím szárinti vegyület.

Claims

Eljárás hatóanyagként (I) általános képletű - mely képletben

R jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy magnéziumion, n értéke 0,1 vagy 2vegyületek közül legalább egyet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy áz ismert módon előállított hatóanyago(ka)t a gyógyászatban szokásos segéd- és/vagy vivőanyagok5 kai összekeverve gasztrocitoprotektív és adott esetben gyomorsavszekrédó gátló hatással is rendelkező gyógyászati készítménnyé alakítjuk.