PT96447B - Processo para a preparacao de um hemi-hidrato de um derivado de tetra-hidroimidazo-piridina - Google Patents
Processo para a preparacao de um hemi-hidrato de um derivado de tetra-hidroimidazo-piridina Download PDFInfo
- Publication number
- PT96447B PT96447B PT96447A PT9644791A PT96447B PT 96447 B PT96447 B PT 96447B PT 96447 A PT96447 A PT 96447A PT 9644791 A PT9644791 A PT 9644791A PT 96447 B PT96447 B PT 96447B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- strong
- water
- compound
- formula
- weak
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N#CC1=CC=CC=C1 XDFORSMZCYHNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 claims 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1 SMPAPEKFGLKOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 18
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- -1 p-cyanophenyl Chemical group 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chloropropyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 5-ethynylimidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C#CC1=CC=CC2=NC=CN12 VNHBYKHXBCYPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HSAKGOHIHRJQKE-UHFFFAOYSA-N Cl.C=1N=CN2C1CCCC2 Chemical compound Cl.C=1N=CN2C1CCCC2 HSAKGOHIHRJQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 150000001669 calcium Chemical class 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N hydron;quinoline;chloride Chemical compound Cl.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 PSXRWZBTVAZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000565 sealant Substances 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N tributyl([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)stannane Chemical compound C1=C([Sn](CCCC)(CCCC)CCCC)C=CC2=NC=NN21 LENLQGBLVGGAMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
3 t
0 invento relaciona-se com a nova forma cristalina, que contém água de cristalização, do hidrocloreto de 4-(5,6,7β-tetra--hidroimidazoCl,5-alpiridin-5-il)~benzonitrilo de fórmula Cia)
com preparações íarmacêu-e com a sua utilização no ou de animal ou para a com os processos para a sua preparação, ticas que contêm esta forma cristalina, tratamento terapêutico do corpo humano manufactura de preparações farmacêuticas. 0 composto de fórmula (Ia) está descrito, por exemplo, na Aplicação.da Patente Europeia No. ÍSS 904 como -''hidrocloreto de 5-<p-cianofeni1)-5,S,7,8-tetra-hidroimidazoEI,5-aHpiridina" e, tendo em conta as suas proprieoades de .inibição do enzima aroma— tase, é proposto inter alia para o tratamento de doenças dependentes de oestrogeno, especialmente do cancro do peito dependente do oestrogeno em mulheres na pós-menopausa. A aplicação da patente acima mencionada também descreve a preparação do composto de fórmula (Ia). Na maior parte dos casos é efectuada por dissolução da base livre numa pequena quantidade de acetona e por adição de uma solução de HC1 etéreo. Um exemplo também decreve a preparação directa do composto de fórmula (Ia) por ciclização de
M· **"* L. *J*"™ C i Ο Γ o -4- (p- c ia .rsof eni 1 )-n — butili 1H X Γίί X dS..’j’;HO a & di ss ol vi do em ciorofórmi O. Em to 'dos 05 ca CU os í o c o fftpOSÍ-O cio f ór fíílrf ia (· T “i \ Λ CT. é obtido na f or ITf ci ani d ra, c orno O anidra Í-O Foi a 3 ora desc ober t o que os crisiais do an id rato de fórmula (I a) pocteni estar em P e 1 o rnen iOS 0 ri ! duas mod i f i c a çSes de c r i s ta1 di ferent 05 . Uma d essa s modi f ic acSes / a '~i l·,* i re i cr ri da c omo "oc-anid rat o" > é car ‘&c ter i .“içada pe las di siáncias entr 0 pl anos de rede (valores de dl e pelas intensidades relativas (intensidade) seguintes do seu padrão por aplicação de raio-X;
J
_V.i ~ 7' * $ 51 \ / ( i valores de d | | 1 Intensidade j | Cem í . ..... Λ x · ,,-10 Angstroem <.lo m; .1 1 1 1 1 I 3,5 1 j muito J forte J ! t*M· jJ f j muito T T1, S C ΐδ | i ? 6,6 j muito forte j 1 IZ o o t | médi o ! 1 1 l 5, 10 i forte i l l } 4,87 j médio I 1 j 4,75 ! fraca l 1 1 1 4,61 j forte f i 1 4,30 i muito fraca | 1 4,19 | mu .i to forte | j 4,01 1 médio < ! í 3,79 | médi o 1 ! 3,61 J méd i o j i 3,58 | médio i \ j 3,47 j mux to forte { 1 \ 3,37 1 mu o 1 f V 3. C O | 1 3,30 í mui i.*o l forte J í 1 O o o ; A.·..* | mu i to f Γ 3. C cí | 1 l í_ 3,03 | muito J_ fraca i í __J s
As notações seguintes que se relacionam com o método de med x ção p o cl & í>? ser f ei. tas \ elas a j—: .1 j cam*™se anal ogamente a todos o s padrões por aplicação de raio-X indicados a seguir): Para a determinado das distâncias entre planos = distâncias de interpla-
nos (valores de d>, o padrão de difracçSo é registado em filme. O registador é feito em transmissão usando uma câmara de Suinier (Enraf-Nonius FR 552) e radiação de cobre-K , (comprimento de ocl onda 1,54060 Angstroem). Para fins de calibração é usado um
padrão de quartzo sobre o mesmo filme. As intensidades das linhas são estimadas por inspecção visual. relativas í í a > , pe 1 o
A segunda modificação do aqui ma is tarde· designada por padrão por ap1i c açSo de ra i ο-X c r i s “c*a j. de "B-anidrat· seguinte; anidrato de fórmula o", é caracterizado
* 1 5 Cem ! Va1o r es de d Angstroem C ss i0 ~m > 3 r~ 1 1 1 Intensidade 1 i 1 i I í 1 2, 1 í 1 muito forte ( 1 7,3 τ r a c a 1 I 6,6 j muito forte j 1 6,0 1 i muito forte i \ 1 5,33 1 mu1 to fraca 1 1 ) 5,83 1 forte 1 s 1 4,61 i forte 1 1 4,53 1 médio 1 ! 4,46 1 forte 1 i 1 4,31 f ) méd i o ! 1 1 4,13 ! í forte í 1 s 4,03 ( médio i 5 1 3,39 1 forte 1 i \ 3,94 1 méd i o 1 | 3,66 1 fraco ! í 1 3,51 í 1 muito forte | I i 3,48 1 forte 1 1 i 5 d J 4*0 ! ) forte i i i { d / d 4* 1 forte j 1 3,28 ! ! médio 1 1 1 | 3,21 1 forte 1 ! 5 :-í, 3 1 i 1 méd i o i | 3,01 i l fraco i i 1 !..................... 2,97 1 i méd i o Os C ••is ta is de anidra to de fórmula (la) em ambo β-anidratos têm a desvantagem de serem higroseópicos, o mesmo dizer gue captam varias guantidades de agua como uma ‘funçêío d 1
humidade do ambiente. A água é reiati vamente seco,· por exemple absorvida mesmo a partir do tendo uma humidade relativa ar de ou 44'% (ver Quadros .1 pelo α-anidrato de T = 230C (num jarre fórmula c i imá~
Quadro 1 Absorção de água (.1 a) aos 44% de bumioade relativ^a e a tico) como uma função de tempo 1 Ή i 1 Γ ©r?*?P*o ) Γ sor Γ;’ί '·-} L* rk I i -f CDiss3 ! í r .v .. ;t > , C em %1 | ! i i i j o 1 l O . £w' | 1 4 2,43 | 1 7 l 1 \ 11 j ) 3,12 ! \ ! is j 3,19 1 1 l l 18 ! o 70 1 j I 1 •“I ·"« ·—1 j t ! 1 ! Ϊ i t} base; peso seco do anidrato.
J
Quadro 2i Absorção de água. pelo a-anidrato de fórmula < Ia) aos 33 % de humidade relativa e a T = .230C (num jarro climático.') coroo uma função do tempo j Tempo
Cdiasl Ί----i I Teor em água i ]
Cem %1 0 4 7 u 0,62 0,75 0,85 .1., 00
_L base! peso seco do anidratc
Porque os cristais do anidrato de fórmula (Ia) são higrctscópdcos, a sua estabelidade em armazenagem é considerada imprópria. Como um resultado, é mais difícil processã-ios em preparações farmacêuticas, especialmente em formas de administração adequadas para administração oral, como comprimidos. formou a partir de
Além disso, existem pelo menos duas modificações de cristal diferentes do anidrato de fórmula (la). Isto complica a manufactura de prep*arações f armaceuti cas, espec lalmente as preparações sólidas, porque ê sempre necessário ter em conta a conversão parcial ou total de uma modificação na outra, ou tomar medidas para evitar essa conversão. Diferentes modificações de cristal podem ter propriedades diferentes, por exemplo como em relação à sua micronisahi1 idade, às suas propriedades gerais de formação de comprimidos ou á sua solubilidade. Se é inadvertidamente usado, em vez de uma dada modificação de cristal X, uma modificação de cristal diferente Y que se
ου uma mistura de X e Y, então problemas sérios podem surgir na manufactura de preparações farmacêuticas. 0 problema delineado por este invento é por conseguinte fornecer uma nova forma cristalina do hidrocloreto de 4-(5,6,7,8--tetra-hidroimidazoCi,5-alpir idin-5-i11-benzonitrilo que não tem a desvantagem mencionada anterior e que, em particular, é estável mesmo quando em armazenagem durante vários dias.
Uma nova forma cristalina do hidrocloreto de 4-(5,6,7,8--tetra-hidroimidazoC .1., 5-alpiridin-5-i 1 >-benzonitri lo foi agora descoberta que surpreendemente não tem as desvantagens inerentes do anidrato de fórmula (Ia) e é completamente estável em armazenagem sob condições ambientais normais. Esta nova forma cristalina é a forma cristalina do hemi-hidrato do hidrocloreto de 4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazoE1,5-a3piridin-5-i1)-benzonitrilo que tem a fórmula (I):
• HCI • 2 HgO (D.
Surpreendemente, foi agora descoberto que nern variando a humidade relativa na gama de aproximadamente 10¾ a aproximada— mente 75¾ nem aquecendo durante 8 dias aos 35° ou aos 50°C provoca uma variação detectável no padrão por aplicação de raio-X
ou no teor em agua dos cristais de hemi“hidrato de fórmula ¢1) (ver Quadro 3). desabsor-
Quadro 3; Experiências de absorção de água ção de água com o hemi“hidrato de fórmula (I) 1--J- í Duraçãoí 1
J base: peso seco do anidrato; valor teórico para f ó r mu1a (I> 3,47%. depois do estabei i c imento de equ i 1 íb ri o. hem i“h: drato de fórmula (I) 3,47%. 2) 3) ajustamento climático usando as soluções aquosas saturadas correspondentes.
Condi ç Ses
Hum i dade Relativa jIeo r em j ! j Edias3 | E°C3 1 Γ%.7 j 1 i_ í ! ........i í l ! 1 *} Γ *£ ί Λ · 1 I jarro cl imati s a do 1 - . 1 23 | 75 (MaCl ί'"'5 .................. i 3,74 i jarro climati Ϊ 2 a do | t*·» | i 66 NaC r U . 2 4 >3!.i 7>3'i | jarro cl imati Z." B C» O | I 23 ) 54 (Na._,Cr._,0 •ã» ,tL. o CA ·..· i '«Ή* | jarro climati 2a do j } * 23 j 33 (MgC1 1“ 5 1 O _ Zji j jarro climati 2ado j 2) 1 23 j 23 (CHoC00K ’"l '·, i 3,53 j jarro climati zado J 2> i 23 | 12 < L i C11 -> i i 3,54 | vaso aber to ! O I s 35 | (» 21 %) 1 2:, 54 | vaso aberto i_ 1 j _i_ s 1 _l 50 | _L (x 10 %> 1 344 1) , 0 quadro 2: indica que os cristais de acordo com o invento do hemi—hidrato de fórmula (I) têm estabelida.de em airmazenagem i. li.mitada. Ist-o sigri f íca que eles podem ser arma2e— nados como bens em massa ("lote"? durante vários anos sem sofrerem qualquer vari.ação. Ei.m particular, eles nao absorvem mais nenhuma água, de modo que o teor em ingrediente activo permanece consiante ourarroe a armazenagem e nao, coroe* no caso com o •Ν' .- 1 ·;· hemi—hidrato conhecido da fórmula (Ia), diminuir continuamenie enquanto que o peso original permanece o mesmo. Isto é especialmente importante tendo em vista a eficácia extraordinariamente alta do composto e a consequente baixa dosagem usada em humanos, que está na gama unicamente de um a poucos miligramas (ver abaixo).
Os cristais de herai--hidrato de fórmula (I) sSo caracte-rizados pelas distâncias entre planos de rede (valores de d) e as intensidades relativas de linhas (intensidade) seguintes do seu padrSo por aplicacSo de ra.io-X;
t í
Valores de d
Intensidade “.10
Cem Angstroem Os 10 " ‘ m) j j
J i l 13,4 j muito forte 1 *31 S ! médx o 1 i { y / | fraco ! \ 7,5 \ forte 1 6,7 | muito fraco t 1 6,5 | muito forte I 1 5,65 i muito forte I 1 5,42 | forte j 5,34 i muito forte ! i 1 5, 15 | médio 1 4,99 í méd i o 1 1 4,84 | τ o r te | 4,60 j forte l i 4,51 | forte I 4,20 ] forte i I 4,09 1 méd x. o ! i I 4,00 ] forte i 1 .’™í, 88 j forte Ϊ i ! 3,81 j médio I ΐ 3,76 i fraco i i i 374 í médi o ! 3,66 i méd i o ! 1 ! O £T ·».* / | forte 1 ΐ 3,56 | méd i o 1 ! 3,51 | médio 1 3,40 | muito fraco 1 O o c *u.« ; ·*.»0 j méd i o { O O O | muito fraco i o o c: O / *_· ! forte - 14 -
! 1 3,21 | fraco 1 í l 3,13 | fraco I 1 3, 15 j mé-d i o 1 j 3,13 j muito fraco í ! i \ ) 3,04 | forte 1 1 1 3,01 ] fraco 1
I__i___J
Preferencialmente, o invento relaciona—se com os cristais do hemi-hidrato de fórmula (I) na forma substancialmente pura. dos de
Os cristais do hemi—hidrato uma maneira conhecida per si, de fórmula por exemplo sao pj*s repara—
J r i d i (a) reacçSo do 5-i1)-benzonitr i1o 4-CS,6,7,8-tetra-hidroimidazoCi,5-a3pi— com cloreto de hidrogénio na presença de uma forma. cte h i d r o c 1 o r e to Ρ i r i d in-5-i i > - •benzon i t r x 1 o hidrato de fórmula C Ϊ > a. í, Ò ) *(.·V* cíi t.·c:lílí0Γ?T.·O C ΟΓϊ'ί 4-(.8,6,7,8-tetra-hidroimidazoC .1., 5-que contém menos água. do que o her preparado, ou íc> remoção de água de uma forma de hidrocloreto 4-<5,6,7,8-tetra—hidroimidazoC1,5-alpiridin—5-i15-benzoni tr ilo
Os cristais do hemi-hidrato de csracterirados pela sua análise elementar os valores calculados parai a C1 ,H, . HC1 . 1 /2H.~,0 < PM ί 268,75 ) í 4 í b :-í z C. 62 ,· 57 %H 5,63 % j N 15,64 % ί C1 13,19 fórmula (í) qus est-á de fórmula sáo ainda acordo com molecular 15 -
C O í~í T, é !Ti iTiSIS c*. '£] L-i a d O ^Ue Ο hemi Í1Ϊ b r cr. 1- L,' d© T Ó Γ ÍTi L-; .1 ci. 1 I ) S. 50Γ preparado, ou (d) conversão de· um sal de 4-C5,6,7,8-tetra-hidro.imida-zoE .1., 5-aJpiridin-5-i 1)-benzoniir i lo diferente do hidrocloreto ao hemi—hidrato do hidrocloreto de fórmula < I) na presença de água.
Processo (a.): Ante da rsacção, a base livre de 4-(5,6,7,8-te t ra-h i dro i mi dazo E1,5-aIp i r i d in-5-i 1)-benzoni t r i1o usado como material de partida é preíerencialmente dissolvido num solvente orgânico, por exemplo eti1-metii-cetona ou, especialmen— te, acetona.
Preferencialmente, a base livre é convertida no hemi--hidrato do hidrocloreto de fórmula Cl) usando uma solução de cloreto de hidrogénio aquoso. A concentração da solução de cloreto de hidrogénio não é crítica per si, mas, de modo a minimizar as perdas no rendimento, a utilização de ácido clorídrico concentrado, especialmente ácido clorídrico a 37%, é preferido. A tsrrfípopisturs o«t rfôscçSo fô; por ®χ©Γβρ!θ/ d&sds os O0 aos 70°C, vantajosamente desde os 20° aos 550C: a reacção é realizada especialmente a temperatura ambiente.
Processo Cb): 0 tratamento com água, especialmente, das formas sólidas do hidrocloreto de 4-C5,6,7,8-ietra-hidroimidazo-E1,5-aIlp.iridin—5-11)—benzonitri 1 o que contém .menos água do que o hemi-hidrato de fórmula Cl) de acordo com o invento, por exemplo o «- ou β-anidrato anteriormente mencionado de fórmula Cia), á realizado de uma maneira usual através da acçSo de pelo menos aquela quantidade de água necessária para a formação do hemi-hidrato. A água está preferencialmente no estado liquido ou gasoso. 16
No caso do tratamento com água no estado liquido, a forma de hidrocloreto do 4~<5,6,7,8~ietnna-hidroimidazon. ,5-a.lp.i-ridin-S-i 1 1-benzonit-rilo que tem um baixo teor em água é suspenso ou dissolvido em água ou numa mistura de solventes aquosa e depois os cristais de hemi-hidrato de fórmula ( I > são .isolados de uma Fnsn&irsi usual. No caso de uma solução, o hemi—hidrato de fórmula (1) deve em primeiro lugar ser provocado a cristalizar de uma maneira usual, por exemplo por concentração da solução, i.e. evaporação de parte da solução, adição de um solvente miscível em água no qual o hemi-hidraio de fórmula (!) seja menos solúvel do que em agua, ou por redução da temperax-ura. Numa forma preferida, a cristalisação do hemi-hidrato de fórmula <I> é iniciada ou acelerada por inoculação com cristais de semente do hemi-hidrato de fórmula (I).
Mo caso de tratamento com água no estado gasoso, o material de partida é exposto a uma atmosfera que contém vapor de água, e.g. ar húmido. U tempo de exposição necessário para a conversão diminui à medida que a humidade relativa aumenta. Â temperatura ambiente, a humidade relativa é preferencia1mente desde os 50 aos 70%. 0 produto é isolado de uma maneira usual, por exemplo por centrifugação, filtração ou filtração sob pressão (filtração com suc ç ão). U produto é vants josamente seco aos U o O ^ (.· a secagem em vácuo aos 20°C é preferido. jcssso (cl: Formas adequadas do hidrocloreto de 4-CS ,6,7, β-tetra-hidroimidazoC 1,5-alp.i r idin-5-i 1l-benzoni tr i lo são espec i a .l men te aquelas que sao sôlioas ou liquidas, por exemplo cristais húmidos, suspensões aquosas, soluções aquosas, suspensões em misturas de solventes aquosas, ou soluções em misturas de solventes aquosas. r
vantajosamente aos 20-300C e pr0fersncia 1 monts ir, vácuo aos 20°C.
No caso de soluções ou suspensões,· os cristais do hemi-hidrato de fórmula <I> sSo preferencialmente isolados antes de secagem, por exemplo como indicado no processo (b) por cristã-lizaçSo e/ou centri Tuga.çao, f xlc-raçêío ou filtração sob pressão. Contudo, as soluções ou suspensões podem também ser concentradas directamente por evaporizaçSo in vácuo, por exemplo aos 20-300C.
Processo (d)i Um outro sal sem ser o hidrocloreto é· preferencialmente um sal farmaceuticamente aceitável. 0 processo <d> ê conhecido per si; por exemplo, o sal sem ser o hidrocloreto é dissolvido num solvente que contém água ou numa mistura de solventes, e um excesso de iões cxoreto ou, especialmente, cloreto de hidrogénio é adicionado. Preferencial-mente, o solvente seleccíonado é um no qual o hidrocloreto é menos solúvel do que o sal usado como material de partida. U sal sem ser hidrocloreto que é necessário como base material de partida é preparado, por exemplo, por reacçác J 1ivre do 4-C5,6,7,8-tetra-hidroimidazoC1,S-alpiridin-5-i1?-benzi n .11r i 1 o c om o ác i do c or respondente. 0 presente invento relaciona-se também com preparações íarmacêuticas que contêm os cristais de hemi-hidrato de fórmula CI.) como ingrediente aciivo. Preparações para administração entérea, especialmente oral, sáo especialmente preferidos. As preparações contêm o ingrediente activo por si só ou, preferencialmente, em conjunto com um ou mais suportes farmacêuticamente aceitáveis. A dosagem do ingrediente activo depende da doença a. 18 V / í i.' ser tratada, e das espécies, da sua idade, "peso e condição individual, e do modo de administração.
As preparações farmacêuticas contêm desde aproximada-mente 0,1% a aproximadamente 40% de ingrediente activo, formas de administração que estão na forma de dosagem .simples preferencial — mente contêm desde aproximadamente 0,1% a aproximadamente 20% de ingrediente activo, e formas de administração que não estão numa forma de dosagem simples que contêm desde aproximadamente 0,1% a oproximadamente 10% de ingredente activo. Formas de dosagem unitárias, como drageias, comprimidos ou cápsulas, contêm desde aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 20 mg, preferencialmente desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg, de ingrediente activo.
As preparações farmacêuticas do presente invento são manufacturados de uma maneira conhecida per si, por exemplo por meio de processos de mistura, granulação, confecçSo, dissolução ou liofilização convencionais. Por exemplo, composições farmacêuticas para administração oral podem ser obtidas por combinação de ingrediente activo com um ou mais suportes sólidos, opcionalmente granulação de uma mistura resultante e processamento da mistura ou granulação, se desejado e/ou apropriado, por adição de adjuntos adicionais, para a formação de comprimidos ou drageias coloridas.
Suportes adequados são especialmente agentes de ligação, como açucares, por exemplo lactose, sacarose, manitol ou sorbitol, preparações de celulose e/ou íosfatos de cálcio, por exemplo fosfato de tri-cálcio ou hidrogeno-fosfato de cálcio, e também agentes de aglutinação, como amido, por exemplo de milho, trigo, arroz ou amido de batata, metiicelulose, hidroxipropiXmeii 1-ce.iu-lose, carboximeti1-celulose de sódio e/ou poliviniIpirrolidona, e/ou, se desejado, agentes de desintegração, como os amidos acima mencionados, também amido de carboximeti lo, pol ivini Ipirrol idona de ligação cruzada, ácido algínico ou um seu sal, como alginato de sódio.
Adjuntos adicionais são especialmente agentes de regulação de fluxo e lubrificantes, por exemplo ácido silícico, acido esteárico ou seus sais, como esx*earato de magnésio ou de cálcio, e/ου polietileno-glicol, ou seus derivados.
Drageias coloridas podem ser fornecidas com revestimentos adequados que podem ser resistentes aos sucos gástricos, sendo usado inter alia com soluções de açúcar concentradas que podem conter goma arábica, talco, polivinilpirroiidona, polieti-leno-glicol e/ou dióxido de titânio, ou soluções de lacre em solventes orgânicos adequados ou, para a preparação de revestimentos que são resistentes ao suco gástrico, soluções de preparações de celulose adequadas, como ftaiato de aceti1 celulose ou ftalato de hidroxipropiImeti1 celulose. Colorantes ou pigmentos podem ser adicionados a comprimidos ou drageias revestidas, por exemplo para fins de identificação ou para indicar diferentes dosagens de ingrediente activo.
Composições farmacêuticas para administração oral são também cápsulas cheias secas que consistem em gelatina, e cápsulas seladas macias que consistem em gelatina! e um plastificador, como glicerina ou sorbitol. As cápsulas cheias secas podem conter o ingrediente activo na forma de um granulato, por exemplo em mistura com agentes de enchimento, como amido de milho, agentes de ligação e/ou agentes de aglutinação, como talco ou estearato de magnésio, e opc iona.l mente est-abel izadores . Em cápsulas macias, o ingrediente activo é preferencialmente dissolvido ou suspenso em adjuntos líquidos adequados, como óleos gordos, óleo de f 20 parafina ou giicois de polietileno líquidos, sendo igualmente possíve .1 adicionar es ta.be 1 izadores.
Preparações farmacêuticas rectalmenie administráveis são, por exemplo, supôsi t-6ri.os que consistem numa combinação do ingrediente activo com um material base de supositórios. Materiais base de supositórios são, por exemplo, irigliceretos naturais ou sintéticos, hidrocarbonetos de parafina, giicois de polietileno ou álcoois superiores. u invento relaciona se tamoém com um método de tratamen-to de doenças em mamíferos, incluindo humanos, que respondem a uma inibição da activioade do enzima aromauase ou supressão da síntese de oestrogéno, por exemplo doenças dependentes do oestro-geno, especia.I mente tumores dependentes do oestrogeno, por is.xemp.lo cancro no peito dependente do oestrogeno (tumores na mama), ou ginaecomasiia. 0 hemi-hidrato do presente invento pode ser administrado profilaticamente ou terapeuticamente. Num animal de sangue quente que sem um peso corporai de aproximadamense 7 Kg, uma dose diária de· aproximadamente desde ϋ, 1 mg a aproximada— mente 20 mg, preferencialmente desde aproximadamente .1. mg a aproximadamente 4 mg, do hemi-hidrato do presente invento é administrado.
Us Exemp1 te invento, mas não âmbito de qualquer Ce1s i us. os seguintes servem para ilustração do presen-devern ser entendidos como limitadores do seu forma. As temperaturas são dadas em graus Ε -Teira-hidr
:emp 1 ο 1: Hem i -h i d r a lo do Hidroc loreio de 4-(5,6,7,8- i m 1 d azo C i , 5-a 3 p i r i d i n-5- i 1 ) -benzem i i r i 1»: 33 Kg de 4-(5, S, 7, S-tetra-hidroimidazoE 1,5-a3pir .id:in-5--i 1 >-benzoni t r i Io são introduzi dos a uma temperatura de 20-25° em 200 L de acetona, com agitação. Quando estiver tudo dissolvido, i ,55 L. de agua e 1,3 Kg de carvão activo, feitos numa larfia com 6 L de acetona, são adicionados. Depois agitação durante 45 minutos
J Θ. c e t ο n o. Aprox i m«idc?.men xe 1 2} c* L de èicioc* clorídrico í ·-“« 7% ) são introduzidos nos filtrados combinados, com agitação aos 20-25°, at-èf gue o pH de z,*5 í ,0 seja alcançado* A suspensão resulx*a.nte p oeρois agitada duranx-e d Horas aos * ‘75 0 e c entr i f usada, e o al de S0 L de acetona. s to em epígrafe na f o r ima de um pó c r i s ta i i no b r an c»;
Padrão por aplicação de raio-X; distâncias entre planos de rede/intensidades são como as indicadas anteriormente; IV (NujοI>; 3430 íforte); 3375 (forte); 2225 (forte) cm j
An=i 1 i se e J. erst ?nt •ar : C 14 H1oNo.H01.1/2H ,_,0 ( PM.: 268,75 > calculada; C 62,57 %; H 5,63 %; W 15,64 %; Cl 13,19 % encontrada: C 62,53 % j H C C"7 %; N 15,66 % j C1 13,21%. Determi naç ão do teo r em ãgua (de acordo com Kari „ _„ i.) 3,35 % -Fischer); c a 1 c u .1 ada * encontrada: 3,43 %. 1) <ν Ο teor em água teórico aqui calculado (basiado no peso molecular do hemi-hidrato de fórmula I) não é diferente do teor em água teórico do hemi--hidrato de fórmula C I > dado no Quadro 3, que é basiado no peso seco (~ peso molecular) do anidrato. A base lavre usada como material de F*artida e preperads como descrito em PÉ-A-.165 904, espec iaimenie por fechamento do anel de 5-C3-cloropropi 1 .)-1-(p-ci.anofeniImeti 1 )-l.H-im.idazole com ierc.-butóxido de potássio, em tetra-hidrofurano (ver Exemplo i de PE-A-165 304).
Exemplo 2i Hemi-hidrato do Hidroc1oreto de 4-(5,6,7,8--1e t r a-h i d r o i m idazo C1,5-a3piridin-5-i1)~benzoni trilo 5,3 Kg do hidrocloreto de 4-(5,6,7,8-tetra-hidroimida-zoC .1.,5—alpiridín-5-.i 1 )-benzonitrilo ία—anidrato) são introduzidos numa mistura agitada de 1,5
de água e de 4,2 L de acetona. A mistura é aquecida e agitada aos 50-55° até que uma solução
1ímpida se j «í ob t i da. A inoculada c om K g de hem -tetra- h i d r O .1 Γ? * fid azoC 1 , 5-, cristal izaç So co meçou , a período de »·ι d 4-í? mi nutos durante um per í odo de durante 2 h ora aos 0 — C, 0 lavado com o L de a c & t-O jlucSo é depois arrefecida aos 30° e hidrato de hidroc loreto de 4-(5,6,7,8-xiridin-5-i 1 )-benzonitrilo. Quando a hora. A suspensão é depois agitada composto em epígrafe.
Padrão por aplicação de raio—X! ciístÂncsas entre planei de rede/intensidades são como as indicadas anteriormenteJ
.1V (Nu jo 1 > I 3430 ( f or ie) l 337S ( f or te > l 2225 ( f or te ) c m
AnáI i se elementar : C, .H.. . HC1 . i /2H._,0 í PH: 268,75 ) 1 i c» .£ calculada: C 62,57 %i H 5,63 %; N 15,64 *; Cl 13,19 % encontrada: C 62,63 X; H 5,58 %; N 15,67 %; Cl .1.3,25 %.
Determinação do teor em água (de acordo com R'ar 1 - —F ischer): c aIc u1ada; 3,35 % enc ont r ada: 3,46 %. c orno base c 1 ore 0 «-anidrato usado como material de descrito em PE-A-165 904, o mesmo é dizer livre numa pequena quantidade de acetona to de hidrogénio etéreo (ver Exemplo 1 de partida é preparado por dissolução da e neutralizacâo com PE-A-165 904).
Exemplo 3: 10.000 comprimidos de 106 mg são rados, cada um contendo 2 mg de ingrediente activo: manufac tu-
Compos1c ão
J
Hemi-hidrato do hidrocloreto de 4“(S,6,7,8.tetra—hidroimidazoE1,5-a 2 P i r i d in-5-i1)-benzon i tri1o 20,70 3 Sílica coloidal 2,00 3 Celulose microcristalina 100,00 g Lactose, seca por pulverização 8 1 / ,30 '3 Estearato de magnésio 10,00 Ci Carboximeti1ce1u1ose de sódio 50,00 3 1.000,00 g 24
Todos os constituintes do centro do comprimido são misturados em conjunto. Quando uma mistura homogénea foi obtida, foi prensada para a formação dos centros dos comprimidos.
Exemplo 4,‘ .1.0.000 comprimidos de 100 mg foram manufacturados, cada um contemdo 1 mg de ingrediente activo;
Compos i c cío
Hemi-hidrato de Hidrocloreto de 4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazoE1,5-a3 P.i r ádin-5-i 1 ? -benzon i trilo 10,35 g Lactose cristalina 739,65 3 Ce1uIose m i c rocri sta1i na 230,00 g Sílica coloidal 10,00 3 Estearato de magnésio 10,00 3 1.000,00 g
Todos os constituintes do centro do comprimido foram misturados em conjunto. Quando uma mistura homogénea foi obtida, foi prensada para a formação dos centros dos comprimidos.
O
Claims (2)
- 4~ ¢5,6,7,8 forma de h I.§. - Processo para ;-tetra~hidroimidazoC 1, em i ~h i d r a to c r i s ta 1 i no a preparação de hidrocloreto 5-a]pi r i d in-5-i1)-benzonit ri1o , caracterizado por compreender de íl cK (a) a reacção de - i1)-benzon i t r i1o i-!'c, c 7 o, com cloreto •tetra-h idro im idazoC 1,5-a 3p i r id i n-S-de hidrogénio na presença de água, ou (b> o tratamento com água de uma forma do hidrocloreto de 4-— (5,6,7,8—tetra—hidroimidazolí1,5—aipi r idin—5-i1>-benzonitr ilo que contém menos água do que o hemi-hidraio de fórmula (I) a ser preparado, ou J (cl a remoção de água da forma tra-hidroimidazoil 1,5-alpir idin do h i d Γ' o c 1 o r e to de 5-i1>-benzon i ir i1o 4- C 5,6,7,· que c o n t e m :—temais água do que o hemi-hidrato de fórmula (I) a (d) a. conversão de um sal de; —a1p i rid i n-5-i1)-benzon i t r i 1 o prbpcí rado, ou 4~C 5,6,7,8- te t r a-hid r o .1 m i dazo [1,5-diferente de hidrocloreto num hemi-hidrato de hidrocloreto de fórmula (I) na presença de água. Processo de acordo com a reivindicação i, carac terizado por se preparar o droi mi dazo í 3., 5-a 3 p i r i di n-5-drato cristalino, em que (câmara de Guinier, radiaçã distâncias entre planos da hidrocloreto de 4-(5,6,7,8-tetra-hi- i 1-benzon i tr i 1 o na f orma de hemi ~h i - o padrão por aplicação de raios X o K . do cobr»> do composto exibe as ai rede (valores de d> e as intensidades de 1i nhas relat i vas (i ntens i dades > segu i n tes í valores de d _ Cem Angstroem < - 10 m).l Intensidade 3.3,4 muito forte 3,5 méd i o 8,2 f rate o 7,5 forte 6,7 muito fraco 5,5 muito forte· 5,65 muito forte 5,42 forte 5,34 muito forte 5, 15 médio 4,99 médio 4,84 forte 4,60 forte 4,51 forte 4,20 forte 4,03 mád i o 4,00 forte 3,83 forte 3,81 médio 3,76 f ra co 3,74 médio 3,66 méd i o 3,62 forte 3,56 méd i o 3,51 méd i o 3,40 muito fraco 3,35 médio 3,23 muito fraco 3,25 forte 3,21 f raco 3,13 fraco 3,15 méd i o 3, 13 muito fraco 3,04 forte 3,01 f raco 3â. terizado por - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac-se preparar a forma cristalina do composto numa f orma substanciaimente pura. 41. — Processo de acordo terízado por se preparar a forma forma subst-anc ia 1 mente pura. com a reivindicação 2, carac-cristãIina do c ompos to numa 5.1. - Processo para a preparaçã farmacêutica, caracterizado por compreender composto obtido de acordo com qualquer uma d 4 na referida preparação com uma percentagem J o de uma composição a incorporação de um as reivindicações 1 a desde O,1 ate 40^.
- 61. - Método para o tratamento terapêutico do corpo humano, caracterizado por compreender a administração do composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4,· nomeadamente como um inibidor de aromatase, numa dosagem diária de desde 0,1 a te 20 mg. Lisboa, 10 de Janeiro de 1991
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH10090 | 1990-01-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT96447A PT96447A (pt) | 1991-10-15 |
| PT96447B true PT96447B (pt) | 1998-09-30 |
Family
ID=4179261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT96447A PT96447B (pt) | 1990-01-12 | 1991-01-10 | Processo para a preparacao de um hemi-hidrato de um derivado de tetra-hidroimidazo-piridina |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098911A (pt) |
| EP (1) | EP0437415B1 (pt) |
| JP (1) | JP2694186B2 (pt) |
| KR (1) | KR100191360B1 (pt) |
| CN (1) | CN1037966C (pt) |
| AT (1) | ATE125809T1 (pt) |
| AU (1) | AU638085B2 (pt) |
| BG (2) | BG60033B2 (pt) |
| CA (1) | CA2033937C (pt) |
| CZ (1) | CZ279823B6 (pt) |
| DE (1) | DE59106101D1 (pt) |
| DK (1) | DK0437415T3 (pt) |
| DZ (1) | DZ1482A1 (pt) |
| ES (1) | ES2075399T3 (pt) |
| FI (1) | FI94528C (pt) |
| GR (1) | GR3017027T3 (pt) |
| HK (1) | HK1000663A1 (pt) |
| HU (1) | HU216192B (pt) |
| ID (1) | ID964B (pt) |
| IE (1) | IE67512B1 (pt) |
| IL (1) | IL96879A (pt) |
| MA (1) | MA22040A1 (pt) |
| MT (1) | MTP1076B (pt) |
| NO (1) | NO175747C (pt) |
| NZ (1) | NZ236735A (pt) |
| PH (1) | PH27601A (pt) |
| PL (3) | PL166500B1 (pt) |
| PT (1) | PT96447B (pt) |
| RO (1) | RO107408B1 (pt) |
| RU (2) | RU2021271C1 (pt) |
| SA (1) | SA93140021B1 (pt) |
| TN (1) | TNSN91001A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA91229B (pt) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW208013B (pt) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (pt) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| JP2914324B2 (ja) | 1995-10-23 | 1999-06-28 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 |
| CN103347523A (zh) | 2010-09-01 | 2013-10-09 | 艾尼纳制药公司 | 向具有肾损伤的个体给药氯卡色林 |
| KR20180118801A (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
| US9334276B2 (en) * | 2012-01-17 | 2016-05-10 | Novartis Ag | Forms and salts of a dihydropyrrolo[1,2c]imidazolyl aldosterone synthase or aromatase inhibitor |
| SG11201903803UA (en) | 2016-10-27 | 2019-05-30 | Damian Pharma Ag | Aldosterone synthase inhibitor |
| WO2018078049A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Damian Pharma Ag | Aldosterone synthase inhibitor |
| CN112055590A (zh) | 2018-05-03 | 2020-12-08 | 达米安制药股份公司 | 用于治疗醛固酮增多症的r-法屈唑 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4588732A (en) * | 1982-12-21 | 1986-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors |
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
-
1990
- 1990-12-14 MT MT1076A patent/MTP1076B/xx unknown
-
1991
- 1991-01-02 US US07/636,816 patent/US5098911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-02 PH PH41805A patent/PH27601A/en unknown
- 1991-01-03 DE DE59106101T patent/DE59106101D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 ES ES91810003T patent/ES2075399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 EP EP91810003A patent/EP0437415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 AT AT91810003T patent/ATE125809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 DK DK91810003.3T patent/DK0437415T3/da active
- 1991-01-04 IL IL9687991A patent/IL96879A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 MA MA22312A patent/MA22040A1/fr unknown
- 1991-01-09 FI FI910126A patent/FI94528C/fi active
- 1991-01-09 DZ DZ910008A patent/DZ1482A1/fr active
- 1991-01-10 PL PL91304087A patent/PL166500B1/pl unknown
- 1991-01-10 CA CA002033937A patent/CA2033937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-10 PT PT96447A patent/PT96447B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 KR KR1019910000244A patent/KR100191360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 PL PL91288653A patent/PL166157B1/pl unknown
- 1991-01-10 RO RO146713A patent/RO107408B1/ro unknown
- 1991-01-10 NZ NZ236735A patent/NZ236735A/xx unknown
- 1991-01-10 AU AU69280/91A patent/AU638085B2/en not_active Expired
- 1991-01-10 PL PL91304084A patent/PL167164B1/pl unknown
- 1991-01-11 RU SU914894233A patent/RU2021271C1/ru active
- 1991-01-11 CZ CS9155A patent/CZ279823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 NO NO910137A patent/NO175747C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 HU HU4/91A patent/HU216192B/hu unknown
- 1991-01-11 IE IE10391A patent/IE67512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 ZA ZA91229A patent/ZA91229B/xx unknown
- 1991-01-11 CN CN91101118A patent/CN1037966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 TN TNTNSN91001A patent/TNSN91001A1/fr unknown
- 1991-01-11 JP JP3065711A patent/JP2694186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-14 BG BG093623A patent/BG60033B2/xx unknown
-
1992
- 1992-01-30 ID IDP190792A patent/ID964B/id unknown
- 1992-04-07 RU SU925011257A patent/RU2088584C1/ru active
- 1992-08-18 BG BG096793A patent/BG61489B2/bg unknown
-
1993
- 1993-06-29 SA SA93140021A patent/SA93140021B1/ar unknown
-
1995
- 1995-08-03 GR GR950401945T patent/GR3017027T3/el unknown
-
1997
- 1997-11-24 HK HK97102235A patent/HK1000663A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4102664B2 (ja) | バルサルタン塩 | |
| JP2020203936A (ja) | バルサルタンおよびａｈｕ−３７７を含む三ナトリウム塩超分子複合体の新規な結晶形及びその製造方法 | |
| BR112020022738A2 (pt) | formas cristalinas de um inibidor tlr7/tlr8 | |
| BR112020003865A2 (pt) | composições farmacêuticas compreendendo sepiapterina e seus usos | |
| ES2802977T3 (es) | Compuesto para la modulación inmunológica, uso del mismo y composición farmacéutica que lo comprende | |
| TW201726177A (zh) | 血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物及其製備方法 | |
| PT96447B (pt) | Processo para a preparacao de um hemi-hidrato de um derivado de tetra-hidroimidazo-piridina | |
| BR112020006669A2 (pt) | formas cristalinas de 1,2,4-oxadiazol 3-substituído | |
| JP2024039020A (ja) | サルカルディン塩 | |
| TWI784276B (zh) | 血管緊張素ii受體拮抗劑代謝產物與nep抑制劑的複合物的新用途 | |
| TW202336015A (zh) | 唑－４－羧酸結晶之製備方法及包含彼之醫藥組成物 | |
| BR112019015487A2 (pt) | Formas cristalinas de tebipenem pivoxil, composições incluindo as mesmas, métodos de fabricação e métodos de uso | |
| TWI815820B (zh) | ２－（５－（４－（２－嗎啉乙氧基）苯基）吡啶－２－基）－ｎ－芐乙醯胺之固態形式 | |
| JPS6156135A (ja) | 精神分裂症治療方法およびそのための医薬 | |
| PL187691B1 (pl) | Nowa postać N-metylo-N-{(1S)-1-fenylo-2-[(3S)-3-hydroksypirolidyn-1-ylo]etylo}-2,2-difenyloacetamidu, jego zastosowanie i sposób wytwarzania | |
| BR112019010934A2 (pt) | composições e métodos relacionados a agonistas de piridinoilpiperidina 5-ht1f | |
| CN101974015A (zh) | 酯类化合物、其制备方法和用途 | |
| WO2012055163A1 (zh) | 来曲唑i型结晶及其制备方法 | |
| CN104418818B (zh) | 帕瑞昔布钠无水化合物 | |
| JPH10511097A (ja) | 低薬用量リドグレル調合物および炎症性腸疾患の処置のためのそれらの使用 | |
| JPS6028811B2 (ja) | 新規アルミニウム化合物、その製法及びこの化合物を含有する燐酸塩結石症治療剤 | |
| ES2970120T3 (es) | Sal de potasio monohidratada de un derivado de tienopiridona y su proceso de preparación | |
| BRPI0611096A2 (pt) | (5z)-5-(6-quinoxalinilmetilideno)-2-[(2,6-diclorofenil)a mino]-1,3-tiazol-4(5h)-ona | |
| JPH0629185B2 (ja) | 骨粗鬆症治療剤 | |
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19910531 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980626 |
|
| MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20111226 |