RO107408B1

RO107408B1 - Procedeu pentru prepararea clorhidratului de 4-(5,6,7,8-tetra-hidroimidazo-/1,5-a/-piridin-5-il)-benzonitril

Info

Publication number: RO107408B1
Application number: RO146713A
Authority: RO
Inventors: Jutta Ibrahim
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1990-01-12
Filing date: 1991-01-10
Publication date: 1993-11-30
Also published as: ES2075399T3; KR100191360B1; DK0437415T3; ATE125809T1; BG61489B2; DZ1482A1; PL166157B1; HK1000663A1; FI910126A0; FI94528B; IE910103A1; HU910084D0; IE67512B1; PH27601A; IL96879A0; AU638085B2; PT96447A; SA93140021B1; JP2694186B2; TNSN91001A1

Description

Invenția se referă la un procedeu pentru prepararea clorhidratului de 4-(5,6,7,8tetrahidroimidazo[l,5-a]-piridin-5-il)- benzonitril sub forma de fenilhidrat cristalin, compus cu formula Ia:

compus ce poate fi utilizat pentru obținerea unor preparate farmaceutice, pentru tratamentul terapeutic al corpului uman sau animal.

Se cunosc procedee pentru prepararea clorhidratului de 4-(5,6,7,8-tetrahidroimidazo[ 1,5-a]-piridin-5-il)-benzonitril, prin dizolvarea bazei libere în puțină acetonă și adăugarea unei soluții eterice de acid clorhidric. într-un exemplu, este descrisă, de asemenea și prepararea compusului de formula Ia direct prin ciclizarea de 4-[4clor-4-(p-cianfenil)-n-butil]-1 H-imidazol 5 dizolvat în cloroform. în toate cazurile, se obține astfel compusul de formula Ia sub formă anhidră, ca anhidrat, (Brevet European nr. 0165904). Acest compus, pe baza proprietăților sale ce inhibează enzima 10 _t aromatază pentru tratarea de maladii depinzând de oestogen, îndeosebi cancer mamar, depinzând de oestrogen la femei în postmenoupauză.

Cristalele anhidratului de formulă Ia pot 15 să se găsească sub cel puțin două diferite modificări cristaline. Una, în cele ce urmează, denumită aZ/a-anhidrat, este caracterizată prin următoarele distanțe de rețea (valori A d) și intensități relative de 20 linie (intensitate) ale diagramei sale de pulbere Roentgen o grafică.

Valori d în Â (=10'°m)	Intensitate
9,5............................	foarte puternică
6,8............................	foarte slab
6,6............................	foarte puternică
5,89...........................	mediu
5,10...........................	puternică
4,87...........................	mediu
4,75...........................	slab
4.61 ...........................	puternică
4.30...........................	foarte slab
4,19...........................	foarte puternică
4.01 ...........................	mediu
3.79...........................	mediu
3,61 ...........................	mediu
3,58...........................	mediu
3.47...........................	foarte puternică
3.37...........................	foarte slab
3,30...........................	foarte puternică
3,73............	foarte slab
3.03 ...........................	foarte slab

în ceea ce privește metodica în măsurare, se pot spune următoarele: (aceste date sunt valabile în același mod pentru toate diagramele de pulbere roentgenografice de mai jos): pentru determinarea distanțelor 5 de rețea = distanța de planuri de rețea (valori d) se înregistrează pe film imaginea de difracție. Fotografierea se face în transmisie cu o cameră Guinier și radiația de cupru - K_afla (lungimea de undă λ= 10 = 1,34060 Amstrong). Pentru etalonare se folosește o diagramă de cuarț fotografiată pe același film. Intensitățile relative de linie se etalonează prin examinare cu ochiul. A doua modificare cristalină a anhidratului de formula Ia, în cele ce urmează denumită £>efa-anhidrat, este caracterizată prin următoarea diagramă de pulbere roentgenografică.

Valori d în Â (=10’^l0m)	Intensitate
12,1...........................	foarte puternică
7,3...........................	slab
6,6...........................	foarte puternică
6,0 ..........................	foarte puternică
5,93..........................	foarte slab
5,83..........................	puternică
4,61..........................	puternică
4,53..........................	mediu
4,45..........................	puternică
4,31........................	mediu
4,13..........................	puternică
4,03..........................	mediu
3,99..........................	slab
3,94..........................	mediu
3,66..........................	slab
3,51 ..........................	foarte puternică
3,48..........................	puternică
3,40..........................	puternică
3,34..........................	puternică
3,28 .........................	mediu
3.21 .........................	puternică
3,1 1 .........................	mediu
3,01 .........................	slab
7.97 .........................	mediu

Cristalele de anhidride de formula Ia. atât anhidrida alfa cât și anhidrida beta, prezintă dezavantajul că sunt higroscopice. adică în funcție de umiditatea mediului înconjurător absorb diferite cantități de apă. De asemenea, și din aer relativ uscat, cu o umiditate relativă de 33% sau 44% se absoarbe apă (vezi tabelele 1 și 2).

Tabelul 1

Absorbția de apă a anhidratului alfa de formula Ia la umiditate relativă de 44% și T=23°C (în sticlă de climă), în funcție de timp
Timp (zile)	Conținut în apă (în %y
0 ...........................	0,62
4 ...........................	0,43
7 ...........................	2,82'
11 ...........................	3,12
13 ...........................	3,19
18 ...........................	3,28
21 ............................	3,32

x) bază: greutatea uscată a anhidratului

Tabelul 2

Absorbția de apă a rd/a-anhidratului de formula Ia la 33% umiditate relativă și T=23°C, în funcție de timp
Timp (zile)	Conținut în apă (în %y
0 ...........................	0,67
4 ...........................	0,75
7 ...........................	0,85
11 ...........................	1,00

x) bază: greutatea uscată a anhidratului.

Pe baza faptului că cristalele de anhidrat de formula Ia sunt higroscopice, stabilitatea lor de depozitare este influențată în mare măsură. în consecință, prelucrarea lor în preparate farmaceutice, îndeosebi la forme de administrare potrivite pentru administrarea orală ca tablete, este îngreunată.

De asemenea, din anhidratul de formula Ia există cel puțin două diferite modificări cristaline. Aceasta complică prepararea de preparate farmaceutice, îndeosebi de preparate solide, deoarece trebuie să se conteze, respectiv să se ia măsură continuu, pentru o transformare parțială sau completă a unei modificări în cealaltă, pentru a împiedica o astfel de transfor mare. Diferite modificări cristaline pot să prezinte diferite proprietăți, de pildă, în ceea ce privește capacitatea lor de micronizare. a însușirilor lor generale de tabletare 5 sau a solubilității lor. Dacă, în locul unei modificări cristaline prevăzute X se folosește eventual o altă modificare cristalină Y care s-a format din X, sau un amestec din Y și X. în aceste caz, pot să apară 10 probleme serioase la prepararea de preparate farmaceutice.

Scopul invenției este prepararea unei noi forme cristaline a clorhidratului de 4-(5, 6,

7. 8-tetrahidroimidazo[ 1,5-a]-piridin-5-iI)15 benzonitril care să fie stabilă, mai ales, la stocare timp de mai mulți ani.

Problema pe care o rezolvă invenția constă în stabilirea condiților pentru obținerea compusului de mai sus.

Procedeul conform invenției constă în tratarea 4-(5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo [l,5-a]piridin-5-il)-benzonitril cu acid clorhidric în prezența apei la temperatura de 20-55°C.

Se dau, în continuare, exemple de realizare a invenției.

Exemplul 1. Baza liberă, care servește ca material inițial, 4-(3, 6, 7, 8-tetrahidroimidazoț 1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril se dizolvă, înaintea reacționării, de preferință, într-un solvent organic, de .pildă, etilmetilcetonă sau mai ales acetonă.

De preferință, baza liberă se trece cu o soluție apoasă de acid clorhidric în hemihidratul de hidroclorură de formula Ia. Concentrația soluției apoase de acid clorhidric nu este în zonă critică. Pentru a menține însă, pe cât posibil, reduse, pierderile de randament, se preferă folosirea de acid clorhidric concentrat, îndeosebi acid clorhidric de 37%. Temperatura de reacție este cuprinsă, de pildă, între 20 și 55°C.

Exemplul 2. Hemihidrat de hidroclorură de 4-(5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[ 1,5a ]piridin-5-il )-henzonitril într-un vas cu agitare de 200 1 acetonă, se introduc la 20-25°C, 33 kg 4-(5, 6, 7, 8tetrahidroimidazof 1,5-a]piridin-5-il)-benzonitril. După ce totul s-a dizolvat, se adaugă 1,56 1 apă cât și 1.8 kg cărbune activ, suspendat în 6 I acetonă. După 45 min, agitare la 20-25°C. șarja se filtrează și reziduul se spală cu 138 1 acetonă. La filtratele reunite, se adaugă, cu agitare la 20-25°C. circa 12,5 I acid clorhidric de 37% până ce se atinge un /41 de 2.5-1,0. Suspensia astfel obținută se mai agită încă timp de 3 h la 20-25°C. se centrifughează și reziduul se spală cu, în total, 80 1 acetonă. După uscare în vid la 20C se obține compusul din titlu ca pulbere albă cristalină.

IR(Nujol) : 3430 (puternic). 3375 (pu8 ternic), 2225 (puternic) cm'¹; Analiza elementară: C_hH|₃N₃.HC1ȚH₂O (greutate moleculară 260,75): calculat: C 62, 57, H 5,63, N 15,64, CI 13,19%; găsit: C 62, 53, H 5,57, N 15,66, CI 13,21%.

Determinarea apei (după Karl Fischer); calculat: 3,35%'; găsit: 3,43% (1 = conținutul teoretic de apă calculat aici (pe baza greutății moleculare a hemihidratului de formula Ia) nu este în contradicție cu conținutul teoretic de apă a hemihidratului de formula Ia în tabelul 3 care se bazează pe greutatea uscată ( = greutate moleculară a hemihidratului). Baza liberă servind ca material inițial se prepară cum este descris în Brevet European nr. 165904. îndeosebi prin ciclizare de 5-(3-clorpropil)-l-(p-cianfenilmetil)-lH-imidazol cu terțbutoxid de potasiu în tetrahidrofuran.

Exemplul 3. Hemihidrat de hidroclorură de 4-(5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[ 1,5-a]piridin-5-il )-benzonitril într-un amestec cu agitare, constând din

1.5 1 apă și 4,2-1 acetonă, se introduc 5,3 kg hidroclorură de 4-(5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazof 1,5-a]piridiη-5-il)-benzonitril (alfaanhidrat). Se încălzește și se agită la 5055°C. până la obținerea unei soluții limpezi. Apoi soluția se răcește la 30°C și se însămânțează cu 5 g hemihidrat de hidroclorură de 4-(5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[1.5-a]-piridin-5-il)-benzonitril. După ce se produce cristalizarea, amestecul se răcește la 0^l’C în timp de 45 min. La 0-5°C se adaugă 35 1 acetonă în timp de 1 h. Suspensia se agită încă timp de 2 h, la 05°C. se centrifughează și reziduul cristalin se spală cu 8 1 acetonă. După uscare în vid la 20°C. se obține compusul din titlu.

Diagrama de pulbere roentgenografică: distanța de rețea/intensități, ca mai sus.

IR (Nujol): 3430 (puternic). 3375 (puternic). 2225 (puternic), cm’¹. Analiza elementară : C_i4H_hN_;.HC1./.H₂O (greutate moleculară 268.75): calculat: C 62,57, H 5,63.

Ν 15,64, CI 13,19%; găsit: C 62,63, H 5,58, N 15,67, CI 13,25%. Determinarea apei (după Karl-Fischer): calculat: 3,35%; găsit: 3,46%.

A//a-anhidratul, care servește ca 5 material inițial, se prepară după cum este descris în Brevetul European nr. 165904 și anume prin dizolvarea bazei libere în puțină acetonă și neutralizare cu acid clorhidric eteric (vezi exemplul 1 în bre- 10 vetul de mai sus).

S-a constatat că în mod surpinzător, nici o variație a umidității relative în intervalul de la circa 10% până la circa 75% și nici încălzite, timp de 8 zile la 35°C, respectiv 50°C, nu modifică indentificarea diagramei de pulbere Roentgenografică sau conținutul de apă al cristalelor din dihidratul de formula I (vezi tabelul 3).

Tabelul 3

încercări de absorbție de apă și de desorbție de apă cu hemihidratul de formula I
Condiții	Durată (zile)	Temperatură (°C)	Umiditate relativă (%)	Conținut apă (%)'
Sticlă de climă	2)	23	75(NaCl)³	3,74
Sticlă de climă	2)	23	66(Na₂CrC₄)³⁾	3,59
Sticlă de climă	2)	23	54(Na₂Cr₂C₇)³⁾	3,54
Sticlă de climă	2)	23	33(MgCH₂)³’	3,54
Sticlă de climă	2)	23	23(CH₃OCOK)^3>	3,59
Sticlă de climă	2)	23	12(LiCl)³’	3,54
Vas deschis	8	35	(=21%)	3,54
Vas deschis	8	50	(=10%)	3,44

1) . Bază: greutatea uscată a anhidratului; valoarea teoretică pentru hemihidratul de formula I = 3,37%.

2) . După stabilirea echilibrului.

3) . Stabilirea climei prin soluții apoase saturate corespunzătoare.

Din tabelul 3 reiese că cristalele, conform cu invenția de față, ale hemihidratului de formula I sunt, nelimitat, stabile în stoc. Aceasta înseamnă că. ca marfă de masă (Los. respectiv, Batch) se pot stoca. în timp de ani. fără a se modifica. Mai ales, nu mai absoarbe apă. astfel ca conținutul de substanță activă rămâne constant la stocare și nu scade continuu - ca la anhidratul de formula I a cunoscut - la aceeași mărime a greutății. Aceasta prezintă îndeosebi importanță, în ceea ce privește 15 eficacitatea, extraordinar de mare, a compusului și că în legătură cu aceasta dozarea redusă pentru om. care se mărește în intervalul de numai unul sau puține miligrame (vezi mai jos).

Cristalele de hemihidrat de formula I sunt caracterizate prin următoarele distanțe de rețea (valoarea d) și prin intensitățile relative de linie (intensitate) ale diagramei sale de pulbere roentgenografică.

Valori d în Â (=10'^l0m)	Intensitate
13.4 ..........................	foarte puternic
9.5...........................	mediu

12 (continuare tabel)

8,2............................	slab
7,5............................	puternic
6,7............................	foarte slab
6,5 . . . . : .......................	foarte puternic
5,65...........................	foarte puternic
5,42...........................	puternic
5,34...........................	foarte puternic
5,15..........................	median
4,99...........................	mediu
4,84...........................	puternic
4,60...........................	puternic
4,51 ...........................	puternic
4,20 ;..........................	puternic
4,09...........................	mediu
4,00...........................	puternic
3,83...........................	puternic
3,81 ...........................	mediu
3,76...........................	slab
3,74...........................	mediu
3,66 ..........................	mediu
3.62...........................	puternic
3,56...........................	mediu
3,51 ...................	mediu
3.40...........................	foarte slab
3.35...........................	mediu
3,29..............	foarte slab
3,25...........................	puternic
3,21 ...........................	slab
3,19...........................	slab
3.15...........................	mediu
3,13...................	foarte slab
3.04...........................	puternic
3.01 ...........................	slab

Cristalele hemihidratului de formula I sunt caracterizate, de asemenea, prin analiza lor elementară, care corespunde cu valorile calculate pentru formula însumată C_I4H,,N_VHC1.; ΗΌ (greutate mole- 5 culară: 268.75): C 62,57%, H 5,63%, CI 13,19%.

Invenția de față se mai referă la preparate farmaceutice, care, ca substanță activă, conțin cristalele de hemihidrat de Ιθ formula I. Deosebit de preferate sunt preparatele pentru administrare materială, îndeosebi orală. Preparatele conțin substanță activă singură, sau, de preferință. împreună cu un material de suport sau mai multe materiale de acest fel, farmaceutic utilizabile. Dozarea substanței active depinde de maladia ce urmează să fie tratată, cât și de modul de aplicare. Preparatele farmaceutice conțin de la circa 0,1% până la circa 40% substanță activă, în care caz, forma de aplicare de dozat, separat, prezintă, de preferință, de la circa 0,1% până la circa 20% și formele de aplicare, care nu se dozează separat, prezintă, de preferință, circa 0,1% până la circa 10% substanță activă. Formele unitare de doze, ca: drageuri, tablete sau capsule, conțin de la circa 0,1 mg până la 20 mg, de preferință, circa 1 mg până la circa 4 mg substanță activă. Preparatele farmaceutice conform cu invenția de față se prepară în mod cunoscut în sine, de pildă, cu ajutorul unor procedee obișnuite de amestecare, de granulare, de confecționat drageuri, procedee de solvire sau de liofilizare. Astfel compoziții farmaceutice pentru aplicarea orală se pot obține prin combinarea substanței active cu unul sau mai multe materiale de suport, solide, granularea, eventual a unui amestec și prelucrarea amestecului, respectiv a granulatului, la dorință, eventual, prin adăugarea de substanțe auxiliare suplimentare, la tablete sau ia miezuri de drageuri. Materialele de suport portivite sunt, îndeosebi, substanțe de umplutură, ca zahăr. de pildă, lactoză, zaharoză, manit sau sorbit, preparate de celuloză și/sau fosfat de calciu, de pildă, trifosfoat de calciu sau hidrogenofosfat de calciu, de asemenea, lianți ca adaosuri, de pildă, amidon de porumb, de grâu, de orez sau de cartofi, metilcalculoză, hidroxipropilmetilceluloză. carboximetilceluloză de sodiu și/sau polivinilpirolidoză și/sau, la dorință, agenți de dezagregare, ca amidonurile de mai sus, de asemenea, carboximetilamidon. polivinilpirolidonă reticulată. acid alginic sau o sare a acestuia, ca alginatul de sodiu.

Substanțele auxiliare suplimentare sunt. în primul rând, lubrifianți pentru reglarea curgerii .și agenți de ungere, de pildă, acid silicic. talc, acid stearic sau săruri ale lor. ca stearat de magneziu sau stearat de calciu și/sau polietilenglicol sau derivați de aceștia. Miezurile de drageuri se pot prevedea ca învelișuri potrivite, eventual, rezistente la sucul gastric, în care caz se folosesc, între altele, soluții concentrate de zahăr care conțin, eventual, gumă arabică, talc, polivinilpirolidonă, polietilenglicol și/sau hidroxid de titan, soluții de lac în solvenți sau amestecuri de solvenți, organice, potrivite sau, pentru prepararea de învelișuri rezistente la sucul gastric, soluții de preparare potrivite de celuloză, ca ftalat de acetil celuloză sau ftalat de hidroxipropilmetilceluloză. Tabletelor sau învelișurilor de drageuri li se pot agauga coloranți sau pigmenți, de pildă, pentru identificarea sau pentru caracterizarea diferitelor doze de substanță activă.

Compoziții farmaceutice de aplicat oral sunt, de asemenea, capsule de gelatină cât și capsule închise moi din gelatină și un plastifiant ca glicerină sau sorbit. Capsulele pot să conțină substanță activă sub forma unui granulat, de pildă. în amestec substanțe de umplutură cu amidon de porumb, lianți și/sau agenți de alunecare cu talc sau stearat de magneziu și eventual de stabilizatori. în capsulele moi. substanța activă este solvită sau suspendată, de preferință, în substanțe auxiliare lichide potrivite ca uleiuri grase, ulei de parafină sau polietilnglicoli lichizi, în care caz se pot adăuga, de asemenea și stabilizatori. Ca preparate farmaceutice de aplicat pe cale rectală, se pot lua în considerație, de pildă, supozitoare, care constau dintr-o combinație de substanță activă, cu o masă de bază, pentru supozitoare. Ca masă de bază, pentru supozitoare, se potrivesc, de pildă, trigliceride naturale sau sintetice, hidrocarburi parafinice. polietilenglicoli sau alcanoili sau alcanoli superiori.

Invenția de față se mai referă, de asemenea, la un procedeu pentru tratarea de maladii la sugari inclusiv oameni care reac107408 ționează la o inhibare a activității enzimei aromatază respectiv la o suprimare a sintezei de oestrogen, de pildă, maladii depinzând de oestrogen, îndeosebi tumori, depinzând de oestrogen, de pildă, cancer 5 mamar, depinzând de oestrogen sau ginecomastie. Pentru aceasta, hemihidratul conform cu invenția de față se poate administra profilactic sau terapeutic. La o ființă cu sânge cald, cu o greutate corporală de circa 70 kg, se administrează o doză zilnică de circa 0,1 mg până la circa 20 mg, de preferință, de circa lmg până Ia circa 4 mg din hemihidratul conform cu invenția de față.

Pentru prepararea a 10.000 tablete de 100 mg, care conțin fiecare 2 mg de substanță activă, se amestecă 20,70 g hemihidrat de hidroclorură de 4-(5, 6. 7.

8-tetrahidroimidazo[l ,5-a]piridin-5-il)benzonitril, 2,00 g bioxid de siliciu coloidal, 100,00 g celuloză microcristalină. 817.30 g lactoză, uscată prin pulverizare. 10,00 g stearat de magneziu, 50.00 g carboximetil celuloză de sodiu.

Toate componentele miezului de tabletă se amestecă împreună. După ce s-a obținut

Ί0 un amestec omogen, acesta se presează ca miez de tabletă.

Pentru prepararea de 10000 tablete a câte 100 mg, care conțin fiecare 1 mg substanță activă, se amestecă 10,35 g hemihidrat de hidroclorură de 4-(5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[ 1,5-a]piridin-5-il)-benzonitri 1, 739,65 g lactonă cristalină, 230,00 g celuloză microcristalină, 10,00 g bioxid de siliciu coloidal, 10,00 g stearat de magneziu. Toate componentele miezului de tabletă se amestecă împreună. După ce s-a obținut un amestec omogen, acesta se probează ca miez de tabletă.

Invenția prezintă avantaje prin aceea că elaborează un procedeu, pentru prepararea unor noi forme cristaline, stabile în timp.

Claims

Revendicare

Procedeu pentru prepararea clorhidratului de 4-(5, 6, 7, 8-tetrahidroimidazo[l ,5-a]piridin-5-il)-benzonitril, caracterizat prin aceea că se tratează 4-(5.6,7,8-tetrahidroimidazof 1.5-a]piridin-5-il)-benzonitril cu acid clorhidric, în prezență de apă, la o temperatură de 20-55C.