FI94528B - Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso/1,5-a/pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin valmistamiseksi kiteisessä hemihydraattimuodossa - Google Patents
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso/1,5-a/pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin valmistamiseksi kiteisessä hemihydraattimuodossa Download PDFInfo
- Publication number
- FI94528B FI94528B FI910126A FI910126A FI94528B FI 94528 B FI94528 B FI 94528B FI 910126 A FI910126 A FI 910126A FI 910126 A FI910126 A FI 910126A FI 94528 B FI94528 B FI 94528B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyridin
- tetrahydroimidazo
- water
- formula
- hemihydrate
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 10
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 title abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 20
- UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N Fadrozole hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 UKCVAQGKEOJTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- -1 5,6,7,8-tetrahydroimidazo [1,5-a] pyridin-5-yl Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- PSAXMONWKADCBE-UHFFFAOYSA-N Cl.N#Cc1ccccc1C1CCCc2cncn12 Chemical compound Cl.N#Cc1ccccc1C1CCCc2cncn12 PSAXMONWKADCBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile;hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1.C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 RBNOZCGLHXZRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000011085 pressure filtration Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZVZKQUVPVSHUPY-UHFFFAOYSA-N 4-[1-chloro-4-(1h-imidazol-5-yl)butyl]benzonitrile Chemical compound C=1C=C(C#N)C=CC=1C(Cl)CCCC1=CNC=N1 ZVZKQUVPVSHUPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-(3-chloropropyl)imidazol-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound ClCCCC1=CN=CN1CC1=CC=C(C#N)C=C1 IEPNOWVPPXEAHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006256 Breast hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000004279 X-ray Guinier Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridine hydrochloride Substances [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Compounds Of Alkaline-Earth Elements, Aluminum Or Rare-Earth Metals (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
94528
Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 4-(5,6,7,8-tet-rahydroimidatso[l,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hyd-rokloridin valmistamiseksi kiteisessä hemihydraattimuodossa Tämä keksintö koskee menetelmää 4-(5,6,7,8-tetrahydroimi-datso[1,5-a]pyridin-5-yy1i)-bentsonitriiIin hydrokloridin, jonka kaava Ia on . H Cl ^
CN
uuden, kidevedellisen kidemuodon valmistamiseksi, joka on farmaseuttisesti käyttökelpoinen esim. farmaseuttisissa valmisteissa ja ihmisen tai eläimen ruumiin terapeuttisessa hoitamisessa tai farmaseuttisten valmisteiden valmistamisessa.
Kaavan Ia mukainen yhdiste esitetään esimerkiksi eurooppalaisessa patenttihakemuksessa nro 165 904 "5-(p-syaanife-nyyli)-5,6,7,8-tetrahdyroimidatso[l,5-aJpyridiinin hydro-kloridina" ja sen aromataasi-entsyymiä inhiboivien ominai-' suuksien perusteella sen esitetään olevan edullinen mm.
estrogeenista johtuvien sairauksien, erityisesti estrogeenista johtuvan nisäsyövän hoidossa vaihdevuosien jälkeen naisilla.
.. Mainitussa patenttihakemuksessa on kuvattu myös kaavan Ia > mukaisen yhdisteen valmistus. Se tapahtuu useimmissa ta pauksissa siten, että vapaa emäs liuotetaan pieneen määrään asetonia, johon lisätään eetteristä HCl-liuosta. Yhdessä esimerkissä on kuvattu myös kaavan Ia mukaisen yhdisteen valmistus syklisoimalla suoraan 4-[4-kloori-4-(p-syaanifenyyli)-n-butyyli]-lH-imidatsoli, joka on liuo- 2 94528 tettu kloroformiin. Tällöin kaikissa -tapauksissa saadaan kaavan Ia mukainen yhdiste vedettömässä muodossa anhyd-raattina.
Nyt on havaittu, että kaavan Ia mukaisen anhydraatin kiteet voivat olla ainakin kahdessa erilaisessa kidemuunnok-sessa. Toinen, jota seuraavassa nimitetään "a-anhydraatik-si", on karakterisoitu seuraavilla hilaväleillä (d-arvot) ja sen röntgenjauhediagrammin suhteellisilla viivaintensi-teeteillä (intensiteetti): d-arvot intensiteetti [Ängström-yksiköissä] (= 10~10 m)_ 9.5 hyvin voimakas 6,8 hyvin heikko 6.6 hyvin voimakas 5,89 keskinkerta inen 5,10 voimakas 4,87 keskinkertainen 4,75 heikko 4.61 voimakas 4.30 hyvin heikko 4,19 hyvin voimakas 4,01 keskinkertainen 3,79 keskinkertainen 3.61 keskinkertainen 3,58 keskinkertainen ;· 3,47 hyvin voimakas 3,37 hyvin heikko 3.30 hyvin voimakas 3,23 hyvin heikko 3.03_hvvin heikko_
Mittausmenetelmästä voidaan sanoa seuraavaa (nämä tiedot koskevat samalla tavalla kaikkia, jäljempänä esitettyjä 94528 3 röntgenjauhediagrammeja): Hilavälien = hilatasovälien (d-arvot) määrittämiseksi rekisteröidään taipumiskuva filmille. Kuvaus tapahtuu käyttämättä transmissioon Guinier-kameraa (Enraf-Nonius FR 552) ja kupari-Kal-säteilytystä (aallonpituus X=l,54060 Ä). Kalibrointia varten samalle filmille otetaan diagrammi käytetystä kvartsista. Suhteelliset viivaintensiteetit arvioidaan silmämääräisesti.
Kaavan Ia mukaisen anhydraatin toinen kidemuunnos, jota seuraavassa kutsutaan ,,/3-anhydraatiksi", on karakterisoitu seuraava11a röntgenj auhediagrammi11a: < 4 94528 d-arvot intensiteetti [Ängström-yks.] (= 10~10 m\_ 12,1 hyvin voimakas 7.3 heikko 6,6 hyvin voimakas 6.0 hyvin voimakas 5.93 hyvin heikko 5,83 voimakas 4,61 voimakas 4,53 keskinkertainen 4,46 voimakas 4,31 keskinkertainen 4,13 voimakas 4.03 keskinkertainen 3,99 heikko 3.94 keskinkertainen 3,66 heikko 3,51 hyvin voimakas 3,48 voimakas 3,40 voimakas 3,34 voimakas 3,28 keskinkertainen 3,21 voimakas 3,11 keskinkertainen 3.01 heikko 2.97_keskinkertainen_ ... Kaavan Ia mukaisen anhydraatin, sekä o- että myös j8-anhyd- ·' raatin kiteillä on haittana se, että ne ovat hygroskooppi sia, t.s. kiinnittävät vaihtelevia määriä vettä riippuen ympäristön kosteudesta. Myös suhteellisen kuivassa ilmassa, suhteellisen kosteuden ollessa 33 % tai 44 %, adsorboituu vettä (katso taulukko 1 ja 2).
Il rt ! : ! 94528 5
Taulukko 1: Kaavan Ia mukaisen α-anhydraatin veden adsorptio, suhteellisen kosteuden ollessa 44 % ja lämpötilan (T) 23 °C (ilmastoitu lasiastia) ajasta riippuvana.
aika vesipitoisuus Γpäivä!_Γ% :ssa1* 0 0,62 4 2,43 7 2,82 11 3,12 15 3,19 18 3,28 21_3.32_ *) laskettuna anhydraatin kuivapainosta
Taulukko 2: Kaavan Ia mukaisen α-anhydraatin veden adsorptio, suhteellisen kosteuden ollessa 33 % ja lämpötilan (T) 23 °C (ilmastoitu lasiastia) ajasta riippuvana.
aika vesipitoisuus (päivä 1_Γ% :ssa1* 0 0,62 4 0,75 7 0,85 11_1.00_ ... *) laskettuna anhydraatin kuivapainosta » « *
Tosiasioiden perusteella, koska kaavan Ia mukaisen anhydraatin kiteet ovat hygroskooppisia, niiden varastointista-biliteetti on suuressa määrin vähentynyt. Niin muodoin niiden muokkaaminen farmaseuttisiksi valmisteiksi, erityisesti oraaliseen annostukseen sopiviksi lääkkeenantomuo-doiksi, kuten tableteiksi, vaikeutuu.
6 94528
Lisäksi kaavan Ia mukaisella anhydraatilla on ainakin kaksi erilaista kidemuunnosta. Tämä tekee monimutkaiseksi farmaseuttisten valmisteiden, erityisesti kiinteiden valmisteiden, valmistuksen, koska jatkuvasti on otettava huomioon yhden muunnoksen osittainen tai täydellinen muuttuminen toiseksi tai täytyy ryhtyä toimenpiteisiin tällaisen muuttumisen estämiseksi. Erilaisilla kidemuunnoksilla voi olla toisistaan eroavat ominaisuudet, esim. niiden mikrobi-sietokyvyn, niiden erilaisten tabletointiominaisuuksien tai niiden liukoisuuden suhteen. Jos valmistuksessa, johon on käytetty X:ää tai X:n ja Y:n seosta käytetään erehdyksessä edullisen kidemuodon X sijasta toista kidemuotoa Y, voi farmaseuttisten valmisteiden valmistuksessa esiintyä vakavia ongelmia.
Tämän keksinnön kohteena on täten 4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[l,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydroklori-din uuden kidemuodon valmistus, jolla kidemuodolla ei ole edellä mainittuja haittoja ja joka erityisesti on pysyvä useampia vuosia kestävän varastoinnin ajan.
Nyt on löydetty 4-(5,6,7,8-tetraimidatso[l,5-a]pyridin- 5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin uusi kidemuoto, jolla yllättävästi ei ole kaavan Ia mukaiseen anhydraattiin sisältyviä haittoja ja joka normaaleissa ympäristöolosuhteissa on täysin varastointistabiili. Näin keksintö koskee menetelmää 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin hemihydraatin kidemuodon valmistamiseksi, joka on olennaisesti puhtaassa muodossa ja jonka kaava I on « 0 il i#-t mu l i i n i 94528 7
k/N^N
·Η« (I) I J · i«2°
CN
On vahvistettu, että yllättävällä tavalla ei suhteellisen kosteuden muutos, joka on noin 10 %:sta - noin 75 %:iin, eikä 8 päivää kestävä kuumentaminen 35 °C:seen tai 50 °C: seen aiheuta havaittavaa muutosta kaavan I mukaisen hemi-hydraatin röntgenjauhediagrammiin tai kidevesipitoisuuteen (katso taulukko 3).
Taulukko 3: Kaavan I mukaisen hemihydraatin vesiadsorptio-ja vesidesorptiokokeet olosuhteet kesto T suht.kosteus vesipitoisuus _Γpäiviä! f »Cl_CAJ_UlLII_ ilmas.lasiast. 2) 23 75(NaCl)3) 3,74 " 2> 23 66(Na2Cr04)3> 3,59 " 2> 23 54(Na2Cr20?)3) 3,54 " 2i 23 33(MgCl2)3) 3,54 " 2) 23 23(CH3COOK)3> 3,59 " 2> 23 12(LiCl)3) 3,54 avoin astia 8 35 (= 21 %) 3,54 "_8 50 (= 10 %)_3.44_ laskettuna anhydraatin kuivapainosta; teoreettinen arvo : kaavan I mukaiselle hemihydraatille on 3,47 %.
2) tasapainottamisen jälkeen 3) ilmastoinnin säätö vastaavalla kyllästetyllä, vesipitoisella liuoksella
Taulukosta 3 ilmenee, että kaavan I mukaisen hemihydraatin > · « keksinnön mukaiset kiteet kestävät varastointia rajoitta- 8 94528 mattoman aikaa. Tämä tarkoittaa sitä, että niitä voidaan varastoida massatavarana ("Los" tai "Batch") vuosikausia ilman, että ne muuttuvat. Erityisesti ne eivät ime yhtään vettä, jolloin aktiiviainepitoisuus varastoinnin aikana pysyy vakiona eikä se, kuten kaavan Ia mukaisella tunnetulla anhydraatilla, jatkuvasti pienene samalla punnitulla määrällä. Tällä on erityisesti merkitystä yhdisteen erinomaisen korkean tehokkuuden kannalta ja siten yhteyttä ihmiselle tapahtuvaan pienempään annostukseen, joka on ainoastaan yksi tai muutamia milligrammoja (katso jäljempänä) .
Kaavan I mukaisen hemihydraatin kiteet on karakterisoitu seuraavilla hilaväleillä (d-arvot) ja niiden röntgenjauhe-diagrammin suhteellisilla viivaintensiteeteillä (intensiteetti) .
. » · (·« il : Il I «'Iti li IM ! 94528 9 d-arvot intensiteetti [Ängström-yksiköissä] (= 10~10 ml_ 13,4 hyvin voimakas 9.5 keskinkertainen 8,2 heikko 7.5 voimakas 6,7 hyvin heikko 6.5 hyvin voimakas 5,65 hyvin voimakas 5,42 voimakas 5.34 hyvin voimakas 5.15 keskinkertainen 4,99 keskinkertainen 4,84 voimakas 4,60 voimakas 4.51 voimakas 4.20 voimakas 4,09 keskinkertainen 4,00 voimakas 3,83 voimakas 3,81 keskinkertainen 3,76 heikko 3,74 keskinkertainen • 3,66 keskinkertainen 3,62 voimakas 3,56 keskinkertainen 3.51 keskinkertainen 3,40 hyvin heikko 3.35 keskinkertainen . i : 3,29 hyvin heikko 3,25 voimakas 3.21 heikko 3,19 heikko 3.15 keskinkertainen 3,13 hyvin heikko *« · 3,04 voimakas _3.01_heikko_ 10 94528
Kaavan I mukaisen hemihydraatin kiteet on karakterisoitu myös niiden alkuaineanalyysillä, joka on yhtäpitävä koko-naiskaavan C14H13N3.HC1^H20 kanssa (mol.p. 268,75), josta laskemalla saadaan arvot: C 62,57 %; H 5,63 %, N 15,64 %; Cl 13,19 %.
Kaavan I mukaisen hemihydraatin kiteet valmistetaan sinänsä tunnetulla tavalla esim. siten, että (a) 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriili saatetaan reagoimaan kloorivedyn kanssa veden läsnäollessa, tai (b) 4-(5,6,7,8-tetrahydoimidatso[1,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin esiintymismuoto, joka sisältää vähemmän vettä kuin valmistettava, kaavan I mukainen hemihydraatti, käsitellään vedellä, tai (c) 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso(1,5-aJpyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin esiintymismuodosta, joka sisältää enemmän vettä kuin valmistettava, kaavan I mukainen hemihydraatti, poistetaan vettä.
Menetelmä ia): Lähtöaineena toimiva vapaa emäs 4-(5,6,7,8-* tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriili liuotetaan ennen reaktiota mieluimmin orgaaniseen liuotti-meen, esim. etyylimetyyliketoniin tai erityisesti asetoniin.
Mieluimmin vapaa emäs muutetaan käyttäen vesipitoista •i : kloorivetyliuosta kaavan I mukaiseksi hydrokloridin hemi- hydraatiksi. Vesipitoisen kloorivetyliuoksen konsentraatio ei sinänsä ole kriittinen. Kuitenkin, jotta saannon häviö olisi mahdollisimman vähäinen, on edullista käyttää konsentroitua suolahappoa, erityisesti 37%:ista suolahappoa.
• · ·
il IM i liiti I I I SI I
94528 11
Reaktiolämpötila on esim. välillä 0 °C - 70 °C ja edullisesti 20 eC - 55 °C, ensi sijassa reaktio suoritetaan huoneen lämpötilassa.
Menetelmä (b): 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyri-din-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin erityisesti kiinteiden esiintymismuotojen, jotka ovat niukkavetisempiä kuin keksinnön mukainen, kaavan I mukainen hemihydraatti, esim. edellä mainitun, kaavan Ia mukaisen a- tai /3-anhyd-raatin käsitteleminen vedellä tapahtuu tavalliseen tapaan ainakin hemihydraatin muodostukseen tarvittavan vesimäärän vaikutuksella. Vesi on tällöin mieluimmin nestemäisessä tai kaasumaisessa olotilassa.
Käsiteltäessä vedellä, joka on nestemäisessä olotilassa, 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin niukkavetisempi esiintymismuoto suspendoidaan tai liuotetaan veteen tai vesipitoiseen liu-otinseokseen ja sen jälkeen kaavan I mukaisen hemihydraatin kiteet eristetään tavalliseen tapaan. Siinä tapauksessa, että tapahtuu liukeneminen, kaavan I mukainen hemihydraatti täytyy ensin saattaa tavalliseen tapaan kiteytymään, esim. haihduttamalla liuotinta, t.s. höyrystämällä osa liuottimesta, lisäämällä veden kanssa sekoittuvaa liu-* otinta, johon kaavan I mukainen hemihydraatti on huonommin liukeneva kuin veteen tai alentamalla lämpötilaa. Edullisessa suoritusmuodossa lisäämällä kaavan I mukaisen hemihydraatin ymppikide aikaansaadaan kaavan I mukaisen hemihydraatin kiteytyminen liuoksesta tai sitä nopeutetaan.
*''· Käsiteltäessä vedellä kaasumaisessa olomuodossa laitetaan lähtöaine vesihöyrypitoiseen atmosfääriin, esim. kosteaan ilmaan. Muutokseen vaadittava reaktioaika vähenee lisääntyvän suhteellisen kosteuden myötä. Huoneen lämpötilassa nousee suhteellinen kosteus edullisesti noin 50 - 70 %:iin.
12 94528
Tuotteen eristäminen tapahtuu tavalliseen tapaan, kuten sentrifugoimalla, suodattamalla tai painesuodattamalla ("imusuodatus"). Tuotteen kuivaaminen tapahtuu edullisesti 20-30 °C:ssa, mieluimmin tyhjökuivaamalla 20 °C:ssa.
Menetelmä (cl: 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyri-din-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin esiintymismuotoina tulevat kysymykseen erityisesti sellaiset, jotka ovat kiinteitä tai nestemäisiä, esim. märät kiteet, vesipitoiset suspensiot, vesipitoiset liuokset, suspensiot vesipitoisissa liuotinseoksissa tai liuokset vesipitoisissa liuotinseoksissa.
Ylimääräisen veden poistaminen tapahtuu esim. kuivaamalla, edullisesti 20-30 °C:ssa ja mieluimmin tyhjössä 20 °C:ssa.
Kun kyseessä ovat liuokset tai suspensiot, kaavan I mukaisen hemihydraatin kiteet ennen kuivaamista mieluimmin eristetään, esim. kuten menetelmässä (b) on esitetty, kiteyttämällä ja/tai sentrifugoimalla, suodattamalla tai painesuodattamalla. Liuokset tai suspensiot voidaan kuitenkin myös suoraan haihduttaa tyhjössä, esim. 20-30 °C:ssa.
• Uusi kiteinen hemihydraatti sopii farmaseuttisten valmis teiden valmistukseen, jotka sisältävät aktiiviaineena kaavan I mukaisen hemihydratin kiteet. Erityisen edullisia ovat valmisteet enteraaliseen, erityisesti oraaliseen annostukseen. Valmisteet sisältävät pelkän aktiiviaineen tai mieluimmin aktiiviaineen yhdessä yhden tai useamman farma-. ·; seuttisesti käyttökelpoisen kantoaineen kanssa. Aktiiviai neen annostus riippuu hoidettavasta sairaudesta, sekä hoidettavan lajista, iästä, painosta ja yksilöllisestä olotilasta sekä annostustavasta.
Farmaseuttiset valmisteet sisältävät aktiiviainetta noin ··« 0,1 %:sta - noin 40 %:iin, jolloin kerta-annoksena annet-
• I I» ) tilli II I Kk I
13 94528 tava muoto sisältää mieluimmin noin 0,1 %:sta - noin 20 %:iin ja ei-kerta-annoksena annostettava muoto mieluimmin noin 0,1 %:sta - noin 10 %:iin aktiiviainetta. Annosyksik-kömuodot, kuten rakeet, tabletit tai kapselit, sisältävät aktiiviainetta noin 0,1 mg:sta - noin 20 mg:aan, mieluimmin noin 1 mg - noin 4 mg.
Keksinnön mukaisesti valmistettua kaavan I mukaista hemi-hydraattimuotoa voidaan käyttää menetelmässä sairauksien hoitamiseksi imettäväisillä, mukaan lukien ihmiset, joka menetelmä vaikuttaa aromataasi-entsyymin aktiviteetin estymiseen tai estrogeenisynteesin vähenemiseen, esim. estrogeenista johtuvien sairauksien, erityisesti estrogeenista johtuvien kasvaimien, esim. estrogeenista johtuvan ni-säsyövän tai miehen nisän liikakasvun (gynäkomastie) hoitamiseksi. Tällöin hemihydraattia voidaan käyttää ennaltaehkäisevästi tai terapeuttisesti. Lämminveriselle, joka painaa noin 70 kg, annostetaan tämän keksinnön mukaista hemihydraattia päivittäisenä annoksena, joka on noin 0,1 mg:sta - noin 20 mg:aan, mieluimmin noin 1 mg - noin 4 mg.
Seuraavat esimerkit kuvaavat tätä keksintöä, ne eivät kuitenkaan millään tavoin rajoita keksinnön piiriä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 4-f5.6.7.8-tetrahvdroimidatsof1.5-alPvridin- 5-wli) -bentsonitriilin hvdrokloridin hemihvdraatti 200 litraan asetonia, jota sekoitetaan, lisätään 20-25 °C: ssa 33 kg 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridin-5-i yyli)-bentsonitriiliä. Heti kun kaikki on liuennut, lisä tään 1,56 1 vettä sekä 1,8 kg aktiivihiiltä lietettynä 6 litraan asetonia. Sekoitetaan 45 minuutia 20-25 °C:ssa, jonka jälkeen annos suodatetaan ja jäännös pestään 138 1 asetonia. Yhdistettyä suodosta sekoitetaan 20-25 °C:ssa ja siihen johdetaan noin 12,5 1 suolahappoa (37%:ista) kunnes 4 · 94528 14 pH-arvoksi saadaan 2,5-1,0. Näin saatua suspensiota sekoitetaan edelleen 3 tuntia 20-25 °C:ssa, sentrifugoidaan ja jäännös pestään asetonilla annoksittain, yhteensä käytetään 80 1 asetonia. Tyhjökuivataan 20 °C:ssa, jonka jälkeen saadaan otsikossa mainittu yhdiste valkoisena, kiteisenä jauheena.
Röntgenjauhediagrammi: hilavälit/intensiteetit, kuten edellä on esitetty; IR (nujoli): 3430 (voimakas), 3375 (voimakas), 2225 (voimakas) cm-1;
Alkuaineanalyysi: C14H13N3.HC1.^H20 (mol.p. 268,75) laskettu: C 62,57 %; H 5,63 %; N 15,64 %; Cl 13,19 % saatu: C 62,53 %: H 5,57 %; N 15,66 %; Cl 13,21 %
Veden määritys (Karl-Fischerin mukaan): laskettu: 3,35 i1) saatu: 3,43 % !-) Tässä laskettu teoreettinen vesipitoisuus (joka perustuu kaavan I mukaisen hemihydraatin molekyylipainoon) ei ole ristiriidassa taulukossa 3 esitetyn kaavan I mukaisen hemihydraatin teoreettisen vesipitoisuuden kanssa, joka on laskettu anhydraatin kuivapainosta (=molekyylipainos-ta).
Lähtöaineena käytetty vapaa emäs valmistetaan kuten julkaisussa EP-A-165 904 kuvataan, erityisesti syklisoimalla 5-(3-klooripropyyli)-1-(p-syaanifenyylimetyyli)-lH-imidat-soli ka1ium-tert.-butoksidillä tetrahydrofuraanissa (katso esimerkki 1 EP-A-165 904).
* »
Esimerkki 2: 4-(5.6.7.8-tetrahvdroimidatsori.5-alpvridin- 5-wlil-bentsonitriilin hvdrokloridin hemihvdraatti
Seokseen, jota sekoitetaan ja jossa on 1,5 1 vettä ja 4,2 1 asetonia, lisätään 5,3 kg 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso- • · il ; iiri «Ah I I i n · - i 15 94528 [1,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridia (a-anhydraatti). Kuumennetaan ja sekoitetaan 50-55 °C:ssa kunnes saadaan kirkas liuos. Sen jälkeen jäähdytetään liuos 30 °C:seen ja ympätään 5 g:11a 4-(5,6,7,8-tetrahydro-imidatso[l,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydroklori-din hemihydraattia. Kiteiden lisäyksen jälkeen seos jäähdytetään 45 minuutissa 0 °C:seen. 0-5 eC:ssa lisätään yhdessä tunnissa 35 litraa asetonia. Suspensiota sekoitetaan edelleen 2 tuntia 0-5 °C:ssa, sentrifugoidaan ja kiteinen jäännös pestään 8 1 asetonia. Kuivataan tyhjössä 20 °C: ssa, jonka jälkeen saadaan otsikossa mainittu yhdiste.
Röntgenjauhediagrammi: Hilavälit/intensiteetit, kuten edellä on esitetty; IR (nujoli): 3430 (voimakas); 3375 (voimakas), 2225 (voimakas) cm-1;
Alkuaineanalyysi: C14H13N3.HC1.%H20 (mol.p. 268,75) laskettu: C 62,57 %; H 5,63 %; N 15,64 %; Cl 13,19 % saatu: C 62,63 %; H 5,58 %; N 15,67 %; Cl 13,25 %
Veden määritys (Karl-Fischerin mukaan): laskettu: 3,35 % saatu: 3,46 % Lähtöaineena käytetty or-anhydraatti valmistetaan kuten julkaisussa EP-A-165 904 kuvataan, nimittäin liuottamalla vapaa emäs pieneen määrään asetonia ja neutraloimalla eet-terisellä kloorivedyllä (katso esimerkki 1 EP-A-165 904).
Esimerkki 3: 4-(5.6.7.8-tetrahvdroimidatsori.5-alPvridin-: 5-vvli-bentsonitriilin hvdrokloridin hemihvdraatti 2,5 kg 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridia (α-anhydraattimuoto, esimerkin 2 mukaisesti valmistettu lähtöaine) käsitellään leiju-kerroskuivurissa kostealla ilmalla (suhteellinen ilmankos- 9452ο 16 1 : 3 teus 75 %) huoneenlämpötilassa. Kun painovakio on saavutettu, saadaan otsikkoyhdiste, jonka analyyttiset tulokset vastaavat esimerkissä 1 esitettyjä.
Esimerkki 4; 4-(5.6.7.8-tetrahvdroimidatsori.5-alPvridin- 5-wlii-bentsonitriilin hvdrokloridin hemihvdraatti 3 kg kosteaa 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[l,5-a]pyridin- 5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridia käsitellään leiju-kerroskuivurissa kuivalla ilmalla (suhteellinen ilmankosteus hieman yli 20 %) huoneenlämpötilasa. Kun painevakio on saavutettu, saadaan otsikkoyhdiste, jonka analyyttiset tulokset vastaavat esimerkissä 1 esitettyjä.
Claims (1)
17 94528 Patenttivaatimus Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen, kaavan · HCI (I) il · iH*° CN mukaisen 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin valmistamiseksi olennaisesti puhtaassa kiteisessä heroihydraattimuodossa, tunnettu siitä, että (a) 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriili saatetaan reagoimaan kloorivedyn kanssa veden läsnäollessa, tai (b) 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin esiintymismuoto, joka sisältää vähemmän vettä kuin valmistettava, kaavan I mukainen hemihydraatti, käsitellään vedellä, tai (c) 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso[1,5-a]pyridin-5—yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin esiintymismuodosta, joka sisältää enemmän vettä kuin valmistettava, kaavan I mukainen hemihydraatti, poistetaan vettä. 18 94528 Förfarande för framställning av en farmaceutiskt använd-bar 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin-5-yl)-bensonitril-hydroklorid med formeln kXk" ·Η« (I) il · *«2° CN i väsentligen ren kristallin hemihydratform, känne-t e c k n a t därav, att man (a) omsätter 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[l,5-a]pyridin- 5-yl)-bensonitril med klorväte i närvaro av vatten, eller (b) behandlar den förekomstform av 4-(5,6,7,8-tetrahyd-roimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)-bensonitril-hydroklorid, som inneh&ller mindre vatten än hemihydratet med formeln I som ska framställas, med vatten, eller (c) avlägsnar vatten frän den förekomstform av 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-y1)-bensonitril-hydroklorid, som inneh&ller mera vatten än hemihydratet med formeln 1 som ska framställas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH10090 | 1990-01-12 | ||
| CH10090 | 1990-01-12 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI910126A0 FI910126A0 (fi) | 1991-01-09 |
| FI910126A FI910126A (fi) | 1991-07-13 |
| FI94528B true FI94528B (fi) | 1995-06-15 |
| FI94528C FI94528C (fi) | 1995-09-25 |
Family
ID=4179261
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI910126A FI94528C (fi) | 1990-01-12 | 1991-01-09 | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso/1,5-a/pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin valmistamiseksi kiteisessä hemihydraattimuodossa |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5098911A (fi) |
| EP (1) | EP0437415B1 (fi) |
| JP (1) | JP2694186B2 (fi) |
| KR (1) | KR100191360B1 (fi) |
| CN (1) | CN1037966C (fi) |
| AT (1) | ATE125809T1 (fi) |
| AU (1) | AU638085B2 (fi) |
| BG (2) | BG60033A3 (fi) |
| CA (1) | CA2033937C (fi) |
| CZ (1) | CZ279823B6 (fi) |
| DE (1) | DE59106101D1 (fi) |
| DK (1) | DK0437415T3 (fi) |
| DZ (1) | DZ1482A1 (fi) |
| ES (1) | ES2075399T3 (fi) |
| FI (1) | FI94528C (fi) |
| GR (1) | GR3017027T3 (fi) |
| HK (1) | HK1000663A1 (fi) |
| HU (1) | HU216192B (fi) |
| ID (1) | ID964B (fi) |
| IE (1) | IE67512B1 (fi) |
| IL (1) | IL96879A (fi) |
| MA (1) | MA22040A1 (fi) |
| MT (1) | MTP1076B (fi) |
| NO (1) | NO175747C (fi) |
| NZ (1) | NZ236735A (fi) |
| PH (1) | PH27601A (fi) |
| PL (3) | PL167164B1 (fi) |
| PT (1) | PT96447B (fi) |
| RO (1) | RO107408B1 (fi) |
| RU (2) | RU2021271C1 (fi) |
| SA (1) | SA93140021B1 (fi) |
| TN (1) | TNSN91001A1 (fi) |
| ZA (1) | ZA91229B (fi) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW208013B (fi) * | 1990-03-01 | 1993-06-21 | Daiichi Co Ltd | |
| EP0457716A1 (de) * | 1990-04-20 | 1991-11-21 | Ciba-Geigy Ag | Naphthalinderivate |
| TW224461B (fi) * | 1990-09-18 | 1994-06-01 | Ciba Geigy Ag | |
| CH683151A5 (de) * | 1991-04-24 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Antikonzeption bei weiblichen Primaten ohne Beeinflussung des menstruellen Zyklus. |
| JP2914324B2 (ja) * | 1995-10-23 | 1999-06-28 | 味の素株式会社 | ピペリジン誘導体の結晶並びにその製造中間体及び製造方法 |
| SG188365A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-04-30 | Arena Pharm Inc | Administration of lorcaserin to individuals with renal impairment |
| KR20180118801A (ko) | 2010-09-01 | 2018-10-31 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 체중 관리에 유용한 5-ｈｔ2ｃ 작동제의 변형-방출 투여 형태 |
| SI2804863T1 (sl) | 2012-01-17 | 2016-05-31 | Novartis Ag | Nove oblike in soli zaviralca sinteze ali aromataze dihidropropirolo(1,2-c)imidazolil aldosterona |
| WO2018078049A1 (en) | 2016-10-27 | 2018-05-03 | Damian Pharma Ag | Aldosterone synthase inhibitor |
| EP3532056A1 (en) | 2016-10-27 | 2019-09-04 | Damian Pharma AG | Aldosterone synthase inhibitor |
| US11992479B2 (en) | 2018-05-03 | 2024-05-28 | Damian Pharma Ag | R-fadrozole for use in the treatment of aldostonerism |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4617307A (en) * | 1984-06-20 | 1986-10-14 | Ciba-Geigy Corporation | Substituted imidazo[1,5-A]pyridine derivatives as aromatase inhibitors |
| US4588732A (en) * | 1982-12-21 | 1986-05-13 | Ciba-Geigy Corporation | Certain imidazo(1,5-a)pyridine derivatives and their use as thromboxane synthetase inhibitors |
-
1990
- 1990-12-14 MT MT1076A patent/MTP1076B/xx unknown
-
1991
- 1991-01-02 US US07/636,816 patent/US5098911A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-02 PH PH41805A patent/PH27601A/en unknown
- 1991-01-03 EP EP91810003A patent/EP0437415B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 AT AT91810003T patent/ATE125809T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-01-03 DK DK91810003.3T patent/DK0437415T3/da active
- 1991-01-03 ES ES91810003T patent/ES2075399T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-03 DE DE59106101T patent/DE59106101D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-04 IL IL9687991A patent/IL96879A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-07 MA MA22312A patent/MA22040A1/fr unknown
- 1991-01-09 DZ DZ910008A patent/DZ1482A1/fr active
- 1991-01-09 FI FI910126A patent/FI94528C/fi active
- 1991-01-10 PL PL91304084A patent/PL167164B1/pl unknown
- 1991-01-10 PT PT96447A patent/PT96447B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-01-10 NZ NZ236735A patent/NZ236735A/xx unknown
- 1991-01-10 RO RO146713A patent/RO107408B1/ro unknown
- 1991-01-10 CA CA002033937A patent/CA2033937C/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-10 PL PL91304087A patent/PL166500B1/pl unknown
- 1991-01-10 PL PL91288653A patent/PL166157B1/pl unknown
- 1991-01-10 AU AU69280/91A patent/AU638085B2/en not_active Expired
- 1991-01-10 KR KR1019910000244A patent/KR100191360B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 NO NO910137A patent/NO175747C/no not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 IE IE10391A patent/IE67512B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 CZ CS9155A patent/CZ279823B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-01-11 HU HU4/91A patent/HU216192B/hu unknown
- 1991-01-11 CN CN91101118A patent/CN1037966C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 TN TNTNSN91001A patent/TNSN91001A1/fr unknown
- 1991-01-11 JP JP3065711A patent/JP2694186B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-01-11 RU SU914894233A patent/RU2021271C1/ru active
- 1991-01-11 ZA ZA91229A patent/ZA91229B/xx unknown
- 1991-01-14 BG BG93623A patent/BG60033A3/xx unknown
-
1992
- 1992-01-30 ID IDP190792A patent/ID964B/id unknown
- 1992-04-07 RU SU925011257A patent/RU2088584C1/ru active
- 1992-08-18 BG BG96793A patent/BG61489B2/bg unknown
-
1993
- 1993-06-29 SA SA93140021A patent/SA93140021B1/ar unknown
-
1995
- 1995-08-03 GR GR950401945T patent/GR3017027T3/el unknown
-
1997
- 1997-11-24 HK HK97102235A patent/HK1000663A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7872020B2 (en) | TGF-β inhibitors | |
| RU2414470C2 (ru) | Кристаллические формы соединения тиазолидиндиона и способ его получения | |
| FI94528B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidatso/1,5-a/pyridin-5-yyli)-bentsonitriilin hydrokloridin valmistamiseksi kiteisessä hemihydraattimuodossa | |
| RU2626979C2 (ru) | Трициклические ингибиторы гиразы | |
| RU2394038C2 (ru) | Органические соединения | |
| EP2710015B1 (en) | Polymorph of rifaximin and process for the preparation thereof | |
| US6534505B2 (en) | Therapeutic polymorphs of a GABA-A alpha-5 inverse agonist and pamoate formulations of the same | |
| US11485705B2 (en) | Salts and prodrugs of 1-methyl-d-tryptophan | |
| AU2012257360A1 (en) | Polymorph of Rifaximin and process for the preparation thereof | |
| KR20150042275A (ko) | 3-포르밀리파마이신 sv 및 3-포르밀리파마이신 s의 3-(4-신나밀-l-피페라지닐) 아미노 유도체를 함유하는 제약 제제 및 그의 제조 방법 | |
| WO2023222122A1 (en) | Solid forms of a compound for treating or preventing hyperuricemia or gout | |
| US20210395232A1 (en) | Co-crystal forms of selinexor | |
| JPH10506639A (ja) | ピロリジニルメチルインドール塩 | |
| EP3909956A1 (en) | Hydrochloride salt 1.5 hydrate of an heterocyclic derivative compound | |
| JP2006515591A (ja) | 腫瘍を阻害する環状アゼピノン誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: NOVARTIS AG |