JPH10506639A - ピロリジニルメチルインドール塩 - Google Patents
ピロリジニルメチルインドール塩Info
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Abstract
(57)【要約】
片頭痛の治療に有用な(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1H−インドールのフマル酸塩。
Description
【発明の詳細な説明】
ピロリジニルメチルインドール塩
本発明は、下記の構造式をもつ(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル
)−3−(N−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1H−インドールのフマ
ル酸塩に関する:
遊離塩基形の化合物(I)は国際特許出願公開第WO-A-92/06973号の例5Aに
記載されている。国際特許出願公開第W0-A-92/06973号中の好適な薬剤学的に許
容しうる酸付加塩のリストにはフマル酸塩がごく一般的に述べられているが、式
(I)のフマル酸塩はこれまでに報告がない。
本発明者らは、式(I)のフマル酸塩が酸化分解に対して予想外に向上した安
定性をもつことを今回見出した。同様に予想外に、これは卓越した溶解性および
固体状態での安定性をもち、かつ非吸湿性である。
したがって本発明は、(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−
(N−メチルピロリジン−2−イルメチル)−1H−インドールのフマル酸塩、
それを含有する薬剤組成物、および片頭痛の治療におけるその使用を提供する。
この塩は、以下の実施例に示すように、化合物(I)と一般に約1当量のフマ
ル酸を、好適な有機溶剤または溶剤混合物中で反応させることにより製造するこ
とができる。
これは片頭痛、および国際特許出願公開第WO-A-92/06973号に記載されるよう
な他の適応症の治療のために配合し、ヒトに投与することができる。
実施例 (R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロリジン −2−イルメチル)−1H−インドール
(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロリジ
ン−2−イルメチル)−1H−インドール(16.25g,0.0506mol
)の、メタノール(81.25ml)中における懸濁液に、周囲温度でフマル酸
(5.87g,0.0506mol)を一度に添加して、微細な懸濁液を得た。
これを濾過し、メタノール(16ml)で洗浄した。この液体を撹拌しながら加
熱還流し、アセトニトリル(50ml)で希釈した。大気圧での蒸留により溶剤
を除去し、蒸気温度80℃になるまでアセトニトリルで置換した。蒸留に際し、
溶液に(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロ
リジン−2−イルメチル)−1H−インドールフマル酸塩を播種し、スラリーを
調製した。このスラリーを周囲温度にまで放冷し、次いで0℃1時間、粒子形成
させた。濾過により生成物(21.45g,97%)を灰白色結晶として得た。
融点159℃(DSCによる)。Rf.0.2(シリカ、ジエチルエーテル/酢
酸エチル/DEA/MeOH)10:10:1:1);[α]D+13.17°
(c=1、H2O)。
実測値: C,54.94;H,6.35;N,9.60%
理論値 C16H23N3O2S;C4H4O4: C,54.91;H,6.22;N,9.60%
化合物(I)の遊離塩基およびフマル酸塩の飽和溶解度
遊離塩基とフマル酸塩の両方につき、約50mgの固体素材を1.5mLのプ
ラスチック製“エッペンドルフ(Eppendorf)”試験管(シグマ)中へ
精確に秤量した。次いで0.3mLの水(Milli−Q)を試験管に添加した
。次いで試験管を室温で16時間、1,3000rpmで渦流撹拌した(“LK
B”)。
13,000rpmで20分間の遠心により、上清を溶解していない物質から分
離し(“ヘレウス・バイオフュージ(Heraeus Biofuge)13”
)、次いで希釈し、化合物(I)につきHPLCでアッセイした。このアッセイ
には40℃でアセトニトリル(20%)、水(80%)およびトリフルオロ酢酸
(0.1%)の移動相、および150×4.2mm“ゾルバックス(Zorba
x)SB CN”カラムを用い、220nmでUV検出した。結果を以下に示す
。吸湿性
それぞれ約10mgの化合物(I)の遊離塩基とフマル酸塩を、サーフェス・
メジャーメント・システムズ(Surface Measurement Systems)社の水分微量天
秤により30℃で、0〜94%の8種類の相対湿度(RH)に暴露した。試料を
これらのRHそれぞれで平衡状態に到達させ、試料を最初に天秤に乗せたときの
初期値からの重量変化を計算した。このデータを用いてこれらの物質につき水分
吸着等温線を作成した。90%RHでの水分の取込みを計算することにより、こ
れらの物質の吸湿性を比較した。これは以下のとおりであった:
フマル酸塩の溶解度が増すことにより、水溶液の調製が簡単になり、固体剤形
の溶解が助成される。フマル酸塩の水溶性増大にともなう素材の吸湿性増大[素
材の安定性低下をもたらす可能性がある]はみられなかった。化合物(I)の酸化安定性
ゼラチン軟カプセル配合物はインビボ溶解度および製造時の含量均一性を向上
させるので、化合物(I)の有効な送達方式である。化合物(I)を液体充填ゼ
ラチン軟カプセル剤として配合することができる。しかし酸化分解のため、この
ような配合物の保存寿命には限度のある場合が多い。PEG 400はこのよう
な目的に用いられる典型的な液体充填用希釈剤の代表例である。このような配合
物で化合物(I)の酸化分解が起こるか否か、またフマル酸塩が酸化分解に対し
て保護するか否かを判定するために、以下の試験を計画した。遊離塩基としての
化合物(I)、塩酸塩としての化合物(I)およびフマル酸塩としての化合物(
I)の1mg/mL溶液を、90%のPEG 400(BDH)および10%の
水(Milli−Q)中に調製した。ゼラチン軟カプセル殻からの水の進入を模
するためにこれらの配合物に10%の水を添加した。遊離塩基は配合物中できわ
めて溶解性ではなく、このためその後のこの素材の研究が妨げられた。しかし溶
液の調製を容易にするために、塩酸塩を代わりに用いた。
過酸化水素(BDH)を最終濃度0.3%w/wとなるように配合物に添加し
て、酸化的ストレスを与えた。過酸化水素を添加しない対照配合物も試験に用い
た。配合物1mLずつを2mLのHPLCバイアル(“クロマコル(Croma
col)”)中に密封し、40℃に温度調節したオーブンに入れた。1.5日目
と3日目に試料を採取し、アッセイまで凍結保存した(−20℃)。試料を希釈
し、前記に従って安定性指示用HPLCにより分析した。分解率を残留する化合
物(I)の%として表示した。
40℃の90%PEG 400中で酸化的ストレスを与えた場合と与えない場合
の化合物(I)の安定性(平均±標準偏差、n=3)
この安定性試験で、酸化的ストレスがない場合は化合物(I)の両方の塩とも
PEG 400配合物中で比較的安定であることが証明された。しかし過酸化水
素の添加により配合物に酸化的ストレスを付与すると、有意の分解増加がみられ
た。これは、化合物(I)の軟質ゲル配合物中で酸化分解が起こって、配合物の
保存寿命に影響を与える可能性があることを証明する。したがって、酸化的環境
での安定性が改良された素材は、ゼラチン軟カプセル剤中に配合するのに有用で
あろう。
フマル酸塩の分解速度は、両方の時点で塩酸塩より有意に低かった(分散分析
p<0.001)。フマル酸塩の耐酸化性は、配合物中における分解に対して有
意の保護を与え、軟質ゲル賦形剤中にそれを配合する際に有用であろう。
本発明者らが知る限り、フマル酸塩の卓越した酸化安定性に関してはこれまで
文献に報告がない。固相安定性
化合物(I)の遊離塩基、塩酸塩、臭化水素酸塩およびフマル酸塩それぞれ1
gを小さなガラスバイアル中へ精確に秤量した。これらを4℃/周囲湿度、40
℃/周囲湿度、40℃/75%RH、および50℃/周囲湿度でそれぞれ9週間
保存した。次いでこれらの試料を以下の安定性指示用HPLCによりアッセイし
た。リン酸(90%)およびアセトニトリル(遠UV)(10%)でpH2に調
整した0.05Mオルトリン酸二水素カリウムからなる移動相を1mL/分の流
量で“ゾルバックスSB−CN”、150×4.6mmのカラム(40℃)に送
入し、225nmでUV検出した。
遊離塩基以外の試料は、それらを25mLのメスフラスコ内で移動相に溶解す
ることにより調製された。遊離塩基は、数滴のメタノールに溶解したのち移動相
で希釈された。
保存試料のクロマトグラムに新たなピークが出現するのを調べ、存在するピー
クの増加を4℃で保存した対照試料と比較することにより、処理試料の安定性を
定量した。50℃で保存した遊離塩基とフマル酸塩につきこの方法で表示した分
解率を次表に示す。より低温の保存条件でも同様な傾向がみられた。このデータ
から、フマル酸塩は50℃で9週間後も全く分解しなかったことが分かる。これ
に対し遊離塩基は測定可能な分解を示し、新たな4種類の薬物に関連するピーク
が出現した。したがって固体状態でフマル酸塩が最も安定であり、薬剤開発に適
した素材保存寿命をもつ。
前記の塩酸塩および臭化水素酸塩は常法により調製された。たとえば塩酸塩を
調製するためには、エタノール中の化合物(I)の溶液を65℃において約1当
量の濃HClで処理し、放冷した。溶剤を真空中で除去し、泡状残留物を無水エ
タノールから再結晶して、塩酸塩を得た。
臭化水素酸塩は実質的に上記に従って、ただし48%HBrを用いて調製され
た。
【手続補正書】
【提出日】1997年10月21日
【補正内容】
請求の範囲を次のとおり補正する。
『1.(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロ
リジン−2−イルメチル)−1H−インドールのフマル酸塩。
2.請求項1記載のフマル酸塩および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャ
リヤーを含む薬剤組成物。
3.ヒトの片頭痛の治療に使用するための、請求項2記載の薬剤組成物。
4.片頭痛の治療に用いる薬剤の製造のための、請求項1記載のフマル酸塩の
使用。
5.(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロ
リジン−2−イルメチル)−1H−インドールをフマル酸と反応させることを特
徴とする、(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチル
ピロリジン−2−イルメチル)−1H−インドールのフマル酸塩の製造方法。
6.約1当量のフマル酸を使用する、請求項5記載の方法。』
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
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Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロ リジン−2−イルメチル)−1H−インドールのフマル酸塩。 2.請求項1記載のフマル酸塩および薬剤学的に許容しうる希釈剤またはキャ リヤーを含む薬剤組成物。 3.薬剤として使用するための請求項1記載のフマル酸塩。 4.片頭痛の治療に用いる薬剤の製造のための、請求項1記載のフマル酸塩の 使用。 5.(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチルピロ リジン−2−イルメチル)−1H−インドールをフマル酸と反応させることを特 徴とする、(R)−5−(メチルアミノスルホニルメチル)−3−(N−メチル ピロリジン−2−イルメチル)−1H−インドールのフマル酸塩の製造方法。 6.約1当量のフマル酸を使用する、請求項5記載の方法。 7.ヒトの片頭痛を治療する方法であって、ヒトにそれぞれ請求項1または2 記載のフマル酸塩またはその薬剤組成物を有効量投与することを含む方法。
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JP2015524400A (ja) * | 2012-07-19 | 2015-08-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 9−[4−(3−クロロ−2−フルオロ−フェニルアミノ)−7−メトキシ−キナゾリン−6−イルオキシ]−1,4−ジアザ−スピロ[5.5]ウンデカン−5−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製 |
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