PL183142B1 - Nowy fumaran (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu, sposób wytwarzania nowego fumaranu (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu i środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowy fumaran (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu, sposób wytwarzania nowego fumaranu (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu i środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL183142B1 PL183142B1 PL96323143A PL32314396A PL183142B1 PL 183142 B1 PL183142 B1 PL 183142B1 PL 96323143 A PL96323143 A PL 96323143A PL 32314396 A PL32314396 A PL 32314396A PL 183142 B1 PL183142 B1 PL 183142B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- fumarate
- compound
- indole
- ylmethyl
- methylpyrrolidin
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 36
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- -1 methylaminosulfonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 claims 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 abstract description 2
- BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C BWQZTHPHLITOOZ-CQSZACIVSA-N 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- TZQSNURHFSOKAI-WZGZYPNHSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-methyl-1-[3-[[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]methyl]-1h-indol-5-yl]methanesulfonamide Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C12=CC(CS(=O)(=O)NC)=CC=C2NC=C1C[C@H]1CCCN1C TZQSNURHFSOKAI-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000013590 bulk material Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Nowy fumaran (R)-5-(metyloaminosulfonylometyio)-3-(N-metylopirolidyn- -2-ylometylo)-1 H-indolu. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowy fumaran (^©-(metyloaminosulfonylometylo) -3-(Nmetyiopiroiidyn-2-yiomety^o)-1H-indoiu, sposób wytwarzania nowego fumaranu (R)-5-(metyioaminosulfonyiometylo)-3-(N-metylopiroiidyn-2-ylometylo)-1H-indolu i środek farmaceutyczny zawierający ten nowy fumaran.
Fumaran (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1Hindolu to fumaran związku o wzorze:
Związek (I) w postaci wolnej zasady opisano w przykładzie 5A publikacji WO-A92/06973. Fumaran związku (I) nie był wcześniej opisany, aczkolwiek w publikacji WO-A92/06973 wymieniono fumarany tylko ogólnie w liście odpowiednich farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.
Ostatnio stwierdzono, że fumaran związku (I) nieoczekiwanie wykazuje polepszoną odporność na utlenianie. Ponadto, też nieoczekiwanie, jest on doskonale rozpuszczalny, trwały w fazie stałej i niehigroskopijny.
Tak więc wynalazek dotyczy nowego fumaranu (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu o polepszonych właściwościach.
Zgodna z wynalazkiem sposób wytwarzania tego nowego fumaranu polega na tym, (R)5-(metyloammosuifonylometylo)-3-(N-metylopiroiidyn-2-ylometylo)-1H-indol poddaje się reakcji z kwasem fumarowym, przy czym stosuje się około 1 równoważnika kwasu fumarowego.
183 142
Środek farmaceutyczny według wynalazku zawiera substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, a cechą tego środka jest to, że jako substancję czynną zawiera nowy fumaran (R)-5-(metyloamniosulfonylometylo)-3-(Nmnetylopirolidyn-2-vlometylo)-1 H-indolu.
Reakcję związku o wzorze (I) z kwasem fumarowym prowadzi się w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym lub mieszaninie rozpuszczalników, jak zilustrowano w poniższym przykładzie.
Nowy fumaran można formułować i podawać ludziom w celu leczenia migreny i innych stanów, co opisano w publikacji WO-A-92/06973.
Przykład (R)-5-(Metyloaminosulfonyiometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo) -1 H-indol
Do suspensji (R)-5-(metyloaminosulfonytomceylo))3--N-metylopirolidyn-2-y’lometydo)-1 H-indolu (16,25 g, 0,0506) mola) w metanolu (81,35 ml) dodano jednorazowo kwasu fumarowego (5,87 g, 0,0506 mola) w temperaturze otoczenia i otrzymano subtelną suspensję, którą przesączono i przemyto metanolem (16 ml). Roztwory mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin, po czym rozcieńczono acetonitrylem (50 ml). Rozpuszczalnik usunięto drogą destylacji pod ciśnieniem atmosferycznym i zastąpiono acetonitrylem aż do osiągnięcia temperatury oparów 80°C. W trakcie destylacji roztwór zaszczepiono fumaranem (Z)353(metylo5WŻbPsta0onylowetylo)-33N-metylopiir)-idyn-2-ylom<etylo)-1H-iw”plk i uzyskano zawiesinę. Zawiesinę pozostawiono by ochłodziła się do temperatury otoczenia, po czym poddawano ją granulacji w 0°C przez 1 godzinę. Po odsączeniu otrzymano produkt (21,45 g, 97%) w postaci białawych kryształów o temperaturze topnienia 159°C (oznaczonej metodą skaningowej kalorymetrii różnicowej ). Rf. 0,2 (krzemionka, eter dietylowy/octan etyhj/DEA/MeOH, 10:10:1:1);
[α]ο+ 13,17°C (c=1,H2O).
Analiza elementarna dla C^Ht-N^S · C4H4O4
Abliczontr C, 54,91; N, 8,22 , N, 9,60%
Stwierdzono: C, 54,94; PI , 6,35 ; N, 9,(50°%
S = 150-1,90 (m, 4H), 2,50^,54 (d, 3H), 2,5N2,60 %, 3H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,82 2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 4.284,36 (s, 2H), 6,48-6,54 (s, 2H), 2,80 2,80 (q, 1H), 7,02-7,12 (d, 1H), 7,-6-7,23 (s, 1H), 7,28-7,36 (d, 1H), 7,48-7,56 (s, H), 16,70 60,04 (s, 1H).
Roz^szczalność związku (I) w postaci wolnej zasady i łumaranu w stanie nasycenia.
Zarówno w pozypzdku wolnej zasady jak. lfomaranu, okoto 5ο mg sans^cj! stałej w masie dokładnie opwyżono do Rb ml ίο)” „Eppendoalr’(ki£snsłz ^orgywa οζΡκζζ^ο, pw wam do ow-P dodawa o,b nń wodo (ΜΠ/Ι)). Rpek^ poddsio wirowm0o ywy 13u0 oSrotaah cz minutę („ΕΙ—”) oszoz im gd0km m iempeRtupie p”ngjowdj. Sdgbiuatonl cdd0, etono <ch nierozpuszczonej substancj1 drogą odwirowyw;asiaprR loGOO obrotaeh na rtuni^tz probo od mtnpr a„Herapus Βίοή^ρ J3”O, go ^”^ζι rkyci5bzaonz i 4zoodzobo anhl iiycznib swląze0 (10 minutą l^Heo^ld_ W lptaliete -sko oazz lwc0omąstosowano bceto-ppyl (20%), wz0k 0^ο/ζ) ) Owto tri fluorooctowy (Oi^oj oraz kolunmę --OorbspPdCN’l0t5Ox 4,2 mm) -w wiTC ( detekopw UV oikp ooc omy Wynik) po<Zł/o uorbizj.
HigΓOskodijność
Hioloio mp związku (I) w postaci wolnej zasady i fumaranu poddano działaniu atmosfery o 8 róp'l4dh wa·tkściokhwilgaSno)ci wpgiedogj(RHt w ο)^^ 0 - 94% w 30°C na mifeowp(Łzo dr οΙσΟηΜη wilhokloOpir pśodkkcjldbej'aczkPektu5meni System) LńZ. Próbni oooostkw-zdo oy kówpowanę przy u/ódej u tyce M<egakoi RH i ιΜ^οοπο proyób/t mozo rt^ wortośc! ooczątkowój, to )'«Ο ęd mymente uziycszw^^^ pzżbki po raz piorwszy n.a waifee. Daae te wykoloys-dno do enks”źlopio iroterm sarnrsi wilroci dlo rydi zubdronzri. dgskffnDlo d;seΌdl<<opijzośa rpz”sudstancji poprzρso01irpome wilgo-ności oslnhnlktej (ιζυ 9P% RH. Wyniki r^<^<^^o w tabi^hL
183 142
Tabela 1
| Substancja w masie | Rozpuszczalność (mg/ml) | Higroskopijność w 30°C i przy 90% RH (% wag.) |
| Wolna zasada | 0, 12 | 0,2 |
| Fumaran | 67,5 | oa |
Wzrost rozpuszczalności fumaranu w wodzie ułatwia wytwarzanie roztworu wodnego i pomaga rozpuszczaniu stałych postaci dawkowanych. Wzrostowi rozpuszczalności fumaranu w wodzie nie towarzyszy wzrost higroskopijności produktu w masie [co potencjalnie mogłoby prowadzić do obniżenia trwałości produktu w masie].
Odporność związku (I) na utlenianie
Preparaty w postaci miękkich kapsułek żelatynowych są dogodnymi systemami dostarczania związku (I), ponieważ lepiej rozpuszczają się in vivo i zapewniają przy wytwarzaniu uzyskanie jednorodnej zawartości kapsułek. Związek (I) można formułować jako napełnioną cieczą miękką kapsułkę żelatynową. Jednak odporność na utlenianie często ograniczą okres trwałości takich preparatów. PEG 400 (poliglikol etylenowy) jest przedstawicielem typowego ciekłego rozcieńczalnika wypełniającego stosowanego dla tego celu. Poniższe badania przeprowadzono w celu określenia czy w takim preparacie następuje rozkład związku na skutek utleniania i czy fumarąn zapewnią ochronę przeciw rozkładowi spowodowanemu utlenianiem. Wytworzono roztwory związku (I) w postaci wolnej zasady, chlorowodorku i fumaranu w 90% PEG 400 (BDH) i 10% wody (Milli-Q), o stężeniu 1 mg/ml. Do preparatów dodano 10% wody w celu naśladowania wejścia wody do powłoczki miękkiej kapsułki żelatynowej. Wolna zasada nie była dobrze rozpuszczalna w preparacie, co uniemożliwiło dalsze badanie tej substancji w masie. Jednak ze względu na łatwość wytworzenia roztworu, zamiast niej zastosowano chlorowodorek.
Dla zapewnienia środowiska utleniającego do preparatów dodano nadtlenku wodoru (BDH) do uzyskania końcowego stężenia 0,3% wag. Preparat kontrolny bez nadtlenku wodoru był również przedmiotem badań. Każdy preparat w ilości 1 ml zamknięto w 2 ml ampułkach do HPLC („Cromacol”) i umieszczono w piecu o stałej temperaturze w 40°C. Próbki wyjmowano po 1,5 i 3 dniach i przechowywano zamrożone (-20°C) zanim poddano analizie. Próbki rozcieńczono i badano metodą określania trwałości z zastosowaniem HPLC. Stopień rozkładu wyrażono jako % pozostającego związku (Γ). Na rysunku przedstawiono trwałość związku (I) w 90% PEG 400 w 40°Ć w obecności środka utleniającego lub bez niego (wartość średnia ± odchylenie standardowe, n = 3).
Badanie trwałości wykazało, że obie sole związku (I) były stosunkowo trwale w preparacie PEG 400 bez środka utleniającego. W przypadku poddania preparatu działaniu środowiska utleniającego w wyniku dodania nadtlenku wodoru, stwierdzono znaczący wzrost rozkładu. To dowodzi, że rozkład spowodowany utlenianiem może zachodzić w miękkich preparatach żelowych związku (I) z widocznym wpływem na okres trwałości preparatu. Tak więc substancja w masie o polepszonej trwałości w środowisku utleniającym sprzyjają formułowaniu w miękkie kapsułki żelatynowe.
Szybkość rozkładu fumaranu była znacząco mniejsza (analiza wariancyjna p<0,001) niż chlorowodorku w obu punktach czasowych. Fumaran o właściwościach antyutleniających zapewnia znaczącą ochronę przeciw rozkładowi w preparacie, co pomaga w jego formułowaniu w miękkich nośnikach żelowych.
O ile wiadomo, nie ma wcześniejszych doniesień w literaturze odnośnie wyższej odporności fumaranów na utlenianie.
Trwałość w stanie stałym
Około 1 mg związku (I) w postaci wolnej zasady, chlorowodorku i fumaranu dokładnie odważono do małych szklanych ampułek. Przechowywano je przez 9 tygodni w 4°C/wilgotność otoczenia, 40°C/wilgotność otoczenia, 40°C/75% RH i 50°C/wilgotność otoczenia. Następnie próbki badano poniższą metodą określania trwałości z zastosowaniem HPLC. Fazę ruchomą,
183 142 którą stanowił 0,05M roztwór ortofosforanu jednopotasowego doprowadzony do wartości pH 2 kwasem fosforowym (90%) i acetonitrylem (daleki UV (10%) przepompowano przez kolumnę „Zorbax SB-CN” 150 x 4,6 mm (40°C) przy szybkości przepływu 1 ml/min z detekcją UV przy 225 nm.
Próbki z wyjątkiem wolnej zasady przygotowano drogą rozpuszczenia ich w fazie ruchomej w kolbie pomiarowej o pojemności 25 ml. Wolną zasadą rozpuszczono w kilku kroplach metanolu zanim rozcieńczono fazą ruchomą.
Trwałość tych próbek określono śledząc pojawienie się nowych pików na chromatogramie przechowywanych próbek i wzrostu obecnych pików porównywanych z próbkami kontrolnymi przechowywanymi w 4°C. Rozkład wyrażony w ten sposób dla przechowywanych w 50°C wolnej zasady i fumaranu przedstawiono w tabeli poniżej. Podobne tendencje obserwowano w warunkach przechowywania w niższej temperaturze. Z uzyskanych danych możną wywnioskować, że fumaran wcale nie uległ rozkładowi po 9 tygodniach 50°C, podczas gdy wolna zasada wykazała dający się zmierzyć rozkład z pojawieniem się 4 nowych pików odnośnie leku. Zatem fumaran jest najbardziej trwały w fazie stałej i daje się przechowywać w masie przez okres odpowiedni dla zastosowania farmaceutycznego. W tabeli 2 przedstawiono dane dotyczące trwałości badanych substancji w masie po 9 tygodniach w 50°C.
Tabela 2
| Stopień rozkłada (% powierzchni piku @ 50°C - % powierzchni piku @ 4°C) | ||
| Względny czas retencji | Wolna zasada | Fumaran |
| 0,40 | 0,05 | - |
| 0,59 | - | 0, 00 |
| 0,60 | 0,01 | -- |
| 0,64 | 0,02 | 0,00 |
| 0,77 | - | - |
| 0,85 | - | - |
| 0,91 | 0, 02 | - |
| 100 | główne pasmo związku (I) | |
| 1,35 | 0,02 | 0, 00 |
| 166 | 0,17 | - |
| 1,93 | 0,03 | -- |
| Całkowity wzrost w % powierzchni pików | 0,32 | 0,00 |
- brak pików o tym względnym czasie retencji
Pogrubione i podkreślone liczby wskazują na pojawienie się nowego piku.
Sole stosowane powyżej, chlorowodorek i bromowodorek, wytworzono znanym sposobem, np. w celu wytworzenia chlorowodorku do roztworu związku (I) w etanolu dodano w 65°C około 1 równoważnika stężonego HCl i pozwolono, by mieszanina ochłodziła się. Po usunięciu rozpuszczalnika pod próżnią i rekrystalizacji pozostałości z absolutnego etanolu uzyskano chlorowodorek.
Bromowodorek wytworzono zasadniczo jak powyżej z tym, że użyto 48% HBr.
183 142
Pozostałość (%)
Czas (dni)
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowy fumaran (R)-5-(metyloaminosuifonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylo· -metylo)- lH-indolu.
- 2. Sposób wytwarzania nowego fumaranu (R)-5-(metyloaminosulfonylometyio)-3-(N -metyk)pirolidyn-2-ylometylo)-1H-mdoiu, znamienny tym, że (R^^metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indol poddaje się reakcji z kwasem fumarowym.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się około 1 równoważnika kwasu fumarowego.
- 4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera nowy fumaran fumaran (R^-tmetyloaminosulfonylometykO^-iN-metylopirolidyn-^-ylometylo)-! H-indolu.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-05-20 | Therapeutic agent |
| PCT/EP1996/001560 WO1996036632A1 (en) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Pyrrolidinyl methyl indole salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL323143A1 PL323143A1 (en) | 1998-03-16 |
| PL183142B1 true PL183142B1 (pl) | 2002-05-31 |
Family
ID=10774766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96323143A PL183142B1 (pl) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Nowy fumaran (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu, sposób wytwarzania nowego fumaranu (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu i środek farmaceutyczny |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994387A (pl) |
| EP (1) | EP0827503B1 (pl) |
| JP (1) | JP3233940B2 (pl) |
| KR (1) | KR100295255B1 (pl) |
| CN (1) | CN1063175C (pl) |
| AP (1) | AP738A (pl) |
| AR (1) | AR003949A1 (pl) |
| AT (1) | ATE194986T1 (pl) |
| AU (1) | AU701154B2 (pl) |
| BG (1) | BG63046B1 (pl) |
| BR (1) | BR9610858A (pl) |
| CA (1) | CA2219631C (pl) |
| CO (1) | CO5040221A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ287939B6 (pl) |
| DE (1) | DE69609504T2 (pl) |
| DK (1) | DK0827503T3 (pl) |
| DZ (1) | DZ2034A1 (pl) |
| ES (1) | ES2148753T3 (pl) |
| GB (1) | GB9510223D0 (pl) |
| GR (1) | GR3034290T3 (pl) |
| HK (1) | HK1017884A1 (pl) |
| HR (1) | HRP960223B1 (pl) |
| HU (1) | HU217657B (pl) |
| IL (1) | IL118239A (pl) |
| IS (1) | IS1908B (pl) |
| LV (1) | LV11992B (pl) |
| MA (1) | MA23876A1 (pl) |
| MX (1) | MX9708966A (pl) |
| MY (1) | MY132066A (pl) |
| NO (1) | NO312068B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ306448A (pl) |
| OA (1) | OA10747A (pl) |
| PL (1) | PL183142B1 (pl) |
| PT (1) | PT827503E (pl) |
| RU (1) | RU2161618C2 (pl) |
| SK (1) | SK281782B6 (pl) |
| TN (1) | TNSN96074A1 (pl) |
| TR (1) | TR199701397T1 (pl) |
| UA (1) | UA44320C2 (pl) |
| WO (1) | WO1996036632A1 (pl) |
| YU (1) | YU29496A (pl) |
| ZA (1) | ZA963938B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
| JP2015524400A (ja) * | 2012-07-19 | 2015-08-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | ９−［４−（３−クロロ−２−フルオロ−フェニルアミノ）−７−メトキシ−キナゾリン−６−イルオキシ］−１，４−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン−５−オンのフマル酸塩、その薬物としての使用及び調製 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906406C1 (pl) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| HU225055B1 (en) * | 1990-10-15 | 2006-05-29 | Pfizer | Indole derivatives, their intermediates, process for production them and pharmaceutical compositions containing the compounds |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
-
1995
- 1995-05-20 GB GBGB9510223.2A patent/GB9510223D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-10 KR KR1019970708280A patent/KR100295255B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 NZ NZ306448A patent/NZ306448A/xx unknown
- 1996-04-10 CA CA002219631A patent/CA2219631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 WO PCT/EP1996/001560 patent/WO1996036632A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-10 BR BR9610858A patent/BR9610858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-10 TR TR97/01397T patent/TR199701397T1/xx unknown
- 1996-04-10 PT PT96912013T patent/PT827503E/pt unknown
- 1996-04-10 JP JP53448896A patent/JP3233940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 ES ES96912013T patent/ES2148753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 DE DE69609504T patent/DE69609504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 CN CN96194043A patent/CN1063175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 MX MX9708966A patent/MX9708966A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 RU RU97120998/04A patent/RU2161618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 SK SK1541-97A patent/SK281782B6/sk unknown
- 1996-04-10 CZ CZ19973648A patent/CZ287939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AU AU55005/96A patent/AU701154B2/en not_active Ceased
- 1996-04-10 US US08/952,792 patent/US5994387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 HU HU9801761A patent/HU217657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 DK DK96912013T patent/DK0827503T3/da active
- 1996-04-10 UA UA97126158A patent/UA44320C2/uk unknown
- 1996-04-10 EP EP96912013A patent/EP0827503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 AT AT96912013T patent/ATE194986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 PL PL96323143A patent/PL183142B1/pl unknown
- 1996-04-11 AP APAP/P/1996/000801A patent/AP738A/en active
- 1996-05-10 AR ARP960102519A patent/AR003949A1/es unknown
- 1996-05-13 IL IL11823996A patent/IL118239A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 HR HR960223A patent/HRP960223B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 YU YU29496A patent/YU29496A/sh unknown
- 1996-05-17 MY MYPI96001888A patent/MY132066A/en unknown
- 1996-05-17 CO CO96025158A patent/CO5040221A1/es unknown
- 1996-05-17 ZA ZA9603938A patent/ZA963938B/xx unknown
- 1996-05-17 TN TNTNSN96074A patent/TNSN96074A1/fr unknown
- 1996-05-17 MA MA24243A patent/MA23876A1/fr unknown
- 1996-05-18 DZ DZ960077A patent/DZ2034A1/fr active
-
1997
- 1997-10-30 IS IS4605A patent/IS1908B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO19975210A patent/NO312068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102053A patent/BG63046B1/bg unknown
- 1997-11-20 OA OA70132A patent/OA10747A/en unknown
- 1997-12-11 LV LVP-97-256A patent/LV11992B/en unknown
-
1998
- 1998-10-20 HK HK98111337A patent/HK1017884A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 GR GR20000401977T patent/GR3034290T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA128369C2 (uk) | Сполуки, що інгібують rip1, а також способи їх одержання та застосування | |
| TW318844B (pl) | ||
| TW201118098A (en) | Processes for preparing pemetrexed | |
| US8163747B2 (en) | Acid addition salts, hydrates and polymorphs of 5-(2,4-dihydroxy-5-isopropyl-phenyl)-4-(4-morpholin-4-ylmethyl-phenyl)-isoxazole-3-carboxylic acid ethylamide and formulations comprising these forms | |
| TW200524917A (en) | Novel compounds | |
| IE62462B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
| PL183142B1 (pl) | Nowy fumaran (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu, sposób wytwarzania nowego fumaranu (R)-5-(metyloaminosulfonylometylo)-3-(N-metylopirolidyn-2-ylometylo)-1H-indolu i środek farmaceutyczny | |
| US20200207751A1 (en) | Aminopyrimidine compound and composition comprising same and use thereof | |
| WO2020025449A1 (en) | Highly stable crystalline eltrombopag monoethanolamine salt form d1 | |
| MXPA02000033A (es) | Polimorfos de un diclorhidrato cristalino de azobiciclo (2, 2, 2)oct-3-ilamina y sus composiciones farmaceuticas. | |
| EP3833354B1 (en) | Tissue transglutaminase modulators for medicinal use | |
| WO2003092622A2 (en) | Carvedilol monocitrate monohydrate | |
| KR102209701B1 (ko) | 토파시티닙의 신규한 결정형 형태 및 이의 제조방법 | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
| JPS625968A (ja) | 新規ｎ置換３，４―ジヒドロピリミジン誘導体および血管拡張剤 | |
| CN102666528A (zh) | 晶体cdc7 抑制剂盐 | |
| TW202430167A (zh) | 結晶黑皮質素亞型－２受體（ｍｃ２ｒ）拮抗劑 | |
| BE835297A (fr) | Nouvelles diazepines et procede pour les produire | |
| FR2539739A1 (fr) | Nouveaux derives de la naphtyl pyridazine actifs sur le systeme nerveux central, procede de preparation de ces derives et medicaments en contenant |