PT827503E - Sal de pirrolidinil-metil-indole - Google Patents
Sal de pirrolidinil-metil-indole Download PDFInfo
- Publication number
- PT827503E PT827503E PT96912013T PT96912013T PT827503E PT 827503 E PT827503 E PT 827503E PT 96912013 T PT96912013 T PT 96912013T PT 96912013 T PT96912013 T PT 96912013T PT 827503 E PT827503 E PT 827503E
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- fumarate salt
- salt
- compound
- indole
- methylpyrrolidin
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
9-503
DESCRIÇÃO MSAL DE PIRROLIDINIL-METIL-INDOLE"
Esta invenção diz respeito ao sal fumarato de (7?)-5-(metilamino--sulfonilmetil)-3-(A-metilpirrolidin-2-ilmetil)-l//-indole com a estrutura:
H — d) O composto (I) na sua forma de base livre é descrito no Exemplo 5A da WO-A-92/06973. O sal fumarato de (I) não foi anteriormente descrito, ainda que os sais fumarato sejam mencionados em termos gerais apenas numa lista de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis na WO-A-92/06973 e WO-A-94/25023. Nós verificámos agora que o sal fumarato de (I) tem uma estabilidade à degradação por oxidação inesperadamente melhorada. Também, e de novo inesperadamente, tem excelente solubilidade e estabilidade no estado sólido e é não higroscópico.
De acordo com isto, a presente invenção proporciona o sal fumarato de (i?)-5-(metilamino-sulfonilmetil)-3-(A-metilpirrolidin-2-ilmetil)-l//-indole, composições farmacêuticas que o contêm e seu uso no tratamento da enxaqueca. O sal pode ser preparado pela reacção do composto (I) com ácido fumárico, tipicamente cerca de 1 equivalente, num solvente orgânico adequado, ou numa mistura de solventes, conforme é ilustrado no Exemplo seguinte. -2-
Ele pode ser formulado e administrado a humanos para tratar a enxaqueca e outras indicações conforme descrito na WO-A-92/06973, a qual é aqui incorporada por referência.
Exemplo (^)-5-(Metilamino-sulfoni]metiI)-3-(./V-inetilpirrolidin-2-ilmetil)-l//-indoIe A uma suspensão (^)-5-(metilamino-sulfonilmetil)-3-(A-metilpirro-lidin-2-ilmetil)-1 //-indole (16,25 g; 0,0506 mol) em metanol (81,25 mL) foi adicionado, numa porção, ácido fumárico (5,87 g; 0,0506 mol) à temperatura ambiente dando uma suspensão fma que foi filtrada e lavada com metanol (16 mL). Os licores agitados foram aquecidos até ao refluxo e diluídos com acetonitrilo (50 mL). O solvente foi removido por destilação à pressão atmosférica e substituído por acetonitrilo até uma temperatura de vapor de 80 °C. Durante a destilação a solução foi semeada com fumarato de (f?)-5-(metilamino--sulfonilmetil)-3-(Ar-metilpirrolidin-2-ilmetil)-l//-indole e foi produzida uma lama. Deixou-se arrefecer a lama até à temperatura ambiente e, em seguida, foi granulada a 0 °C durante 1 hora. A filtração deu o produto (21,45 g; 97%) na forma de cristais esbranquiçados, p.f. 159 °C (por DSC). Rf 0,2 (sílica, éter dietílico/acetato de etilo/DEA/MeOH, 10:10:1:1); [ot]D + 13,17° (c=l, H20).
Encontrado: C-54,94; H-6,35; N-9,60% C16H23N302S; C4H404 requer: C-54,91; H-6,22; N-9,60%. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 1,50-1,90 (m, 4H), 2,50-2,54 (d, 3H), 2,54-2,60 (s, 3H), 2,62-2,74 (m, 1H), 2,82-2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20-3,30 (m, 1H), 4,28-4,36 (s, 2H), 6,48-6,54 (s, 2H), 3,20-3,30 (m, 1H), 4,28-4,36 (s, 2H), 6,48-6,54 (s, 2H), 6,70-6,80 (q, 1H), 7,02-7,12 (d, 1H), 7,16-7,22 (s, 1H), 7,28-7,36 (d, 1H), 7,48-7,56 (s, 1H), 10,86-10,94 (s, 1H).
Solubilidade saturada da base livre e sal fumarato do Composto (I)
Para ambos a base livre e sal fumarato, aproximadamente 50 mg de material a granel sólido foi pesado com precisão e colocado num tubo de plástico de 1,5 mL "Eppendorf' (Sigma). 0,3 mL de água (MilliQ) foram em seguida adicionados aos tubos. Os tubos foram em seguida agitados em turbilhão a 1300 rpm ("LKB") durante 16 horas à temperatura ambiente. O sobrenadante foi separado do material não dissolvido por centrifugação a 13 000 rpm durante 20 minutos ("Heraeus Biofuge 13") e em seguida diluído e analisado ao Composto (I) por HPLC. Este ensaio usou uma fase móvel de acetonitrilo (20%), água (80%) e ácido trifluoroacético (0,1%) e uma coluna 150 x 4,2 mm "Zorbax SB CN" a 40 °C com detecção UV em 220 nm. Os resultados são indicados abaixo.
Higroscopicidade
Aproximadamente 10 mg de base livre e 10 mg de sal fumarato do Composto (I) foram expostos a 8 humidades relativas (HRs) diferentes entre 0 e 94% a 30 °C na microbalança de humidade Surface Measurement Systems Ltd. Deixou-se que as amostras alcançassem o equilíbrio em cada uma das HRs e a mudança no peso do valor inicial quando a amostra foi primeiro colocada na balança foi calculada. Os dados foram usados para construir as curvas isotérmicas de sorção de humidade para os materiais. A higroscopicidade dos materiais foi comparada por cálculo da humidade captada a 90% HR, que foi como se segue:
Forma a granel Solubilidade (mg/mL) Higroscopicidade a 30 °C _e 90% HR (% p/p)
Base livre 0,12 0,2
Sal fumarato_67,5_0^2_ A solubilidade aumentada do sal fumarato na água simplifica a -4- formulação da solução aquosa e ajuda a dissolução das formas de dosagem sólidas. A solubilidade aquosa aumentada do sal fumarato não foi acompanhada pelo aumento da higroscopicidade da forma granel [o que poderia potencialmente levar à redução da estabilidade do granel].
Estabilidade à oxidação do Composto (I)
As formulações de cápsulas de gelatina mole constituem um sistema de entrega atractivo para o Composto (I) na medida em que aumentam a dissolução in vivo e uniformidade do conteúdo no fabrico. O Composto (I) pode ser formulado na forma de uma cápsula de gelatina mole cheia de líquido. Contudo, a degradação por oxidação limita muitas vezes a vida do invólucro de tais formulações. PEG 400 é representativo de um diluente de enchimento líquido típico usado para uma tal finalidade. O estudo seguinte foi desenhado para determinar se ocorre degradação por oxidação com o Composto (I) em tal formulação e se o sal fumarato proporciona protecção contra a degradação por oxidação.
Soluções a 1 mg/mL do composto (I) na forma de base livre, Composto (I) na forma de sal hidrocloreto e Composto (I) na forma de sal fumarato foram preparadas em 90% de PEG 400 (BDH) e 10% de água (Milli-Q). Foi adicionado 10% de água às formulações para imitar a captação de água proveniente do invólucro da cápsula de gelatina mole. A base livre não era muito solúvel na formulação o que proibiu outra investigação desta forma de granel. Contudo, para facilidade de preparação da solução, foi usado no seu lugar 0 sal hidrocloreto.
Foi adicionado às formulações peróxido de hidrogénio (BDH) até uma concentração final de 0,3% p/p para produzir uma pressão oxidante. Uma formulação de controlo sem peróxido de hidrogénio foi também usada no estudo.
1 mL de cada uma das formulações foi vedado em frascos de HPLC de 2 mL ("Cromacol") e colocados num fomo com termostato a 40 °C. Foram tomadas amostras nos dias 1,5 e 3 e guardadas congeladas (-20 °C) antes do ensaio. As amostras foram diluídas e analisadas usando o ensaio de HPLC indicador da estabilidade, conforme descrito anteriormente. A degradação foi expressa como % do Composto (I) restante.
Estabilidade do Composto (I) em 90% de PEG 400 a 40 °C com ou sem pressão oxidante (média ± desvio padrão, n=3) ] Sal fumarato sem peróxido
0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 Tempo (Dias) O estudo de estabilidade demonstrou que ambas as formas de sal do Composto (I) foram relativamente estáveis na formulação de PEG 400 na ausência de pressão oxidante. No entanto, quando foi aplicada uma pressão oxidante à formulação pela adição de peróxido de hidrogénio, foi observado um aumento significativo na degradação. Isto demonstra que a degradação por oxidação pode ocorrer nas formulações de gel mole de Composto (I) com um impacto resultante na vida em armazém da formulação. Deste modo, as formas de granel com estabilidade melhorada num ambiente oxidante ajudará a formulação em cápsulas de gelatina mole. -6- A taxa de degradação do sal fumarato foi significativamente mais baixa (análise de variância p < 0,001) do que do hidrocloreto em ambos os momentos. As propriedades antioxidantes do sal fumarato oferece protecção significativa contra a degradação na formulação e ajuda a sua formulação em veículos de gelatina mole.
Pelo que sabemos, não existem relatos anteriores na literatura com respeito à estabilidade oxidante superior dos sais fumarato.
Estabilidade do Estado Sólido A base livre e os sais hidrocloreto, hidrobrometo e fumarato do composto (I), aproximadamente 1 mg de cada forma, foram cuidadosamente pesados e colocados no interior de pequenos frascos de vidro. Estes foram guardados durante 9 semanas em cada uma das seguintes condições: 4 °C/humidade ambiente, 40 °C/humidade ambiente, 40 °C/ 75% HR e 50 °C/humidade ambiente. As amostras foram em seguidas sujeitas a análise usando o seguinte método de HPLC indicador de estabilidade. Uma fase móvel constituída por ortofosfato de di-hidrogénio e potássio 0,05 M ajustado para pH 2 com ácido fosfórico (90%) e acetonitrilo (far UV) (10%) foi bombeada através de uma coluna 150 x 4,6 mm "Zorbax SB-CN" (40 °C) a uma velocidade de fluxo de 1 mL/min com detecção de UV em 225 nm.
As amostras, com a excepção da base livre, foram preparadas dissolvendo-as na fase móvel num balão volumétrico de 25 mL. A base livre foi dissolvida em poucas gotas de metanol antes da diluição com a fase móvel. A estabilidade das amostras foi quantificada por investigação do aparecimento de novos picos nos cromatogramas das amostras armazenadas e do aumento em picos presentes comparado com as amostras de controlo guardadas a 4 °C. A degradação expressa por esta via para a base livre e o sal fumarato -7- guardado a 50 °C é mostrado no Quadro abaixo. Foram observadas tendências semelhantes nas condições de armazenamento de temperaturas mais baixas. Pode-se ver a partir dos dados que o sal fumarato não se degradou de todo após 9 semanas a 50 °C, enquanto a base livre mostrou degradação mensurável com o aparecimento de 4 novos picos relacionados com droga nova. Por conseguinte, o sal fumarato é o mais estável no estado sólido e tem uma vida em armazém da forma granel adequada para desenvolvimento farmacêutico.
Quadro
Composto (I): Dados da Estabilidade do Granel após 9 semanas a 50 °C % de Degradação (% da área de pico @ 50 °C -- % da área de pico @ 4 °C) Tempo de Retenção Relativo Base Livre Sal Fumarato 0,40 0,05 0,59 0,00 0,60 0,01 0,64 0,02 0,00 0,77 0,85 0,91 0,02 1,00 Banda principal do Composto (f 1,35 0,02 0,00 1,66 0,17 1,93 0,03 aumento total na 0,32 0,00 % da área de pico - - Não apresenta picos neste tempo de retenção relativo. Número a negrito e sublinhado indica um pico novo que apareceu.
Os sais hidrocloreto e hidrobrometo referidos acima foram preparados convencionalmente; por exemplo, para preparar o sal hidrocloreto, -8- uma solução do Composto (I) em etanol foi tratada a 65 °C com ca. 1 equivalente de HC1 conc. e deixada arrefecer. A remoção do solvente em vácuo e a recristalização da espuma residual a partir de etanol absoluto deu o sal hidrocloreto. O sal hidrobrometo foi preparado substancialmente da mesma maneira, com a excepção de que foi utilizado HBr a 48%.
Lisboa, 25 de Agosto de 2000
JORGE CRUZ
Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA
Claims (6)
- - 1 - REIVINDICAÇÕES 1. O sal fumarato de (i?)-5-(metilamino-sulfonilmetil)-3-(7V--metilpirrolidin-2-ilmetil)-l//-indole.
- 2. Uma composição farmacêutica compreendendo o sal fumarato de acordo com a reivindicação 1 e um diluente ou agente de suporte farmaceuticamente aceitável.
- 3. O sal fumarato de acordo com a reivindicação 1 para uso como medicamento.
- 4. O uso do sal fumarato de acordo com a reivindicação 1 para o fabrico de um medicamento para o tratamento da enxaqueca.
- 5. Um processo para a preparação do sal fumarato de (i?)-5-(metilamino-sulfonilmetil)-3-(A/-metilpirrolidin-2-ilmetil)-l//-indole, carac-terizado por compreender a reacção de (i?)-5-(metilamino-sulfonilmetil)-3-(7V--metilpirrolidin-2-ilmetil)-l//-indole com ácido fumárico.
- 6. Um processo de acordo com a reivindicação 5, em que é usado cerca de 1 equivalente de ácido fumárico. Lisboa, 25 de Agosto de 2000JORGE CRUZ Agente Oficial da Propriedade Industrie RUA VICTOR CORDON, 14 1200 USBOA
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-05-20 | Therapeutic agent |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT827503E true PT827503E (pt) | 2000-11-30 |
Family
ID=10774766
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT96912013T PT827503E (pt) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Sal de pirrolidinil-metil-indole |
Country Status (42)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5994387A (pt) |
EP (1) | EP0827503B1 (pt) |
JP (1) | JP3233940B2 (pt) |
KR (1) | KR100295255B1 (pt) |
CN (1) | CN1063175C (pt) |
AP (1) | AP738A (pt) |
AR (1) | AR003949A1 (pt) |
AT (1) | ATE194986T1 (pt) |
AU (1) | AU701154B2 (pt) |
BG (1) | BG63046B1 (pt) |
BR (1) | BR9610858A (pt) |
CA (1) | CA2219631C (pt) |
CO (1) | CO5040221A1 (pt) |
CZ (1) | CZ287939B6 (pt) |
DE (1) | DE69609504T2 (pt) |
DK (1) | DK0827503T3 (pt) |
DZ (1) | DZ2034A1 (pt) |
ES (1) | ES2148753T3 (pt) |
GB (1) | GB9510223D0 (pt) |
GR (1) | GR3034290T3 (pt) |
HK (1) | HK1017884A1 (pt) |
HR (1) | HRP960223B1 (pt) |
HU (1) | HU217657B (pt) |
IL (1) | IL118239A (pt) |
IS (1) | IS1908B (pt) |
LV (1) | LV11992B (pt) |
MA (1) | MA23876A1 (pt) |
MX (1) | MX9708966A (pt) |
MY (1) | MY132066A (pt) |
NO (1) | NO312068B1 (pt) |
NZ (1) | NZ306448A (pt) |
OA (1) | OA10747A (pt) |
PL (1) | PL183142B1 (pt) |
PT (1) | PT827503E (pt) |
RU (1) | RU2161618C2 (pt) |
SK (1) | SK281782B6 (pt) |
TN (1) | TNSN96074A1 (pt) |
TR (1) | TR199701397T1 (pt) |
UA (1) | UA44320C2 (pt) |
WO (1) | WO1996036632A1 (pt) |
YU (1) | YU29496A (pt) |
ZA (1) | ZA963938B (pt) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
WO2014012859A1 (en) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3906406C1 (pt) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
RO111767B1 (ro) * | 1990-10-15 | 1997-01-30 | Pfizer | Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni |
US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
-
1995
- 1995-05-20 GB GBGB9510223.2A patent/GB9510223D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-10 EP EP96912013A patent/EP0827503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 UA UA97126158A patent/UA44320C2/uk unknown
- 1996-04-10 BR BR9610858A patent/BR9610858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-10 CZ CZ19973648A patent/CZ287939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 PT PT96912013T patent/PT827503E/pt unknown
- 1996-04-10 WO PCT/EP1996/001560 patent/WO1996036632A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-10 ES ES96912013T patent/ES2148753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 NZ NZ306448A patent/NZ306448A/xx unknown
- 1996-04-10 TR TR97/01397T patent/TR199701397T1/xx unknown
- 1996-04-10 HU HU9801761A patent/HU217657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 SK SK1541-97A patent/SK281782B6/sk unknown
- 1996-04-10 US US08/952,792 patent/US5994387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 DE DE69609504T patent/DE69609504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 DK DK96912013T patent/DK0827503T3/da active
- 1996-04-10 RU RU97120998/04A patent/RU2161618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 JP JP53448896A patent/JP3233940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 CA CA002219631A patent/CA2219631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 KR KR1019970708280A patent/KR100295255B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AT AT96912013T patent/ATE194986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AU AU55005/96A patent/AU701154B2/en not_active Ceased
- 1996-04-10 CN CN96194043A patent/CN1063175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 MX MX9708966A patent/MX9708966A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 PL PL96323143A patent/PL183142B1/pl unknown
- 1996-04-11 AP APAP/P/1996/000801A patent/AP738A/en active
- 1996-05-10 AR ARP960102519A patent/AR003949A1/es unknown
- 1996-05-13 IL IL11823996A patent/IL118239A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 HR HR960223A patent/HRP960223B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 YU YU29496A patent/YU29496A/sh unknown
- 1996-05-17 ZA ZA9603938A patent/ZA963938B/xx unknown
- 1996-05-17 CO CO96025158A patent/CO5040221A1/es unknown
- 1996-05-17 TN TNTNSN96074A patent/TNSN96074A1/fr unknown
- 1996-05-17 MY MYPI96001888A patent/MY132066A/en unknown
- 1996-05-17 MA MA24243A patent/MA23876A1/fr unknown
- 1996-05-18 DZ DZ960077A patent/DZ2034A1/fr active
-
1997
- 1997-10-30 IS IS4605A patent/IS1908B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO19975210A patent/NO312068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102053A patent/BG63046B1/bg unknown
- 1997-11-20 OA OA70132A patent/OA10747A/en unknown
- 1997-12-11 LV LVP-97-256A patent/LV11992B/en unknown
-
1998
- 1998-10-20 HK HK98111337A patent/HK1017884A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 GR GR20000401977T patent/GR3034290T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HU189166B (en) | Process for producing pyridazin-amine derivatives | |
US6670370B1 (en) | Dextromethorphan tannate | |
EP0186252A2 (en) | Use of thiophene compounds for the manufacture of a medicament against tumours | |
IE62462B1 (en) | Novel esters of estramustine | |
PT827503E (pt) | Sal de pirrolidinil-metil-indole | |
US11524953B2 (en) | Niraparib solid state form | |
KR900006124B1 (ko) | Gem-디할로 및 테트라할로-1,12-디아미노-4,9-디아자-도데칸 및 이들의 제조방법 | |
US3903147A (en) | Upsilon-glutamyl amide of dopamine | |
US6060498A (en) | Composition containing antitumor agent | |
US7282602B2 (en) | Medicinal disulfide salts | |
US6784315B2 (en) | Stilbene derivative crystal and method for producing the same | |
US3954986A (en) | Pharmaceutical composition having synergistic analgesic activity | |
CH641775A5 (fr) | N-(1-methyl 2-pyrrolidinyl methyl) 2,3-dimethoxy 5-methylsulfamoyl benzamide et ses derives, son procede de preparation et composition le renferment. | |
US4027024A (en) | Pharmaceutical composition having synergistic analgesic activity | |
DK144565B (da) | Fremgangs4aade til fremstilling af 1-benzoyl-2-(2!,6!-dichlorphenylamino)-2-imidazolin og dens salte | |
EP0080592A1 (en) | A novel vasodilator compound, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions thereform | |
JPH0217553B2 (pt) | ||
JPS6365644B2 (pt) | ||
WO2005023789A1 (en) | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid |