SK281782B6 - Fumarátová soľ (r)-5-(metylaminosulfonyl-metyl)-3- (n-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-1h-indolu, spôsob jej výroby, použitie a farmaceutický prostriedok - Google Patents

Abstract

Je opísaná fumarátová soľ (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)- 3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-1H-indolu. Táto soľ sa vyrába reakciou voľnej bázy s kyselinou fumarovou. Farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje uvedenú fumarátovú soľ a farmaceuticky vhodné riedidlo alebo nosič. Použitie tejto soli na výrobu liečiva a na liečenie migrény.ŕ

Description

Vynález sa týka fumarátovej soli (R)-5(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-l H-indolu, spôsobu jej výroby, použitia a farmaceutického prostriedku na jej báze.

(R)-5-(Nctylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidm2-ylmetyl)-lH-indol, vo forme voľnej bázy, je opísaný v príklade 5A WO-A 92/06973. Fumarátová soľ tejto zlúčeniny dosiaľ nebola opísaná, hoci fúmarátové soli sú v WO-A 92/06973 všeobecne spomínané v zozname farmaceutický vhodných solí.

Teraz sa s prekvapením zistilo, že fumarátová soľ (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-lH-indolu má neočakávane zlepšenú stálosť proti oxidačnej degradácii. Prekvapujúce tiež je, že má výbornú rozpustnosť a stálosť v pevnom stave a nie je hygroskopická.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu je fumarátová soľ (R)-5-(metyl· anúnosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-1H-indolu vzorca (I).

Predmetom vynálezu je ďalej farmaceutický prostriedok, ktorý túto soľ obsahuje. Ďalej je predmetom vynálezu táto soľ na použitie pri liečbe migrény.

Soľ podľa vynálezu je možné pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (I) s kyselinou fúmarovou, obyčajne asi 1 ekvivalentom, vo vhodnom organickom rozpúšťadle alebo zmesi rozpúšťadiel, ako je to ilustrované v nasledujúcom príklade.

Soľ podľa vynálezu je možné spracovávať na farmaceutické prostriedky a podávať ľuďom pri liečbe migrény a pri iných indikáciách, ako je to opísané vo WO-A-92/06973. Táto citácia je tu uvádzaná náhradou za prenesenie celého obsahu tejto prihlášky do tohto textu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Fumarát (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-1 H-indolu

K suspenzii (R)-5-(metylaminosulfonylrnctyl)-3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-l H-indolu (16,25 g, 0,0506 mol) v metanole (81,25 ml) sa pri teplote miestnosti v jednej dávke pridá kyselina íúmarová (5,87 g, 0,0506 mol). Výsledná jemná suspenzia sa sfiltruje a filter sa premyje metanolom (16 ml). Spojené lúhy sa za miešania zahrejú k spätnému toku a zriedia acetonitrilom (50 ml). Rozpúšťadlo sa odstraňuje destiláciou za atmosférického tlaku a nahradzuje sa acetonitrilom až do teploty par 80 °C. Behom destilácie sa roztok zaočkuje fumarátom (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)3-(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl)-1H-indolu. Vzniknutá suspenzia sa nechá schladnúť na teplotu okolia a potom nechá granulovať 1 hodinu pri 0 °C. Filtráciou sa oddelí produkt (21,45 g, 97 %) vo forme špinavobielych kryštálov s teplotou topenia 159 °C (podľa DSC); Rf = 0,2 (silikagel, dietyléter/etylacetát/DEA/MeOH, 10:10:1: 1); [a]_D = +13,17° (c=l,H₂O)

Analýza pre C₁₆H₂₃N₃O₂S.C₄H₄O₄: vyrátané: C 54,91, H 6,22, N 9,60 % nájdené: C 54,94, H 6,35, N 9,60 % ’H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 1,50 - 1,90 (m, 4H), 2,50 - 2,54 (d, 3H), 2,54 - 2,60 (s, 3H), 2,62 - 2,74 (m, 1H), 2,82 - 2,96 (m, 1H), 3,08 (dd, 1H), 3,20 - 3,30 (m, 1H), 4,28 - 4,36 (s, 2H), 6,48 - 6,54 (s, 2H), 6,70 - 6,80 (q, 1H), 7,02 - 7,12 (d, 1H), 7,16 - 7,22 (s, 1H), 7,28 - 7,36 (d, 1H), 7,48 - 7,56 (s, 1H), 10,86 - 10,94 (s, 1H).

Rozpustnosť pri nasýtení voľnej bázy a fumarátovej soli zlúčeniny vzorca (I)

Do 1,5 ml plastových skúmaviek „Eppendorf“ (Sigma) sa presne naváži približne vždy 50 mg pevnej sypkej formy voľnej bázy a fumarátovej soli. Do skúmaviek sa pridá 0,3 ml vody (MilliQ). Obsah skúmaviek sa 16 hodín pri teplote miestnosti mieša vírivým pohybom pri frekvencii otáčania 1300 min’¹ („LKB“). Supematant sa oddelí od nerozpustenej látky 20 minútovou centrifiigáciou pri frekvencii otáčania 13 000 min’¹ („Heraeus Biofúge 13“), potom zriedi a pomocou vysokotlakovej kvapalinovej chromatografie skúša na prítomnosti zlúčeniny vzorca (I). Pri tejto skúške sa použije acetonitril (20 %), voda (80 %) a trifluóroctová kyselina (0,1 %) ako mobilná fáza a stĺpec „Zorbax SB CN“ (150 x 4,2 mm). Skúška sa vykonáva pri 40 °C za UV detekcie pri 220 nm. Výsledky sú uvedené ďalej.

Hygroskopickosť

Voľná báza a fumarátová soľ zlúčeniny vzorca (I) (vždy asi 10 mg) sa pri 30 °C v mikrováhach na meranie vlhkosti Surface Measurement Systems Ltd. vystav! 8 rôzny relatívnym vlhkostiam (RH) v rozmedzí od 0 do 94 %. Vzorky sa nechajú ekvilibrovať pri každej z relatívnych vlhkostí a vyráta sa zmena hmotnosti od počiatočnej hodnoty, ktorou je počiatočná hmotnosť vzorky umiestnenej na váhy. Tieto údaje sa použijú na zostrojenie izoterm sorpcie vlhkosti uvedených látok. Hygroskopickosť týchto látok sa porovná tak, že sa vyráta absorpcia vlhkosti pri 90 % relatívnej vlhkosti. Výsledky sú nasledujúce:

Sypká forna	Rozpustnosť (nq/ml)	íiygroskcpí c.kosť pri 30‘C a m relatívnej vlhkosti (i hnotnoatné)
Volná báza	0,12	0,2
Fumarátová soí	67,5	0,2

Zvýšená rozpustnosť fumarátovej soli vo vode zjednodušuje prípravu vodných roztokov a podporuje rozpúšťanie pevných dávkovacích foriem. Zvýšená rozpustnosť fúmarátovej soli vo vode nie je sprevádzaná zvýšením hygroskopickosti sypkej formy (ktorá by potenciálne mohla viesť k zníženiu stálosti sypkej formy).

Oxidačná stálosť zlúčeniny vzorca (I)

Prípravky vo forme mäkkých želatínových kapsúl sú atraktívnym systémom na dodávku zlúčeniny vzorca (I), pretože zlepšujú rozpustnosť in vivo a rovnomernosť obsahu pri výrobe. Zlúčeninu vzorca (I) je možné spracovávať na kvapalnú náplň mäkkých želatínových kapsúl. Skladovateľnosť týchto prípravkov je však často obmedzená vplyvom oxidačnej degradácie. Na tieto účely je ako reprezentatívny príklad typického riedidla kvapalnej náplne možné uviesť polyetylénglykol (PEG) 400. Cieľom nasledujúcej skúšky je stanoviť, či v takých prípravkoch dochádza pri zlúčenine vzorca (I) k oxidačnej degradácii a či fumarátová soľ poskytuje ochranu proti oxidačnej degradácii. Pripravia sa roztoky zlúčeniny vzorca (I) vo forme voľnej bázy, zlú2

SK 281782 Β6

Ceniny vzorca (I) vo forme hydrochloridovej soli a zlúčeniny vzorca (I) vo forme fumarátovej soli vždy s koncentráciou 1 mg/ml v zmesi 90 % PEG 400 (BDH) a 10 % vody (Milli-Q). K prípravku sa pridá vždy 10 % vody, aby sa simuloval vstup vody z puzdra mäkkej želatínovej kapsuly. Voľná báza v prípravku nie je dobre rozpustná, čo znemožňuje ďalšie skúmanie tejto formy. Vďaka ľahkej príprave roztoku sa však na miesto nej použije hydrochloridová soľ. S cieľom vyvolať oxidačný tlak sa k prípravku pridá peroxid vodíka (BDH) do konečnej koncentrácie 0,3 % (hmotn.). Pri skúške sa tiež použije kontrolný prípravok bez peroxidu vodíky. 1 ml každého prípravku sa uzavrie do 2 ml nádobiek pre HPLC („Cromacol“), ktoré sa umiestnia do sušiarne, ktorej teplota je termostatom udržovaná na 40 °C. Po 1,5 a 3 dňoch sa vzorky vyberú a až do skúšky skladujú zmrazené pri -20 °C. Vzorky sa zriedia a analyzujú pri použití skúšky HPLC indikujúcej stabilitu opísaným postupom. Degradácia sa vyjadri ako podiel zvyšnej zlúčeniny vzorca (I) v percentách.

Stabilita zlúčeniny vzorca (I) v 90 % PEG 400 pri 40 °C za oxidačného tlaku a bez oxidačného tlaku (stredná hodnota ± smerodajná odchýlka, n = 3) ”°í

1X1 eoľ pri použití peroxidu vodíka ťUBAlátavá sol bei paroxidu vodíka aci ooľ bez peroxidu vodík. ,_{ol pri} __ ----použití peroxidu vodíka

-Í čas (dny)

Skúška stability ukazuje, že v neprítomnosti oxidačného tlaku sú obidve soľné formy zlúčeniny vzorca (I) v prípravku PEG 400 relatívne stabilné. Keď sa však na prostriedok aplikuje oxidačný tlak, prostredníctvom prídavku peroxidu vodíka, je zistená významne zvýšená degradácia. To demonštruje, že sa v mäkkých želatínových prípravkoch zlúčeniny vzorca (I) môže vyskytovať oxidačná degradácia, ktorá následne ovplyvňuje skladovateľnosť takého prípravku. Pevné sypké formy so zlepšenou stabilitou v oxidačnom prostredí budú teda napomáhať príprave mäkkých želatínových kapsúl.

V obidvoch časových bodoch je rýchlosť degradácie fumarátovej soli významne nižšia (analýza variancie p<0,001) ako pri hydrochloride. Antioxidačné vlastnosti fumarátovej soli poskytujú významnú ochranu proti degradácii v prípravku a napomáhajú jej spracovanú s vehikulami na báze mäkkej želatíny.

Podľa našich informácií sa žiadne predchádzajúce správy v literatúre netýkajú vynikajúcej oxidačnej stálosti fúmarátovej soli.

Stabilita v pevnom stave

Do malých sklenených fľaštičiek sa presne naváži vždy 1 mg voľnej bázy, hydrochloridovej, hydrobromidovej a fumarátovej soli zlúčeniny vzorca (I). Tieto fľaštičky sa 9 týždňov skladujú vždy za nasledujúcich podmienok: pri 4 °C a vlhkosti okolia, pri 40 °C a vlhkosti okolia, pri 40 °C pri 75 % relatívnej vlhkosti a pri 50 °C a vlhkosti okolia. Potom sa vzorky skúšajú pri použití nasledujúceho postupu s HPLC indikujúcej stabilitu. Mobilná fáza, ktorá sa skladá z 0,05M dihydrogenortofosforečnanu draselného (90 %), ktorého pH bolo kyselinou fosforečnou nastavené na 2, a acetonitrilu (ďaleká W oblasť) (10 %), sa čerpá stĺpcom „Zorbax SB-CN“ 150 x 4,6 mm (40 °C) rýchlosťou 1 ml/min. za UV detekcie pri 225 nm.

Vzorky s výnimkou voľnej bázy, sa pripravia tak, že sa uvedené látky rozpustia v mobilnej fáze v 25 ml volumetrickej nádobe. Voľná báza sa rozpustí v niekoľkých kvapkách metanolu a potom zriedi mobilnou fázou.

Stabilita vzorky sa kvantifikuje na základe skúmania novoobjavených píkov v chromatogramoch skladovaných vzoriek a zvýšenia prítomných píkov v porovnaní s kontrolnými vzorkami skladovanými pri 4 °C. Týmto spôsobom sa vyjadri degradácia voľnej bázy a fumarátovej soli skladovanej pri 50 °C, ako je ilustrované v ďalej uvedenej tabuľke. Podobné trendy boli zistené za podmienok nižšej skladovacej teploty. Z údajov je zrejmé, že fumarátová soľ po 9 týždňoch pri 50 °C nie je nijak degradovaná, zatiaľ čo voľná báza má merateľnú degradáciu za vzniku 4 nových píkov vzťahujúcich sa na liečivo. Fumarátová soľ je teda najstabilnejšia v pevnom stave a jej skladovatelnosť v pevnej forme ju robí vhodnou na farmaceutické spracovanie.

Tabuľka

Stabilita zlúčeniny vzorca (I) v pevnom stave po 9 týždňoch pri 50 °C

Degradácia (t) (plocha piku (t) pri 50*C - plocha piku pri 4’C (%)}

Relatívny ratančný
čas	Volná báza	Fuearátová βοϊ
0,40		—
0,59	—	0,00
0,60	0,01	—
0,64	0,02	0,00
0,77	—	—
0,85	—
0,91	0.02	—
1,00	hlavný pás zlúčeniny	vzorca I
1,35	0,02	0,00
1,66	SLIZ	—
1,93	0.03

Celková zvýšenie plochy piku v I 0,32 0,00

- pri tomto relatívnom retenčnom čase nie sú prítomné žiadne piky

Podčiarknuté údaje označujú objavenie nového piku.

Uvedená hydrochloridová a hydrobromidová soľ sa vyrobí obvyklým postupom. Hydrochloridová soľ sa vyrobí napríklad tak, že sa roztok zlúčeniny vzorca (I) v etanole pri 65 °C zmieša asi s 1 ekvivalentom koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Potom sa reakčná zmes ochladí a pri zníženom tlaku sa z nej odstráni rozpúšťadlo. Zvyšok sa prekryštalizuje z absolútneho etanolu, čím sa získa hydrochloridová soľ.

Hydrobromidová soľ sa pripraví v podstate rovnakým postupom, ktorý je opísaný; použije sa však 48 % kyselina bromovodíková.

Claims (7)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Fumarátová soľ (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-mctylpyrolidin-2-ylmetyl)-lH-indolu.
2. 2. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa t ý m , že obsahuje fúmarátovú soľ podľa nároku 1 a farmaceutický vhodné riedidlo alebo nosič.
3. 3. Fumarátová soľ podľa nároku 1 na použitie ako liečivo.
4. 4. Použitie fumarátovej soli podľa nároku 1 na výrobu liečiva na liečbu migrény.

   SK 281782 Β6
5. 5. Spôsob výroby fumarátovej soli (R)-S-(metylaminosulfonylmetyl)-3 -(N-metylpyrolidin-2-ylmetyl) 1H-indolu podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa (R)-5-(metylaminosulfonylmetyl)-3-(N-metylpyrolidn-2-ylmetyl)-lH-indol nechá reagovať s kyselinou fúmarovou.
6. 6. Spôsob podľa nároku 5, vyznačujúci sa tým, že sa použije asi 1 ekvivalent fumarovej kyseliny.
7. 7. Fumarátová soľ podľa nároku 1 alebo farmaceutický prostriedok podľa nároku 2 na použitie na liečbu migrény.