UA44320C2 - Фумарат(r)-(метиламіносульфонілметил)-3-(n-метилпіролідин-2-ілметил)-1н-індолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція для лікування мігрені, спосіб лікування мігрені - Google Patents
Фумарат(r)-(метиламіносульфонілметил)-3-(n-метилпіролідин-2-ілметил)-1н-індолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція для лікування мігрені, спосіб лікування мігрені Download PDFInfo
- Publication number
- UA44320C2 UA44320C2 UA97126158A UA97126158A UA44320C2 UA 44320 C2 UA44320 C2 UA 44320C2 UA 97126158 A UA97126158 A UA 97126158A UA 97126158 A UA97126158 A UA 97126158A UA 44320 C2 UA44320 C2 UA 44320C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- fumarate
- ylmethyl
- indole
- salt
- methylaminosulfonylmethyl
- Prior art date
Links
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 title description 2
- -1 METHYLAMINOSULPHONYLMETHYL Chemical class 0.000 title 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000006864 oxidative decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N hydrobromide;hydrochloride Chemical class Cl.Br BICAGYDGRXJYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004441 surface measurement Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Фумарат (R)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(N-метилпіролідин-2-ілметил)-1Н-індолу, спосіб його отримання, що включає взаємодію (R)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(N-метилпіролідин-2-ілметил)-1Н-індолу з фумаровою кислотою, фармацевтична композиція для лікування мігрені і спосіб лікування мігрені.
Description
Даний винахід стосується солі фумарової кислоти (Н)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М- метилпірролідін-2-ілметил)-1Н-індолу формули (1)
ТН
М
Н 0)
Сполука (1) у вигляді вільної основи описана у Прикладі 5А міжнародної публікації УУО-А-92/06973. Сіль фумарової кислоти сполуки (1) раніше не була описана, хоча у загальних рисах фумарати вказані у переліку належних фармацевтично придатних солей приєднання кислоти, котрі наведені у УУО-А-92/06973.
Авторами встановлено, що сіль фумарової кислоти сполуки (1) неочікувано проявляє стійкість до окислювального розкладання. Крім того, та також неочікувано, винайдено, що вона має прекрасну розчиненість, стійкість у твердому стані та негідроскопічність.
Відповідно, даний винахід відноситься до фумарату (Н)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М- метилпірролідін-2-ілметил)-1Н-індолу, що містить його фармацевтичну композицію для його використання для лікування мігрені.
Вказану сіль одержують шляхом взаємодії сполуки (1) з фумаровою кислотою, звичайно узятою у кількості 1 еквіваленту, у належному органічному розчиннику або суміші розчинників, що ілюструється наступними прикладами.
З заявленої солі можливо одержати лікарську форму для введення хворому, що потерпає від мігрені, а також у випадку інших показників, що описані у заявці М/О-А-92/06973, котра у даний опис включена у вигляді посилання.
Приклад (А)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М-метилпірролідін-2-ілметил)-1 Н-індол.
До суспензії (Н)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М-метилпірролідін-2-ілметил)-1Н-індолу (16,25г, 0,050бмоль) у метанолі (81,25мл) за один прийом додають фумарову кислоту (5,87г, 0,050бмоль) при температурі навколишнього середовища, одержуючи тонкодисперсійну суспензію, котру потім фільтрують та промивають метанолом (1бмл). Перемішуємі рідини нагрівають до температури утворення флегми та розбавляють ацетонітрілом (5Омл). Розчинник відгонюють при атмосферному тиску та замінюють ацетонітрілом, контролюючи заміну до температури парів (80"С). Під час відгонки у розчин вносять зацькування у вигляді (8)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М-метил-пірролідін-2-ілметил)-1 Н- індолфумарат, одержуючи відповідну суспензію. Суспензію охолоджують до температури навколишнього середовища та потім гранулюють при 0"С на протязі години. Фільтрація дає продукт (21,45г, 9795) у вигляді білявих кристалів з темп. плав. 1597"С, що визначається методом ДСК (діференціальної сканируючої калориметрії), ВЕ. 0,2 (вдоокис кремнію, суміш діетиловий ефір / етилацетат / діетаноламін (ДСА) / метанол у відношенні (10:10: 1: 1) та (Фо ж 13,77 (с хх 1, НгО).
Винайдено: С 54,94; Н 6,35; М 9,6095
Вирахувано до СівНгзМ3зО25; СаНаОх: С 54,91; Н 6,22; М 9,6095 1Н-ЯМР (з300Мгц, ДМСО-Ов) б - 1,50 - 1,90 (т, 4Н), 2,50 - 2,54 (0, ЗН), 2754 - 2760 (в, ЗН), 2,62 - 2,74 (т, 1Н), 2,82 - 2,96 (т, 1Н), 3,08 (да, 1), 3,20 - 3,30 (т, 1Н), 4,28 - 4,36 (в, 2Н), 6,48 - 6,54 (5, 2Н), 6,70 - 6,80 (4, 1Н), 7,16 - 7,22 (5, 1Н), 7,28 - 7,36 (й, 1), 7,48 - 7,56 (з, 1Н), 10,86 - 10,94 (в, 1Н).
Примітка: а - дублет, аа - подвійний дублет, 5 - сінглет, д - квардуплет.
Насичена розчиненність вільної основи та фумарату сполуки (1).
Як для вільної основи, так і для солі фумарової кислоти приблизно 50мг твердого насипного продукту точно зважують у пластмасову трубку Єппендорфу (Зідта) місткістю 1,5, куди додають 0,Змл води (МИШО).
Зміст перемішують у завірюшному режимі з швидкістю 13 - об/хвил. (встановлення І КВ) при кімнатній температурі на протязі 16 годин. Верхню верству відовремлюють з швидкістю 13000об/хвил на протязі 20 хвилин (втановлення Негаєие Віоїшд 13), розбавляють та аналізують на зміст хроматографії (ВЄЖХ).
Рухлива фаза: ацеторітріл (2095), вода (8095) та трифтороцетна кислоти (0,195); колонка - 7ограх 5В СМ розміром 150 х 4,2мм, температура 40"С, детектор ультрафіолетовий з довжиною хвилі 220нм. Одержані результати наведені нище.
Гідроскопічність.
Приблизно 1Омг кожного з продуктів, враховуючи вільну основу з різноманітною відносною вологістю (Аз) від 0 до 9495 при температурі 30"С на мікровісах фірми Сурфайс Міешуремент Сістемз ЛТД. Зразкам дають можливість досягнути рівноваги при кожному з цих позначень вологості та розраховують зміни у фазі від його початкової величини, коли зразок був вперше покладений на ваги. Одержанні дані використовують з метою будівництва ізотерм сорбції вологи для цих продуктів. Гідроскопічність продуктів порівнюють шляхом вирахування поглинання вологи при 9095-ої відносної вологи. Дані наведені у Таблиці.
Нефасована форма Розчиненість мг/мл | Гідроскопічність при З0ОС та 9096 від. вологи, 96 ваг. пи й
Збільшена розчиненість солі фуранової кислоти у воді спрощує приготування водорозчинених фармацевтичних композицій та сприяє розчиненню твердих лікарських форм. При цьому збільшена розчиненість фумарату не супроводжується збільшенням гідроскопічності речовини (котра потенційно могла призвести до зниження стабільності основного матеріалу).
Окислювальна стабільність сполуки (1).
М'які желатинові капсули становлять собою зручні засоби для доставки сполуки (1), так як вони покращують розчинення іп мімо та однорідність вмісту під час виготовлення капсул. Можливо приготувати лікарський засіб на основі сполуки (1) у вигляді м'якої желатинової капсули з рідким наповненням. Але, окислюване розкладання часто обмежує строк зберігання таких лікарських форм. Поліетиленгліколь (ПЕГ) 400 (РЕС 400) є типовим розбавителем, що використовується з цією метою. Для того, щоби визначити, відбувається чи окислювальне розкладання у сполуки (1), що присутній у такій формі, та забезпечує чи сіль фумарової кислоти захист від такого розкладання, були проведені наступні дослідження.
Розчини сполук (1) з концентрацією 1мг/мл у вигляді вільної основи, сполуки (1) у вигляді хлороводяної солі та сполуки (1) у вигляді фумарату готують у суміші з 9095 поліетилен-гліколю 400 (ВОН) та 1095 води (МІП-О). Воду у кількості 1095 додають до одержаних композицій для імітації доступу води з оболонки м'якої желатинової капсули. Вільну основу недостатньо добре розчинено у композиції що є перешкодою для подальшого вивчення цього продукту. Таким чином, для полегшення приготування розчину замість нього використовують хлороводяну сіль.
З метою створення окислювального навантаження до композиції додають перелік водню (ВОН) з концентрацією 0,395 ваг. У дослідженні бере участь також холоста спроба (вищесказана композиція у відсутності перекису водню). По їмл кожної композиції запаюють в ампули для ВЄЖХ на 2мл ("Стотасої!"), розміщують у термостат при 40"С. Спроби відбирають для аналізу через 1,5 та З доби та зберігають до аналізу у замороженому стані (-207С). Далі їх розбавляють та аналізують вищезгаданим методом ВЄЖХ.
Ступінь розкладання наводять у вигляді відсоткового вмісту сполуки, що залишилася (1).
Стабільність сполуки (1) у 9095 ПЕГ 400 у присутності або у відсутності окислювального навантаження (серед, значення з СКО, п - 3).
Час- П9- тина Фумарат без перекису врдня що 100 о. ши- 90 ТУ НОСЇ-сіль без перекису водня лася, ви Фумарат у присутності перекису мо 50 ши водня 70 ши 60 НСеі-сіль у присутності перекису водня в) 0 0,5 |! 1,5 2 2,3 3
Час (доба)
Вивчення стабільності доводить, що обидві солеві форми сполуки (1) демонструють відносну стабільність у композиції з ПЕГ 400 у відсутності окислювального навантаження. Але, в умовах окислення, котре обумовлено присутністю перекису водню, спостерігається значне збільшення розкладання. Це говорить про те, що окислювальне розкладання може відбуватися у лікарських формах, то містять сполуку (1) та приготованих у вигляді м'яких гелей, причому воно впливає на строк зберігання. Таким чином, нерасфасовані форми з покращеною стабільністю у окислювальному середовищі будуть сприяти приготуванню лікарських форм на основі описаної вище композиції у вигляді м'яких желатинових капсул.
Ступінь розкладання солі фумарової кислоти значно нище (згідно дисперсійному аналізу при достовірній ймовірності р о «0,001), ніж хлористоводяної солі за той же період часу. Антиоксидантні властивості фумарату здійснюють важливий захист проти його розкладання у композиції на його основі у вигляді м'яких желатинових капсул.
Як відомо авторам винаходу, у літературі відсутні відомості, що стосуються прекрасної окислювальної стабільності солей фумарової кислоти.
Стабільність у твердому стані.
Приблизно мг кожного з продуктів, що включають вільну основу, хлористоводяну сіль, бромистоводяну сіль та фумарат сполуки (1) точно зважують у маленькі скляні ампули. Ампули зберігають на протязі 9 тижнів в умовах вологи навколишнього середовища при температурах 4"С, 40"С та 50"С та й середовищі з відносною вологістю 7595 при 40"С. Зразки далі аналізують методом ВЄЖХ у наступних умовах. Рухливу фазу, що містить 0,05М розчину дігідроортофосфату калію, доведеного до рН 2 за допомогою фосфорної кислоти (9095), та ацетонітрілу (дальня УФ) (1095) прокачували через колонку "2ограх 5В-СМ" розміром 150 х 4 бмм (40"С) з швидкістю 1мл/хвил. (реєстрація УФ-детектором при довжині хвилі 225нм).
Всі спроби, крім вільної основи, готують шляхом розчинення їх рухливої фази у мірній склянці на 25мл.
Вільну основу перед розбавленням рухливою фазою розчиняють у декількох краплях метанолу.
Стабільність спроб визначають кількісно до проявли нових шпилів на хроматограмі спроб після зберігання, вимірюючи збільшення шпилів, що присутні у порівнянні з контрольними спробами, котрі зберігалися при температурі 4"С. Ступінь розкладання, що виражена таким чином для вільної основи, котрі зберігалися при 50"С, ілюструється у наведеній нище таблиці. Аналогічні тенденції спостерігаються при більш низьких температурах зберігання. З одержаних даних можливо побачити, що фумарат не розкладається зовсім через 9 тижнів зберігання при 50"С, тоді як вільна основа демонструє розкладання, що піддається кількісному вимірюванню при появі 4-х нових шпилів, що відносяться до досліджуємої лікарської речовини. Таким чином, фумарат, є найбільш стабільним у твердому стані та з тривалим строком зберігання нефасованої форми, належним для наступного приготування фармацевтичних препаратів.
Таблиця 11111111 Розкладання, Зб(площашпиля, дбпри506Стапри4бс)../-:/ С 68581111 -11111111111111111111111000 пет ПО Ж ПОООООООООНЯ ПО 11166411111111717111111111111111100021Ї11111111111111111000 н"нИИШИХлИншнннжнннининннин ший нини т: ПИ ПОЛО ни ти о Ж Я ПОЛО 111111010101700 111111 |Основнасмугасполую()їЇ//З/|Ї 77777771 000185111111111111111111111111160002 Ї1111111111111111000 нд КЗ По ЖК ЛЕ ДЯ ПОЛО ши Ех я ПК Я ПО (Загальний рістплощішпиля, З6дГ | (00382777 | 77777771717171717171717171000Сс21С
Примітка: - відсутність шпилів при даному відносному часі утримування; - виділена та підкреслена цифра вказує на появу нового шпиля.
Хлористоводяну та бромістоводяну солі готують за стандартними методиками; наприклад для одержання хлористо водяної солі розчин сполуки (1) у етанолі оброблюють при 6592С приблизно 1 еквівалентом концентрованої соляної кислоти та охолоджують. Хлороводяну сіль одержують після видалення розчинника у вакуумі та перекристалізації залишку з абсолютного етанолу.
Бромістоводяну сіль у основному одержують аналогічно за виключенням того, що при обробці використовують 4890 Ньг.
Claims (6)
1. Фумарат (Н)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М-метилшролідин-2-ілметил)-1Н-індолу.
2. Фармацевтична композиція для лікування мігрені, що включає активний агент та фармацевтичне придатний розчинник або носій, яка відрізняється тим, що вона містить як активний агент ефективну кількість фумарату за п. 1.
3. Фумарат за п. 1, як засіб для лікування мігрені.
4. Спосіб одержання фумарату (А)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М-метилпіролідин-2-ілметил)-1 Н-індолу, який відрізняється тим, що піддають взаємодії (Н)-5-(метиламіносульфонілметил)-3-(М-метилпіролідин-2- ілметил)-ТН-індол з фумаровою кислотою.
5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що фумарову кислоту використовують у кількості 1 еквівалента.
6. Спосіб лікування мігрені у людини, який відрізняється тим, що вводять ефективну кількість фумарату або фармацевтичної композиції, відповідно, за п.1 або п.2.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9510223.2A GB9510223D0 (en) | 1995-05-20 | 1995-05-20 | Therapeutic agent |
| PCT/EP1996/001560 WO1996036632A1 (en) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Pyrrolidinyl methyl indole salt |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44320C2 true UA44320C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=10774766
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97126158A UA44320C2 (uk) | 1995-05-20 | 1996-04-10 | Фумарат(r)-(метиламіносульфонілметил)-3-(n-метилпіролідин-2-ілметил)-1н-індолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція для лікування мігрені, спосіб лікування мігрені |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5994387A (uk) |
| EP (1) | EP0827503B1 (uk) |
| JP (1) | JP3233940B2 (uk) |
| KR (1) | KR100295255B1 (uk) |
| CN (1) | CN1063175C (uk) |
| AP (1) | AP738A (uk) |
| AR (1) | AR003949A1 (uk) |
| AT (1) | ATE194986T1 (uk) |
| AU (1) | AU701154B2 (uk) |
| BG (1) | BG63046B1 (uk) |
| BR (1) | BR9610858A (uk) |
| CA (1) | CA2219631C (uk) |
| CO (1) | CO5040221A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ287939B6 (uk) |
| DE (1) | DE69609504T2 (uk) |
| DK (1) | DK0827503T3 (uk) |
| DZ (1) | DZ2034A1 (uk) |
| ES (1) | ES2148753T3 (uk) |
| GB (1) | GB9510223D0 (uk) |
| GR (1) | GR3034290T3 (uk) |
| HK (1) | HK1017884A1 (uk) |
| HR (1) | HRP960223B1 (uk) |
| HU (1) | HU217657B (uk) |
| IL (1) | IL118239A (uk) |
| IS (1) | IS1908B (uk) |
| LV (1) | LV11992B (uk) |
| MA (1) | MA23876A1 (uk) |
| MX (1) | MX9708966A (uk) |
| MY (1) | MY132066A (uk) |
| NO (1) | NO312068B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ306448A (uk) |
| OA (1) | OA10747A (uk) |
| PL (1) | PL183142B1 (uk) |
| PT (1) | PT827503E (uk) |
| RU (1) | RU2161618C2 (uk) |
| SK (1) | SK281782B6 (uk) |
| TN (1) | TNSN96074A1 (uk) |
| TR (1) | TR199701397T1 (uk) |
| UA (1) | UA44320C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996036632A1 (uk) |
| YU (1) | YU29496A (uk) |
| ZA (1) | ZA963938B (uk) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9825988D0 (en) * | 1998-11-27 | 1999-01-20 | Pfizer Ltd | Indole derivatives |
| US20100266638A1 (en) * | 2004-02-26 | 2010-10-21 | Allergan, Inc. | Headache treatment method |
| WO2014012859A1 (en) * | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3906406C1 (uk) * | 1989-03-01 | 1990-10-25 | Goedecke Ag, 1000 Berlin, De | |
| RO111767B1 (ro) * | 1990-10-15 | 1997-01-30 | Pfizer | Derivati de indol, procedee si intermediari pentru prepararea acestora, compozitii farmaceutice si metoda pentru tratarea unor afectiuni |
| US5545644A (en) * | 1990-10-15 | 1996-08-13 | Pfizer Inc. | Indole derivatives |
| AP486A (en) * | 1993-04-27 | 1996-04-16 | Pfizer | Indole derivatives. |
-
1995
- 1995-05-20 GB GBGB9510223.2A patent/GB9510223D0/en active Pending
-
1996
- 1996-04-10 EP EP96912013A patent/EP0827503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 UA UA97126158A patent/UA44320C2/uk unknown
- 1996-04-10 BR BR9610858A patent/BR9610858A/pt not_active Application Discontinuation
- 1996-04-10 CZ CZ19973648A patent/CZ287939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 PT PT96912013T patent/PT827503E/pt unknown
- 1996-04-10 WO PCT/EP1996/001560 patent/WO1996036632A1/en active IP Right Grant
- 1996-04-10 ES ES96912013T patent/ES2148753T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-04-10 NZ NZ306448A patent/NZ306448A/xx unknown
- 1996-04-10 TR TR97/01397T patent/TR199701397T1/xx unknown
- 1996-04-10 HU HU9801761A patent/HU217657B/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 SK SK1541-97A patent/SK281782B6/sk unknown
- 1996-04-10 US US08/952,792 patent/US5994387A/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 DE DE69609504T patent/DE69609504T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 DK DK96912013T patent/DK0827503T3/da active
- 1996-04-10 RU RU97120998/04A patent/RU2161618C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 JP JP53448896A patent/JP3233940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 CA CA002219631A patent/CA2219631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 KR KR1019970708280A patent/KR100295255B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AT AT96912013T patent/ATE194986T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 AU AU55005/96A patent/AU701154B2/en not_active Ceased
- 1996-04-10 CN CN96194043A patent/CN1063175C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-04-10 MX MX9708966A patent/MX9708966A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-04-10 PL PL96323143A patent/PL183142B1/pl unknown
- 1996-04-11 AP APAP/P/1996/000801A patent/AP738A/en active
- 1996-05-10 AR ARP960102519A patent/AR003949A1/es unknown
- 1996-05-13 IL IL11823996A patent/IL118239A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 HR HR960223A patent/HRP960223B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-16 YU YU29496A patent/YU29496A/sh unknown
- 1996-05-17 ZA ZA9603938A patent/ZA963938B/xx unknown
- 1996-05-17 CO CO96025158A patent/CO5040221A1/es unknown
- 1996-05-17 TN TNTNSN96074A patent/TNSN96074A1/fr unknown
- 1996-05-17 MY MYPI96001888A patent/MY132066A/en unknown
- 1996-05-17 MA MA24243A patent/MA23876A1/fr unknown
- 1996-05-18 DZ DZ960077A patent/DZ2034A1/fr active
-
1997
- 1997-10-30 IS IS4605A patent/IS1908B/is unknown
- 1997-11-13 NO NO19975210A patent/NO312068B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-11-18 BG BG102053A patent/BG63046B1/bg unknown
- 1997-11-20 OA OA70132A patent/OA10747A/en unknown
- 1997-12-11 LV LVP-97-256A patent/LV11992B/en unknown
-
1998
- 1998-10-20 HK HK98111337A patent/HK1017884A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-08-30 GR GR20000401977T patent/GR3034290T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20190002429A1 (en) | Derivatives of Xanthone Compounds | |
| CN105524033A (zh) | 达格列净的富马酸共晶体、其制备方法及药物组合物 | |
| EA017075B1 (ru) | Мезилат, гидраты и полиморфные формы этиламида 5-(2,4-дигидрокси-5-изопропилфенил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенил)изоксазол-3-карбоновой кислоты и препараты, содержащие эти формы | |
| JPS62145019A (ja) | 抗炎症剤 | |
| UA44320C2 (uk) | Фумарат(r)-(метиламіносульфонілметил)-3-(n-метилпіролідин-2-ілметил)-1н-індолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція для лікування мігрені, спосіб лікування мігрені | |
| CA2987879A1 (en) | Aqueous drug | |
| JP2023517729A (ja) | Ｔａａｒ１アゴニストの塩形態および結晶形態 | |
| TW202330476A (zh) | ５－氯－４－（３－氯－４－甲基苯基）－１ｈ－咪唑－２－甲腈之水合物結晶 | |
| TW199141B (uk) | ||
| JP2023538892A (ja) | 二量体ナフタルイミドコーティング | |
| AU2008200935B2 (en) | Method for the Production of Dronabinol | |
| RU2296765C1 (ru) | Способ получения солей n4-пропилаймалиния с карбоновыми кислотами, стабильный раствор n4-пропилаймалиния гидромалоната и способ его получения | |
| RU2240797C1 (ru) | Усовершенствованная водорастворимая форма теофиллина | |
| JP5709499B2 (ja) | リボフラビン又はその誘導体の安定化 | |
| JPS5914005B2 (ja) | マイトマイシンｃの安定化法 | |
| JPS5826341B2 (ja) | ５ − （ ハロブチル ） ピコリンサンアミドノセイホウ | |
| SE445215B (sv) | 4-hydroxi-3-metoxi-n-(2-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)etyl)fenyl)bensamid,forfarande for framstellning av denna, samt en farmaceutisk komposition med antiarytmisk aktivitet | |
| CH284618A (fr) | Procédé de préparation de la N-méthyl-N'-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine. | |
| WO2005023789A1 (en) | Phosphoric acid salt of (s)-(+)-2-ethoxy-4-{[3-methyl-1-(2-piperidin-1-yl-phenyl)-butylcarbamoyl]-methyl}-benzoic acid |