CH284618A - Procédé de préparation de la N-méthyl-N'-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de la     N-méthyl-N'-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine.       La présente     invention    se rapporte à la  préparation de nouveaux composés dérivés de  la     N-méthyl--\T'-benzhydrylpipérazine    ayant  des propriétés antihistaminiques prononcées.  



  Le but principal de l'invention est de pré  voir de nouvelles substances antihistaminiques  du type ci-dessus ayant     -un    effet d'une durée  exceptionnellement longue.  



  Ces dérivés de la     pipérazine        N-N'-substi-          tuée    peuvent être représentés par la formule  générale  
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    où X représente un atome d'hydrogène, un  groupe méthyle ou un atome de chlore ou de  brome, Y un atome d'hydrogène, de chlore ou  de brome, et Z un atome de chlore ou d'hydro  gène. Les dérivés para-substitués sont parti  culièrement actifs.  



  Les     N-méthyl-N'-benzhydrylpipérazines    ré  pondant à la formule ci-dessus sont des bases  et sont ordinairement employées sous forme de  leurs sels, tels que les sels de nombreux acides  non oxydants et non toxiques, par exemple  les sels des acides chlorhydrique, bromhydri  que, sulfurique, phosphorique, lactique, mali-    que, succinique, etc. La nature de l'anion  dans un sel     particulier    est sans effet sur le  comportement physiologique du composé. La  considération la plus importante intervenant  dans le choix d'un sel est la toxicité, et tous  les     sels    ayant les propriétés requises peuvent  être envisagés pour l'application thérapeu  tique.  



  Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation de la     N-méthyl-N'-(4-chloro-          benzhydryl)-pipérazine.    Ce procédé est carac  térisé en ce que l'on fait réagir la     1-méthyl-          pipérazine    avec un     halogénure    de     4-chloro-          benzhydryle    de formule  
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    et, en ce que l'on recueille la base formée du  mélange réactionnel. La     N-méthyl-N'-(4-          chlorobenzhydryl)-pipérazine    ainsi obtenue  est une nouvelle substance se présentant le  plus souvent sous forme d'une huile visqueuse.

    Son     dichlorhydrate    fond à 216  C.  



  On peut recueillir le produit final par  extraction à l'aide d'un solvant non polaire  approprié. Dans ce but, on peut répartir le  mélange réactionnel entre un solvant non po  laire et de l'eau, traiter ensuite la solution  dans ledit solvant par un acide, pour isoler  la base sous     forme    du sel de cet acide et     re-          transformer    ce sel en la base libre par adjonc-           tion    d'un alcali. Parmi ces solvants non po  laires, on peut citer l'éther, le benzène, le       toluène,    l'acétate d'éthyle et d'autres milieux  similaires connus.

   De préférence, on utilise le  chlorure de     4-chlorobenzhydryle    pour la réac  tion.     Etant    donné que, d'une faon générale,  les halogénures de     benzhydry    le réagissent  facilement avec les solvants     hydroxylés,    l'eau  comprise, la réaction s'effectue le plus avan  tageusement sans solvant ou avec un solvant  non     hydroxylé,

      comme le benzène ou le     nit.ro-          benzène.    Il est habituellement préférable de       maintenir    un excès de     1-méthylpipérazine     pendant la réaction et de récupérer la     1-mé-          thylpipérazine    qui n'a pas réagi.  



  Le procédé selon l'invention     petit    être  effectué de préférence en mélangeant un équi  valent de l'halogénure de     p-chlorobenzhydryle     avec deux équivalents de     1-méthylpipérazine     en présence d'une petite quantité de benzène,  à une température de 80 à 100  C environ,  en chauffant. le mélange sur bain-marie pen  dant 4 à 8 heures environ. Le mélange réac  tionnel peut être alors repris par de l'éther  et de l'eau, la couche d'éther étant séparée et  lavée avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de  lavage soient neutres.

   De cette façon, on  arrive à concentrer,     dans    les couches aqueuses,  la     1-méthylpipérazine    qui n'a pas réagi et  l'acide formé au cours de la réaction, et dans  la couche d'éther la     N-méthyl-N'-(4-ehloro-          benzhydryl)-pipérazine    et le chlorure de     p-          chlorobenzhydryle    n'ayant pas réagi.  



  On peut transformer la     N-méthyl-N'-(4-          chlorobenzhy-dryl)-pipérazine    obtenue selon  l'invention, en son     dichlorhydrate,    à l'aide  d'acide chlorhydrique dilué, qui est ajouté à  une solution     éthérique    de la base libre. La  solution aqueuse acidifiée ainsi obtenue peut  être évaporée dans le vide, et le     dichlorhydrate     de la N -     méthyl        -1\T'    - (4 -     chlorobenzhydi@rl)-          pipérazine    résultant peut être purifié par re  cristallisation dans des solvants appropriés,  comme l'éthanol absolu ou des mélanges de ce  dernier avec l'éther ou l'acétate d'éthyle.

    



  La base libre peut être     purifiée    en la trans  formant d'abord en son     dichlorhydrate,    comme  indiqué ci-dessus, et en rendant ensuite basi-    que la solution aqueuse du     dichlorhydrate     avec une     solution    concentrée d'hydroxyde de  sodium; la base précipitante est ensuite dis  soute dans l'éther et séchée sur un produit  déshydratant, comme le carbonate de potas  sium. La base libre ainsi obtenue peut. être  purifiée encore par recristallisation dans  l'éther de pétrole ou distillation dans un vide  poussé.  



  Le nouveau composé obtenu par le     pïo-          cédé    selon l'invention est     caractérisé    par une  forte activité antihistaminique qui persiste  longtemps. Lors d'essais sur des animaux expo  sés périodiquement à l'action de la vapeur  d'histamine, la.     N-méthyl-N'-(4-ehlorobenz-          hydryl)-pipérazine    a montré une action pro  tectrice marquée pendant les 24 heures qui       suivent    l'administration.     Taie    est. moins toxi  que que les antagonistes connus de l'hista  mine, et., par suite de son action prolongée,  elle peut être donnée moins fréquemment que  les substances connues.  



  Le procédé selon l'invention est illustré  par les exemples suivants:    <I>Exemple<B>1:</B></I>    On mélange 0,08 molécule (19 g) de chlo  rure de     4-chlorobenzhydryle    et 0,16 molécule  (16 g) de     1-méthylpipérazine    dans 20     em    3  de benzène sec. Le flacon contenant le mé  lange réactionnel est couvert. d'un verre de  montre et placé sur     tin    bain-marie sur lequel  on le chauffe pendant 6 heures. Le contenu  du flacon est réparti entre de l'éther et de  l'eau et la couche éthérée est. lavée avec de  l'eau jusqu'à neutralité des eaux de lavage.  La couche éthérée est extraite successivement  avec 30     cm3    et 10     em    3 d'acide chlorhydrique  3 N.

   Par évaporation de l'éther, il reste 2,5 g  de résidu. Les extraits aqueux sont réunis et  alcalinisés avec un alcali concentré. lia base  huileuse est reprise dans de l'éther et séchée  sur du carbonate de potassium. Par évapora  tion de l'éther, on obtient avec un rende  ment de 75 % la     N-niétliyl-N'-(4-ehlorobenz-          hydryl)-pipérazine    sons forme d'une huile       visqueuse.         On peut dissoudre la base dans de l'alcool  absolu et y ajouter un excès d'une solution  éthylique de gaz chlorhydrique.

   Le     dichlor-          hydrate    ainsi obtenu cristallise par addition  d'éther absolu, et il est. recristallisé dans le  même mélange sous forme de prismes     allon-          nés    fondant à 216  C.    <I>Exemple 2:</I>  On prépare la     N-méthyl-N'-(4-chlorobenz-          hydr5-1)-pipérazine    en laissant reposer un mé  lange de chlorure de     4-chlorobenzhy    dry le et  de     1-inéthylpipérazine    à la température ordi  naire (30  C) pendant. 6 jours en solution  clans le nitrobenzène, ou en chauffant cette  solution pendant 20 heures à 60  C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de la N-méthyl- N'-(4-chlorobenzhydryl)-pipérazine, caracté risé en ce que l'on fait réagir la 1-inéthyl- pipérazine avec un halogénure de 4-chloro- benzhydryle de formule EMI0003.0016 et en ce que l'on recueille la base formée du mélange réactionnel. La N - méthyl - N' - (4 - chlorobenzhydry 1) - pipérazine obtenue se présente le plus sou vent sous forme d'une huile visqueuse.

   Son dichlorhydrate est cristallisé et fond à 216 C. La base libre ainsi que ses sels sont -utilisés en thérapeutique. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on utilise le chlorure de 4- chlorobenzhydryle. 2.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que, pour recueillir la N-méthyl-N'- (4-chlorobenzhydryl)-pipérazine, on répartit le mélange réactionnel, après la réaction, entre un solvant non polaire et de l'eau, en ce que l'on traite la solution résultante dans le solvant non polaire par un acide, pour iso ler la N-méthyl-N'-(4-chlorobenzhydryl)-pi- pérazine sous forme du sel de cet acide, et en ce que l'on retransforme ce sel en la base libre par adjonction d'un alcali. 3.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on fait réagir la 1-méthyl- pipérazine avec l'halogénure de 4-chlorobenz- hydryle en présence d'un solvant ne renfer mant pas de groupes hydroxyles. 4. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant est le benzène, et en ce que la réaction est effectuée à une température coin- prise entre 80 et. 100 C. 5.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 3, caractérisé en ce que ledit solvant est le nitrobenzène, et en ce que la réaction est effectuée à une température comprise entre 80 et 100 C. 6. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on maintient un excès de 1-mé- thylpipérazine dans le mélange réactionnel pendant toute la réaction. 7.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 3, 4 et 6, caractérisé en ce qu'on mélange un équivalent moléculaire du dit halogénure de 4-chlorobenzhydryle avec deux équivalents moléculaires de 1-méthyl- pipérazine en présence d'une faible propor tion de benzène, et en ce qu'on chauffe le mé lange pendant 4 à 8 heures à une tempéra ture comprise entre 80 et 100 C. 8.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 3, 4, 6 et 7, caractérisé en ce que, pour recueillir la N-méthyl-N'-(4- chlorobenzhydryl)-pipérazine, on répartit le mélange réactionnel entre de l'éther et de l'eau, et en ce qu'on isole la base recherchée à partir de la couche éthérée.