SU895283A3 - Способ получени производных @ -алкил-о-оксибензиламина или их солей - Google Patents

Description

3  оторый заключаетс  в том, что соеди ние формулы -осНгын-с ° снаС имеют указанные зна хлорируют, или бромируют, или йод руют таким галогенирующим агентом, как хлористый сульфурип, или хлор, ил бром, или хлористый йод, в инертном растворителе, таком как бензол или хл роформ, или в уксусной кислоте при 2 80 С с последующей обработкой полученного галоидного соединени  хлористоводородной или бромистоводородной кислотой fl. Эти соединени  обладают биологиче ки активными свойствами. Цепью изобретени   вл етс  получение новых соединений, расшир ющих ар сенал средств воздействи  на живой ор ганизм, Эта цель достигаетс  способом полу чени  соединений формулы Т, который заключаетс  в том, что соединение фор мулы где R, Rj, значени , и 2 - атом водорода или алкил с 1 атомами углерюда и W - атом водорода, или 2 - атом водорода и fs/ - апкил с 1-7 атомами углерод или Z - атом галогена с пор дковым мером от 9 до 53 и V(/ - атом водорода, или 2; - атом водорода и j(/ - атом галогена с пор дковым мером от 9 до 53 , при условии, что, ли Z и W - атом галогена с пор дковым номером от 17 до 53 и  вл ютс  различными, один из остатков Z или W  вл етс  атомом галогена с пор дковы номером от 17 до 53, или, если 2 и V означает атом фтора, то соответст 2 и пи VV  вл етс  атомо но этому фтора, 3 хлорируют, ипи бромируют, игш йодируют , и полученное соединение выдел ют в свободном виде или в виде соли. Хлорирование ипи бромирование осу- шестБп ют, например, путем непосредственпого взаимодействи  с хпором или бромом . Используют катализатор, например железо или железо - (III) хлорид. Е1заимодействие производ т преимущественно в инертном растворителе, например в хлористом метилене, хлороформе, четы - реххпористом углероде ипи в уксусной кислоте. Йодирование провод т, например, хлоридом йода. Eiзaимoдeйcтвиe осуществл ют , например, в воде, преимущественно при применении дополнительного гидрофильного растворител , такого как диоксан . Целесообразно испопьзовать кислые услови . Если Z и W означают атом водорода , то получают смесь соединений, которую раздел ют известным способом, например , путем хрюматографии или фракционированной кристалгтзации. Соединени  формулы Т выдел ют из реакционной смеси и очищают. Соединени  формулы Т получают в свободном виде или в виде соли. Аддитивные соли получают путем присоединени  кислот, например малеиновой, фумаровой, винной или хлористоводородной. Если ок- сиостаток представл ет собой гидроксигруппу , то соли получают с сильными основани ми , например, с гидроокисью натри . Если радикалы R, и F  вл ютс  различными , то атом угперюда, который несет эти заместитегт,  вл етс  асимметричным . Поэтому эти соединени  могут находитьс  в рацемической ипн в оптически активной форме. Соединени  в оптически активной форме получают известным образом, например, из соответствующих рацематов с помощью известных методов разделени , например фракционированной кристапгшзации соответствующих диастереоизомерных солей с оптически активными кислотами, например винной,  блочной или миндальной. Пример 1. 2-(1-Аминоэтип)-6-бром-4-т-рет-бу ти лфе но ц. 5,0 г 2-(1-аминоэтип)-4-трет-бутилфенола раствор ют в 100 мл уксусной кислоты, К раствору при перемешивании и при комнатной температуре добавл ют 5,8 г брюма и перемешивают еще в течение 1 ч. Затем реакционный раствор упаривают в вакууме до сухог-о остптка; остаток раствор ют в воде и добавл ют разбавленный аммиачный раствор 2-(l- -аминоэтил)-6-бром-4-трет-бутипфенол выпадает в осадок (т. пл. 92-94 С из смеси гексанпетропейный эфир; т. па. гидрохлорида: 196-198С - из смеси этанол-эфир). Исходный продукт получают следун шим образом: а) 70 г алюминийхлорида в 350 мл сероуглерода при и при перемешивании медленно смешивают с 4О г аде- тилхпорида. Через 1 ч в течение 15 ми ввод т 7О г 4-трет-бутиланизола и эту реакционную смесь перемешивают в течение 15 ч при комнатной температуре. Получают 5-трет-бутил-2-гидроксиацетофен (т. кип. при 0,01 мм рт.ст в) Ю г 5-трет-бутил-2-гидроксиаце тофенона оставл ют сто ть на ночь в 7О мл этанола, насыщенного аммиаком. Получают 5-трет-бутил-2-гидроксиацетофенонимин (т. пл. 121-122°С - из гексана ). с) Раствор 44 г 5-трет-бутил-2гидроксиацетофенонимина в 250 мл мета иола по част м при. комнатной температурзе смешивают с 10 г боргидрида натри . Через 45 мин упаривают до сухого остатка, остаток смешивают с разбавлен ной сол ной .сислотой и экстрагируют эфиром. Сол нокислый раствор пЬдщепачивают с помощью концентрированного аммиака и экстрагируют эфиром. Получают 2-(1-аминоэти л)-4-трет-бутилфенол ( т. пл. 78-79°С - из смеси гексан-петропейный эфир; т. пл. гидрогеималеината 164-i65°C). Пример 2. 2-(1-Аминоэтип)- -4,6-дибромфенол. а) В рацемической формупе 4,7 г 2-(1-аминоэтнл)-фенола раствор ют в 100 мл уксусной кислоты и при перюмешивании и комнатной температуре в течение 30 мин добавл ют 11,0 г брома. Затем перемешивают еше в течение 1 ч. Бесцветный раствор упаривают в Е1акууме до сухого остатка, остаток раствор ют в воде и путем добавлени  разбавленного аммиака получают 2 -(1 - -aминoэтил)-4,G-дибpo фeнoп в кристаллической форме (т.пл. 187-18ЬРС). Исходный продукт поггучают следуюuDiM образом: 22,4 г 2- идроксиацетофенонимина частично раствор ют в ЗОО мл абсолют рованного тетр)агидрофурлиа и к некту ме ленно под атмосферой аргона добавл ют 24 мл боран-диметипсул(фида. После за 89 6 тухани  первой реакции реакционную смесь еше в течение 2 ч иаг-ревают до кипени  с обратным холодильником. Попученный бесцветный {заствор упаривают в вакууме до сухого остатка и остаток внос т в эфир и разбавпенную соп ную кислоту. Кислую водную фазу подщелачивают с помощью аммиака и экстрагируют эфиром. После сушки и упаривани  органической фазы остаетс  2-(1-аминоэтил)-фенол в виде бежевого кристаллического осадка (т. пп. гидрохлорида 176-177 С - из изопропанольного растворш соп ной киолоты ). в) Получение оптически активной форЗО г рацемического 2-(1-аминоэтил)- -4,6-дибромфенола и 17 г L (+)-винной кислоты раствор ют вместе в ЗОО мл гор чей воды. При охлаждении до комнат- ой температуры постепенно выкристаллизовываетс  тартрат, основание которого меет вращение (d. ). Эту соль иесколько раз перекристалпнзовывают, пока высвободившеес  с аммиаком из нее основание не будет иметь быстрое вращекие . Получают (-)-антипод 2-(1-амино- этил)-4,6-дибромфенопа: (oL ( О,1 н. нее); т. пп. ЮЗ-ЮО с (из этанола). Повтор ют описанный способ, исход  из 1)-(-) винной киспоты. Попучают (+)-антипод (1-ами1гаэтил)-4,G-дибрюмфенола; (о ).11,8° (с---1; 0,1 н. НСЕ Ц; т. пл. 166-1G7 C (из этанола). Пример 3. 2-(.1 Амино-1-мети лэти л)-4-трет-бутил-6-йодфенол. 1,6 г хлоргидрата 2-(1-амнно-1-мети лэти л )-4-трет-бутипфенола раствор ют в 15 мл воды и 5 МП разбавленной сол ной кислоты и при перемешивании и охлаждении льдом по капл м добавл ют 1,3 г йодхлорида и перемешивают при комнатной температурю оше в течение 1 ч. Затем реакциошгую смесь подщелачивают с помощью аммиака и экстратруют хлористым метиленом. После сушки и отгонки растворител  в вакууме получают 2-( 1-амино-1-мети лэтил)-4- -трет-бутил-6-йодфенол (т. пл. 136 - 137 С - из гексана). Исходный продукт получают следующим образом; а) 30 г 2-ацетил-4-трет-бутилфе - ноле ршствор ют в 25О мл осушенного эфира и при перемешивании при комнат ной температуре в течение ЗО мин смешивают с ЗОО мл 1 М раствора метил78952 пити  в эф ре и реакционную смесь перемешивают еще 2 ч при комнатной температуре . После обычной обработки попучают 4-трет-бутил-2-(1-окси-1-метипэтип )-феноп (т. пл. 66-67 0.5 в) Смесь 23 г 4-трет-бутип- -(1-окси-1-метилэтил )-ч|)енола и 14,4 г азида натри  в 250 мл хлороформа охлаждают до -10 Си к ией прикапывают смесь 45 мл трифторуксусной кислоты О и 10О мл хлороформа. Затем реакционную смесь перемешивают ешч 3 ч при комнатной температуре. После обычной обработки получают 2-(1-азидо-1-ме - -тилэтил )-4-трет бутипфенол (светлоко- 5 ричневое маспо). Метод поцучени  соединений формулы 1 или их 38 с) Раствор 26 г 2-.(1-азидо-1-метилэтил )-4-трет-бутилфенола (сырой продукт из стадии в) в 25О мл спирта гидрируют в присутствии 900 мг P-feO, при 5 ати и 50°С. Реакционную смесь освобождают от катализатора путем фильтрации и фильтрат упаривают в вакууме до сухого остатка. После обычной обработки получают 2-(1-амино-1-метилэтил )-4-трет-бутипфеноп (т. пл. 8990 С - из гексана). Аналогично путем хлорировани , или бромировани , или йодировани  получают из соответствующих соединений формулы , || соединени  формулы I представленкые в таблице. солей и их температура плавлени 

Гмл 183-184 Гмл 177-178 Св 69-69 Гмл 133-135 Гхл 183-184 Гхл 131-135 Св 169-170 Не 300 Св 128-129 Не 300 Св 140-142 Св 158-159 Св 185-186 Св 179-180 Св 150-151 Св 115-116 Св 161-162

1;2 MeMe MeН Н

1:2

MeЭт

ii2

MeЭт

Вг

Н Н

Вк

Claims (2)

1. НН Соединение формулы I в свободном виде или в виде физиологически совместимых солей отличаютс  интересными фариакодинамическими свойствами. Они могут примен тьс  в качестве лекарствен ных средств. Эти соединени  обладают салидиурети- ческими свойствами. На основании их са- лидиуретического действи  эти соединени  могут примен тьс  в качестве салидиуретических средств, к примеру, дл  лечени  отеков и гипертоний. Кроме того, они обладают антигипертен зивными свойствами. На основании их по нижающего кров ное давление действи  они могут найти применение в качестве антигипертензивных средств, например терапии гипертонии. При названных применени х вводимые дозы варьируютс  в зависимости от ти па вещества, от пути его введени  и от состо ни  больного. Однако удовлетвори- тельные результаты попучаьот с ежедневными дозами от 1 до 50 мг; эту дозу, в случае необходимости, дают в 2-4 приПолучают смесь соединений формулы Т, где атом галогена стоит в 4-положении по отношению к гидроксильной группе или соединений формулы 1, где атом галогена стоит в 6 положении по отношению к гидроксильной группе, или соединений формулы I, которые галогенированы в 4 к 6 положени х. Смесь раздел ют известным образом, либо путем фракционированной кристаллизации , либо путем хроматографии на силикагеле в качестве абсорбента и хлороформа с возрастаюшим колгачеством метанола в качестве элюанта. Получают, исход  из соответствующего соединени  формулы И , где z означает атом водорода и J(/ не  вл етс  атомом водорода. ) Получают, исход  из соответствуюшего соединени  формулы ||| где (/ означает атом водорода и 2 не  вл етс  атомом водорода. Исход т из соответствующих соединений формулы If, где либо только Z, либо только f/ либо оба 7. и w означают атом водорода. Св - в свободном виде. Глх - в виде гидрохлорида. Гмп - в виде гидрогенмалеината. Не -в виде нафтапн-1,5-дисуг1ьфоната. Эт - этил. i Пр - изопропил. Me - метил. тБу - трет-бутил. ема или как ретардную дозу. Дл  оральных применений частичные дозы содержат приблизительно 0,25 до 20 мг соединений формулы Г нар ду с твердыми или жидкими веществами-носител ми. Предпочтительными  вл ютс  соединени  примеров 1-3 и 12, в особенности 1 и
2. 2. Соединени  формулы II в свободном виде и пи в виде их физиопогически совместимых солей могут примен тьс  сами по себе или в пригодных формах дозировани . Лекарственные формы, например раствор ипи таблетки, могут быть изготовлены аналогично известным методам. Формула изобретени  Способ получени  производных (-апкил-о-оксибензипамина общей формулы Т