NL7906557A - Alpha-alkyl-o-oxybenzylamine-derivaten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. - Google Patents
Alpha-alkyl-o-oxybenzylamine-derivaten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. Download PDFInfo
- Publication number
- NL7906557A NL7906557A NL7906557A NL7906557A NL7906557A NL 7906557 A NL7906557 A NL 7906557A NL 7906557 A NL7906557 A NL 7906557A NL 7906557 A NL7906557 A NL 7906557A NL 7906557 A NL7906557 A NL 7906557A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- sequence number
- halogen atom
- alkyl group
- formula
- carbon atoms
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C247/00—Compounds containing azido groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C37/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C37/11—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms
- C07C37/20—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by reactions increasing the number of carbon atoms using aldehydes or ketones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
* ** A
SANDOZ AG, te Bazel, Zwitserland.
α-alkyl-o-oxybenzylamine-derivaten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze derivaten bevatten.
De uitvinding heeft betrekking op a-alkyl-o-oxybenzylamine-derivaten, alsmede op werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze derivaten bevatten.
Het betreft hier nieuwe a-alkyl-o-oxybenzylami-5 nederivaten, waarvan de fenylkern door een of hoogstens twee halogeenato- men met een volgnummer van 17 tot 53 zijn gesubstitueerd, waarbij het respectievelijk dehalogeenatomen meta ten opzichte van de aminoalkylgroep zijn geplaatst, welke verbindingen hierna verbindingen volgens de uitvinding worden genoemd.
10 Onder de hiervoor gegeven definitie vallen even eens derivaten waarvan de aminogroep is gesubstitueerd. De oxygroep kan bijvoorbeeld hydroxyl en acyloxy voorstellen.
De uitvinding heeft in het bijzonder betrekking op nieuwe verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met ten-15 hoogste 4 koolstofatomen en R2~R^, onafhankelijk van elkaar, een waterstof atoom of eveneens een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstellen en hetzij Z een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en W een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 voorstellen, hetzij Z een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 en W 20 een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen weer geven, hetzij Z en W een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 53 voorstellen, waarbij beide substituenten niet beide fluor weergeven, alsmede de o- en/of N-acylderivaten ervan.
N-acylderivaten komen alleen dan voor indien 25 in formule 1 tenminste een van de substituenten R2 en R^ een waterstofatoom voorstellen. 0- en/of N-acylderivaten van verbindingen met formule 1 zijn die derivaten waarin de hydroxyl- en/of aminogroep in geacyleerde vorm aan-aanwezig is. Verbindingen met formule 1 hebben de voorkeur ten opzichte 30 79 0 6 5 5 7 ** ? ' 2 van hun derivaten. Van deze derivaten verdienen weer dieaanbevèlingddie alleen aan het stikstofatoom geacyleerd zijn.
Stellen R^, R2, R3 en/of R4 een alkylgroep voor, dan bevatten zij bij voorkeur 1 of 2, in het bijzonder 1, koolstof atoom.
5 Het verdient aanbeveling dat zij een rechte keten bezitten. Geven Z of W een alkylgroep weer, dan bevat deze bij voorkeur 3-5, in het bijzonder 3 of 4, koolstofatomen. Ze is bij voorkeur α-ten opzichte van het koolstof atoom van de fenylring vertakt, zoals in isopropyl en t-butyl. Het verdient aanbeveling dat halogeen broom of jodium, in het bijzonder 10 broom, is.
R^ stelt bij voorkeur een waterstofatoom voor.
Is deze substituent een alkylgroep, dan is ze bij voorkeur gelijk aan Rj. R2 en/of R^ stellen bij voorkeur een waterstofatoom voor. Geven R2 en R4 een alkylgroep weer, dan verdient hèt aanbeveling dat zij gelijk 15 zijn. Stellen R2 en/of R4een alkylgroep voor, dan is R3 bij voorkeur een waterstofatoom.
Het verdient aanbeveling dat Z een alkylgroep of een halogeenatoom, in het bijzonder een alkylgroep, is. Bij voorkeur geeft W een halogeenatoom of een alkylgroep, in het bijzonder een halogeen-20 atoom, weer.
Een groep verbindingen met formule 1 wordt gevormd door verbindingen met formule lpa, waarin R^ en R2 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en Z^a een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 zijn.
25 Een andere groep verbindingen met formule 1 wordt gevormd door verbindingen met formule lpb, waarin R, en R„ de hiervoor nh * ^ aangegeven betekenissen hebben en 7r een halogeenatoom met een volgnummer oJd van 17 tot 53 en Wr een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen voorstellen.
30 Nog een andere groep verbindingen met formule 1 wordt gevormd door verbindingen met formule lpc, waarin R^ en R2 de hiervoor aangegeven betekenissen hebben en 7pc een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 53 en Wpc een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 weergeven.
35 Tenslotte wordt nog een andere groep verbindingen 7906557 3 met formule 1 gevormd door verbindingen met formule lpd, waarin R^ en de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen voorstelt en hetzij Z^ een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en een halogeenatoom met een volgnummer pd 5 van 17 tot 53 weergeven, hetzij Z een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 en een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen voor-pd stellen, hetzij Z* een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 53 en Η13 een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 weergeven.
Men kan de verbindingen volgens de uitvinding 10 op een voor analoge verbindingen gebruikelijke wijze bereiden, bijvoorbeeld door een overeenkomstig a~alkyl-o-oxybenzylamine-derivaat, waarvan de fenylring door tenhoogste 1 halogeenatoom is gesubstitueerd, te chloreren, bromeren of joderen. Men kan de verbindingen met formule 1 en de 0- en/of N-acylderivaten in het bijzonder bereiden door een overeenkomstige ver-15 binding met formule 2, waarin R^-R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hébben en hetzij Z een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en W' een waterstofatoom voorstellen, hetzij Z' een waterstofatoom en W* een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen weergeven, hetzij Z' een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 53 en 20 W' een waterstofatoom voorstellen, hetzij Z' een waterstofatoom en W* een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 53 weergeven, waarbij A) indien Z en W een halogeenatoom met een volgnummer van 17tot 53 voorstellen en verschillend zijn, een van de Z' en W' substituenten een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 is en 25 B) indien Z of W een fluoratoom weergeeft, . Z' of W' een fluoratoom is, of de G- en/of N-acylderivaten daarvan, te chloreren, bromeren of jodèren.
Deze halogeneringswerkwijzen kan analoog aan bekende methoden voor het bereiden van overeenkomstige o-oxy-halogeenbenzyl-30 aminen door mono- of di-halogenering geschieden. De reactietemperatuur zal tussen ongeveer -10 en ongeveer +50 °C, bijvoorkeur tussen 0°C en kamertemperatuur, liggen.
Het chloreren of bromeren kan bijvoorbeeld door directe reactie met chloorgas of broom worden uitgevoerd. Geschikt 35 past men een katalysator, zoals ijzer of ijzer(III)chloride toe. Men voert 79 0 655 7 4 -, ί de reactie bij voorkeur in een inert oplosmiddel, zoals methyleenchloride, chloroform, tetrachloorkoolstof of azijnzuur, uit. Het joderen kan bijvoorbeeld met jodiumchloride geschieden. De reactie wordt bijvoorbeeld in water uitgevoerd, bij voorkeur onder toepassing van een extra hydro-5 fiel oplosmiddel, zoals dioxaan. Geschikt past men zure omstandigheden toe.
Geven Z' en W' een waterstofatoom weer, dan kan een mengsel van verbindingen worden gevormd, dat op een bekende wijze, bijvoorbeeld door chromatograferen of gefractioneerd kristalliseren-,· 10 kan worden gescheiden.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op een bekende wijze uit het reactiemengsel worden afgescheiden en worden gezuiverd.
De verbindingen volgens de uitvinding kunnen 15 zowel in vrije vorm als in de vorm van een zout aanwezig zijn. Van de verbindingen in vrije 'vorm kan men op een bekende wijze zouten bereiden en omgekeerd. Zuuradditiezouten kunnen met zuren, zoals bijvoorbeeld malèinezuur, fumaarzuur, wijnsteenzuur en chloorwaterstofzuur, worden verkregen. Stelt de oxygroep een hydroxygroep voor, dan kunnen zouten 20 met sterke basen, zoals bijvoorbeeld natriumhydroxyde, worden verkregen.
Verschillende R^ en R£, dan is het koolstofatoom dat deze substituenten bevat asymmetrisch gesubstitueerd. Derhalve kunnen dergelijke verbindingen in een racemische of in een optisch actieve vorm voorkomen. Men kan de verbindingen in optisch actieve vorm op een 25 bekende wijze winnen, bijvoorbeeld uitgaande van de overeenkomstige racematen, volgens bekende splitsingsmethoden, zoals gefractioneerd kristalliseren van de overeenkomstige diastereo-isomere zouten met optische actieve zuren, bijvoorbeeld wijnsteenzuur, appelzuur of amandelzuur.
De uitgangsmaterialen kunnen analoog aan bekende 30 methoden worden verkregen.
De O- en/of N-acylderivaten van de verbindingen met formule 2 verkrijgt men bijvoorbeeld door 0- en/of N-acylering van overeenkomstige verbindingen met formule 2, desgewenst selectief. Verbindingen met formules 2a, 2b of 2c kan men bijvoorbeeld bereiden 35 onder toepassing van de in reactieschema A aangegeven methoden, waarbij 7906557 * 5 R^-R^ de hiervoor aangegeven betekenissen hebben, R^ een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstofatomen is en hetzij Z" een waterstof- of fluor-atoom of een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en W" een waterstofatoom voorstellen, hetzij Z" . waterstof en W" een alkylgroep met 5 tenhoogste 7 koolstofatomen of een fluoratoom weergeven.
Voor zover het bereiden van de benodigde uitgangsmaterialen hierin niet is beschreven, zijn deze materialen bekend of kunnen volgens opzichzelf bekende methoden, respectievelijk analoog aan de hier beschreven of analoog aan opzichzelf bekende methoden worden 10 bereid.
In de volgende voorbeelden in °C opgegeven temperaturen zijn ongecorrigeerd.
Voorbeeld I
15 2- (1-aminoethyl) -6-broom-4r?tert-bUtylfenol.
Men loste 5,0 g 2-(1-aminoethyl)-4-tert-butyl-fenol op in 100 ml azijnzuur. Daarna druppelde men onder roeren en bij kamertemperatuur aan deze oplossing 5,8 g broom toe, waarna men het 20 reactiemengsel nog één uur liet roeren. Vervolgens dampte men het reactiemengsel onder verminderde druk droog, loste het verkregen residu op in water en druppelde aan deze oplossing verdunde ammonia toe.
Hierdoor sloeg de in de titel genoemde verbinding neer, smeltpunt: 92-94°C, uit een mengsel van hexaan en petroleumether. Smeltpunt van het hydrochlo-25 ride: 196-198°C uit een mengsel van ethanol en diethylether.
Het uitgangsmateriaal kan men als volgt verkrijgen; a) men voegde aan 70 g aluminiumchloride in 350 ml zwavelkoolstof bij 10°C en onder roeren langzaam 40 g acetylchloride toe. Na Huur voegde 30 men hieraan nog binnen 15 min. 70 g 4-tert.butylanisol toe en roerde het verkregen reactiemengsel nog 15 uren bij kamertemperatuur. Na het op een gebruikelijke wijze opwerken verkreeg men 5-tert.butyl-2-hydroxy-acetofenon, kookpunt bij 0,01 mm Hg: 130 °C.
22 men liet 10 g 5-tert-butyl-2-hydroxyacetofenon in 70 ml ethanol die met ammoniak waren verzadigd een nacht staan bij kamertemperatuur.
7906557 £ 6
Aldus verkreeg men 5-tert.butyl-2-hydroxyacetofenonimine (smeltpunt: 121-122°C, uit hexaan).
c) Men voegde aan een oplossing van 44 g 5-tert.butyl-2-hydroxyaceto-5 fenonimine in 250 ml methanol in porties en bij kamertemperatuur 10 g natriumboriiumhydride toe. Na 45 min. dampte men het reactie-mengsel droog, voegde aan het verkregen residu verdund zoutzuur toe en extraheerde met diethylether. Vervolgens maakte men de zure oplossing met geconcentreerde ammonia· alkalischeen extraheerde met diethyΙ-ΙΟ ether. Aldus verkreeg men 2-(1-aminoethyl)-4-tert,butylfenol, smelt- punt: 78-79 C, uit een mengsel van hexaan en petroleumether; smeltpunt van het waterstofmaleinaat: 164-165 °C.
voorbeeld n 15 2-(1-aminoethyl)-4,6-dibroómfénol.
a) In racemlsche vorm.
Men loste 4,7 g 2r(1-aminoethyl)-fenol op in 100 ml ijsazijn en druppelde hieraan onder roeren en bij kamertemperatuur binnen 30 20 min. in totaal 11,0 g broom toe. Daarna roerde men het reagtiemengsel nog 1.uur. Vervolgens dampte men de kleurloze oplossing onder verminderde druk droog,.loste het verkregen residu op in water en sloeg door toedruppelen van verdunde ammonia de in de titel genoemde verbinding in kristallijne vorm neer, smeltpunt: 187-188°C.
25 b) Het toegepaste uitgangsmateriaal kan als volgt worden verkregen: men loste 22,4 g 2-hydroxyacetofenonimine ten dele op in 300 ml absolute tetrahydrofuran en druppelde hierbij langzaam en in een argonatmosfeer 24 ml boraan-dimethylsulfide toe. Bij het aflopen 30 van de eerste reactie kookte men het reactiemengsel nog 2 uren onder terugvloeikoeling. Daarna dampte men de verkregen, kleurloze oplossing onder verminderde druk droog en verdeelde het door indampen verkregen residu tussen diethylether en verdund zoutzuur. Vervolgens maakte men de zure, waterige fase met ammonia alkalisch en extraheer-35 de met diethylether. Na drogen en indampen van de organische fase 7906557 7 bleef 2-(l-aminoethyl)fenol als beige-kleurig, kristallijn residu, met een smeltpunt van het hydrochloride van 176-177°C, uit èen oplossing van water stof chloride in isopropanol, achter..
5 b) In optische actieve vorm
Men loste 30 g racemisch 2-(1-aminoethyl)-4,6-dibroomfenol en 17 g L(+)-wijnsteenzuur tezamen op in 300 ml heet water. Bij afkoelen tot kamertemperatuur kristalliseerde eerst een tartraat uit, waarvan — 20 ó iiösft 10 de base .een draaiing / α 7Q van 6 /. Men herkristalliseerde dit zout een aantal malen totdat de daaruit met ammonia vrijgemaakte base een vaste draaiing had. Aldus verkreeg men de (-)-antipode van 2-(1-aminoethyl)-4,6-dibroomfenol: / a 7^- 12° (c-1: 0,1 N HCl); smeltpunt 165-166°C (uit ethanol).
15 Men herhaalde de hiervoor beschreven werkwijze uitgaande van D-(-)-wijnsteenzuur. Aldus verkreeg men de (+)-antipode van 2-(1-aminoethyl)-4,6-dibroomfenol: / α7Q + 11,8° (c= 1; 0,1 N HCl)r smeltpunt 166-167°C uit ethanol).
20 Voorbeeld III
2-(1-amino-l-methylethyl)—4-tert.butyl-6-joodfenbl
Men loste 1,6 g 2-(1-amino-l-methylethyl)-4-tert.butylfenol-hydrochloride op in 15 ml water en 5 ml verdund zoutzuur 25 en druppelde hieraan onder roeren en koelen met ijs 1,3 g chloorjodide toe. Nadat men het reactiemengsel nog 1 uur bij kamertemperatuur had geroerd maakte men het met verdunde ammonia alkalisch en extraheerde met methyleenchloride. Na drogen en afdestilleren van het oplosmiddel onder verminderde druk bleef de in de titel genoemde verbinding achter. Smelt-30 punt: 136-137°C uit hexaan.
Het toegepaste uitgangsmateriaal kan als volgt worden bereid; a) Men loste 30 g 2-acetyl-4-tert.butylfenol op in 250 ml droge diethyl-35 ether en voegde hieraan onder roeren en bij kamertemperatuur binnen 7906557 φ- τ 8 binnen 30 min. 300 ml van een l-mólaire oplossing van methyllithium in diethylether toe (/ Nadat men het reactiemengsel nog 2 uren bij kamertemperatuur had geroerd werkte men het op een gebruikelijke op, waardoor men 4-tert.butyl-2-(l-hydroxy-l-methylethyl)fenol, smeltpunt: 5 66-67°C:, verkreeg, b) Men koelde een mengsel van 23 g 4-tert.butyl-2-(l-hydroxy-l-methyl-ethyl) -fenol en 14,4 g natriumazide in 250 ml chloroform af tot -10°C en druppelde hierbij een mengsel van 45 ml tri fluor azijnzuur en 100 10 ml chloroform. Daarna roerde men het reactiemengsel nog 3 uren bij kamertemperatuur. Na het op een gebruikelijke wijze opwerken verkreeg men 2-(1-azido^-l-methylethyl)-4-tert.butylfenol (lichtbruine olie).
c) Men hydrogeneerde een oplossing van 26 g 2-(l-azido-l-methylethyl)-4- 15 tert.butylfenol (ruw produkt uit b) in 250 ml alkohol in aanwezigheid van 900 ml PtOj bij 6 atmosfeer en 50 °C. Daarna filtreerde men de katalysator af en dampte het filtraat onder verminderde druk droog.
Na het op een gebruikelijke wijze opwerken verkreeg men 2-(l-amino-1-methylethyl)4-t.butylfènol (smeltpunt: 89-90°C uit hexaan).
20 Op overeenkomstige wijze heeft men de chlorering, bromering of jodering van overeenkomstige verbindingen met formule 2 de volgende verbindingen met formulellbereid, 25 7906557 * > 9 __ ι—ί
. -P
0000000 0 £ 0 0 000 000 c c ·ί co ¢1 m w o cnstNOi jo ο h Si ^ 3 oo r~ uo m co m r- cm ο ^ ό cqoolt! n! 2 <-> ft t—«Ο w — H W « 0
P I I I I I 1 I I II "K I I III
η ηι>σ>Γηπ^ισιοωοοω £ σι o ^ ° .0) cor-vorocsfnvooc'jT-i'tfLn ω^ιο ^ o ^
g i-HT-4 ,-Ι,-Ι·«-ΙΗ0ηΗΓΟ*-Ι·«-Ι Ή Ή Ή t-H H CM CM
m Λ Λ Λ —I <—4 I—I —I rH 7i rn ÖfSööüölW uw
5·§ΛλΛΛΛ0Λ0ΛΛ ΛΛΛ Λ Λ Λ C
Sj Li CQ Μ M i—i M MM
S HHfflHHHpq-PfflHPQH OfflH HPQfflH
3 1j 3 3 3 3
N fflOjmofflPQttlMfflOPP Η Η H
P-HPS+J-PSffl-PSfflffl U U U fc.fc.BH
BB KffiKB®®®®®® W K ® ® ® ® ® tó <N KatntBSMKMMMMW «BK BWK®
K
cn (j) φ d) a bbbkkkkksss® bkw bkm® h y Ρί Qjaj+j-Pajftajoaittloo o o o ® ® P ,2 ssHHSHgssass ass s s h s i · HP .·» o tji 0 P /—. /—i '—- -— -—' * ' · 0 0 _ Ό Λ D fl Λ ΟΌ
0 > Φ Η HHH H H--n Η Η H-— --. H H
H ι-t H HHH HHOHHHOOHHO
(dCOi-TH HHH Η Η HH H
ö <o <u Hh«.hhh--->h--h---hh--h β Ιβ Λ Η ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ 1 Ό Η Ρ Η Η Η Η Η Η 0 0) · ΗΗ Η Η > Η Η Η Η Η OOP !> Η |_- η X Η Η Η Η > £>ί>> ΗΧΧΧ > λ a H>>>>HXjxxix:xS £ * * χ χ χ χ 790655? ^ ί, \ _10 _ οοοοο
Μ lil (fl (Ο Ο IC
? ο «5 cn ω η a Ν Η Ν Η rt ο, ι ι ι ι ι rr r}· in κω σι ιη Σ, ο «3 CN r~ ΓΟ QJ Μ Η Μ Η Η a 01 Η Η Η Ο Ο ϋ Λ Λ Λ Λ Λ ί-ι Η Μ Μ Μ ^ Μ Μ
15 pqpqfflpqiBïBCQKCjHKPQiBKCQaiBffimBfflBPQ
}j Li Sj Μ 1-1 Μ Η Μ H Μ Μ Μ Μ Ν ffl (U (Β PQ CQ CQ ΕβΟΒΒίΒΚΗ(Β!ΒίΒ!ΕΐΒΒΐΒΚ!ΒΒ Λ SBKBiiililBBBBBBBaBaaBBBBBa ^(ϋα) φ φφφφ α> <u Κ aSBBSBBBBBSBSSBSSaSa SJ'Sa
„ φ -|J ΦΦ ΦΦ+J-P
ρΡ β2·ηββββββββββ83ββ88η. ηββ JT* φφφ^φφφφφΦ-Ρ-ΡΦΦΦΟΦΟΦΟΦ®^ * saaSaaaaaaHwsasssssssss Μ β β a (0 τι o'm'O'O'O'O'O'iö^e'OfÖ (βΠ3 (Ö<Ö(Ö<Ö(OfÖ(Ö(dfÖnï
So ΗΗΗΗΗΗΗΗΗ*-. Η Η λ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ 0¾ ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΠΙ Η Η (Ö ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ d S Η Η - ÏÏX ***«.*>.«.**Η * * Η SO ΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗΗ Ό d Η $ Η Η Η Η Ο Η ΗΗ ΗΗ> Η Η Η X Η Η Η> ΗΗΗΧ ΗΗΗΗ>>>>Η Η Η > η. ΗΗ>|>>>ΗΧΧΧΧΧ><ί&><!&!Χί ,ΗΗ ΗΗ*>
St, XXXXXXXXXXXXXXXXXJJHtJHi-BiJ
j>2 XXXXXXNxXXXÏxJXIXXiXXIXXXiXÏXix! 7906557 ί — 11 ______I------—-- I -¾ •Η <0 SM IS I 2
MO Ή M Ö C
O H O O fl) 0 , > Λ P > ω (y -i ο ω +j η h £ K1 (UOMHiltJiS >1 •η M <U (ö 4J 03 & . 3 a us s-3 uo . ¢.115
S s,3 B J, g SUSS
0 00)03(000^0 +105¾¾
·η·μΌ·η80)·μ*-)> ο) ·η S P
II II II π 11 l 11 l Λ o e m P ft ® « Λ S C _H H S -p____ _ οι «ί 2 •Η P S ft , +) n (0 μ o m S 5 JS« 0 3 ..
a § ? « S -3 a a a a
s · * ϊ * s S a a I
njftdjr-irafl) 2 2 ^c go^oSni S « * ® N* g
? S ft 01 Dl H fi -M M<U
ί 0 5 § ί « s ™ g <5 -s 3 £ § s S ” ^ ο) o 0)0 g * 12 3 3 3.¾¾ 1 g IS § § Μ Ό 03 M Q S 3¾ Bn <H- 5 ^ I “ 0* ? § -8¾ «8 8 g f +1 0) O* ö (“> 0> 0 ,, y j, y ö (rt <5 -a o S -h <o p -P ® p 2 s<0
g h nco g +j g-y Ü(U
0(003 fi M S g 6 2 mio
g g « * Ή . 0 0 o, * σ> * s. S
Oi i) 01 Q) +1 fl g g SS .5 S
.s ί ίΐ s r 3 I 'II IS
1 -g c i gl Ü S H | f |f I 0 ,qNM(Öi-IÖ'H'Ü M3 mN 0)¾
M ft rO (0 <0 0) Ό 0. 2 S
00(0 ,C M & -H > g ^ m > £ftO)0(OS <0 m ® mij C aT&iOOO) 2., 2 ,. niö (UOJWO O-H-rj O' £ -mo 10 ^ <d & " * 3 3 pal 3¾ 3 £ § 3 3 £ s § ω 3 is i| § >SloftSgra I o I I - «
IP-s^sss-s § I I I
««;.< λ η ί § I * s § - 1 cftSc S^P J) p $ p <S N *
S O* Öi (0 0) ·η M 0) 'Ö P ^ R ^ w S
(0s^>t°toB 0¾ 0¾ S 5 § ÏJIO'OOÖ P a 2m Sfll >Ήρ
“°5λ>·0Β·0 p „ P <j, 3 P
^§·3"ώοΜΛ -g i* ί S Ή“5
aS>ftSOOO § C g g irt'MM
J . : s I $ · $ * 2 3 2 mlo^ioaioo p - 3¾ '£} 2 § g ,£ +J P 0) T3 Λ ON 3S Z> & ? 1? _£_£_£_ 7906557 Ί 12
Zowel de verbindingen volgens de uitvinding in vrije vorm als in de vorm van hun. fysiologisch verdraagbare zouten onderscheiden zich door interessante farmacodynamische eigenschappen, waardoor ze als geneesmiddel kunnen worden toegepast. Zo bezitten ze 5 een salidiuretische werking, waardoor ze als salidiuretica, bijvoorbeeld voor het behandelen van oedemen en hypertonie kunnen worden aangewend. Bovendien bezitten ze anti-hypertensieve eigenschappen, waardoor ze wegens hun bloeddrukverlagende werking aLs anti-hypertensiva, bijvoorbeeld ter bestrijdirgvan hoge bloeddruk kunnen worden toegepast.
10 Voor de hiervoor genoemde aandoeningen variërende toe te dienen doses afhankelijk van de betreffende verbinding, de wijze van toedienen en de behandelen toestand. In het algemeen worden echter bevredigende resultaten met een dagelijkse dosis van ongeveer 1 tot ongeveer 50 mg verkregen, welke dosis indien nodig in twee tot 15 vier partiele doses en eveneens in een langzaam vrijkomende vorm kan worden toegediend. Voor orale toepassingen bevatten de partiele doses ongeveer 0,25 tot ongeveer 20 mg van de verbindingen volgens de uitvinding, desgewenst met vaste en/of vloeibare dragers.
De voorkeur bezitten de verbindingen van 20 de voorbeelden I, II, III en XII, in het bijzonder van I, II.
Men kan de verbindingen volgens de uitvinding zowel in vri-je vorm als in de vorm van hun. fysiologisch verdraagbare zouten alleen of in een geschikte toedieningsvorm toedienen. Deze genees-middelvormen, bijvoorbeeld een oplossing of een tablet, kunnen volgens 25 bekende methoden worden bereid of vervaardigd. De uitvinding heeft der halve eveneens betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel door een of aantal verbindingen volgens de uitvinding en/of de zouten daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm te brengen, alsmede op de onder toepassing van deze werkwijze 30 gevormde geneesmiddelen. Bij het vervaardigen van deze geneesmiddelen kunnen desgewenst de in de farmacie gebruikelijke hulpmiddelen en/of dragers worden aangewend.
7906557
Claims (19)
- 2. Verbindingen met formule 1, waarin R^ een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstof atomen voorstelt, R2~R^' 10 van elkaar, een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 4 koolstof- atomen weergeven en hetzij Z een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en W een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 voorstellen, hetzij Z een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 en W een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 15 7 koolstofatomen weergeven, hetzij Z en W een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 53 voorstellen, waarbij deze substituenten niet beide fluor zijn, alsmede de o- en/of N-acylderivaten en de zouten daarvan.
- 3. Verbindingen volgens conclusie 2, die formule
- 20 Ipa bezitten, waarin en R2 de in conclusie 2 aangegeven betekenissen hebben, Z^a een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en W^a een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 voorstellen, alsmede de zouten daarvan.
- 4. Verbindingen volgens conclusie 2, die formule 25 lpb bezitten, waarin R^ en R2 de in conclusie 2 aangegeven betekenissen hebben en Zpb een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 en Vr een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen voorstellen, alsmede de zouten daarvan.
- 5. Verbindingen volgens conclusie 2, welke formule 30 lpc bezitten, waarin R^ en R2 de in conclusie 2 aangegeven betekenissen hebben en Z^C een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 35 en W^C een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 voorstellen, alsmede de zouten daarvan.
- 6. Verbindingen volgens conclusie 2, welke formule 35 lpd bezitten, waarin R^ en R2 de in conclusie 2 aangegeven betekenissen 7906557 Τ*ΐΛ hebben een alkylgroep met ten hoogste 4 koolstofatomen voorstelt en hetzij Zëd een alkylgroep met ten hoogste 7 koolstofatomen en W^ een pel halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 voorstellen, hetzij Z een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 en W^d een alkylgroep pd 5 met tenhoogste 7 koolstofatomen weergeven, hetzij Z een halogeenatoom 13cl met een volgnummer van 9;tot 53 en W een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 voorstellen, alsmede de zouten daarvan. 7. 2-(l-aminoethyl)-4,6-dibroomfenol en de zouten daarvan.
- 8. Werkwijze voor het bereiden van een benzyl- aminederivaat, met het kenmerk, dat men een g-alkyl-o-oxybenzylamine-derivaat als gedefinieerd in conclusie 1 bereidt door een overeenkomstig α-alkyl-o-oxybenzylaminederivaat waarvan de fenylring door tenhoogste 1 halogeenatoom is gesubstitueerd, te chloreren, bromeren of joderen en 15 de verbindingen in vrije vorm of in de vorm van een zout wint.
- 9. Werkwijze voor het bereiden van een benzyl-aminederivaat, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 1, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 2 aangegeven betekenissen hebben, een 0- en/of N-acylderivaat of een zout daarvan, bereidt 20 door een overeenkomstige verbinding met formule 2, waarin R^-R^ de hiervoor aangegeven betekenissen en hetzij Z' een waterstofatoom of een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen en W' een waterstofatoom voorstellen, hetzij Z' een waterstofatoom en W' een alkylgroep met tenhoogste 7 koolstofatomen weergeven, hetzij Z' een halogeenatoom met een 25 volgnummer van 9 tot 53 en W' een waterstofatoom voorstellen, hetzij Z' een waterstofatoom en W' een halogeenatoom met een volgnummer van 9 tot 53 weergeven, waarbij A) indien Z en W een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 voorstellen en van elkaar verschillen, een van de substituenten Z' of W' 30 een halogeenatoom met een volgnummer van 17 tot 53 is, en B) indien Z of W een fluoratoom is, dienovereenkomstig Z' of W' eveneens een fluoratoom is, alsmede de O- eri/of N-acylderivaten daarvan, te chloreren, bromeren of joderen en de aldus verkregen verbindingen in vrije vorm of in de vorm van een zout te winnen. 35 7906557 5»
- 10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule lpa,waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 3 aangegeven betekenissen hebben, bereidt.
- 11. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule lpb, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 4 aangegeven betekenissen hebben, bereidt.
- 12. Werkwijze volgens conclusie 9, 10 met het kenmerk, dat men een verbinding met formule lpc, waarin de substituenten en symbolen de in conclusie 5 aangegeven betekenissen hebben, bereidt.
- 13. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule lpd, waarin de 15 de substituenten en symbolen de in conclusie 6 aangegeven betekenissen hebben, bereidt.
- 14. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat men 2-(l-aminoethyl)-4,6-dibroomfenol bereidt.
- 15. Werkwijze voor het bereiden van een 20 geneesmiddel, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens conclusie 1 en/of de fysiologische verdraagbare zouten daarvan in een voor een dergelijke toepassing geschikte toedieningsvorm brengt.
- 16. Werkwijze volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat men een of een aantal verbindingen volgens 25 conclusie 2-7 en/of een fysiologisch verdraagbaar zout daarvan, toepast.
- 17. Werkwijze volgens conclusie 15 of 16, met het kenmerk, dat men een verbinding beschreven in voorbeeld I, II, III en/of XII toepast.
- 18. Werkwijze volgens conclusie 17, 30 met het kenmerk, dat men een verbinding beschreven in voorbeeld I, en/of II toepast.
- 19. Werkwijze als beschreven in de beschrijving en/of voorbeelden.
- 20. Gevormde geneesmiddelen, verkregen 35 onder toepassing van een werkwijze volgens conclusie 15-19. ,7906557 V~ V Z Zpa Zpb A< wPa'^V^CH-NH.R1 R OH I N, OH OH ‘ ] Rs V Ipa 1 pb Zpc zpd OH OH I nHH“Rl Rpd lPc Ipd 3 z* ,jèic.R. «ίο 2 SANDOZ AG, Bazel, Zwitserland 7906557 V* -ί* — A- 2" Ζ ” Ζ” ΓΟμ r, ,r, JO] .r, W-'Vc' ’ R R W^V^CH R OH | V 1 OH I n^Ri OH ' h""1 k Nr* k 2a 2b “ 2c , ‘ I ~ I > I-:-1 reactie met katalytische hydro. R genering en desge_ — HN ^ * - wenst daarna mono. N of dialkylering wéc;'· OH I Cl °H 'Λ , __ / 3 * imme-reductie _1 ---Π en desgewenst J> reactie met t peactie met daarnamono-of thi onylchloride | 1 NaN, diaLky lenng 7,; 2** z, -jèl Λ wA'Y'XH-0H w OH r OH R*W in reductie---:-ï- ί-1-reactie met Rl MgBr invoering van COR, — of R1 Li op de 2-plaats door - - » » Friedel Crafts acy-lering en tegelijker. z„ tijd ethersplitsing | Z" I reactie met I Z" - LigJ . WAV^COR, wV1c* Q O.alkyl . OH OH NRi .. 6 _, 7 Z invoering van - COR^pde 2-plaats door O-acylering en vervolgens herarrange. fr\] ring volgens Friess in aanwezigheid van een Lewis-zuur W .....— - M ... ..1 nun 70065 5 7
Applications Claiming Priority (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH937078 | 1978-09-06 | ||
| CH937078 | 1978-09-06 | ||
| CH437579 | 1979-05-10 | ||
| CH437779 | 1979-05-10 | ||
| CH437779 | 1979-05-10 | ||
| CH437579 | 1979-05-10 | ||
| CH557679 | 1979-06-14 | ||
| CH557679 | 1979-06-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL7906557A true NL7906557A (nl) | 1980-03-10 |
Family
ID=27428769
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL7906557A NL7906557A (nl) | 1978-09-06 | 1979-08-31 | Alpha-alkyl-o-oxybenzylamine-derivaten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU5056579A (nl) |
| DE (1) | DE2934508A1 (nl) |
| DK (1) | DK362379A (nl) |
| ES (1) | ES483865A1 (nl) |
| FI (1) | FI792676A (nl) |
| FR (1) | FR2435461A1 (nl) |
| GB (1) | GB2029830A (nl) |
| IL (1) | IL58169A0 (nl) |
| NL (1) | NL7906557A (nl) |
| PT (1) | PT70142A (nl) |
| SE (1) | SE7907185L (nl) |
| SU (1) | SU895283A3 (nl) |
| WO (1) | WO1980000561A1 (nl) |
| YU (1) | YU215279A (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL8100078A (nl) * | 1980-01-14 | 1981-08-17 | Sandoz Ag | Nieuwe 2-aminomethyl-6-halogeen-fenolen, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze fenolen en van geneesmiddelen die ze bevatten. |
| JP2792046B2 (ja) * | 1987-10-09 | 1998-08-27 | 住友化学工業株式会社 | 光学活性なアミン−ホウ素系化合物、それを有効成分とする不斉還元剤ならびにそれを用いる光学活性化合物の製造方法 |
| US5231227A (en) * | 1987-10-09 | 1993-07-27 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Optically active hydroxybenzylamine derivative and process for producing said compound |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1493949A1 (de) * | 1962-05-30 | 1969-07-10 | Merck Ag E | Verfahren zur Herstellung von primaeren Aminen |
| NL149783B (nl) * | 1970-12-23 | 1976-06-15 | Merck & Co Inc | Werkwijze voor het bereiden van gesubstitueerde aminomethylfenolen, van de daarvan afgeleide, niet-giftige farmacologisch aanvaardbare zouten, werkwijze voor het bereiden van farmaceutische preparaten, alsmede de gevormde preparaten. |
| NL180978C (nl) * | 1972-10-23 | 1987-06-01 | Thomae Gmbh Dr K | Werkwijze voor het vervaardigen van een farmaceutisch preparaat met secretorische en/of hoeststillende werking, en werkwijze voor het bereiden van een verbinding geschikt voor toepassing bij voornoemde werkwijze. |
| AT332863B (de) * | 1973-01-02 | 1976-10-25 | Gerot Pharmazeutika | Verfahren zur herstellung von neuen 2-aminomethyl-4,6-dihalogenphenolderivaten sowie deren additionssalzen mit sauren |
-
1979
- 1979-08-27 DE DE2934508A patent/DE2934508A1/de not_active Withdrawn
- 1979-08-27 WO PCT/CH1979/000113 patent/WO1980000561A1/de unknown
- 1979-08-28 FI FI792676A patent/FI792676A/fi not_active Application Discontinuation
- 1979-08-29 DK DK362379A patent/DK362379A/da not_active Application Discontinuation
- 1979-08-29 SE SE7907185A patent/SE7907185L/xx not_active Application Discontinuation
- 1979-08-31 NL NL7906557A patent/NL7906557A/nl not_active Application Discontinuation
- 1979-09-03 GB GB7930423A patent/GB2029830A/en not_active Withdrawn
- 1979-09-04 IL IL58169A patent/IL58169A0/xx unknown
- 1979-09-04 AU AU50565/79A patent/AU5056579A/en not_active Abandoned
- 1979-09-04 ES ES483865A patent/ES483865A1/es not_active Expired
- 1979-09-04 PT PT70142A patent/PT70142A/pt unknown
- 1979-09-05 SU SU792808553A patent/SU895283A3/ru active
- 1979-09-05 YU YU02152/79A patent/YU215279A/xx unknown
- 1979-09-05 FR FR7922168A patent/FR2435461A1/fr not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| YU215279A (en) | 1983-04-30 |
| WO1980000561A1 (en) | 1980-04-03 |
| GB2029830A (en) | 1980-03-26 |
| SU895283A3 (ru) | 1981-12-30 |
| AU5056579A (en) | 1980-03-13 |
| FI792676A (fi) | 1980-03-07 |
| DE2934508A1 (de) | 1980-03-20 |
| SE7907185L (sv) | 1980-03-07 |
| ES483865A1 (es) | 1980-04-16 |
| DK362379A (da) | 1980-03-07 |
| IL58169A0 (en) | 1979-12-30 |
| PT70142A (fr) | 1979-10-01 |
| FR2435461A1 (fr) | 1980-04-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2178161C (en) | Indole derivatives | |
| DE60122767T2 (de) | Indoly-lsulphonyl-verbindungen zur behandlung von störungen des zns | |
| NL1029919C2 (nl) | Therapeutische difenyletherliganden. | |
| KR101951519B1 (ko) | 신규한 인단설파미드 유도체 | |
| JP5400804B2 (ja) | 慢性痛症に活性のある窒素含有二環式化合物 | |
| EP1922304A2 (en) | Processes for the preparation of (3r,4s)-4-((4-benzyloxy)phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-((s)-3-(4-fluorophenyl)-3-hydroxypropyl)-2-azetidinone, an intermediate for the synthesis of ezetimibe | |
| CZ295618B6 (cs) | Pyrazinové deriváty, způsob výroby a farmaceutický prostředek | |
| MX2007007684A (es) | Compuestos sustituidos con fenil-piperazina, su preparacion y uso en medicamentos. | |
| MX2007007688A (es) | Compuestos de fenilpiperazina nitro-sustituidos, su preparacion y uso en medicamentos. | |
| JPH0215083A (ja) | ベンゾジアゼピン類、その中間体及び用途 | |
| FR2674849A1 (fr) | Nouveaux derives de n-cyclohexyl benzamides ou thiobenzamides, leurs preparations et leurs applications en therapeutique. | |
| EP0677042B1 (fr) | Ligands selectifs des recepteurs 5ht1d-5ht1b derives d'indole-piperazine utiles comme medicaments | |
| JPH05508857A (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
| EA009193B1 (ru) | N-арилсульфонил-3-аминоалкоксииндолы | |
| JPH11509848A (ja) | Ｎ−（４−置換−ベンジル）−２−アミノラクタム誘導体 | |
| NL7906557A (nl) | Alpha-alkyl-o-oxybenzylamine-derivaten, alsmede werkwijzen voor het bereiden van deze derivaten en van geneesmiddelen die deze derivaten bevatten. | |
| FI94640B (fi) | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen (S)-7-(3-amino-1-pyrrolidinyyli)-1-syklopropyyli-6-fluori-1,4-dihydro-4-okso-1,8-naftyridiini-3-karboksyylihapon valmistamiseksi | |
| DE60317333T2 (de) | Tetracyklische arylsulfonylindole mit affinität zum serotonin rezeptor | |
| WO1995001334A1 (fr) | Composes indoliques derives d'arylamines comme ligands selectifs des recepteurs 5ht1d et 5ht¿1b? | |
| CN1455770A (zh) | (2－氮杂二环[2.2.1]庚烷－7－基)甲醇衍生物作为烟碱类乙酰胆碱受体激动剂 | |
| FR2681322A1 (fr) | Derives d'aryl-heteroaryl-{n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-ethyl]-n-methyl-3-aminopropoxy}-methane leur preparation et leur application en tant que medicaments . | |
| JPS5922709B2 (ja) | ３−置換−４−（α−アミノ−α−フェニル−Ｏ−トリル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ルの製造方法 | |
| JPH08509236A (ja) | ガストリンまたはｃｃｋ拮抗剤として有用な３‐フェニルウレイド‐１，５‐ベンゾジアゼピン‐ジオン | |
| KR0179986B1 (ko) | 광학적 활성의 피리도벤즈옥사진 유도체 | |
| EP0707004A1 (fr) | Nouveaux dérivés à structure 1-arylalkenyl 4-arylméthyl piperazine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BV | The patent application has lapsed |