JPH05508857A - 興奮性アミノ酸拮抗剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の名称　興奮性アミノ酸拮抗剤 本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の新しい群である０本発明の別の面はこれらの化 合物を含有する製剤組成物並びに幾つかの病気の症状を処置するそれらの用途に 間する。

本発明に従って、新規な興奮性アミノ酸拮抗剤類が発見された。これらの４．６ −ジａ　１２．３−ジカルボキシリックインドール誘導体は次の式 及び製薬上杵されるその付加塩によって表される０式中、ＴはＣ１〜４アルキレ ンを表し、 ＺはＨ，Ｃ１〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換 基を表し・、ここでフェニル環は任意付加的に置換されることもあり得、Ｘ及び Ｙはそれぞれ陣立にハロゲン原子を表わし、ＲとＲ１は、それぞれ独立に、−０ Ｒ２、−Ｎ　Ｒ３Ｒａ、−０ＣＨ２０Ｒ２又は−０（ＣＨ２）ｏＮＲｓＲｅであ り、Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又はフルキルフェ ニル置換基を表し、ここでフェニル環は任意付加的に置換されることもあり得、 Ｒ３とＲ４は、それぞれ独立に、水素又はＣ０〜４アルキルを表し、 ｐは１〜４の整数を表わし、 Ｒ５とＲ６は、夫々独立に、Ｃ１〜４アルキルを表わすか又は隣接する窒Ｉ！原 子と一緒にピペリジ八モルホリノ又はピロリジノ基を表わすが、但し、 Ｒ１又はＲの少なくとも一つは−０（ＣＨ２）、Ｎ　ＲｓＲｓであることを条件 とする。

本出順で使用される　、 ａ）ハロゲンという用語は、フッ零、塩素、又は臭素原子を表す。

ｂ）低級アルキル基、及びＣ１〜４アルキルという用語は、１〜４個の炭素原子 を含む分校又は直鎖アルキル基、例えばメチル、エチル、ｎ−１ａビル、イソプ ロピル、ｎ−ブチル、イソブチル等をさす。

Ｃ）低級アルコキシ基、及びＣ１〜４アルコキシという用語は、１〜４個の炭素 原子を含む直鎮又は分枝鎖アルコキシ基をさし、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ −プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等であるφｄ）置 換フェニル環という用語は、３１１迄の置換基で置換されており、各置換基が独 立にハロゲン、Ｃ１〜４アルキル、　Ｃ１〜４アルコキシ、　ＣＦ３．０ＣＦ３ 、ＯＨ，ＣＮ及びＮ　Ｏ２からなる群から選ばれるものであるフェニル部分（Ｃ ｓＨｓ）をさす。これらの置換基は同じか又は異なるものであり得、オルソ、メ タ又はパラ位置の任意の場所に位置できる。

ｅ）アルキルフェニル置換基という用語は、次の構造−（ＣＨ２）、、−ＣｓＨ ｓをさし、ここでｍはｊ〜３の整数である。このフェニル環はすぐ上に記載した 方法で置換され得る。

ｇ）　Ｃ１−ａアルキレンという用語は、１〜４個の炭素原子を含有する分枝鎖 又は直鎖アルキレン基をさし、例えばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イ ソプロピレン、ｎ−ブチレン、イソブチレンなどである。

ｈ）「アミノエステル」という用語は次の置換基、−Ｏ−（ＣＨ２）！−−Ｎ　 ＲＳＲ６をさす。

Ｓ）「官能基付与反応」という用語は、エステル化、７ミド化等をざす。

Ｊ）「製薬上受は入れられるｔ′＃加塩」という用語は、塩基付加塩又は酸付加 塩のいずれかをさす。

製薬上杵されろ塩基付加塩という表現は、式Ｉによって表される化合物又は任意 のその中間体の任意の無毒の有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意図さ れる。

適当な塩を形成する塩基の例にはアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、 例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシ ウム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環式、又は芳香族有機アミ ン類、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンが 含まれる。これらの化合物ではモノ又はジ塩基塩の何れもが形成され得る。

「製薬上受は入れられる酸付加塩」という表現は、式Ｉの塩基化合物の任意のｆ ｌ＃番の有機又は無機酸付加塩に適用されることがｆｆ１ｌ！！される。適当な 塩を形成する無機酸の例は、例えば塩酸、臭化氷雪酸、硫酸、燐酸及び鍍金［１ 例えばオルト燐酸−水素ナトリウム及び硫酸水素カリウムである０適当な塩を形 成する冑機酸の例には、モハジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのような酸 の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、 グルタル酸、フマール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレ イン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキシ安息香酸、フェニル酢酸 、桂皮酸、サリチル酸、及び２−フェノキシ安息香酸、ｐ〜トルエンスルホン酸 、及びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸や２−ヒドロキシェタンスルホン酸 等である。これらの塩は水和形又は実質的に無水形で存在できる。一般にこれら の化合物の酸付加塩は、水及び稽々の親水性の有ＩＩ溶媒中に可溶であり、遊離 塩基形と比較してより高い融点を示す。

式■の化合物のいくつかは光学異性体として存在する。

この出願で、式！によって表される化合物の一つをさす場合には、常に特定の光 学異性体又は光学異性体の混合物の何れもを包含することを意味する。特定の光 学異性体はこの技術で知られた方法によ）て、例えばキラル固定相上のクロマト グラフィ、キラル塩形成を経た分割とその後の選択的結晶化による分離、又はこ の技術分野で知られる様に、立体選択的なエステラーゼを使用する酵素的な加水 分解などによって分離回収出来る。

Ｘ及びＹａ置換基存在によって示されるように、インドール環の４−及び６−位 置はハロゲン原子で置換されるべきである。４−及び６−位置は同じハロゲン原 子又は異なるハロゲン原子で置換され得る（即ち４．６−ジクロロ、４−プロモ ー６−クロロ誘導体等が特許請求の範囲内と考えられるべきである）。

インドール環の２−及び３−位置はカルボン酸又はカルボン酸の誘導体のいずれ かで置換される。上に述べられたようにこれらの位置の少なくとも一つはアミノ エステルで置換されなければならない（即ち一〇　−（ＣＨ２）Ｄ−Ｎ　ＲｓＲ ａ）−他の位置もアミノエステルで置換されることが出来るか、又はその位置は 他のカルボニル誘導体の一つで置換されることができる。

２はフェニル環が置換されることができる置換フェニル環又はアルキルフェニル 置換基でのいずれかを表わし得る。ＲとＲ１の一つはフェニル環が置換されるこ ともあり得る置換フェニル環又はアルキルフェニル置換基を表わす、これらのフ ェニル環の任意のものは、オルソ、メタ、又はバラ基のいずれかに位置し得る３ １１までの置換基を含有し得る。各フェニル環は同じ置換基又は異なる置換基で 置換され得る。特定の置換基は置換フェニル環の定義において、上に挙げられた ものの任意のものであり得る。

ＴはＣ１−４アルキレンを表わす、このＣ１−４アルキレンは直鎖状又は分枝鎖 状のいずれかであり得る。Ｒ３とＲ４は同じ置換基又は異なる置換基を表わし得 る。同様にＲ５とＲ６は同じ置換基又は興なる置換基を表わし得る。

式■に包含される化合物の代表的な例は次のものが含まれる。

ａ）２−ジメチルアミノエチル・３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシカル ボニル）−４，６−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｂ）２−ジエチルアミノエチル・３−［２−（２−ジエチルアミノエトキシカル ボニル）−４，６−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｃ　）　２−（４−モルホリニル）エチル・３−［２−（２・（４−モルホリニ ル）エトキシカルボニル）−４，６−ジクロロインドール−３−イル］プロピオ ネート、 ｄ　）　２−（４−ピペリジニル）エチル−３−［２−（２−（４−ピペリジニ ル）エトキシカルボニル）・４．６−ジクロロインドール−３−イル］フロビオ ネート。

ｅ　）　２−（１−ピロリジニル）エチル・３−［２−（２−（１−ピロリジニ ル）エトキシカルボニル）−４，８−ジフルオロインドール−３−イル］アロビ オネート、 ｆ　’）　３−Ｃ２−＜２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）−４゜６−ジ クロロインドール−３−イル］プロピオン酸、及びｇ）２−ジエチルアミノエチ ル−３−［２−カルボキシ−４，６−ジクロロインドール−３−イル］プロピオ ネート。

Ｔがエチレン基を表わすのが好まし・い。

弐！の化合物はこの分野で知られているのと類似の技術を使用して製造できる。

これらの化合物を製造する一つの方法が反応経路ｌに以下に記載される。

反応経路！ 反応経路■に開示されるように式Ｉの化合物は構造式ｌの４．６−ジー置換イン ドールの一つをインドール核の２−及び／又は３−位置において適当な官能基を 導入する、適当な官能基付与反応にかけ、それによって式Ｉの所望化合物の一つ を製造することによって造られ得る。構造式（１）に於いて、Ｘ、Ｙ、Ｔ及びＺ は式■の通りであり、ＰｒとＰｒ’はそれぞれ独立に水素、Ｃ１−４アルキル、 又はこの分野で知られた他の活性のエステル脱離基等の基を表わす、出発物質と して使用する為の適当な構造式■のインドールはＸ、Ｙ、Ｔ及びＺが式Ｉの最終 生成物に望まれると同じ置換基を表わすものである。ＰｒとＰｒ′脱離基が正確 に何であるかは最終生成物にこれらが保持されないので大切なことではない。

官能基付与反応は、この分野で良く知られた技術を使用して実施できる９例えば エステル官能基は種々のエステル化技術を使用して構造式１のインドール核の２ −及び／又は３−位置に加えることができる。一つの適当なエステル化技術は、 Ｐ「とＰｒ’がＣ１−４アルキル官能基である構造式】の適当な化合物をＲが式 １と同じであり、そして最終生ＩＸ物に望まれると同し官能基を表わす式ＲＯＨ のアルコールの過剰と接触させることからなる（エステル化技術Ｎｏ、１）＊こ の反応は典型的には炭酸カリウム等の塩基の過剰の存在下で実施される０反応は ｐ＃型的には室温から還流までの範囲の温度で１時閉から２４時間の範囲の期間 実施される９反応が完了した後に、式Ｉの所望化合物は有機抽出で回収できる。

これは次にフラッシュクロマトグラフィ及び／又は再結晶によフてこの分野で良 く知られるように精製することが出来る。適当なりロマトグラフィ溶媒には、ト リクロロメタン中の５％メタノールが含まれる。適当な再結晶化溶媒は、酢酸二 チル／ヘキサンが含まれる。

別の適当なエステル化技術は、ＰｒとＰｒ’がＨを表わす構造式１の化合物をＲ が式Ｉと同じものであって、最終生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ＲＯ Ｈのアルコールの過剰と接触させることからなる（エステル化技術ＮＯ，２）１ １１反応典型的には過剰量のトリフェニルホスフィン及び過剰量のジエチルジア ゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）の存在下で実施される０反応は典型的には２ ５℃から３５℃の範囲の温度で１〜６時閏時閉囲の期間実施される。所望の式Ｉ の生成物は回収され、上に教えられるように精製することが出来る。

アミドもＰ「とＰｒ’がＣ１−４アルキルである構造式１の化合物を、所望のＲ 又はＲ１置換基に対応するアンモニア又はモノ又はジアルキルアミンの過剰と０ 〜１００℃の温度で１〜４８時間の範囲の期間、不活性溶媒例えばテトラヒドロ フラン中で接触させることによって容易に製造できる。生じる式■のアミド誘導 体は次に、この分野で良く知られた技術で単離及び精製できる。

当業者には容易に分るよ６にＲとＲ１が最終生成物て同し官能基を表わし・でい ないならば、Ｔ、グリーネによってｗＩＩＩ合成の保護基（ＰｒｏｔｅＣｔｉｎ ｇ　ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）中に記載されろ ような適当な保護基を使用して、連続的なやり方で官能基付与反応を実施するこ とが必要である。これは当業者に良く知られた技術を使用して行なうことが出来 る。

適当な連続的なエステル化技術は、以下の反応経路１１に描かれている。

反嘔経路１１ 段階Ａ 式１　段＠Ｂ 式Ｉ 段階ＡでＸ＝　Ｙ、Ｚ及びＴが上の通りであり、Ｐｒがエチルである一方Ｐｒ’ はＨである前記のような構造式１のインドール誘導体がエステル交換反応にかけ られ、これによってインドール核の２−位置において所望のエステル部分が導入 される。このエステル交換は、エステル化技術Ｎｏ、　１に対し、上で述べたと 同じ方法で実施される。生じる生成物は反応経路■で述べた通り回収及び精製で きる０段階Ｂにおいて所望のエステル部分はインドール核の３−位置に導入され る。これは反応経路Ａの生成物をエステル化技術Ｎ００２について上に述べた技 術を使用してエステル化反応にかけることによって達成できる。生じる生成物も 反応経路Ｉで述べた通りに回収及び精製されうる。当業者に知られた他の連続的 な反応を同様に適している。

構造式１の４，６−ジ置換インドール出発物質は、この分野で知られた技術を使 用して製造できる０例えば、ｌ）ティー、ナガサカ、ニス、オオキ、Ｃｈｅｗ、 　Ｐｈａｒｗ、　Ｂｕｌｌ、。

２５（１１）、　３０２３−３０３３（＋９７７）。

２）アール、イー、ボーマン、ティー、イー、グツドバーン、ｘ　−、ｚ　−、 レイノルズ、　、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｔｎ　Ｔｒａｎｓ。

１．　１１２１−１１２３（１９７２）。

３）エム、ディー、マイヤー、エル、アイ、クルセ、Ｌユ」■」ユＣｈｅ＊、、 ４９．３１９５−３１９９（１９８４）。

４）英国特許１，００４，６６１％　１９６５年９月１５日。

５）エム、レンセン、Ｂｕｌｌ、　Ｓａｃ、　Ｃｈｉｎ、、　Ｂｅｌ　ｅｓ、　 ６８．２５８−２６９（１９５９）。

６）ダプリュ、レイド、ニー、クリ−マン、Ｊｕｓｔｕｓ　Ｌｉｅｂｉ＾ｎｎ、 Ｃｈｅｗ、、７１３．　１２７−１３８（１９６８）。

式Ｉの化合物は刺激性のアミノ酸の拮抗剤である。これらはＮＭＤＡ受容体複合 体に対して刺激性のアミノ酸が有している効果を拮抗する。これらは、ＮＭＤＡ 受容体複合体と関連するストリキニーネ非感受性のグリシン結合位置に優先的に 結合する。これらは幾つもの病状の処置に有用である。

この化合物は抗痙彎性を有し、癲瘤の治療に有用である。これらは大発作、小発 作、神経運動発作、自律性の発作等の治療に有用である。これらの抗痙撃性を実 証する一つの方法はそれらがキノリン酸の投与によって生じる痙撃を抑制する能 力を有することによる。この試験は次の方法で実施される。

１０匹のマウスを含有している一つの群に、５μｌ容量の塩水中で試験化合＊Ｏ ，０ｌ−１００μｇを腹咬内投与する０等しい数のマウスを含有する第二の対ｌ Ｉ！群に等しい容量の塩水を対照として投与する。およそ５分後、両方の群に５ μｌ容量の塩水中の７．７μｇのキノリン酸を腹腔内に投与する。動物をその後 １５分間慢性の発作の徴候について観測する。対照群は試験化合物よりも統計的 により高い割合の慢性発作を有するであろう。

これらの化合物の抗癲瘤性を実証する別の方法は、叱＾／２マウス中で聴原性の ［ｌＩを抑制するそれらの能力によるものである。この試験は次の方法で実施で きる。典型的には６〜８匹の雄のＤＢＡ／２Ｊ聴原感受性のマウスからの一群に 試験化合物を約０．Ｏ１μｇ〜約ｌＯμｇ投与する。試験化合物を大脳の剣脳富 内に投与する。マウスの第二の群に、等しい容量の塩水対照を同じ経路から投与 する。５分後、マウスを独立にガラスジャー中で３０分間　１１０デシベルの音 刺激にさらす、各マウスは発作の活性の徴候について音にさらされている間観測 される。対！ＩＩ群は、試験化合物を受けた群よりも、統計的により高い発作の 発生の事例を生じるだろう。

式■の化合物は虚血、外傷性、低酸素症、又は低血糖症の状態にさらされたとき にＣＮＳ内に含有される神経組織がうける損傷を防止又は最小にするのに有用で ある。

そのような虚血、低酸素症、外傷性、又は低血糖崖状の代表例には、脳卒中又は 脳血管性の事故、振盪、過インシュリン血症、公簿動停止、おぼれ、窒息、新生 児の酸緊欠乏傷害が含まれる。酸素欠乏、虚血、外傷、又は低血糖症状の開始か ら２４時閏以内に、患者が経験するＣＮＳ傷害を効果的に最小限にするために化 合物は患者に投与されるへきである。

化合物はまたハンチントン病、アルツハイマー病、老人性の痴呆症、グルタル酸 の酸血症タイプＩ、多発性梗塞痴呆症、及び制御できない発作と関連するノイロ ン損傷等の神経変性病の治療にも有用である。これらの化合物をそのような症状 を経験する患者に投与すると、更に患者が神経変性を経験することが防止される か、又は神経変性が生じる速度を減少する。

当業者に明らかなように、化合物は病気、身体的傷害、又は酸素又は糖の欠乏の いずれかの結果、既に生じているＣＮＳの損傷を矯正するものでは全くない、こ の明細書で使用される処置という用語は、化合物が更に損傷が起きることを防止 するか又は、更に損傷が起きる速度を遅らせる化合物の能力をさしている。

化合物は不安解消効果を示し、従って不安の処置に有用である。これらの不安解 消性質は、ラットの子供においてそれらが苦悩の発生を封鎖する能力によって実 証できる。この試験はラットの子供が同じ一つの腹の他の子供達から離されたと きにそれが超音波の発生をする現象に基づいている。不安解消剤がこれらの発生 を封鎖することが発見されている。試験方法はカードナー　Ｃ，シ。

ラットの子供における悩みの発声：不安解消薬の為の単純なスクリーニング法、 Ｊ、　Ｐｈａｒｓａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ、　１４：１８１−１８７（１９ ８５）及びインセル等、ランド子供超音波孤独鳴き（Ｒａｔ　ｐｕｐ　ｕｌｔｒ ａｓｏｎｉｃ　１ｓｏｌａｔｉｏｎ　ｃａｌｌｓ）　：ベンゾジアゼピン受容体 複合体による媒介の可能性、Ｐｈａｒ■ａｃｏＬＢｉｏｃｈｅ＠、　Ｂｅｈａｖ 、、　２４：　１２６３−１２６７（１９８６）。

化合物はまた沈痛効果を示し、傷みを抑制するのに有用である。

これらの治療性を示す為には、化合物は、興奮性のアミノ酸がＮＭＤＡ受容体複 合体に対して有している効果を、抑制するのに充分な量で使用される必要がある 。これらの化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置される特定の病気、患 者の病気のひどさ、患者自身、投与される特定の化合物、投与経路、及び患者の 体内の根底にある他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的には化合物 は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し、約０．１＠ｇ／ｋｇ／日−約５０ ｍｇ／ｋｇ／日の投与範囲でそれらの治療効果を示す、繰返しの毎日の投与が望 ましく、上に概略を述べた症状に従って変化する。

本発明の化合物は種々の経路により投与できる。これらは経口投与されたときに 有効である。化合物は非径口的に投与され得る（即ち皮下、静脈内、筋肉内、Ｉ ［Ｉ２内又は莢膜内に投与できる）。

製剤組成物はこの技術で知られた方法を用いて製造できる。典型的には化合物の 拮抗量を製薬上認められる担体と混合する。

軽口投与には、化合物は固体又は液体製剤、例えばカプセル、丸薬、錠剤、ロゼ ンジ、溶融物、粉末、懸濁液又はエマルジョンに処方できる。ｉＩ体単位投与形 は、通常のゼラチン型で、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不活性充填剤、例え ば乳糖、庶糖、コーンスターチを含有している通常のゼラチン型のカプセルであ ることがてさ、又はこれらは徐放製剤であり得る。

別の具体例で式Ｉの化合物は慣用の錠剤基剤、例えば乳糖、庶糖、及びコーンス ターチを結合剤、例えばアラビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、崩壊剤、例 えば馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステアリン酸又はステアリ ン酸マグネシウムと鞘合わせて錠剤化出来る。液体製剤は活性成分を水性又は非 水性の製薬上受は入れられる溶媒であって、！！濁剤、甘味剤、香味剤及び防腐 剤をこの技術でしられているように含有することも出来るもののなかに溶解する ことによって造られる。

非経口投与の為には、化合物は生理学的に許される製剤担体中に溶解され、そし て溶液又は懸濁液の何れかで投与される。適当な製網担体の例は、水、塩水、デ キストロース＊Ｓ、フラクトース溶液、エタノール又は動植物油又は合成起源の 油である。Ｉｌ剤担体はまた防腐剤、緩衝剤などをこの技術で知られるように含 有し得る。化チルアミノエトキシカルボニル）−４，６−ジクロロインド−合物 が莢膜内投与されるときは、これらはこの技術で知られるように大脳を髄液体中 に溶解され得る。

本出願でａ）患者という用語は、温血動物、例えばモルモット、マウス、ラット 、猫、うさぎ、′犬、猿、チンパンジー、及び人をさし、ｂ）処置という用語は 化合物が患者の病気を軽減し、軽くするか又は進行を遅らせることの何れかをさ し、Ｃ）神経変性という用語は、特定の病状に特徴的な方法で生じる神ｇ！細胞 の進行的な死及び神経細胞個体群の消失、そして脳の損傷に導くものをさす。

また式Ｉの化合物は任意の不活性担体と混合することが出来、そしてこの技術で 知られるように患者の血清、尿、等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室 検定で利用できる。

神経変性病は典型的にはＮＭＤＡ受容体の消失と組あわさっている。従って式Ｉ の化合物は医者が神経変性病を診断する診断手順に利用できる。化合物はこの技 術で知られた方法で同位体イオン等のイメージング剤で標識され、患者が減少数 のＮＭＤＡ受容体を示すかどうか、そして消失が生じている速度を測定する為に 患者に投手される。

次の実施例は本発明を更に説明する為に与えられる。

これらはいかなることがあっても発明を限定すると解釈されるへきではない。

実施例１２−ジメチルアミノエチル・３−［２−（２−ジメリノエタノールと０ ．９６ｇ（３，６４ｓｖｏｌ）のトリフェニルホスルー３−イルコブａビオネー ト エチル３−（２−カルボキシエチル−４，６−ジクロロインドール−３−イル） ピロビオネート（０−４８，１，１２ｓｖｏｌ）をジメチルアミノエタノール（ ２１）中に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（２，３１ｇ、　２．２４ｗ５ｏ ｌ）を加えた０反応フラスコを密封し７０℃で激しく攪拌しながら加熱した。２ ４時間後反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸エチル（７５１）で希釈した 。ｌ１機層を水及び飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｍｇ５０４で乾燥し、真空で濃縮し た。残留物をシリカゲルフラッシュカラムに適用し、５％　ＣＨ３０Ｈ／ＣＨＣ ｌ、で溶離した。

単離された生成物のその後の再結晶化（酢酸エチル／ヘキサン）によって無色の 結晶が与えられた（２２０Ｂ、　４４％）：融点９５−９７℃；　ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ２）　５２．２９（Ｓ、６Ｈ）、　２．３２（Ｓ、６Ｈ）。

２．５５−２．６５（−，４Ｈ）、２．７１（ｔ、、Ｉ＝Ｈｚ、２Ｈ）、３．５ ５−３．６５（ｍ、２Ｈ）。

４．１９（ｔ、）＝７Ｈｚ、２Ｈ）、４．４４（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７． ０８（ｓ、ＩＨ）、７゜２２（ｓ、ＩＨ）、１０．３（７０−ド　−、ＩＨ）。

Ｃ２０Ｈ２？Ｃ１２Ｎ　３０４に対する分析、計算［：Ｃ，５４，０６；　Ｈ、 ６，１２；　Ｎ　、　９．４６．実＊ｉ［：　Ｃ、５３，９７：　Ｈ、６，０７ ；　Ｎ　、９．３Ｂ。

実施例２　２−（４−モルホリニル）エチル−３・［２−（２−（４−モルホリ ニル）エトキシカルボニル）−４，６−ジクロロインドール−３−イル］プロピ オネート ｌ０１１の乾燥ＴＨＦ中の０．６５ｇ（４，９７ｓ■０１）の２−Ｎ−モルホフ ィンにＩｔ）ｇｌのＴ）ＩＦ中の０．５０ｇ（１，６６ｍ５ｏｌ）の３−（２− カルボキシ・４．６−ジクロロインドール−３−イル）プロピオン酸と０．６３ ｇ（３，６４ｓｖｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡＤ）を滴下 した。５時間積ＴＨＦを蒸発させ、生じる０）、４．５０（２Ｍ、ｔ、ＣＨ，− ０−Ｃｏ）、７．１５（ＩＮ、ｓ、ＡｒＨ）、７．３５（ＩＨ，＄１　ＡｒＨ） 、９．４５（ＩＮ、ｂｓ、ＮＨ）。

実施ｆｊ１３　２−ジエチルアミノエチル−３−［２−（２−ジエチルアミノエ トキシカルボニル）−４，６−ジクロロインドール−３−イル】プロピオネート ２−（４−モルホリニル）エチル３−［２−（２−（４−モルホリニル）エトキ シカルボニル）−４，８−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネートの製 造で記載した方法を、２−ジエチルアミノエチル３−［２−（２−ジエチルアミ ノエトキシカルボニル）−４，６−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネ ートの合成で使用したが、ここで、０．２１ｇ（２，４Ｏ−−ｏｆ）のジエチル アミノエタノール、０．４６ｇ（１，７６ｗｍｏｌ）のトリフェニルホスフィン 、０．２４ｇ（０，８Ｏ−ｓｏｌ）の３−（２−カルボキシ−４，６−ジクロロ インドール−３−イル）と口とオン酸及び０．３１ｇ（１−７６ｇｍｏｌ）のＤ ＥＡＤを使用した。フラッシュクロマトグラフイノ後０．２４ｇ（６１Ｘ）（７ ）　２−ジエチルアミノエチル３−［２−（２−ジエチルアミノエトキシカルボ ニル）−４，６−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネートを薄い黄色の 油として単離した。

１１ＭＲ（ＣＤＣＩｉ）　ｐＰ＠　１．１０（１２Ｎ、ｔ、−ＣＨ５）、　２． ５０−２．７５（１２Ｈ，−）、　２．８９（２Ｈ，ｔ、−ＣＨ２−ＮＥｔａ） 、　２．７０（２Ｈ９ｔ、ＣＨ２）。

４．１５（２Ｈ，ｔ、ＣＤ２−Ｑ−Ｃｏ）、４．４５（２Ｈ，ｔ、ＣＭ、−０− Ｃｏ）、７．０５（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）、７．２５（ＩＨ，ｓ、ＡｒＨ）、１０ ．３５（ＩＨ，ｓ、−ＮＨ）。

要約書 本発明は、ＮＭＤＡ拮抗剤である新規なインドール誘導体に関する 国際調査報告

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中 ＴはＣ１〜４アルキレンを表し、 ＺはＨ、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル置換 基を表し、ここでフェニル環は任意付加的に置換されることもあり得、Ｘ及びＹ はそれぞれ独立にハロゲン原子を表わし、ＲとＲ１は、それぞれ独立に、−ＯＲ ２、−ＮＲ３Ｒ４、−ＯＣＨ２ＯＲ２又は−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６であり、 Ｒ２は水素、Ｃ１〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又はアルキルフェニル 置換基を表し、ここでフェニル環は任意付加的に置換されることもあり得、Ｒ３ とＲ４は、それぞれ独立に、水素又はＣ１〜４アルキルを表し、 ｐは１〜４の整数を表わし、 Ｒ５とＲ６は、夫々独立に、Ｃ１〜４アルキルを表わすか又は隣接する窒素原子 と一緒にピペリジノ、モルホリノ又はピロリジノ基を表わすが、但し、 Ｒ１又はＲの少なくとも一つは−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６でなければならない ことを条件とする。〕の化合物、及び製薬上受け入れられるその付加塩。
2. ２．Ｔがエチレン基である請求項第１項に記載の化合物。
3. ３．ＲとＲ１が共に−Ｏ（ＣＨ２）ｐＮＲ５Ｒ６を表す、請求項第１項に記載の 化合物。
4. ４．請求項１に記載の化合物のＮＭＤＡ受容体複合体に対する興奮性アミノ酸の 効果を拮抗する量を必要とする患者に投与することを含むＮＭＤＡ受容体複合体 に対する興奮性アミノ酸の効果の拮抗する方法。
5. ５．請求項第１項に記載の化合物の抗癲癩量を必要な患者に投与することを含む 癲癩処置方法。
6. ６．請求項第１項に記載の化合物の有効量を必要な患者に投与することを含んで いる神経変性病の処置方法。
7. ７．請求項第１項に記載の化合物の有効量を必要とする患者に投与することを含 んでいる、大脳組織に対する虚血／低酸素症／低血糖症による損傷を防止する方 法。
8. ８．請求項第１項に記載の化合物の不安解消量を必要な患者に投与することを含 んでいる、不安の処置方法。
9. ９．請求項第１項に記載の化合物の鎮痛量を必要な患者に投与することを含んで いる、鎮痛効果を生じる方法。
10. １０．製薬上許される担体と混合物となった、請求項第１項に記載の化合物を含 む組成物。
11. １１．不活性担体が製薬上受け入れられる担体である請求項１０に記載の組成物 。