JP3058688B2 - 興奮性アミノ酸拮抗剤 - Google Patents
興奮性アミノ酸拮抗剤Info
- Publication number
- JP3058688B2 JP3058688B2 JP3512894A JP51289491A JP3058688B2 JP 3058688 B2 JP3058688 B2 JP 3058688B2 JP 3512894 A JP3512894 A JP 3512894A JP 51289491 A JP51289491 A JP 51289491A JP 3058688 B2 JP3058688 B2 JP 3058688B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- represent
- formula
- substituted
- compounds
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000003194 amino acid receptor blocking agent Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 51
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 229940054051 antipsychotic indole derivative Drugs 0.000 abstract description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 19
- -1 methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n -Butoxy, isobutoxy Chemical group 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 12
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 10
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 5
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 5
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N bis(ethoxycarbonyl)azaniumylideneazanide Chemical compound CCOC(=O)[N+](=[N-])C(=O)OCC NBLAIKHFQBOVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 4-ethylmorpholine Chemical group [CH2]CN1CCOCC1 WNWVKZTYMQWFHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 2
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N quinolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1C(O)=O GJAWHXHKYYXBSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 1-Butene Chemical group CCC=C VXNZUUAINFGPBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 2-phenoxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC1=CC=CC=C1 PKRSYEPBQPFNRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BHBXVSXBYMPVSZ-UHFFFAOYSA-N 3-[4,6-dichloro-2-[2-(dimethylamino)ethoxycarbonyl]-1h-indol-3-yl]propanoic acid Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(CCC(O)=O)=C(C(=O)OCCN(C)C)NC2=C1 BHBXVSXBYMPVSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013824 Acidemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010049612 Autonomic seizure Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008589 Choking Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010013647 Drowning Diseases 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N Glycerol trioctadecanoate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012773 Laboratory assay Methods 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N allene Chemical group C=C=C IYABWNGZIDDRAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L barium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ba+2] RQPZNWPYLFFXCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001863 barium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004720 cerebrum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000858 damage to nervous tissue Toxicity 0.000 description 1
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003140 lateral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- KNBSYZNKEAWABY-UHFFFAOYSA-N mdl-29951 Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C2C(CCC(=O)O)=C(C(O)=O)NC2=C1 KNBSYZNKEAWABY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001095 motoneuron effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007892 solid unit dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 150000003628 tricarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の新しい群である。本
発明の別の面はこれらの化合物を含有する製剤組成物並
びに幾つかの病気の症状を処置するそれらの用途に関す
る。
発明の別の面はこれらの化合物を含有する製剤組成物並
びに幾つかの病気の症状を処置するそれらの用途に関す
る。
本発明に従って、新規な興奮性アミノ酸拮抗剤類が発
見された。これらの4,6−ジ置換−2,3−ジカルボキシリ
ックインドール誘導体は次の式 及び製薬上許されるその付加塩によって表される。式
中、 TはC1〜4アルキレンを表し、 ZはH、C1〜4アルキル、フェニル、置換フェニル又
はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は
任意付加的に置換されることもあり得、 X及びYはそれぞれ独立にハロゲン原子を表わし、 RとR1は、それぞれ独立に、−OR2、−NR3R4、−OCH2
OR2又は−O(CH2)pNR5R6であり、 R2は水素、C1〜4アルキル、フェニル、置換フェニル
又はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環
は任意付加的に置換されることもあり得、 R3とR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜4アルキル
を表し、 pは1〜4の整数を表わし、 R5とR6は、夫々独立に、C1〜4アルキルを表わすか又
は隣接する窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ又
はピロリジノ基を表わすが、但し、 R1又はRの少なくとも一つは−O(CH2)pNR5R6であ
ることを条件とする。
見された。これらの4,6−ジ置換−2,3−ジカルボキシリ
ックインドール誘導体は次の式 及び製薬上許されるその付加塩によって表される。式
中、 TはC1〜4アルキレンを表し、 ZはH、C1〜4アルキル、フェニル、置換フェニル又
はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は
任意付加的に置換されることもあり得、 X及びYはそれぞれ独立にハロゲン原子を表わし、 RとR1は、それぞれ独立に、−OR2、−NR3R4、−OCH2
OR2又は−O(CH2)pNR5R6であり、 R2は水素、C1〜4アルキル、フェニル、置換フェニル
又はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環
は任意付加的に置換されることもあり得、 R3とR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜4アルキル
を表し、 pは1〜4の整数を表わし、 R5とR6は、夫々独立に、C1〜4アルキルを表わすか又
は隣接する窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ又
はピロリジノ基を表わすが、但し、 R1又はRの少なくとも一つは−O(CH2)pNR5R6であ
ることを条件とする。
本出願で使用される a)ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、又は臭素原
子を表す。
子を表す。
b)低級アルキル基、及びC1〜4アルキルという用語
は、1〜4個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル
基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル等をさす。
は、1〜4個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル
基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、イソプロピ
ル、n−ブチル、イソブチル等をさす。
c)低級アルコキシ基、及びC1〜4アルコキシという用
語は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基をさし、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ等
である。
語は、1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基をさし、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ等
である。
d)置換フェニル環という用語は、3個迄の置換基で置
換されており、各置換基が独立にハロゲン、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、CN及びNO2か
らなる群から選ばれるものであるフェニル部分(C6H5)
をさす。これらの置換基は同じか又は異なるものであり
得、オルソ、メタ又はパラ位置の任意の場所に位置でき
る。
換されており、各置換基が独立にハロゲン、C1〜4アル
キル、C1〜4アルコキシ、CF3、OCF3、OH、CN及びNO2か
らなる群から選ばれるものであるフェニル部分(C6H5)
をさす。これらの置換基は同じか又は異なるものであり
得、オルソ、メタ又はパラ位置の任意の場所に位置でき
る。
e)アルキルフェニル置換基という用語は、次の構造−
(CH2)m−C6H5をさし、ここでmは1〜3の整数であ
る。このフェニル環はすぐ上に記載した方法で置換され
得る。
(CH2)m−C6H5をさし、ここでmは1〜3の整数であ
る。このフェニル環はすぐ上に記載した方法で置換され
得る。
g) C1-4アルキレンという用語は、1〜4個の炭素原
子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキレン基をさし、例え
ばメチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレ
ン、n−ブチレン、イソブチレンなどである。
子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキレン基をさし、例え
ばメチレン、エチレン、n−プロピレン、イソプロピレ
ン、n−ブチレン、イソブチレンなどである。
h) 「アミノエステル」という用語は次の置換基、−
O−(CH2)p−NR5R6をさす。
O−(CH2)p−NR5R6をさす。
i) 「官能基付与反応」という用語は、エステル化、
アミド化等をさす。
アミド化等をさす。
j) 「製薬上受け入れられる付加塩」という用語は、
塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかをさす。
塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかをさす。
製薬上許される塩基付加塩という表現は、式Iによっ
て表される化合物又は任意のその中間体の任意の無毒の
有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意図され
る。適当な塩を形成する塩基の例にはアルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環
式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンが含まれ
る。これらの化合物ではモノ又はジ塩基塩の何れもが形
成され得る。
て表される化合物又は任意のその中間体の任意の無毒の
有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意図され
る。適当な塩を形成する塩基の例にはアルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環
式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンが含まれ
る。これらの化合物ではモノ又はジ塩基塩の何れもが形
成され得る。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式
Iの塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に
適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機
酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸
金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水
素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例に
は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのよ
うな酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び
2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸、及
びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸や2−ヒドロキ
シエタンスルホン酸等である。これらの塩は水和形又は
実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物の
酸付加塩は、水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶で
あり、遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。
Iの塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に
適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機
酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸
金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水
素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例に
は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのよ
うな酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び
2−フェノキシ安息香酸、p−トルエンスルホン酸、及
びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸や2−ヒドロキ
シエタンスルホン酸等である。これらの塩は水和形又は
実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物の
酸付加塩は、水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶で
あり、遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。
式Iの化合物のいくつかは光学異性体として存在す
る。この出願で、式Iによって表される化合物の一つを
さす場合には、常に特定の光学異性体又は光学異性体の
混合物の何れをも包含することを意味する。特定の光学
異性体はこの技術で知られた方法によって、例えばキラ
ル固定相上のクロマトグラフィ、キラル塩形成を経た分
割とその後の選択的結晶化による分離、又はこの技術分
野で知られる様に、立体選択的なエステラーゼを使用す
る酵素的な加水分解などによって分離回収出来る。
る。この出願で、式Iによって表される化合物の一つを
さす場合には、常に特定の光学異性体又は光学異性体の
混合物の何れをも包含することを意味する。特定の光学
異性体はこの技術で知られた方法によって、例えばキラ
ル固定相上のクロマトグラフィ、キラル塩形成を経た分
割とその後の選択的結晶化による分離、又はこの技術分
野で知られる様に、立体選択的なエステラーゼを使用す
る酵素的な加水分解などによって分離回収出来る。
X及びY置換基の存在によって示されるように、イン
ドール環の4−及び6−位置はハロゲン原子で置換され
るべきである。4−及び6−位置は同じハロゲン原子又
は異なるハロゲン原子で置換され得る(即ち4,6−ジク
ロロ、4−ブロモ−6−クロロ誘導体等が特許請求の範
囲内と考えられるべきである)。
ドール環の4−及び6−位置はハロゲン原子で置換され
るべきである。4−及び6−位置は同じハロゲン原子又
は異なるハロゲン原子で置換され得る(即ち4,6−ジク
ロロ、4−ブロモ−6−クロロ誘導体等が特許請求の範
囲内と考えられるべきである)。
インドール環の2−及び3−位置はカルボン酸又はカ
ルボン酸の誘導体のいずれかで置換される。上に述べら
れたようにこれらの位置の少なくとも一つはアミノエス
テルで置換されなければならない(即ち−O−(CH2)
p−NR5R6)。他の位置もアミノエステルで置換される
ことが出来るか、又はその位置は他のカルボニル誘導体
の一つで置換されることができる。
ルボン酸の誘導体のいずれかで置換される。上に述べら
れたようにこれらの位置の少なくとも一つはアミノエス
テルで置換されなければならない(即ち−O−(CH2)
p−NR5R6)。他の位置もアミノエステルで置換される
ことが出来るか、又はその位置は他のカルボニル誘導体
の一つで置換されることができる。
Zはフェニル環が置換されることができる置換フェニ
ル環又はアルキルフェニル置換基でのいずれかを表わし
得る。RとR1の一つはフェニル環が置換されることもあ
り得る置換フェニル環又はアルキルフェニル置換基を表
わす。これらのフェニル環の任意のものは、オルソ、メ
タ、又はパラ基のいずれかに位置し得る3個までの置換
基を含有し得る。各フェニル環は同じ置換基又は異なる
置換基で置換され得る。特定の置換基は置換フェニル環
の定義において、上に挙げられたものの任意のものであ
り得る。
ル環又はアルキルフェニル置換基でのいずれかを表わし
得る。RとR1の一つはフェニル環が置換されることもあ
り得る置換フェニル環又はアルキルフェニル置換基を表
わす。これらのフェニル環の任意のものは、オルソ、メ
タ、又はパラ基のいずれかに位置し得る3個までの置換
基を含有し得る。各フェニル環は同じ置換基又は異なる
置換基で置換され得る。特定の置換基は置換フェニル環
の定義において、上に挙げられたものの任意のものであ
り得る。
TはC1-4アルキレンを表わす。このC1-4アルキレンは
直鎖状又は分枝鎖状のいずれかであり得る。R3とR4は同
じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。同様にR5とR6
は同じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。
直鎖状又は分枝鎖状のいずれかであり得る。R3とR4は同
じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。同様にR5とR6
は同じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。
式Iに包含される化合物の代表的な例は次のものが含
まれる。
まれる。
a)2−ジメチルアミノエチル−3−[2−(2−ジメ
チルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロロイン
ドール−3−イル]プロピオネート、 b)2−ジエチルアミノエチル−3−[2−(2−ジエ
チルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロロイン
ドール−3−イル]プロピオネート、 c)2−(4−モルホリニル)エチル−3−[2−(2
−(4−モルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−
ジクロロインドール−3−イル]プロピオネート、 d)2−(4−ピペリジニル)エチル−3−[2−(2
−(4−ピペリジニル)エトキシカルボニル)−4,6−
ジクロロインドール−3−イル]プロピオネート、 e)2−(1−ピロリジニル)エチル−3−[2−(2
−(1−ピロリジニル)エトキシカルボニル)−4,6−
ジフルオロインドール−3−イル]プロピオネート、 f)3−[2−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニ
ル)−4,6−ジクロロインドール−3−イル]プロピオ
ン酸、及び g)2−ジメチルアミノエチル−3−[2−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−3−イル]プロピオネー
ト。
チルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロロイン
ドール−3−イル]プロピオネート、 b)2−ジエチルアミノエチル−3−[2−(2−ジエ
チルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロロイン
ドール−3−イル]プロピオネート、 c)2−(4−モルホリニル)エチル−3−[2−(2
−(4−モルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−
ジクロロインドール−3−イル]プロピオネート、 d)2−(4−ピペリジニル)エチル−3−[2−(2
−(4−ピペリジニル)エトキシカルボニル)−4,6−
ジクロロインドール−3−イル]プロピオネート、 e)2−(1−ピロリジニル)エチル−3−[2−(2
−(1−ピロリジニル)エトキシカルボニル)−4,6−
ジフルオロインドール−3−イル]プロピオネート、 f)3−[2−(2−ジメチルアミノエトキシカルボニ
ル)−4,6−ジクロロインドール−3−イル]プロピオ
ン酸、及び g)2−ジメチルアミノエチル−3−[2−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−3−イル]プロピオネー
ト。
Tがエチレン基を表わすのが好ましい。
式Iの化合物はこの分野で知られているのと類似の技
術を使用して製造できる。これらの化合物を製造する一
つの方法が反応経路Iに以下に記載される。
術を使用して製造できる。これらの化合物を製造する一
つの方法が反応経路Iに以下に記載される。
反応経路Iに開示されるように式Iの化合物は構造式
1の4,6−ジ−置換インドールの一つをインドール核の
2−及び/又は3−位置において適当な官能基を導入す
る、適当な官能基付与反応にかけ、それによって式Iの
所望化合物の一つを製造することによって造られ得る。
構造式(1)に於いて、X、Y、T及びZは式Iの通り
であり、PrとPr′はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキ
ル、又はこの分野で知られた他の活性のエステル脱離基
等の基を表わす。出発物質として使用する為の適当な構
造式IのインドールはX、Y、T及びZが式Iの最終生
成物に望まれると同じ置換基を表わすものである。Prと
Pr′脱離基が正確に何であるかは最終生成物にこれらが
保持されないので大切なことではない。
1の4,6−ジ−置換インドールの一つをインドール核の
2−及び/又は3−位置において適当な官能基を導入す
る、適当な官能基付与反応にかけ、それによって式Iの
所望化合物の一つを製造することによって造られ得る。
構造式(1)に於いて、X、Y、T及びZは式Iの通り
であり、PrとPr′はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキ
ル、又はこの分野で知られた他の活性のエステル脱離基
等の基を表わす。出発物質として使用する為の適当な構
造式IのインドールはX、Y、T及びZが式Iの最終生
成物に望まれると同じ置換基を表わすものである。Prと
Pr′脱離基が正確に何であるかは最終生成物にこれらが
保持されないので大切なことではない。
官能基付与反応は、この分野で良く知られた技術を使
用して実施できる。例えばエステル官能基は種々のエス
テル化技術を使用して構造式1のインドール核の2−及
び/又は3−位置に加えることができる。一つの適当な
エステル化技術は、PrとPr′がC1-4アルキル官能基であ
る構造式1の適当な化合物をRが式Iと同じであり、そ
して最終生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROH
のアルコールの過剰と接触させることからなる(エステ
ル化技術No.1)。この反応は典型的には炭酸カリウム等
の塩基の過剰の存在下で実施される。反応は典型的には
室温から還流までの範囲の温度で1時間から24時間の範
囲の期間実施される。反応が完了した後に、式Iの所望
化合物は有機抽出で回収できる。これは次にフラッシュ
クロマトグラフィ及び/又は再結晶によってこの分野で
良く知られるように精製することが出来る。適当なクロ
マトグラフィ溶媒には、トリクロロメタン中の5%メタ
ノールが含まれる。適当な再結晶化溶媒は、酢酸エチル
/ヘキサンが含まれる。
用して実施できる。例えばエステル官能基は種々のエス
テル化技術を使用して構造式1のインドール核の2−及
び/又は3−位置に加えることができる。一つの適当な
エステル化技術は、PrとPr′がC1-4アルキル官能基であ
る構造式1の適当な化合物をRが式Iと同じであり、そ
して最終生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROH
のアルコールの過剰と接触させることからなる(エステ
ル化技術No.1)。この反応は典型的には炭酸カリウム等
の塩基の過剰の存在下で実施される。反応は典型的には
室温から還流までの範囲の温度で1時間から24時間の範
囲の期間実施される。反応が完了した後に、式Iの所望
化合物は有機抽出で回収できる。これは次にフラッシュ
クロマトグラフィ及び/又は再結晶によってこの分野で
良く知られるように精製することが出来る。適当なクロ
マトグラフィ溶媒には、トリクロロメタン中の5%メタ
ノールが含まれる。適当な再結晶化溶媒は、酢酸エチル
/ヘキサンが含まれる。
別の適当なエステル化技術は、PrとPr′がHを表わす
構造式1の化合物をRが式Iと同じものであって、最終
生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROHのアルコ
ールの過剰と接触させることからなる(エステル化技術
No.2)。反応は典型的には過剰量のトリフェニルホスフ
ィン及び過剰量のジエチルジアゾジカルボキシレート
(DEAD)の存在下で実施される。反応は典型的には25℃
から35℃の範囲の温度で1〜6時間の範囲の期間実施さ
れる。所望の式Iの生成物は回収され、上に教えられる
ように精製することが出来る。
構造式1の化合物をRが式Iと同じものであって、最終
生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROHのアルコ
ールの過剰と接触させることからなる(エステル化技術
No.2)。反応は典型的には過剰量のトリフェニルホスフ
ィン及び過剰量のジエチルジアゾジカルボキシレート
(DEAD)の存在下で実施される。反応は典型的には25℃
から35℃の範囲の温度で1〜6時間の範囲の期間実施さ
れる。所望の式Iの生成物は回収され、上に教えられる
ように精製することが出来る。
アミドもPrとPr′がC1-4アルキルである構造式1の化
合物を、所望のR又はR1置換基に対応するアンモニア又
はモノ又はジアルキルアミンの過剰と0〜100℃の温度
で1〜48時間の範囲の期間、不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で接触させることによって容易に製造でき
る。生じる式Iのアミド誘導体は次に、この分野で良く
知られた技術で単離及び精製できる。
合物を、所望のR又はR1置換基に対応するアンモニア又
はモノ又はジアルキルアミンの過剰と0〜100℃の温度
で1〜48時間の範囲の期間、不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で接触させることによって容易に製造でき
る。生じる式Iのアミド誘導体は次に、この分野で良く
知られた技術で単離及び精製できる。
当業者には容易に分るようにRとR1が最終生成物で同
じ官能基を表わしていないならば、T.グリーネによって
有機合成の保護基(Protecting groups in Organic Syn
thesis)中に記載されるような適当な保護基を使用し
て、連続的なやり方で官能基付与反応を実施することが
必要である。これは当業者に良く知られた技術を使用し
て行なうことが出来る。
じ官能基を表わしていないならば、T.グリーネによって
有機合成の保護基(Protecting groups in Organic Syn
thesis)中に記載されるような適当な保護基を使用し
て、連続的なやり方で官能基付与反応を実施することが
必要である。これは当業者に良く知られた技術を使用し
て行なうことが出来る。
適当な連続的なエステル化技術は、以下の反応経路II
に描かれている。
に描かれている。
段階AでX、Y、Z及びTが上の通りであり、Prがエ
チルである一方Pr′はHである前記のような構造式1の
インドール誘導体がエステル交換反応にかけられ、これ
によってインドール核の2−位置において所望のエステ
ル部分が導入される。このエステル交換は、エステル化
技術No.1に対し、上で述べたと同じ方法で実施される。
生じる生成物は反応経路Iで述べた通り回収及び精製で
きる。段階Bにおいて所望のエステル部分はインドール
核の3−位置に導入される。これは反応経路Aの生成物
をエステル化技術No.2について上に述べた技術を使用し
てエステル化反応にかけることによって達成できる。生
じる生成物も反応経路Iで述べた通りに回収及び精製さ
れうる。当業者に知られた他の連続的な反応を同様に適
している。
チルである一方Pr′はHである前記のような構造式1の
インドール誘導体がエステル交換反応にかけられ、これ
によってインドール核の2−位置において所望のエステ
ル部分が導入される。このエステル交換は、エステル化
技術No.1に対し、上で述べたと同じ方法で実施される。
生じる生成物は反応経路Iで述べた通り回収及び精製で
きる。段階Bにおいて所望のエステル部分はインドール
核の3−位置に導入される。これは反応経路Aの生成物
をエステル化技術No.2について上に述べた技術を使用し
てエステル化反応にかけることによって達成できる。生
じる生成物も反応経路Iで述べた通りに回収及び精製さ
れうる。当業者に知られた他の連続的な反応を同様に適
している。
構造式1の4,6−ジ置換インドール出発物質は、この
分野で知られた技術を使用して製造できる。例えば、 1)ティー.ナガサカ、エス.オオキ、Chem.Pharm.Bul
l.,25(11),3023−3033(1977)。
分野で知られた技術を使用して製造できる。例えば、 1)ティー.ナガサカ、エス.オオキ、Chem.Pharm.Bul
l.,25(11),3023−3033(1977)。
2)アール.イー.ボーマン、ティー.イー.グッドバ
ーン、エー.エー.レイノルズ、J.Chem.Soc.Perkin Tr
ans.1,1121−1123(1972)。
ーン、エー.エー.レイノルズ、J.Chem.Soc.Perkin Tr
ans.1,1121−1123(1972)。
3)エム.ディー.マイヤー、エル.アイ.クルセ、J.
Org.Chem.,49,3195−3199(1984)。
Org.Chem.,49,3195−3199(1984)。
4)英国特許1,004,661、1965年9月15日。
5)エム.レンセン、Bull.Soc.Chim.,Belges,68,258−
269(1959)。
269(1959)。
6)ダブリュ.レイド、エー.クリーマン、Justus Lie
bigs Ann.Chem.,713,127−138(1968)。
bigs Ann.Chem.,713,127−138(1968)。
式Iの化合物は刺激性のアミノ酸の拮抗剤である。こ
れらはNMDA受容体複合体に対して刺激性のアミノ酸が有
している効果を拮抗する。これらは、NMDA受容体複合体
と関連するストリキニーネ非感受性のグリシン結合位置
に優先的に結合する。これらは幾つもの病状の処置に有
用である。
れらはNMDA受容体複合体に対して刺激性のアミノ酸が有
している効果を拮抗する。これらは、NMDA受容体複合体
と関連するストリキニーネ非感受性のグリシン結合位置
に優先的に結合する。これらは幾つもの病状の処置に有
用である。
この化合物は抗痙攣性を有し、癲癇の治療に有用であ
る。これらは大発作、小発作、神経運動発作、自律性の
発作等の治療に有用である。これらの抗痙攣性を実証す
る一つの方法はそれらがキノリン酸の投与によって生じ
る痙攣を抑制する能力を有することによる。この試験は
次の方法で実施される。
る。これらは大発作、小発作、神経運動発作、自律性の
発作等の治療に有用である。これらの抗痙攣性を実証す
る一つの方法はそれらがキノリン酸の投与によって生じ
る痙攣を抑制する能力を有することによる。この試験は
次の方法で実施される。
10匹のマウスを含有している一つの群に、5μl容量
の塩水中で試験化合物0.01〜100μgを腹腔内投与す
る。等しい数のマウスを含有する第二の対照群に等しい
容量の塩水を対照として投与する。およそ5分後、両方
の群に5μl容量の塩水中の7.7μgのキノリン酸を腹
腔内に投与する。動物をその後15分間慢性の発作の徴候
について観測する。対照群は試験化合物よりも統計的に
より高い割合の慢性発作を有するであろう。
の塩水中で試験化合物0.01〜100μgを腹腔内投与す
る。等しい数のマウスを含有する第二の対照群に等しい
容量の塩水を対照として投与する。およそ5分後、両方
の群に5μl容量の塩水中の7.7μgのキノリン酸を腹
腔内に投与する。動物をその後15分間慢性の発作の徴候
について観測する。対照群は試験化合物よりも統計的に
より高い割合の慢性発作を有するであろう。
これらの化合物の抗癲癇性を実証する別の方法は、DB
A/2マウス中で聴原性の痙攣を抑制するそれらの能力に
よるものである。この試験は次の方法で実施できる。典
型的には6〜8匹の雄のDBA/2J聴原感受性のマウスから
の一群に試験化合物を約0.01μg〜約10μg投与する。
試験化合物を大脳の側脳室内に投与する。マウスの第二
の群に、等しい容量の塩水対照を同じ経路から投与す
る。5分後、マウスを独立にガラスジャー中で30分間11
0デシベルの音刺激にさらす。各マウスは発作の活性の
徴候について音にさらされている間観測される。対照群
は、試験化合物を受けた群よりも、統計的により高い発
作の発生の事例を生じるだろう。
A/2マウス中で聴原性の痙攣を抑制するそれらの能力に
よるものである。この試験は次の方法で実施できる。典
型的には6〜8匹の雄のDBA/2J聴原感受性のマウスから
の一群に試験化合物を約0.01μg〜約10μg投与する。
試験化合物を大脳の側脳室内に投与する。マウスの第二
の群に、等しい容量の塩水対照を同じ経路から投与す
る。5分後、マウスを独立にガラスジャー中で30分間11
0デシベルの音刺激にさらす。各マウスは発作の活性の
徴候について音にさらされている間観測される。対照群
は、試験化合物を受けた群よりも、統計的により高い発
作の発生の事例を生じるだろう。
式Iの化合物は虚血、外傷性、低酸素症、又は低血糖
症の状態にさらされたときにCNS内に含有される神経組
織がうける損傷を防止又は最小にするのに有用である。
そのような虚血、低酸素症、外傷性、又は低血糖症状の
代表例には、脳卒中又は脳血管性の事故、振盪、過イン
シュリン血症、心搏動停止、おぼれ、窒息、新生児の酸
素欠乏傷害が含まれる。酸素欠乏、虚血、外傷、又は低
血糖症状の開始から24時間以内に、患者が経験するCNS
傷害を効果的に最小限にするために化合物は患者に投与
されるべきである。
症の状態にさらされたときにCNS内に含有される神経組
織がうける損傷を防止又は最小にするのに有用である。
そのような虚血、低酸素症、外傷性、又は低血糖症状の
代表例には、脳卒中又は脳血管性の事故、振盪、過イン
シュリン血症、心搏動停止、おぼれ、窒息、新生児の酸
素欠乏傷害が含まれる。酸素欠乏、虚血、外傷、又は低
血糖症状の開始から24時間以内に、患者が経験するCNS
傷害を効果的に最小限にするために化合物は患者に投与
されるべきである。
化合物はまたハンチントン病、アルツハイマー病、老
人性の痴呆症、グルタル酸の酸血症タイプI、多発性梗
塞痴呆症、及び制御できない発作と関連するノイロン損
傷等の神経変性病の治療にも有用である。これらの化合
物をそのような症状を経験する患者に投与すると、更に
患者が神経変性を経験することが防止されるか、又は神
経変性が生じる速度を減少する。
人性の痴呆症、グルタル酸の酸血症タイプI、多発性梗
塞痴呆症、及び制御できない発作と関連するノイロン損
傷等の神経変性病の治療にも有用である。これらの化合
物をそのような症状を経験する患者に投与すると、更に
患者が神経変性を経験することが防止されるか、又は神
経変性が生じる速度を減少する。
当業者に明らかなように、化合物は病気、身体的傷
害、又は酸素又は糖の欠乏のいずれかの結果、既に生じ
ているCNSの損傷を矯正するものでは全くない。この明
細書で使用される処置という用語は、化合物が更に損傷
が起きることを防止するか又は、更に損傷が起きる速度
を遅らせる化合物の能力をさしている。
害、又は酸素又は糖の欠乏のいずれかの結果、既に生じ
ているCNSの損傷を矯正するものでは全くない。この明
細書で使用される処置という用語は、化合物が更に損傷
が起きることを防止するか又は、更に損傷が起きる速度
を遅らせる化合物の能力をさしている。
化合物は不安解消効果を示し、従って不安の処置に有
用である。これらの不安解消性質は、ラットの子供にお
いてそれらが苦悩の発生を封鎖する能力によって実証で
きる。この試験はラットの子供が同じ一つの腹の他の子
供達から離されたときにそれが超音波の発生をする現象
に基づいている。不安解消剤がこれらの発生を封鎖する
ことが発見されている。試験方法はカードナーC.R.,ラ
ットの子供における悩みの発声:不安解消薬の為の単純
なスクリーニング法、J.Pharmacol.Methods,14:181−18
7(1985)及びインセル等、ラント子供超音波孤独鳴き
(Rat pup ultrasonic isolation calls):ベンゾジア
ゼピン受容体複合体による媒介の可能性、Pharmacol.Bi
ochem.Behav.,24:1263−1267(1986)。
用である。これらの不安解消性質は、ラットの子供にお
いてそれらが苦悩の発生を封鎖する能力によって実証で
きる。この試験はラットの子供が同じ一つの腹の他の子
供達から離されたときにそれが超音波の発生をする現象
に基づいている。不安解消剤がこれらの発生を封鎖する
ことが発見されている。試験方法はカードナーC.R.,ラ
ットの子供における悩みの発声:不安解消薬の為の単純
なスクリーニング法、J.Pharmacol.Methods,14:181−18
7(1985)及びインセル等、ラント子供超音波孤独鳴き
(Rat pup ultrasonic isolation calls):ベンゾジア
ゼピン受容体複合体による媒介の可能性、Pharmacol.Bi
ochem.Behav.,24:1263−1267(1986)。
化合物はまた沈痛効果を示し、傷みを抑制するのに有
用である。
用である。
これらの治療性を示す為には、化合物は、興奮性のア
ミノ酸がNMDA受容体複合体に対して有している効果を、
抑制するのに充分な量で使用される必要がある。これら
の化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置される
特定の病気、患者の病気のひどさ、患者自身、投与され
る特定の化合物、投与経路、及び患者の体内の根底にあ
る他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的に
は化合物は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し、
約0.1mg/kg/日〜約50mg/kg/日の投与範囲でそれらの治
療効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に概
略を述べた症状に従って変化する。
ミノ酸がNMDA受容体複合体に対して有している効果を、
抑制するのに充分な量で使用される必要がある。これら
の化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置される
特定の病気、患者の病気のひどさ、患者自身、投与され
る特定の化合物、投与経路、及び患者の体内の根底にあ
る他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的に
は化合物は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し、
約0.1mg/kg/日〜約50mg/kg/日の投与範囲でそれらの治
療効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に概
略を述べた症状に従って変化する。
本発明の化合物は種々の経路により投与できる。これ
らは経口投与されたときに有効である。化合物は非径口
的に投与され得る(即ち皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内
又は莢膜内に投与できる)。
らは経口投与されたときに有効である。化合物は非径口
的に投与され得る(即ち皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内
又は莢膜内に投与できる)。
製剤組成物はこの技術で知られた方法を用いて製造で
きる。典型的には化合物の拮抗量を製薬上認められる担
体と混合する。
きる。典型的には化合物の拮抗量を製薬上認められる担
体と混合する。
経口投与には、化合物は固体又は液体製剤、例えばカ
プセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液
又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形は、通
常のゼラチン型で、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不
活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、コーンスターチを含有
している通常のゼラチン型のカプセルであることがで
き、又はこれらは徐放製剤であり得る。
プセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液
又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形は、通
常のゼラチン型で、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不
活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、コーンスターチを含有
している通常のゼラチン型のカプセルであることがで
き、又はこれらは徐放製剤であり得る。
別の具体例で式Iの化合物は慣用の錠剤基剤、例えば
乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、崩壊剤、例えば
馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステア
リン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合わせて錠剤
化出来る。液体製剤は活性成分を水性又は非水性の製薬
上受け入れられる溶媒であって、懸濁剤、甘味剤、香味
剤及び防腐剤をこの技術でしられているように含有する
ことも出来るもののなかに溶解することによって造られ
る。
乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、崩壊剤、例えば
馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステア
リン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合わせて錠剤
化出来る。液体製剤は活性成分を水性又は非水性の製薬
上受け入れられる溶媒であって、懸濁剤、甘味剤、香味
剤及び防腐剤をこの技術でしられているように含有する
ことも出来るもののなかに溶解することによって造られ
る。
非経口投与の為には、化合物は生理学的に許される製
剤担体中に溶解され、そして溶液又は懸濁液の何れかで
投与される。適当な製剤担体の例は、水、塩水、デキス
トロース溶液、フラクトース溶液、エタノール又は動植
物油又は合成起源の油である。製剤担体はまた防腐剤、
緩衝剤などをこの技術で知られるように含有し得る。化
合物が莢膜内投与されるときは、これらはこの技術で知
られるように大脳脊髄液体中に溶解され得る。
剤担体中に溶解され、そして溶液又は懸濁液の何れかで
投与される。適当な製剤担体の例は、水、塩水、デキス
トロース溶液、フラクトース溶液、エタノール又は動植
物油又は合成起源の油である。製剤担体はまた防腐剤、
緩衝剤などをこの技術で知られるように含有し得る。化
合物が莢膜内投与されるときは、これらはこの技術で知
られるように大脳脊髄液体中に溶解され得る。
本出願でa)患者という用語は、温血動物、例えばモ
ルモット、マウス、ラット、猫、うさぎ、犬、猿、チン
パンジー、及び人をさし、b)処置という用語は化合物
が患者の病気を軽減し、軽くするか又は進行を遅らせる
ことの何れかをさし、c)神経変性という用語は、特定
の病状に特徴的な方法で生じる神経細胞の進行的な死及
び神経細胞個体群の消失、そして脳の損傷に導くものを
さす。
ルモット、マウス、ラット、猫、うさぎ、犬、猿、チン
パンジー、及び人をさし、b)処置という用語は化合物
が患者の病気を軽減し、軽くするか又は進行を遅らせる
ことの何れかをさし、c)神経変性という用語は、特定
の病状に特徴的な方法で生じる神経細胞の進行的な死及
び神経細胞個体群の消失、そして脳の損傷に導くものを
さす。
また式Iの化合物は任意の不活性担体と混合すること
が出来、そしてこの技術で知られるように患者の血清、
尿、等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室検定
で利用できる。
が出来、そしてこの技術で知られるように患者の血清、
尿、等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室検定
で利用できる。
神経変性病は典型的にはNMDA受容体の消失と組あわさ
っている。従って式Iの化合物は医者が神経変性病を診
断する診断手順に利用できる。化合物はこの技術で知ら
れた方法で同位体イオン等のイメージング剤で標識さ
れ、患者が減少数のNMDA受容体を示すかどうか、そして
消失が生じている速度を測定する為に患者に投与され
る。
っている。従って式Iの化合物は医者が神経変性病を診
断する診断手順に利用できる。化合物はこの技術で知ら
れた方法で同位体イオン等のイメージング剤で標識さ
れ、患者が減少数のNMDA受容体を示すかどうか、そして
消失が生じている速度を測定する為に患者に投与され
る。
次の実施例は本発明を更に説明する為に与えられる。
これらはいかなることがあっても発明を限定すると解釈
されるべきではない。
これらはいかなることがあっても発明を限定すると解釈
されるべきではない。
実施例1 2−ジメチルアミノエチル−3−[2−(2
−ジメチルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロ
ロインドール−3−イル]プロピオネート エチル3−(2−カルボキシエチル−4,6−ジクロロ
インドール−3−イル)ピロピオネート(0.4g,1.12mmo
l)をジメチルアミノエタノール(2ml)中に溶解した。
この溶液に炭酸カリウム(2.31g,2.24mmol)を加えた。
反応フラスコを密封し70℃で激しく撹拌しながら加熱し
た。24時間後反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸
エチル(75ml)で希釈した。有機層を水及び飽和NaClで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムに適用し、5%CH3OH/CHCl3
で溶離した。単離された生成物のその後の再結晶化(酢
酸エチル/ヘキサン)によって無色の結晶が与えられた
(220mg,44%):融点95−97℃;NMR(CDCl3)S2.29(s,
6H),2.32(s,6H),2.55−2.65(m,4H),2.71(t,J=H
z,2H),3.55−3.65(m,2H),4.19(t,J=7Hz,2H),4.44
(t,J=7Hz,2H),7.08(s,1H),7.22(s,1H),10.3(ブ
ロードm,1H)。
−ジメチルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロ
ロインドール−3−イル]プロピオネート エチル3−(2−カルボキシエチル−4,6−ジクロロ
インドール−3−イル)ピロピオネート(0.4g,1.12mmo
l)をジメチルアミノエタノール(2ml)中に溶解した。
この溶液に炭酸カリウム(2.31g,2.24mmol)を加えた。
反応フラスコを密封し70℃で激しく撹拌しながら加熱し
た。24時間後反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸
エチル(75ml)で希釈した。有機層を水及び飽和NaClで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムに適用し、5%CH3OH/CHCl3
で溶離した。単離された生成物のその後の再結晶化(酢
酸エチル/ヘキサン)によって無色の結晶が与えられた
(220mg,44%):融点95−97℃;NMR(CDCl3)S2.29(s,
6H),2.32(s,6H),2.55−2.65(m,4H),2.71(t,J=H
z,2H),3.55−3.65(m,2H),4.19(t,J=7Hz,2H),4.44
(t,J=7Hz,2H),7.08(s,1H),7.22(s,1H),10.3(ブ
ロードm,1H)。
C20H27Cl2N3O4に対する分析、計算値:C,54.06;H,6.12;
N,9.46。実測値:C,53.97;H,6.07;N,9.38. 実施例2 2−(4−モルホリニル)エチル−3−[2
−(2−(4−モルホリニル)エトキシカルボニル)−
4,6−ジクロロインドール−3−イル]プロピオネート 10mlの乾燥THF中の0.65g(4.97mmol)の2−N−モル
ホリノエタノールと0.96g(3.64mmol)のトリフェニル
ホスフィンに10mlのTHF中の0.50g(1.66mmol)の3−
(2−カルボキシ−4,6−ジクロロインドール−3−イ
ル)プロピオン酸と0.63g(3.64mmol)のジエチルアゾ
ジカルボキシレート(DEAD)を滴下した。5時間後THF
を蒸発させ、生じる無色の油を50mlのCH2Cl2中に取り出
した。シリカゲルを溶液に加え、溶媒を蒸発することに
よってシリカゲルに吸収される粗生成物が得られた。こ
れをフラッシュカラムに加えクロロホルム中の1%メタ
ノール溶液で溶離してトリフェニルホスフィンオキシド
及びジヒドロジエチルアゾジカルボキシレートから2−
(4−モルホリニル)エチル−3−[2−(2−(4−
モルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジクロロ
インドール−3−イル]プロピオネートの分離を生じ
た。溶媒を蒸発させると0.68g(78%収率)の2−(4
−モルホリニル)エチル3−[2−(2−(4−モルホ
リニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジクロロインド
ール−3−イル]ピロピオネートを白色固体として得
た。この物質を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結
晶化して白色結晶物質として0.54g(62%収率)の2−
(4−モルホリニル)エチル3−[2−(2−(4−モ
ルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジクロロイ
ンドール−3−イル]ピロピオネートを得た:融点110
〜112℃。
N,9.46。実測値:C,53.97;H,6.07;N,9.38. 実施例2 2−(4−モルホリニル)エチル−3−[2
−(2−(4−モルホリニル)エトキシカルボニル)−
4,6−ジクロロインドール−3−イル]プロピオネート 10mlの乾燥THF中の0.65g(4.97mmol)の2−N−モル
ホリノエタノールと0.96g(3.64mmol)のトリフェニル
ホスフィンに10mlのTHF中の0.50g(1.66mmol)の3−
(2−カルボキシ−4,6−ジクロロインドール−3−イ
ル)プロピオン酸と0.63g(3.64mmol)のジエチルアゾ
ジカルボキシレート(DEAD)を滴下した。5時間後THF
を蒸発させ、生じる無色の油を50mlのCH2Cl2中に取り出
した。シリカゲルを溶液に加え、溶媒を蒸発することに
よってシリカゲルに吸収される粗生成物が得られた。こ
れをフラッシュカラムに加えクロロホルム中の1%メタ
ノール溶液で溶離してトリフェニルホスフィンオキシド
及びジヒドロジエチルアゾジカルボキシレートから2−
(4−モルホリニル)エチル−3−[2−(2−(4−
モルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジクロロ
インドール−3−イル]プロピオネートの分離を生じ
た。溶媒を蒸発させると0.68g(78%収率)の2−(4
−モルホリニル)エチル3−[2−(2−(4−モルホ
リニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジクロロインド
ール−3−イル]ピロピオネートを白色固体として得
た。この物質を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結
晶化して白色結晶物質として0.54g(62%収率)の2−
(4−モルホリニル)エチル3−[2−(2−(4−モ
ルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジクロロイ
ンドール−3−イル]ピロピオネートを得た:融点110
〜112℃。
1HNMR(CDCl3)ppm 2.50(2H,t),2.55−2.75(10H,
m),2.8(2H,t)3.65−3.80(10H,m),4.25(2H,t,CH2
−O−CO),4.50(2H,t,CH2−O−CO),7.15(1H,s,Ar
H),7.35(1H,s,ArH),9.45(1H,bs,NH)。
m),2.8(2H,t)3.65−3.80(10H,m),4.25(2H,t,CH2
−O−CO),4.50(2H,t,CH2−O−CO),7.15(1H,s,Ar
H),7.35(1H,s,ArH),9.45(1H,bs,NH)。
実施例3 2−ジエチルアミノエチル−3−[2−(2
−ジエチルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロ
ロインドール−3−イル]プロピオネート 2−(4−モルホリニル)エチル3−[2−(2−
(4−モルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジ
クロロインドール−3−イル]プロピオネートの製造で
記載した方法を、2−ジエチルアミノエチル3−[2−
(2−ジエチルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジ
クロロインドール−3−イル]プロピオネートの合成で
使用したが、ここで、0.21g(2.40mmol)のジエチルア
ミノエタノール、0.46g(1.76mmol)のトリフェニルホ
スフィン、0.24g(0.80mmol)の3−(2−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−3−イル)ピロピオン酸
及び0.31g(1.76mmol)のDEADを使用した。フラッシュ
クロマトグラフィの後0.24g(61%)の2−ジエチルア
ミノエチル3−[2−(2−ジエチルアミノエトキシカ
ルボニル)−4,6−ジクロロインドール−3−イル]プ
ロピオネートを薄い黄色の油として単離した。
−ジエチルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジクロ
ロインドール−3−イル]プロピオネート 2−(4−モルホリニル)エチル3−[2−(2−
(4−モルホリニル)エトキシカルボニル)−4,6−ジ
クロロインドール−3−イル]プロピオネートの製造で
記載した方法を、2−ジエチルアミノエチル3−[2−
(2−ジエチルアミノエトキシカルボニル)−4,6−ジ
クロロインドール−3−イル]プロピオネートの合成で
使用したが、ここで、0.21g(2.40mmol)のジエチルア
ミノエタノール、0.46g(1.76mmol)のトリフェニルホ
スフィン、0.24g(0.80mmol)の3−(2−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−3−イル)ピロピオン酸
及び0.31g(1.76mmol)のDEADを使用した。フラッシュ
クロマトグラフィの後0.24g(61%)の2−ジエチルア
ミノエチル3−[2−(2−ジエチルアミノエトキシカ
ルボニル)−4,6−ジクロロインドール−3−イル]プ
ロピオネートを薄い黄色の油として単離した。
1HNMR(CDCl3)ppm 1.10(12H,t,−CH3),2.50−2.75
(12H,m),2.89(2H,t,−CH2−NEt2),2.70(2H,t,C
H2),4.15(2H,t,CH2−O−CO),4.45(2H,t,CH2−O−
CO),7.05(1H,s,ArH),7.25(1H,s,ArH),10.35(1H,
s,−NH)。
(12H,m),2.89(2H,t,−CH2−NEt2),2.70(2H,t,C
H2),4.15(2H,t,CH2−O−CO),4.45(2H,t,CH2−O−
CO),7.05(1H,s,ArH),7.25(1H,s,ArH),10.35(1H,
s,−NH)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バロン,ブルース エム. アメリカ合衆国 45215 オハイオ州 シンシナチ イースト ミルズ アベニ ュー 36 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C07D 209/42 CA(STN) REGISTRY(STN)
Claims (3)
- 【請求項1】式 〔式中 TはC1〜4アルキレンを表し、 ZはH、C1〜4アルキル、フェニル、置換フェニル又は
アルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は任
意付加的に置換されることもあり得、 X及びYはそれぞれ独立にハロゲン原子を表わし、 RとR1は、それぞれ独立に、−OR2、−NR3R4、−OCH2OR
2、又は−O(CH2)pNR5R6であり、 R2は水素、C1〜4アルキル、フェニル、置換フェニル又
はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は
任意付加的に置換されることもあり得、 R3とR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜4アルキルを
表し、 pは1〜4の整数を表わし、 R5とR6は、夫々独立に、C1〜4アルキルを表わすか又は
隣接する窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ又は
ピロリジノ基を表わすが、但し、 R1又はRの少なくとも一つは−O(CH2)pNR5R6でなけ
ればならないことを条件とする。〕の化合物、及び製薬
上受け入れられるその付加塩。 - 【請求項2】Tがエチレン基である請求項第1項に記載
の化合物。 - 【請求項3】RとR1が共に−O(CH2)pNR5R6を表す、
請求項第1項に記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US55605790A | 1990-07-16 | 1990-07-16 | |
US556,057 | 1990-07-16 | ||
PCT/US1991/004253 WO1992001670A1 (en) | 1990-07-16 | 1991-06-17 | Excitatory amino acid antagonists |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05508857A JPH05508857A (ja) | 1993-12-09 |
JP3058688B2 true JP3058688B2 (ja) | 2000-07-04 |
Family
ID=24219725
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3512894A Expired - Fee Related JP3058688B2 (ja) | 1990-07-16 | 1991-06-17 | 興奮性アミノ酸拮抗剤 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5106847A (ja) |
EP (1) | EP0539503B1 (ja) |
JP (1) | JP3058688B2 (ja) |
KR (1) | KR0178469B1 (ja) |
AT (1) | ATE136295T1 (ja) |
AU (1) | AU646686B2 (ja) |
CA (1) | CA2087091C (ja) |
DE (1) | DE69118539T2 (ja) |
DK (1) | DK0539503T3 (ja) |
ES (1) | ES2088011T3 (ja) |
FI (1) | FI98455C (ja) |
GR (1) | GR3019689T3 (ja) |
HU (1) | HU216787B (ja) |
NO (1) | NO179249C (ja) |
WO (1) | WO1992001670A1 (ja) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5189054A (en) * | 1990-11-02 | 1993-02-23 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | 3-amidoindolyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
US5318985A (en) * | 1991-12-20 | 1994-06-07 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Potentiation of NMDA antagonists |
GB9208492D0 (en) * | 1992-04-16 | 1992-06-03 | Glaxo Spa | Heterocyclic compounds |
US5321012A (en) * | 1993-01-28 | 1994-06-14 | Virginia Commonwealth University Medical College | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on a narcotic addictive substance |
USRE39300E1 (en) | 1993-01-28 | 2006-09-19 | Virginia Commonwealth University Medical College Of Virginia | Inhibiting the development of tolerance to and/or dependence on an addictive substance |
US5519048A (en) * | 1993-05-27 | 1996-05-21 | Merrell Pharmaceuticals Inc. | 3-(indol-3-yl)-propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
TW280819B (ja) * | 1993-11-17 | 1996-07-11 | Sumitomo Pharma | |
US5696148A (en) * | 1994-03-14 | 1997-12-09 | Novo Nordisk A/S | Indole compounds and their use in treating diseases of the central nervous system |
US5783575A (en) * | 1994-03-14 | 1998-07-21 | Novo Nordisk A/S | Antagonists, their preparation and use |
US5563157B1 (en) | 1994-10-31 | 1999-02-02 | Hoecst Marion Roussel Inc | Heterocycle substituted propenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
GB9502695D0 (en) * | 1995-02-11 | 1995-03-29 | Glaxo Spa | Pharmaceutical composition |
EP0843660A1 (en) * | 1995-07-31 | 1998-05-27 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds, their preparation and use |
CN1139572C (zh) * | 1996-09-30 | 2004-02-25 | 阿温蒂斯药物公司 | Nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)拮抗剂 |
JP4467648B2 (ja) | 1997-03-14 | 2010-05-26 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規インドールカルボキサミド、医薬組成物およびカルパインの阻害方法 |
US5922752A (en) * | 1997-06-11 | 1999-07-13 | Hoechst Marion Roussell, Inc. | NMDA (n-methyl-d-aspartate) antagonists |
EP1436258A4 (en) * | 2001-03-08 | 2005-03-23 | Univ Emory | ANTAGONISTS OF THE NMDA RECEPTOR DEPENDENT OF PH |
US20030162825A1 (en) * | 2001-11-09 | 2003-08-28 | Sepracor Inc. | D-amino acid oxidase inhibitors for learning and memory |
US7884124B2 (en) | 2006-06-30 | 2011-02-08 | Sepracor Inc. | Fluoro-substituted inhibitors of D-amino acid oxidase |
CN101815518B (zh) * | 2007-06-29 | 2013-01-09 | 埃莫里大学 | 用于神经保护的nmda受体拮抗剂 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4960786A (en) * | 1989-04-24 | 1990-10-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Excitatory amino acid antagonists |
JPH0347123A (ja) * | 1989-05-05 | 1991-02-28 | G D Searle & Co | インドール―2―カルボキシレート化合物類を含有するcns疾患治療用組成物 |
AU8641991A (en) * | 1990-09-10 | 1992-03-30 | Rhone-Poulenc Rorer International (Holdings) Inc. | Substituted bicyclic aryl compounds exhibiting selective leukotriene b4 antagonist activity |
WO1993005020A1 (en) * | 1991-09-06 | 1993-03-18 | Merck & Co., Inc. | Indoles as inhibitors of hiv reverse transcriptase |
-
1991
- 1991-06-17 WO PCT/US1991/004253 patent/WO1992001670A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-17 CA CA002087091A patent/CA2087091C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 EP EP91913891A patent/EP0539503B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-17 DK DK91913891.7T patent/DK0539503T3/da active
- 1991-06-17 KR KR1019930700112A patent/KR0178469B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 AT AT91913891T patent/ATE136295T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 JP JP3512894A patent/JP3058688B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 DE DE69118539T patent/DE69118539T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-17 HU HU9300100A patent/HU216787B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 AU AU82908/91A patent/AU646686B2/en not_active Ceased
- 1991-06-17 ES ES91913891T patent/ES2088011T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-01 US US07/742,146 patent/US5106847A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-01-07 NO NO930035A patent/NO179249C/no unknown
- 1993-01-14 FI FI930150A patent/FI98455C/fi active
-
1996
- 1996-04-19 GR GR960401068T patent/GR3019689T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR0178469B1 (ko) | 1999-03-20 |
NO179249B (no) | 1996-05-28 |
HU9300100D0 (en) | 1993-04-28 |
DE69118539D1 (de) | 1996-05-09 |
FI930150A0 (fi) | 1993-01-14 |
FI98455C (fi) | 1997-06-25 |
WO1992001670A1 (en) | 1992-02-06 |
HUT67237A (en) | 1995-03-28 |
HU216787B (hu) | 1999-08-30 |
GR3019689T3 (en) | 1996-07-31 |
US5106847A (en) | 1992-04-21 |
FI98455B (fi) | 1997-03-14 |
ES2088011T3 (es) | 1996-08-01 |
EP0539503A4 (ja) | 1994-03-23 |
AU646686B2 (en) | 1994-03-03 |
NO930035L (no) | 1993-01-07 |
CA2087091C (en) | 2001-09-11 |
AU8290891A (en) | 1992-02-18 |
CA2087091A1 (en) | 1992-01-17 |
EP0539503B1 (en) | 1996-04-03 |
FI930150A (fi) | 1993-01-14 |
NO179249C (no) | 1996-09-04 |
DK0539503T3 (da) | 1996-05-13 |
EP0539503A1 (en) | 1993-05-05 |
NO930035D0 (no) | 1993-01-07 |
JPH05508857A (ja) | 1993-12-09 |
ATE136295T1 (de) | 1996-04-15 |
DE69118539T2 (de) | 1996-09-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3058688B2 (ja) | 興奮性アミノ酸拮抗剤 | |
US5037841A (en) | 1,3-disubstituted pyrrolidines | |
EP0394905B1 (en) | Excitatory amino acid antagonists | |
US5274097A (en) | 1,3-disubstituted pyrrolidines | |
JP2001508031A (ja) | Eaaアンタゴニストとしてのテトラヒドロキノリン誘導体 | |
KR0169107B1 (ko) | 흥분성 아미노산 길항제 | |
JP3006881B2 (ja) | 3―インドリルチオアセテート誘導体類 | |
HU202226B (en) | Process for producing tetrazol derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
JP3168566B2 (ja) | Nmda拮抗剤 | |
DE69629341T2 (de) | Pyrrolocarbazolderivate | |
EP0389425B1 (de) | Neue Benzothiopyranylamine | |
DE69633289T2 (de) | 4-acylamino(halogen)alkyl-chinolin derivate, deren herstellung und deren verwendung als melatonin-agonisten | |
DE69115116T2 (de) | Heterocyclische NMDA Antagonisten. | |
US5112821A (en) | Excitatory amino acid antagonists which are certain thienopyridives | |
DD295636A5 (de) | Nmda-antagonisten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |