JP3058688B2 - 興奮性アミノ酸拮抗剤 - Google Patents
興奮性アミノ酸拮抗剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は興奮性アミノ酸拮抗剤の新しい群である。本
発明の別の面はこれらの化合物を含有する製剤組成物並
びに幾つかの病気の症状を処置するそれらの用途に関す
る。
発明の別の面はこれらの化合物を含有する製剤組成物並
びに幾つかの病気の症状を処置するそれらの用途に関す
る。
本発明に従って、新規な興奮性アミノ酸拮抗剤類が発
見された。これらの4,6−ジ置換−2,3−ジカルボキシリ
ックインドール誘導体は次の式 及び製薬上許されるその付加塩によって表される。式
中、 ＴはC1〜４アルキレンを表し、 ＺはＨ、C1〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又
はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は
任意付加的に置換されることもあり得、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立にハロゲン原子を表わし、 ＲとR1は、それぞれ独立に、−OR2、−NR3R4、−OCH2
OR2又は−Ｏ（CH2）pNR5R6であり、 R2は水素、C1〜４アルキル、フェニル、置換フェニル
又はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環
は任意付加的に置換されることもあり得、 R3とR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜４アルキル
を表し、 ｐは１〜４の整数を表わし、 R5とR6は、夫々独立に、C1〜４アルキルを表わすか又
は隣接する窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ又
はピロリジノ基を表わすが、但し、 R1又はＲの少なくとも一つは−Ｏ（CH2）pNR5R6であ
ることを条件とする。
見された。これらの4,6−ジ置換−2,3−ジカルボキシリ
ックインドール誘導体は次の式 及び製薬上許されるその付加塩によって表される。式
中、 ＴはC1〜４アルキレンを表し、 ＺはＨ、C1〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又
はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は
任意付加的に置換されることもあり得、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立にハロゲン原子を表わし、 ＲとR1は、それぞれ独立に、−OR2、−NR3R4、−OCH2
OR2又は−Ｏ（CH2）pNR5R6であり、 R2は水素、C1〜４アルキル、フェニル、置換フェニル
又はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環
は任意付加的に置換されることもあり得、 R3とR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜４アルキル
を表し、 ｐは１〜４の整数を表わし、 R5とR6は、夫々独立に、C1〜４アルキルを表わすか又
は隣接する窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ又
はピロリジノ基を表わすが、但し、 R1又はＲの少なくとも一つは−Ｏ（CH2）pNR5R6であ
ることを条件とする。
本出願で使用される ａ）ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、又は臭素原
子を表す。
子を表す。
ｂ）低級アルキル基、及びC1〜４アルキルという用語
は、１〜４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル等をさす。
は、１〜４個の炭素原子を含む分枝又は直鎖アルキル
基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル等をさす。
ｃ）低級アルコキシ基、及びC1〜４アルコキシという用
語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基をさし、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等
である。
語は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖アルコ
キシ基をさし、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ等
である。
ｄ）置換フェニル環という用語は、３個迄の置換基で置
換されており、各置換基が独立にハロゲン、C1〜４アル
キル、C1〜４アルコキシ、CF3、OCF3、OH、CN及びNO2か
らなる群から選ばれるものであるフェニル部分（C6H5）
をさす。これらの置換基は同じか又は異なるものであり
得、オルソ、メタ又はパラ位置の任意の場所に位置でき
る。
換されており、各置換基が独立にハロゲン、C1〜４アル
キル、C1〜４アルコキシ、CF3、OCF3、OH、CN及びNO2か
らなる群から選ばれるものであるフェニル部分（C6H5）
をさす。これらの置換基は同じか又は異なるものであり
得、オルソ、メタ又はパラ位置の任意の場所に位置でき
る。
ｅ）アルキルフェニル置換基という用語は、次の構造−
（CH2）ｍ−C6H5をさし、ここでｍは１〜３の整数であ
る。このフェニル環はすぐ上に記載した方法で置換され
得る。
（CH2）ｍ−C6H5をさし、ここでｍは１〜３の整数であ
る。このフェニル環はすぐ上に記載した方法で置換され
得る。
ｇ） C1-4アルキレンという用語は、１〜４個の炭素原
子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキレン基をさし、例え
ばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレ
ン、ｎ−ブチレン、イソブチレンなどである。
子を含有する分枝鎖又は直鎖アルキレン基をさし、例え
ばメチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、イソプロピレ
ン、ｎ−ブチレン、イソブチレンなどである。
ｈ） 「アミノエステル」という用語は次の置換基、−
Ｏ−（CH2）ｐ−NR5R6をさす。
Ｏ−（CH2）ｐ−NR5R6をさす。
ｉ） 「官能基付与反応」という用語は、エステル化、
アミド化等をさす。
アミド化等をさす。
ｊ） 「製薬上受け入れられる付加塩」という用語は、
塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかをさす。
塩基付加塩又は酸付加塩のいずれかをさす。
製薬上許される塩基付加塩という表現は、式Ｉによっ
て表される化合物又は任意のその中間体の任意の無毒の
有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意図され
る。適当な塩を形成する塩基の例にはアルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環
式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンが含まれ
る。これらの化合物ではモノ又はジ塩基塩の何れもが形
成され得る。
て表される化合物又は任意のその中間体の任意の無毒の
有機又は無機塩基付加塩に適用されることが意図され
る。適当な塩を形成する塩基の例にはアルカリ金属又は
アルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウ
ム又は水酸化バリウム、アンモニア及び脂肪族、脂環
式、又は芳香族有機アミン類、例えばメチルアミン、ジ
メチルアミン、トリメチルアミン及びピコリンが含まれ
る。これらの化合物ではモノ又はジ塩基塩の何れもが形
成され得る。
「製薬上受け入れられる酸付加塩」という表現は、式
Ｉの塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に
適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機
酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸
金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水
素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例に
は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのよ
うな酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び
２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及
びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸や２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸等である。これらの塩は水和形又は
実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物の
酸付加塩は、水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶で
あり、遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。
Ｉの塩基化合物の任意の無毒の有機又は無機酸付加塩に
適用されることが意図される。適当な塩を形成する無機
酸の例は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸及び酸
金属塩、例えばオルト燐酸一水素ナトリウム及び硫酸水
素カリウムである。適当な塩を形成する有機酸の例に
は、モノ、ジ、及びトリカルボン酸が含まれる。そのよ
うな酸の例は、例えば酢酸、グリコール酸、乳酸、ピル
ビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマール
酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マ
レイン酸、ヒドロキシマレイン酸、安息香酸、ヒドロキ
シ安息香酸、フェニル酢酸、桂皮酸、サリチル酸、及び
２−フェノキシ安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及
びスルホン酸、例えばメタンスルホン酸や２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸等である。これらの塩は水和形又は
実質的に無水形で存在できる。一般にこれらの化合物の
酸付加塩は、水及び種々の親水性の有機溶媒中に可溶で
あり、遊離塩基形と比較してより高い融点を示す。
式Ｉの化合物のいくつかは光学異性体として存在す
る。この出願で、式Ｉによって表される化合物の一つを
さす場合には、常に特定の光学異性体又は光学異性体の
混合物の何れをも包含することを意味する。特定の光学
異性体はこの技術で知られた方法によって、例えばキラ
ル固定相上のクロマトグラフィ、キラル塩形成を経た分
割とその後の選択的結晶化による分離、又はこの技術分
野で知られる様に、立体選択的なエステラーゼを使用す
る酵素的な加水分解などによって分離回収出来る。
る。この出願で、式Ｉによって表される化合物の一つを
さす場合には、常に特定の光学異性体又は光学異性体の
混合物の何れをも包含することを意味する。特定の光学
異性体はこの技術で知られた方法によって、例えばキラ
ル固定相上のクロマトグラフィ、キラル塩形成を経た分
割とその後の選択的結晶化による分離、又はこの技術分
野で知られる様に、立体選択的なエステラーゼを使用す
る酵素的な加水分解などによって分離回収出来る。
Ｘ及びＹ置換基の存在によって示されるように、イン
ドール環の４−及び６−位置はハロゲン原子で置換され
るべきである。４−及び６−位置は同じハロゲン原子又
は異なるハロゲン原子で置換され得る（即ち4,6−ジク
ロロ、４−ブロモ−６−クロロ誘導体等が特許請求の範
囲内と考えられるべきである）。
ドール環の４−及び６−位置はハロゲン原子で置換され
るべきである。４−及び６−位置は同じハロゲン原子又
は異なるハロゲン原子で置換され得る（即ち4,6−ジク
ロロ、４−ブロモ−６−クロロ誘導体等が特許請求の範
囲内と考えられるべきである）。
インドール環の２−及び３−位置はカルボン酸又はカ
ルボン酸の誘導体のいずれかで置換される。上に述べら
れたようにこれらの位置の少なくとも一つはアミノエス
テルで置換されなければならない（即ち−Ｏ−（CH2）
ｐ−NR5R6）。他の位置もアミノエステルで置換される
ことが出来るか、又はその位置は他のカルボニル誘導体
の一つで置換されることができる。
ルボン酸の誘導体のいずれかで置換される。上に述べら
れたようにこれらの位置の少なくとも一つはアミノエス
テルで置換されなければならない（即ち−Ｏ−（CH2）
ｐ−NR5R6）。他の位置もアミノエステルで置換される
ことが出来るか、又はその位置は他のカルボニル誘導体
の一つで置換されることができる。
Ｚはフェニル環が置換されることができる置換フェニ
ル環又はアルキルフェニル置換基でのいずれかを表わし
得る。ＲとR1の一つはフェニル環が置換されることもあ
り得る置換フェニル環又はアルキルフェニル置換基を表
わす。これらのフェニル環の任意のものは、オルソ、メ
タ、又はパラ基のいずれかに位置し得る３個までの置換
基を含有し得る。各フェニル環は同じ置換基又は異なる
置換基で置換され得る。特定の置換基は置換フェニル環
の定義において、上に挙げられたものの任意のものであ
り得る。
ル環又はアルキルフェニル置換基でのいずれかを表わし
得る。ＲとR1の一つはフェニル環が置換されることもあ
り得る置換フェニル環又はアルキルフェニル置換基を表
わす。これらのフェニル環の任意のものは、オルソ、メ
タ、又はパラ基のいずれかに位置し得る３個までの置換
基を含有し得る。各フェニル環は同じ置換基又は異なる
置換基で置換され得る。特定の置換基は置換フェニル環
の定義において、上に挙げられたものの任意のものであ
り得る。
ＴはC1-4アルキレンを表わす。このC1-4アルキレンは
直鎖状又は分枝鎖状のいずれかであり得る。R3とR4は同
じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。同様にR5とR6
は同じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。
直鎖状又は分枝鎖状のいずれかであり得る。R3とR4は同
じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。同様にR5とR6
は同じ置換基又は異なる置換基を表わし得る。
式Ｉに包含される化合物の代表的な例は次のものが含
まれる。
まれる。
ａ）２−ジメチルアミノエチル−３−［２−（２−ジメ
チルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル］プロピオネート、 ｂ）２−ジエチルアミノエチル−３−［２−（２−ジエ
チルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル］プロピオネート、 ｃ）２−（４−モルホリニル）エチル−３−［２−（２
−（４−モルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−
ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｄ）２−（４−ピペリジニル）エチル−３−［２−（２
−（４−ピペリジニル）エトキシカルボニル）−4,6−
ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｅ）２−（１−ピロリジニル）エチル−３−［２−（２
−（１−ピロリジニル）エトキシカルボニル）−4,6−
ジフルオロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｆ）３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニ
ル）−4,6−ジクロロインドール−３−イル］プロピオ
ン酸、及び ｇ）２−ジメチルアミノエチル−３−［２−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネー
ト。
チルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル］プロピオネート、 ｂ）２−ジエチルアミノエチル−３−［２−（２−ジエ
チルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロロイン
ドール−３−イル］プロピオネート、 ｃ）２−（４−モルホリニル）エチル−３−［２−（２
−（４−モルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−
ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｄ）２−（４−ピペリジニル）エチル−３−［２−（２
−（４−ピペリジニル）エトキシカルボニル）−4,6−
ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｅ）２−（１−ピロリジニル）エチル−３−［２−（２
−（１−ピロリジニル）エトキシカルボニル）−4,6−
ジフルオロインドール−３−イル］プロピオネート、 ｆ）３−［２−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニ
ル）−4,6−ジクロロインドール−３−イル］プロピオ
ン酸、及び ｇ）２−ジメチルアミノエチル−３−［２−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネー
ト。
Ｔがエチレン基を表わすのが好ましい。
式Ｉの化合物はこの分野で知られているのと類似の技
術を使用して製造できる。これらの化合物を製造する一
つの方法が反応経路Ｉに以下に記載される。
術を使用して製造できる。これらの化合物を製造する一
つの方法が反応経路Ｉに以下に記載される。
反応経路Ｉに開示されるように式Ｉの化合物は構造式
１の4,6−ジ−置換インドールの一つをインドール核の
２−及び／又は３−位置において適当な官能基を導入す
る、適当な官能基付与反応にかけ、それによって式Ｉの
所望化合物の一つを製造することによって造られ得る。
構造式（１）に於いて、Ｘ、Ｙ、Ｔ及びＺは式Ｉの通り
であり、PrとPr′はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキ
ル、又はこの分野で知られた他の活性のエステル脱離基
等の基を表わす。出発物質として使用する為の適当な構
造式ＩのインドールはＸ、Ｙ、Ｔ及びＺが式Ｉの最終生
成物に望まれると同じ置換基を表わすものである。Prと
Pr′脱離基が正確に何であるかは最終生成物にこれらが
保持されないので大切なことではない。
１の4,6−ジ−置換インドールの一つをインドール核の
２−及び／又は３−位置において適当な官能基を導入す
る、適当な官能基付与反応にかけ、それによって式Ｉの
所望化合物の一つを製造することによって造られ得る。
構造式（１）に於いて、Ｘ、Ｙ、Ｔ及びＺは式Ｉの通り
であり、PrとPr′はそれぞれ独立に水素、C1-4アルキ
ル、又はこの分野で知られた他の活性のエステル脱離基
等の基を表わす。出発物質として使用する為の適当な構
造式ＩのインドールはＸ、Ｙ、Ｔ及びＺが式Ｉの最終生
成物に望まれると同じ置換基を表わすものである。Prと
Pr′脱離基が正確に何であるかは最終生成物にこれらが
保持されないので大切なことではない。
官能基付与反応は、この分野で良く知られた技術を使
用して実施できる。例えばエステル官能基は種々のエス
テル化技術を使用して構造式１のインドール核の２−及
び／又は３−位置に加えることができる。一つの適当な
エステル化技術は、PrとPr′がC1-4アルキル官能基であ
る構造式１の適当な化合物をＲが式Ｉと同じであり、そ
して最終生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROH
のアルコールの過剰と接触させることからなる（エステ
ル化技術No.1）。この反応は典型的には炭酸カリウム等
の塩基の過剰の存在下で実施される。反応は典型的には
室温から還流までの範囲の温度で１時間から24時間の範
囲の期間実施される。反応が完了した後に、式Ｉの所望
化合物は有機抽出で回収できる。これは次にフラッシュ
クロマトグラフィ及び／又は再結晶によってこの分野で
良く知られるように精製することが出来る。適当なクロ
マトグラフィ溶媒には、トリクロロメタン中の５％メタ
ノールが含まれる。適当な再結晶化溶媒は、酢酸エチル
／ヘキサンが含まれる。
用して実施できる。例えばエステル官能基は種々のエス
テル化技術を使用して構造式１のインドール核の２−及
び／又は３−位置に加えることができる。一つの適当な
エステル化技術は、PrとPr′がC1-4アルキル官能基であ
る構造式１の適当な化合物をＲが式Ｉと同じであり、そ
して最終生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROH
のアルコールの過剰と接触させることからなる（エステ
ル化技術No.1）。この反応は典型的には炭酸カリウム等
の塩基の過剰の存在下で実施される。反応は典型的には
室温から還流までの範囲の温度で１時間から24時間の範
囲の期間実施される。反応が完了した後に、式Ｉの所望
化合物は有機抽出で回収できる。これは次にフラッシュ
クロマトグラフィ及び／又は再結晶によってこの分野で
良く知られるように精製することが出来る。適当なクロ
マトグラフィ溶媒には、トリクロロメタン中の５％メタ
ノールが含まれる。適当な再結晶化溶媒は、酢酸エチル
／ヘキサンが含まれる。
別の適当なエステル化技術は、PrとPr′がＨを表わす
構造式１の化合物をＲが式Ｉと同じものであって、最終
生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROHのアルコ
ールの過剰と接触させることからなる（エステル化技術
No.2）。反応は典型的には過剰量のトリフェニルホスフ
ィン及び過剰量のジエチルジアゾジカルボキシレート
（DEAD）の存在下で実施される。反応は典型的には25℃
から35℃の範囲の温度で１〜６時間の範囲の期間実施さ
れる。所望の式Ｉの生成物は回収され、上に教えられる
ように精製することが出来る。
構造式１の化合物をＲが式Ｉと同じものであって、最終
生成物に望まれると同じ官能基を表わす式ROHのアルコ
ールの過剰と接触させることからなる（エステル化技術
No.2）。反応は典型的には過剰量のトリフェニルホスフ
ィン及び過剰量のジエチルジアゾジカルボキシレート
（DEAD）の存在下で実施される。反応は典型的には25℃
から35℃の範囲の温度で１〜６時間の範囲の期間実施さ
れる。所望の式Ｉの生成物は回収され、上に教えられる
ように精製することが出来る。
アミドもPrとPr′がC1-4アルキルである構造式１の化
合物を、所望のＲ又はR1置換基に対応するアンモニア又
はモノ又はジアルキルアミンの過剰と０〜100℃の温度
で１〜48時間の範囲の期間、不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で接触させることによって容易に製造でき
る。生じる式Ｉのアミド誘導体は次に、この分野で良く
知られた技術で単離及び精製できる。
合物を、所望のＲ又はR1置換基に対応するアンモニア又
はモノ又はジアルキルアミンの過剰と０〜100℃の温度
で１〜48時間の範囲の期間、不活性溶媒例えばテトラヒ
ドロフラン中で接触させることによって容易に製造でき
る。生じる式Ｉのアミド誘導体は次に、この分野で良く
知られた技術で単離及び精製できる。
当業者には容易に分るようにＲとR1が最終生成物で同
じ官能基を表わしていないならば、T.グリーネによって
有機合成の保護基（Protecting groups in Organic Syn
thesis）中に記載されるような適当な保護基を使用し
て、連続的なやり方で官能基付与反応を実施することが
必要である。これは当業者に良く知られた技術を使用し
て行なうことが出来る。
じ官能基を表わしていないならば、T.グリーネによって
有機合成の保護基（Protecting groups in Organic Syn
thesis）中に記載されるような適当な保護基を使用し
て、連続的なやり方で官能基付与反応を実施することが
必要である。これは当業者に良く知られた技術を使用し
て行なうことが出来る。
適当な連続的なエステル化技術は、以下の反応経路II
に描かれている。
に描かれている。
段階ＡでＸ、Ｙ、Ｚ及びＴが上の通りであり、Prがエ
チルである一方Pr′はＨである前記のような構造式１の
インドール誘導体がエステル交換反応にかけられ、これ
によってインドール核の２−位置において所望のエステ
ル部分が導入される。このエステル交換は、エステル化
技術No.1に対し、上で述べたと同じ方法で実施される。
生じる生成物は反応経路Ｉで述べた通り回収及び精製で
きる。段階Ｂにおいて所望のエステル部分はインドール
核の３−位置に導入される。これは反応経路Ａの生成物
をエステル化技術No.2について上に述べた技術を使用し
てエステル化反応にかけることによって達成できる。生
じる生成物も反応経路Ｉで述べた通りに回収及び精製さ
れうる。当業者に知られた他の連続的な反応を同様に適
している。
チルである一方Pr′はＨである前記のような構造式１の
インドール誘導体がエステル交換反応にかけられ、これ
によってインドール核の２−位置において所望のエステ
ル部分が導入される。このエステル交換は、エステル化
技術No.1に対し、上で述べたと同じ方法で実施される。
生じる生成物は反応経路Ｉで述べた通り回収及び精製で
きる。段階Ｂにおいて所望のエステル部分はインドール
核の３−位置に導入される。これは反応経路Ａの生成物
をエステル化技術No.2について上に述べた技術を使用し
てエステル化反応にかけることによって達成できる。生
じる生成物も反応経路Ｉで述べた通りに回収及び精製さ
れうる。当業者に知られた他の連続的な反応を同様に適
している。
構造式１の4,6−ジ置換インドール出発物質は、この
分野で知られた技術を使用して製造できる。例えば、 １）ティー．ナガサカ、エス．オオキ、Chem.Pharm.Bul
l.,25（11）,3023−3033（1977）。
分野で知られた技術を使用して製造できる。例えば、 １）ティー．ナガサカ、エス．オオキ、Chem.Pharm.Bul
l.,25（11）,3023−3033（1977）。
２）アール．イー．ボーマン、ティー．イー．グッドバ
ーン、エー．エー．レイノルズ、J.Chem.Soc.Perkin Tr
ans.１,1121−1123（1972）。
ーン、エー．エー．レイノルズ、J.Chem.Soc.Perkin Tr
ans.１,1121−1123（1972）。
３）エム．ディー．マイヤー、エル．アイ．クルセ、J.
Org.Chem.,49,3195−3199（1984）。
Org.Chem.,49,3195−3199（1984）。
４）英国特許1,004,661、1965年９月15日。
５）エム．レンセン、Bull.Soc.Chim.,Belges,68,258−
269（1959）。
269（1959）。
６）ダブリュ．レイド、エー．クリーマン、Justus Lie
bigs Ann.Chem.,713,127−138（1968）。
bigs Ann.Chem.,713,127−138（1968）。
式Ｉの化合物は刺激性のアミノ酸の拮抗剤である。こ
れらはNMDA受容体複合体に対して刺激性のアミノ酸が有
している効果を拮抗する。これらは、NMDA受容体複合体
と関連するストリキニーネ非感受性のグリシン結合位置
に優先的に結合する。これらは幾つもの病状の処置に有
用である。
れらはNMDA受容体複合体に対して刺激性のアミノ酸が有
している効果を拮抗する。これらは、NMDA受容体複合体
と関連するストリキニーネ非感受性のグリシン結合位置
に優先的に結合する。これらは幾つもの病状の処置に有
用である。
この化合物は抗痙攣性を有し、癲癇の治療に有用であ
る。これらは大発作、小発作、神経運動発作、自律性の
発作等の治療に有用である。これらの抗痙攣性を実証す
る一つの方法はそれらがキノリン酸の投与によって生じ
る痙攣を抑制する能力を有することによる。この試験は
次の方法で実施される。
る。これらは大発作、小発作、神経運動発作、自律性の
発作等の治療に有用である。これらの抗痙攣性を実証す
る一つの方法はそれらがキノリン酸の投与によって生じ
る痙攣を抑制する能力を有することによる。この試験は
次の方法で実施される。
10匹のマウスを含有している一つの群に、５μｌ容量
の塩水中で試験化合物0.01〜100μｇを腹腔内投与す
る。等しい数のマウスを含有する第二の対照群に等しい
容量の塩水を対照として投与する。およそ５分後、両方
の群に５μｌ容量の塩水中の7.7μｇのキノリン酸を腹
腔内に投与する。動物をその後15分間慢性の発作の徴候
について観測する。対照群は試験化合物よりも統計的に
より高い割合の慢性発作を有するであろう。
の塩水中で試験化合物0.01〜100μｇを腹腔内投与す
る。等しい数のマウスを含有する第二の対照群に等しい
容量の塩水を対照として投与する。およそ５分後、両方
の群に５μｌ容量の塩水中の7.7μｇのキノリン酸を腹
腔内に投与する。動物をその後15分間慢性の発作の徴候
について観測する。対照群は試験化合物よりも統計的に
より高い割合の慢性発作を有するであろう。
これらの化合物の抗癲癇性を実証する別の方法は、DB
A/2マウス中で聴原性の痙攣を抑制するそれらの能力に
よるものである。この試験は次の方法で実施できる。典
型的には６〜８匹の雄のDBA/2J聴原感受性のマウスから
の一群に試験化合物を約0.01μｇ〜約10μｇ投与する。
試験化合物を大脳の側脳室内に投与する。マウスの第二
の群に、等しい容量の塩水対照を同じ経路から投与す
る。５分後、マウスを独立にガラスジャー中で30分間11
0デシベルの音刺激にさらす。各マウスは発作の活性の
徴候について音にさらされている間観測される。対照群
は、試験化合物を受けた群よりも、統計的により高い発
作の発生の事例を生じるだろう。
A/2マウス中で聴原性の痙攣を抑制するそれらの能力に
よるものである。この試験は次の方法で実施できる。典
型的には６〜８匹の雄のDBA/2J聴原感受性のマウスから
の一群に試験化合物を約0.01μｇ〜約10μｇ投与する。
試験化合物を大脳の側脳室内に投与する。マウスの第二
の群に、等しい容量の塩水対照を同じ経路から投与す
る。５分後、マウスを独立にガラスジャー中で30分間11
0デシベルの音刺激にさらす。各マウスは発作の活性の
徴候について音にさらされている間観測される。対照群
は、試験化合物を受けた群よりも、統計的により高い発
作の発生の事例を生じるだろう。
式Ｉの化合物は虚血、外傷性、低酸素症、又は低血糖
症の状態にさらされたときにCNS内に含有される神経組
織がうける損傷を防止又は最小にするのに有用である。
そのような虚血、低酸素症、外傷性、又は低血糖症状の
代表例には、脳卒中又は脳血管性の事故、振盪、過イン
シュリン血症、心搏動停止、おぼれ、窒息、新生児の酸
素欠乏傷害が含まれる。酸素欠乏、虚血、外傷、又は低
血糖症状の開始から24時間以内に、患者が経験するCNS
傷害を効果的に最小限にするために化合物は患者に投与
されるべきである。
症の状態にさらされたときにCNS内に含有される神経組
織がうける損傷を防止又は最小にするのに有用である。
そのような虚血、低酸素症、外傷性、又は低血糖症状の
代表例には、脳卒中又は脳血管性の事故、振盪、過イン
シュリン血症、心搏動停止、おぼれ、窒息、新生児の酸
素欠乏傷害が含まれる。酸素欠乏、虚血、外傷、又は低
血糖症状の開始から24時間以内に、患者が経験するCNS
傷害を効果的に最小限にするために化合物は患者に投与
されるべきである。
化合物はまたハンチントン病、アルツハイマー病、老
人性の痴呆症、グルタル酸の酸血症タイプＩ、多発性梗
塞痴呆症、及び制御できない発作と関連するノイロン損
傷等の神経変性病の治療にも有用である。これらの化合
物をそのような症状を経験する患者に投与すると、更に
患者が神経変性を経験することが防止されるか、又は神
経変性が生じる速度を減少する。
人性の痴呆症、グルタル酸の酸血症タイプＩ、多発性梗
塞痴呆症、及び制御できない発作と関連するノイロン損
傷等の神経変性病の治療にも有用である。これらの化合
物をそのような症状を経験する患者に投与すると、更に
患者が神経変性を経験することが防止されるか、又は神
経変性が生じる速度を減少する。
当業者に明らかなように、化合物は病気、身体的傷
害、又は酸素又は糖の欠乏のいずれかの結果、既に生じ
ているCNSの損傷を矯正するものでは全くない。この明
細書で使用される処置という用語は、化合物が更に損傷
が起きることを防止するか又は、更に損傷が起きる速度
を遅らせる化合物の能力をさしている。
害、又は酸素又は糖の欠乏のいずれかの結果、既に生じ
ているCNSの損傷を矯正するものでは全くない。この明
細書で使用される処置という用語は、化合物が更に損傷
が起きることを防止するか又は、更に損傷が起きる速度
を遅らせる化合物の能力をさしている。
化合物は不安解消効果を示し、従って不安の処置に有
用である。これらの不安解消性質は、ラットの子供にお
いてそれらが苦悩の発生を封鎖する能力によって実証で
きる。この試験はラットの子供が同じ一つの腹の他の子
供達から離されたときにそれが超音波の発生をする現象
に基づいている。不安解消剤がこれらの発生を封鎖する
ことが発見されている。試験方法はカードナーC.R.,ラ
ットの子供における悩みの発声：不安解消薬の為の単純
なスクリーニング法、J.Pharmacol.Methods,14:181−18
7（1985）及びインセル等、ラント子供超音波孤独鳴き
（Rat pup ultrasonic isolation calls）：ベンゾジア
ゼピン受容体複合体による媒介の可能性、Pharmacol.Bi
ochem.Behav.,24:1263−1267（1986）。
用である。これらの不安解消性質は、ラットの子供にお
いてそれらが苦悩の発生を封鎖する能力によって実証で
きる。この試験はラットの子供が同じ一つの腹の他の子
供達から離されたときにそれが超音波の発生をする現象
に基づいている。不安解消剤がこれらの発生を封鎖する
ことが発見されている。試験方法はカードナーC.R.,ラ
ットの子供における悩みの発声：不安解消薬の為の単純
なスクリーニング法、J.Pharmacol.Methods,14:181−18
7（1985）及びインセル等、ラント子供超音波孤独鳴き
（Rat pup ultrasonic isolation calls）：ベンゾジア
ゼピン受容体複合体による媒介の可能性、Pharmacol.Bi
ochem.Behav.,24:1263−1267（1986）。
化合物はまた沈痛効果を示し、傷みを抑制するのに有
用である。
用である。
これらの治療性を示す為には、化合物は、興奮性のア
ミノ酸がNMDA受容体複合体に対して有している効果を、
抑制するのに充分な量で使用される必要がある。これら
の化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置される
特定の病気、患者の病気のひどさ、患者自身、投与され
る特定の化合物、投与経路、及び患者の体内の根底にあ
る他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的に
は化合物は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し、
約0.1mg/kg/日〜約50mg/kg/日の投与範囲でそれらの治
療効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に概
略を述べた症状に従って変化する。
ミノ酸がNMDA受容体複合体に対して有している効果を、
抑制するのに充分な量で使用される必要がある。これら
の化合物がこの拮抗効果を示す投与範囲は、処置される
特定の病気、患者の病気のひどさ、患者自身、投与され
る特定の化合物、投与経路、及び患者の体内の根底にあ
る他の病状の存在に依存して広く変化し得る。典型的に
は化合物は、上に挙げた病気又は症状の何れかに対し、
約0.1mg/kg/日〜約50mg/kg/日の投与範囲でそれらの治
療効果を示す。繰返しの毎日の投与が望ましく、上に概
略を述べた症状に従って変化する。
本発明の化合物は種々の経路により投与できる。これ
らは経口投与されたときに有効である。化合物は非径口
的に投与され得る（即ち皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内
又は莢膜内に投与できる）。
らは経口投与されたときに有効である。化合物は非径口
的に投与され得る（即ち皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内
又は莢膜内に投与できる）。
製剤組成物はこの技術で知られた方法を用いて製造で
きる。典型的には化合物の拮抗量を製薬上認められる担
体と混合する。
きる。典型的には化合物の拮抗量を製薬上認められる担
体と混合する。
経口投与には、化合物は固体又は液体製剤、例えばカ
プセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液
又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形は、通
常のゼラチン型で、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不
活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、コーンスターチを含有
している通常のゼラチン型のカプセルであることがで
き、又はこれらは徐放製剤であり得る。
プセル、丸薬、錠剤、ロゼンジ、溶融物、粉末、懸濁液
又はエマルジョンに処方できる。固体単位投与形は、通
常のゼラチン型で、例えば表面活性剤、潤滑剤、及び不
活性充填剤、例えば乳糖、庶糖、コーンスターチを含有
している通常のゼラチン型のカプセルであることがで
き、又はこれらは徐放製剤であり得る。
別の具体例で式Ｉの化合物は慣用の錠剤基剤、例えば
乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、崩壊剤、例えば
馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステア
リン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合わせて錠剤
化出来る。液体製剤は活性成分を水性又は非水性の製薬
上受け入れられる溶媒であって、懸濁剤、甘味剤、香味
剤及び防腐剤をこの技術でしられているように含有する
ことも出来るもののなかに溶解することによって造られ
る。
乳糖、庶糖、及びコーンスターチを結合剤、例えばアラ
ビアゴム、コーンスターチ、ゼラチン、崩壊剤、例えば
馬鈴薯澱粉又はアルギン酸、及び潤滑剤、例えばステア
リン酸又はステアリン酸マグネシウムと組合わせて錠剤
化出来る。液体製剤は活性成分を水性又は非水性の製薬
上受け入れられる溶媒であって、懸濁剤、甘味剤、香味
剤及び防腐剤をこの技術でしられているように含有する
ことも出来るもののなかに溶解することによって造られ
る。
非経口投与の為には、化合物は生理学的に許される製
剤担体中に溶解され、そして溶液又は懸濁液の何れかで
投与される。適当な製剤担体の例は、水、塩水、デキス
トロース溶液、フラクトース溶液、エタノール又は動植
物油又は合成起源の油である。製剤担体はまた防腐剤、
緩衝剤などをこの技術で知られるように含有し得る。化
合物が莢膜内投与されるときは、これらはこの技術で知
られるように大脳脊髄液体中に溶解され得る。
剤担体中に溶解され、そして溶液又は懸濁液の何れかで
投与される。適当な製剤担体の例は、水、塩水、デキス
トロース溶液、フラクトース溶液、エタノール又は動植
物油又は合成起源の油である。製剤担体はまた防腐剤、
緩衝剤などをこの技術で知られるように含有し得る。化
合物が莢膜内投与されるときは、これらはこの技術で知
られるように大脳脊髄液体中に溶解され得る。
本出願でａ）患者という用語は、温血動物、例えばモ
ルモット、マウス、ラット、猫、うさぎ、犬、猿、チン
パンジー、及び人をさし、ｂ）処置という用語は化合物
が患者の病気を軽減し、軽くするか又は進行を遅らせる
ことの何れかをさし、ｃ）神経変性という用語は、特定
の病状に特徴的な方法で生じる神経細胞の進行的な死及
び神経細胞個体群の消失、そして脳の損傷に導くものを
さす。
ルモット、マウス、ラット、猫、うさぎ、犬、猿、チン
パンジー、及び人をさし、ｂ）処置という用語は化合物
が患者の病気を軽減し、軽くするか又は進行を遅らせる
ことの何れかをさし、ｃ）神経変性という用語は、特定
の病状に特徴的な方法で生じる神経細胞の進行的な死及
び神経細胞個体群の消失、そして脳の損傷に導くものを
さす。
また式Ｉの化合物は任意の不活性担体と混合すること
が出来、そしてこの技術で知られるように患者の血清、
尿、等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室検定
で利用できる。
が出来、そしてこの技術で知られるように患者の血清、
尿、等のなかの化合物の濃度を測定する為に実験室検定
で利用できる。
神経変性病は典型的にはNMDA受容体の消失と組あわさ
っている。従って式Ｉの化合物は医者が神経変性病を診
断する診断手順に利用できる。化合物はこの技術で知ら
れた方法で同位体イオン等のイメージング剤で標識さ
れ、患者が減少数のNMDA受容体を示すかどうか、そして
消失が生じている速度を測定する為に患者に投与され
る。
っている。従って式Ｉの化合物は医者が神経変性病を診
断する診断手順に利用できる。化合物はこの技術で知ら
れた方法で同位体イオン等のイメージング剤で標識さ
れ、患者が減少数のNMDA受容体を示すかどうか、そして
消失が生じている速度を測定する為に患者に投与され
る。
次の実施例は本発明を更に説明する為に与えられる。
これらはいかなることがあっても発明を限定すると解釈
されるべきではない。
これらはいかなることがあっても発明を限定すると解釈
されるべきではない。
実施例１ ２−ジメチルアミノエチル−３−［２−（２
−ジメチルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロ
ロインドール−３−イル］プロピオネート エチル３−（２−カルボキシエチル−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル）ピロピオネート（0.4g,1.12mmo
l）をジメチルアミノエタノール（2ml）中に溶解した。
この溶液に炭酸カリウム（2.31g,2.24mmol）を加えた。
反応フラスコを密封し70℃で激しく撹拌しながら加熱し
た。24時間後反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸
エチル（75ml）で希釈した。有機層を水及び飽和NaClで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムに適用し、５％CH3OH/CHCl3
で溶離した。単離された生成物のその後の再結晶化（酢
酸エチル／ヘキサン）によって無色の結晶が与えられた
（220mg,44％）：融点95−97℃;NMR（CDCl3）S2.29（s,
6H）,2.32（s,6H）,2.55−2.65（m,4H）,2.71（t,J＝H
z,2H）,3.55−3.65（m,2H）,4.19（t,J＝7Hz,2H）,4.44
（t,J＝7Hz,2H）,7.08（s,1H）,7.22（s,1H）,10.3（ブ
ロードm,1H）。
−ジメチルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロ
ロインドール−３−イル］プロピオネート エチル３−（２−カルボキシエチル−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル）ピロピオネート（0.4g,1.12mmo
l）をジメチルアミノエタノール（2ml）中に溶解した。
この溶液に炭酸カリウム（2.31g,2.24mmol）を加えた。
反応フラスコを密封し70℃で激しく撹拌しながら加熱し
た。24時間後反応混合物を室温に冷却し、濾過し、酢酸
エチル（75ml）で希釈した。有機層を水及び飽和NaClで
洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空で濃縮した。残留物をシ
リカゲルフラッシュカラムに適用し、５％CH3OH/CHCl3
で溶離した。単離された生成物のその後の再結晶化（酢
酸エチル／ヘキサン）によって無色の結晶が与えられた
（220mg,44％）：融点95−97℃;NMR（CDCl3）S2.29（s,
6H）,2.32（s,6H）,2.55−2.65（m,4H）,2.71（t,J＝H
z,2H）,3.55−3.65（m,2H）,4.19（t,J＝7Hz,2H）,4.44
（t,J＝7Hz,2H）,7.08（s,1H）,7.22（s,1H）,10.3（ブ
ロードm,1H）。
C20H27Cl2N3O4に対する分析、計算値:C,54.06;H,6.12;
N,9.46。実測値:C,53.97;H,6.07;N,9.38. 実施例２ ２−（４−モルホリニル）エチル−３−［２
−（２−（４−モルホリニル）エトキシカルボニル）−
4,6−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート 10mlの乾燥THF中の0.65g（4.97mmol）の２−Ｎ−モル
ホリノエタノールと0.96g（3.64mmol）のトリフェニル
ホスフィンに10mlのTHF中の0.50g（1.66mmol）の３−
（２−カルボキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロピオン酸と0.63g（3.64mmol）のジエチルアゾ
ジカルボキシレート（DEAD）を滴下した。５時間後THF
を蒸発させ、生じる無色の油を50mlのCH2Cl2中に取り出
した。シリカゲルを溶液に加え、溶媒を蒸発することに
よってシリカゲルに吸収される粗生成物が得られた。こ
れをフラッシュカラムに加えクロロホルム中の１％メタ
ノール溶液で溶離してトリフェニルホスフィンオキシド
及びジヒドロジエチルアゾジカルボキシレートから２−
（４−モルホリニル）エチル−３−［２−（２−（４−
モルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル］プロピオネートの分離を生じ
た。溶媒を蒸発させると0.68g（78％収率）の２−（４
−モルホリニル）エチル３−［２−（２−（４−モルホ
リニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジクロロインド
ール−３−イル］ピロピオネートを白色固体として得
た。この物質を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結
晶化して白色結晶物質として0.54g（62％収率）の２−
（４−モルホリニル）エチル３−［２−（２−（４−モ
ルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジクロロイ
ンドール−３−イル］ピロピオネートを得た：融点110
〜112℃。
N,9.46。実測値:C,53.97;H,6.07;N,9.38. 実施例２ ２−（４−モルホリニル）エチル−３−［２
−（２−（４−モルホリニル）エトキシカルボニル）−
4,6−ジクロロインドール−３−イル］プロピオネート 10mlの乾燥THF中の0.65g（4.97mmol）の２−Ｎ−モル
ホリノエタノールと0.96g（3.64mmol）のトリフェニル
ホスフィンに10mlのTHF中の0.50g（1.66mmol）の３−
（２−カルボキシ−4,6−ジクロロインドール−３−イ
ル）プロピオン酸と0.63g（3.64mmol）のジエチルアゾ
ジカルボキシレート（DEAD）を滴下した。５時間後THF
を蒸発させ、生じる無色の油を50mlのCH2Cl2中に取り出
した。シリカゲルを溶液に加え、溶媒を蒸発することに
よってシリカゲルに吸収される粗生成物が得られた。こ
れをフラッシュカラムに加えクロロホルム中の１％メタ
ノール溶液で溶離してトリフェニルホスフィンオキシド
及びジヒドロジエチルアゾジカルボキシレートから２−
（４−モルホリニル）エチル−３−［２−（２−（４−
モルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジクロロ
インドール−３−イル］プロピオネートの分離を生じ
た。溶媒を蒸発させると0.68g（78％収率）の２−（４
−モルホリニル）エチル３−［２−（２−（４−モルホ
リニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジクロロインド
ール−３−イル］ピロピオネートを白色固体として得
た。この物質を酢酸エチルとヘキサンの混合物から再結
晶化して白色結晶物質として0.54g（62％収率）の２−
（４−モルホリニル）エチル３−［２−（２−（４−モ
ルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジクロロイ
ンドール−３−イル］ピロピオネートを得た：融点110
〜112℃。
1HNMR（CDCl3）ppm 2.50（2H,t）,2.55−2.75（10H,
m）,2.8（2H,t）3.65−3.80（10H,m）,4.25（2H,t,CH2
−Ｏ−CO）,4.50（2H,t,CH2−Ｏ−CO）,7.15（1H,s,Ar
H）,7.35（1H,s,ArH）,9.45（1H,bs,NH）。
m）,2.8（2H,t）3.65−3.80（10H,m）,4.25（2H,t,CH2
−Ｏ−CO）,4.50（2H,t,CH2−Ｏ−CO）,7.15（1H,s,Ar
H）,7.35（1H,s,ArH）,9.45（1H,bs,NH）。
実施例３ ２−ジエチルアミノエチル−３−［２−（２
−ジエチルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロ
ロインドール−３−イル］プロピオネート ２−（４−モルホリニル）エチル３−［２−（２−
（４−モルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジ
クロロインドール−３−イル］プロピオネートの製造で
記載した方法を、２−ジエチルアミノエチル３−［２−
（２−ジエチルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジ
クロロインドール−３−イル］プロピオネートの合成で
使用したが、ここで、0.21g（2.40mmol）のジエチルア
ミノエタノール、0.46g（1.76mmol）のトリフェニルホ
スフィン、0.24g（0.80mmol）の３−（２−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−３−イル）ピロピオン酸
及び0.31g（1.76mmol）のDEADを使用した。フラッシュ
クロマトグラフィの後0.24g（61％）の２−ジエチルア
ミノエチル３−［２−（２−ジエチルアミノエトキシカ
ルボニル）−4,6−ジクロロインドール−３−イル］プ
ロピオネートを薄い黄色の油として単離した。
−ジエチルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジクロ
ロインドール−３−イル］プロピオネート ２−（４−モルホリニル）エチル３−［２−（２−
（４−モルホリニル）エトキシカルボニル）−4,6−ジ
クロロインドール−３−イル］プロピオネートの製造で
記載した方法を、２−ジエチルアミノエチル３−［２−
（２−ジエチルアミノエトキシカルボニル）−4,6−ジ
クロロインドール−３−イル］プロピオネートの合成で
使用したが、ここで、0.21g（2.40mmol）のジエチルア
ミノエタノール、0.46g（1.76mmol）のトリフェニルホ
スフィン、0.24g（0.80mmol）の３−（２−カルボキシ
−4,6−ジクロロインドール−３−イル）ピロピオン酸
及び0.31g（1.76mmol）のDEADを使用した。フラッシュ
クロマトグラフィの後0.24g（61％）の２−ジエチルア
ミノエチル３−［２−（２−ジエチルアミノエトキシカ
ルボニル）−4,6−ジクロロインドール−３−イル］プ
ロピオネートを薄い黄色の油として単離した。
1HNMR（CDCl3）ppm 1.10（12H,t,−CH3）,2.50−2.75
（12H,m）,2.89（2H,t,−CH2−NEt2）,2.70（2H,t,C
H2）,4.15（2H,t,CH2−Ｏ−CO）,4.45（2H,t,CH2−Ｏ−
CO）,7.05（1H,s,ArH）,7.25（1H,s,ArH）,10.35（1H,
s,−NH）。
（12H,m）,2.89（2H,t,−CH2−NEt2）,2.70（2H,t,C
H2）,4.15（2H,t,CH2−Ｏ−CO）,4.45（2H,t,CH2−Ｏ−
CO）,7.05（1H,s,ArH）,7.25（1H,s,ArH）,10.35（1H,
s,−NH）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バロン，ブルース エム. アメリカ合衆国 45215 オハイオ州 シンシナチ イースト ミルズ アベニ ュー 36 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/42 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式 〔式中 ＴはC1〜４アルキレンを表し、 ＺはＨ、C1〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又は
アルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は任
意付加的に置換されることもあり得、 Ｘ及びＹはそれぞれ独立にハロゲン原子を表わし、 ＲとR1は、それぞれ独立に、−OR2、−NR3R4、−OCH2OR
2、又は−Ｏ（CH2）pNR5R6であり、 R2は水素、C1〜４アルキル、フェニル、置換フェニル又
はアルキルフェニル置換基を表し、ここでフェニル環は
任意付加的に置換されることもあり得、 R3とR4は、それぞれ独立に、水素又はC1〜４アルキルを
表し、 ｐは１〜４の整数を表わし、 R5とR6は、夫々独立に、C1〜４アルキルを表わすか又は
隣接する窒素原子と一緒にピペリジノ、モルホリノ又は
ピロリジノ基を表わすが、但し、 R1又はＲの少なくとも一つは−Ｏ（CH2）pNR5R6でなけ
ればならないことを条件とする。〕の化合物、及び製薬
上受け入れられるその付加塩。 - 【請求項２】Ｔがエチレン基である請求項第１項に記載
の化合物。 - 【請求項３】ＲとR1が共に−Ｏ（CH2）pNR5R6を表す、
請求項第１項に記載の化合物。
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