DD295636A5

DD295636A5 - Nmda-antagonisten

Info

Publication number: DD295636A5
Application number: DD34403890A
Authority: DD
Inventors: Jeffrey P Whitten; Bruce M Baron
Original assignee: Merrell Dow Pharmaceuticals Inc.,Us
Priority date: 1989-09-19
Filing date: 1990-09-17
Publication date: 1991-11-07

Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von beta-Ketophosphonaten, beta-Oximphosphonaten und beta-Hydrazinphosphonaten der allgemeinen Formeln I und I a, wobei R, R1, R2, A, B und M die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I a erweisen sich nuetzlich bei der Bekaempfung der Wirkung von Aminosaeuren, die auf den NMDA-Rezeptorkomplex reizend wirken. Formel I u. I a{beta-Ketophosphonate; beta-Oximphosphonate; beta-Hydrazinphosphonate; NMDA-Antagonisten}

Description

Ph-CH=IT COOAlk

wobei R, R₁, X und A die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, Ph einen Phenyl ring bedeutet, und Y und Alk jeweils unabhängig voneinander einen C^-Alkylrest bedeuten, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der B einen Rest der nachstehenden Formel

H₂N-CX-COOZ

bedeutet, R, Ri, A und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, und R₂ und Z jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und daß diese Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verestert werden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei Z einen C^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylamino-, Alkylphenylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, und R, R-i, R₂, A und B die vorstehenden Bedeutungen aufweisen; oder E) Verbindungen der allgemeinen Formel XV kondensiert werden

H₂M (XV)

wobei M die vorstehenden Bedeutungen aufweist, mit Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei R, R₁, R₂, A und B die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I a hergestellt werden, in der R, R₁, R₂, A, Bund M die vorstehenden Bedeutungen aufweisen.

12. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Bekämpfung der Wirkung von Aminosäuren, die auf den NMDA-Rezeptorkomplex reizend wirken.

13. Verwendung derVerbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von Epilepsie.

14. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von Krankheiten, bei denen Nerven entarten.

15. Verwendung derVerbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verhütung von ischämischen und/oder hypoxischen Schäden am Gehirngewebe.

16. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von Angstzuständen.

17. Verwendung der Verbindugnen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Bekämpfung von Schmerzen.

18. Verwendung derVerbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Behandlung von Muskelkrämpfen.

19. Arzneimittel, umfassend Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 10 in einer pharmazeutisch wirksamen Menge zusammen mit pharmazeutisch verträglichen Trägern.

NMDA-Antagonisten

Die Erfindung betrifft eine neue Klasse von beta-Keto-, beta-Oxim- und beta-Hydrazin-Phosphaten als NMDA-Antagonisten. Die Erfindung betrifft auch deren Verwendung bei der Behandlung von Epilepsie, Nervenverletzungen, die beispielsweise die Folge von Schlaganfall, Herzstillstand, Hypoglykämie sind, körperlicher Schädigung des Gehirns oder des Rückenmarks, Krankheiten mit Entartungen von Nerven, Angstzuständen und bei der Linderung von Schmerzen. Die Erfindung betrifft ferner Arzneimittel, die diese NMDA-Antagonisten enthalten.

Gegenstand der Erfindung ist eine neue Klasse von Antagonisten gegen reizende Aminosäuren, die am NMDA-Rezeptorkomplex wirken. Diese Antagonisten weisen die nachstehenden allgemeinen Formeln auf:

Ii Ii

HO-P-OR HO-P-OR

C=O C=M

A A

I ' I

B B

Formel I Formel Ia

in denen R ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkylrest oder eine Trifluormethyl-Gruppe bedeutet; R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C-^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylphenylrest, eine Trifluormethyl-, Phenyl- oder subsräiierte Phenylgruppe bedeuten; M einen Rest N-O-R₃ oder N-NH-R₃ bedeutet, wobei R₃ ein Wasserstoffatom, einen C,^,-Alky)- oder Alkylphenylrest bedeutet; A eine Methylen- oder Trimethylenbrückengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu zwei Trifluormethyl-Gruppen, C₁^₄-AIkVl-, Cycloalkyl- oder Alkylphenylresten und/oder Phenyl- oder substituierten Phenylgruppen substituiert sein können; und B einen der nachstehenden Reste bedeutet:

CO₂Z , I ' K₂N-CH-COOZ

odtx H₂N-CX-COOZ

in denen Z ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylamino-, Alkylphenylrest, eine Phenyl- oder substhuierte Phenylgruppe bedeutet; und X einen Alkyl-, Alkylphenylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalzen,Tautomeren, optischen Isomeren und geometrischen Isomeren; mit den nachstehenden Maßgaben: a) daß die L-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, wenn R, Ri und R₃ ein Wasserstoffatom bedeuten, A eine unsubsthuierte Methylengruppe bedeutet, und B den Rest H₂N-CH-COOZ bedeutet, in dem Z ein Wasserstoffatom ist; b) daß mindestens einer der Reste R, R, und R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet; c) daß, wenn B entweder ein Piperazinderivat oder eine α-substituierte Aminosäure bedeutet, mindestens einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, und; d) daß, wenn B ein Oxazolonderivat bedeutet, R ein Wasserstoffatom ist.

(a) Die Ausdrücke „Niederalkyl-und d-4-Alkylrest" bedeuten verzweigt-oder geradkettigeAlkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder Isobutylgruppen und dgl.

(b) Die Ausdrücke „Niederalkoxy- und C^-Alkoxyrest" bedeuten verzweigt-odergeradkettigeAikoxygruppenrrv-i bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxygruppen und dgl.

(c) Der Ausdruck „Cycloalkylrest" bedeutet eine Cyclohexyl- oder Cyclopentylgruppe;

(d) Der Ausdruck „substituierter Phenylring" bedeutet eine Phenylgruppe (C₆H₅), die mit bis zu 3 Resten substituiert isr. wobei jeder Rest unabhängig voneinander ausgewählt wird aus Halogenatomen, C^-Alkyl-, C^-Alkoxyresten, CF₃-, OCf-. OH-, CN-, NO₂-, COOR₃-, und CONR₃R₄-GrUpPCn, in denen R₃ und R₄ ein Wasserstoffatom oder einen C,^,-Alkylrest t>edeL-.en. Diese Reste können gleich oder verschieden sein und in ortho-, meta- oder para-Stellung vorliegen.

(e) Der Ausdruck „Alkylphenylrest" bedeutet einen-(CH₂ )_m-C₆H₅-Rest, bei dem meineganze Zahl von 1bis3 bedeutet. Dieser Phenylring kann substituiert sein, wie vorstehend unter (d) beschrieben.

(f) Der Ausdruck „Piperazinderivat" bedeutet:

CO₂Z , ------

ι I

H i

(g) Der Ausdruck „α-substituierte Aminosäure" bedeutet H₂N-CX-COOZ. i-l

(h) Der Ausdruck „Oxazolon" bedeutet: "I

Alk

(i) Der Ausdruck „Trialkylamino" bedeutet —

AIk₁

wobei η eine ganze Zahl von 2 bis4 und Alk und Alk, jeweils unabhängig voneinander einen C^-Alkylrest bedeuten, (j) Der Ausdruck „Oxim" bedeutet Verbindungen, bei denen M die Bedeutung N-O-R3 aufweist, (k) Der Ausdruck „Hydrazin" bedeutet eine Verbindung, beider M die Bedeutung N-NH-R₃ aufweist, (m) Der Ausdruck „Halogen" bedeutet ein Chlor-, Fluor- oder Bromatom.

Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssatee" bedeutet nicht toxische organische oder anorganische Säureadditionssalze der basischen Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I a oder jedes derer Zwischenprodukte. Anorganische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen beispielsweise Salz-, Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure und saure Metallsalze, wie Natriummonohydrogenorthophosphat und Kaliumhydrogensulfat Organische Säuren, die geeignete Salze bilden, umfassen beispielsweise Mono-, Di- und Tricarbonsäuren. Solche Säuren umfassen beispielsweise Essig-, Glykol-, Milch-, Benztrauben-, Malon-, Bernstein-, Glutar-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Malein-, Hydroxymalein-, Benzoe-, Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Zimt-, Salicyl-, 2-Phenoxybenzoe-, p-Toluolsulfonsäure und Sulfonsäuren, wie Methansulf onsäure und 2-Hydroxyethansulfonsäure. Solche Salze können entweder in hydratisierteroderim wesentlichen wasserfreier Form vorliegen. Im allgemeinen sind die Säureadditionssalze dieser Verbindungen löslich in Wasser und verschiedenen hydrophilen organischen Lösungsmitteln und weisen im Vergleich zu ihren freien Basenformen im allgemeinen höhere Schmelzpunkte auf.

Der Ausdruck „pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze" bedeutet jedes ungiftige organische oder anorganische Basenadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und la oder jedes derer Zwischenprodukte. Basen, die geeignete Salze bilden, umfassen beispielsweise Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxide, wie Natrium-, Kalium-, Calcium-, Magnesium- oder Bariumhydroxide: Ammoniak und aliphatische, alicyclische oder aromatische organische Amine, wie Methylamin, Dimethylamin,Trimethylamm und Picolin.

Einige der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I a kommen als optische Isomere vor. Wenn eine der Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder la genannt werden, wird entweder auf ein spezifisches optisches Isomer oder ein Gemisch der optischen Isomeren Bezug genommen (außer, wenn dies ausdrücklich ausgeschlossen ist). Die spezifischen optischen Isomere können durch übliche Verfahren, wie Chromatographie über chirale stationäre Phasen oder Spaltung über chirale Salzbildung und darauffolgende Trennung durch selektive Kristallisation getrennt und gewonnen werden. Eine andere Möglichkeit zur Herstellung des betreffenden Isomeren als Endprodukt ist der Einsatz eines spezifischen optischen Isomeren als Ausgangsmaterial.

Die beta-Ketophosphonate der allgemeinen Formel I liegen in einem tautomeren Gleichgewichtszustand vor, in dem die Carbonylgruppe an einer Keto-Enolgleichgewichtsreaktion teilnimmt. Wenn die Verbindung in ihrer Enolform vorliegt, sind R₁ und R: nicht beide an das angegebene Kohlenstoffatom gebunden. Folglich zeigen nur diese Verbindungen die Tautomerie, bei denen entweder R, oder R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet. Diese Tautomerie wird nachstehend erläutert:

Il

HO-P-OR

HCR₂ \

C=O

Il

HO-P-OR

CR2

C-OH

B Formel I, Keto

R₁ =- H

B Formel I, Enol

Das Enoltautomere liegt aufgrund der Doppelbildung als geometrisches Isomer vor. Dieses Enol liegt als eis- und trans-lsomer vor: _{0 0}

Il Il

P(OR)(OH) (OR)(OH)P

C-OH

CIS

TRANS

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen A eine Trimethylengruppe bedeutet, stellt sich eine andere Gleichgewichtsreaktion ein, bei denen die Verbindungen eine intramolekulare Kondensation zu einem cyclischen Imin eingehen. Ein Beispiel einer solchen Keton-Imingleichgewichtsreaktion ist nachstehend erläutert:

Il HO-P-OR

Ri -C-Ro

C=O

(H-C-H)₃

C-COOZ NH₂

R₂-C P — OH

OR

K^^^~ CO₂H

Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel la, bei denen M ein Oximderivat ist, kann der Oximsubstitoent entweder in synoder anti-Konfiguration vorliegen.

Wenn auf Verbindungen der allgemeinen Formeln I oder I a Bezug genommen wird, sind die Ketoformen dieser Verbindungen, die Enolformen dieser Verbindungen in eis- oder trans-Konfiguration. die cyclische Iminform dieser Verbindungen, das syn- oder anti-Oximderivat und dgl. gemeint. Die Ansprüche umfassen ebenfalls diese Verbindungen. j

ι Beispiele der Verbindungen der allgemeinen Formel I umfassen:

a) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin i

b) R-2-Amino-6-oxo-7-phosphonoheptansäure j

c) 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-2-piperazin-carbonsäure

d) R-4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-5-oxo-3-oxazolidin

e) 4-Oxo-5-phosphono-2-methylnorvalin

f) 4-Oxo-5-phosphono-3-methylnorvalin .',

g) R^-Oxo-S-phosphono-S-methylnorvalin ,j-j h) 4-Oxo-5-phosphono-3,5-dimethylnorvalin * i) 5-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-4-oxonorvalin ' j) 4-Oxo-5-phosphono-2-(2-phenylethyl)-norvalin ', \ V) 4-Oxo-5-phosphono-5-(2-phenylethyl)-norvalin \ j I) R^-Oxo-S-phosphononorvalin-ethylester ;,, m) R-2-Amino-6-oxo-7-phosphonoheptansäure-ethylester ;! n) 4-Oxo-5-phosphono-2-methylnorvalin-ethylester jS|

0) R^-Oxo-S-phosphono-S-methylnorvalin-benzylester

p) 4-Oxo-5-phosphono-2-(4'-trifluormethylphenylethyl)-norvalin

q) 4-(2-Oxo-3'phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsiure-ethylester

r) 4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin

s) 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin

t) 4-(ßenzylhydrazino)-5-phosphononorvalin

u) 4-[(Phenylmethoxy)-iminol-5-phosphononorvalin

v) R-4-Oxo-5-phosphonorvalin-methylester

w) 4-[(2'-Phenylethoxy)-iminoJ-5-phosphononorvalin.

Wie bei jeder Klasse medizinischer Ar2neistoffe sind gewisse Verbindungen der allgemeinen Formeln I und 11 aufgrund ihrer besseren Wirkung, biologischen Verfügbarkeit und dgl. bevorzugt. Vorzugsweise bedeuten A eine Methylengruppe und B entweder ein Piperazinderivat oder eine Aminosäure, die gegebenenfalls in α-Stellung substituiert sein kann.

Bevorzugte Beispiele umfassen:

a) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin

b) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-ethylester

c) R-4-Oxo-5-phosphono-5-methylnorvalin

d) R^-Oxo-S-phosphono-ö-methylnorvalin-ethylester

e) 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäure

f) 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyO-2-piperazincarbonsäure-ethylester

g) R-4-Oxo-5-phosphono-2-methylnorvalin

h) fM-Oxo-S-phosphono^-methylnorvalin-ethylester

1) 4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin j) 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin

k) 4-[ (Phenylmethoxv)-imino)-5-phosphononorvalin

I) R^-Oxo-S-phosphononorvalin-methylester

m) 4-[ (2'-Phenylethoxy)-iminol-5-phosphononorvalin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindungen, bei denen B eine Aminosäure oder ein Derivat einer Aminosäure (d. h. H₂N-CH-COOZ) bedeutet und R ein Wasserstoffatom bedeutet, können nach den Verfahren von Reaktionsschema I hergestellt werden: REAKTIONSSCHEMA I

COOH

Schritt A A

Einführung der Schutzgruppe

E₂N-C-COOH

Forir.el II

COOH

PgNH-C-COOH

Formel III

COOH

Schritt B

PgNE-C-COOH

Formel III

Einführung der Schutzgruppe

Paraformaldehyd

COOH

-" "- co

I ο

Formel IV

PgN

COOH

Schritt C

Formel IV Herstellung des Säurechlorids

SOCl₂

PgN

COCl

I A

CO

Formel V

-11- 295 6c

REAKTIONSSCHEMA I FORTSETZUNG

COCl

Schritt D ^A

PgN

+ M⁺ CRiR₂-PO-(OY)₂- Kupplung CO►

YO-PO-OY I

RiCR₂

CO

I A

Formel VI

Formel V

Schritt ε

YO-PO-OY

RlCR₂ CO

PgN

co

,0

Formel VII PgN

CO

I ι

Formel VII

Abspaltung der Schutzgruppen HO-PO-OH

RlCR₂

CO

COOH

Formel I, R und Z=H

HO-PO-OH

Schritt F, fakultativ

R₁CR₂

Veresterung HO-PO-OH

ι RlCR₂

I co

H₂N

COOHH₂N

COOZ

In Schritt A des Reaktionsschemas I wird eine Aminosäure der allgemeinen Formel M, bei der A die Bedeutungen der allgemeinen Formel I aufweist, am freien Amin der Aminosäure mit einer Benzylcarbamatschutzgruppe (Pg) versehen. Dadurch wird die geschützte Aminosäure der allgemeinen Formel Il hergestellt. In Schritt B des Reaktionsschemas wird die geschützte Aminosäure der allgemeinen Formel III mit Paraformaldehyd umgesetzt. Dadurch wird die Aminosäure durch Bildung eines Oxazolonderivats der allgemeinen Formel IV weiter geschützt. In Schritt C wird das Oxazolon mit Thionylchlorid versetzt, das eine Säurechloridgruppe in das Molekül einführt. Dabei entsteht das Säurechlorid der allgemeinen Formel V. In Schritt D wird das Säurechlorid der allgemeinen Formel V einer Kupplungsreaktion, gegebenenfalls in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysator, mit dem Phosphonat der allgemeinen Formel Vl unterworfen, bei dem R₁ und R₂ die Bedeutungen der allgemeinen Formel I aufweisen und M ein geeignetes Kation bedeutet und jedes Y unabhängig voneinander einen Ci_4-Alkylrest bedeutet. Diese Kupplungsreaktion stellt das geschützte beta-Ketophosphonat der allgemeinen Formel VII her, wobei A, Ri, R₂ und Ydie vorstehenden Bedeutungen aufweisen. In Schritt Efindet eine Umsetzung zur Abspaltung der Schutzgruppen statt, die dazu dient, alle Schutzgruppen aus dem beta-Ketophosphonat zu entfernen. Dadurch werden die Benzylcarbamat- und Oxazolonschutzgruppen und die mit Ybezeichneten Alkylreste entfernt. Im fakultativen Schritt F kann an der Phosphonsäuregruppe des Endprodukts der allgemeinen Formel I eine Estergruppe eingeführt werden. Das geeignete Ausgangsmaterial in Schritt A des Reaktionsschemas I ist eine Aminosäure, bei der A dieselbe Methylen- oder Trimethylengruppe bedeutet, die im Endprodukt der allgemeinen Formel I gewünscht wird. Die Einführung der Schutzgruppe in Schritt A kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise wird die Aminosäure der allgemeinen Formel limit 1 bis 1,5 Äquivalenten Chlorameisensäurebenzylester bei etwa Raumtemperatur in etwa 0,05 bis 0,2 M Natronlauge versetzt. Die Ausgangsverbindungen werden üblicherweise etwa 1 bis 3 Tage verrührt. Die geschützte Aminosäure der allgemeinen Formel III kann aus dem Gemisch mittels bekannter Verfahren, wie Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel oder durch Konzentrieren gewonnen werden.

Die Einführung der Schutzgruppe nach Schritt B, bei dem die Schutzgruppe an der geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel III angebracht wird, kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Die Aminosäure der allgemeinen Formel III wird üblicherweise mit etwa 2 bis 3 Äquivalenten Paraformaldehyd in Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure versetzt. Die Menge des Katalysators in der Reaktionszone beträgt etwa 1 bis 3Gew.-% im Verhältnis zur verwendeten Aminosäure. Die Ausgangsverbindungen werden üblicherweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, etwa 1 bis 4 Stunden bei 40°C bis Rückflußtemperatur gerührt.

Das Oxazolon der allgemeinen Formel IV kann durch übliche Verfahren, wie Einengen oder Extrahieren aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden. Gegebenenfalls kann die geschützte Aminosäure der allgemeinen Formel IV durch selektives Extrahieren mit Säuren, Basen und organischen Lösungsmitteln gereinigt werden.

Der nächste Schritt bei der Umsetzung ist die Herstellung des Säurechlorids der allgemeinen Formel V, der in Schritt C dargestellt ist. Dieses Säurechlorid kann durch übliche Verfahren hergestellt werden. Üblicherweise wird das Oxazolon der allgemeinen Formel IV mit etwa 3 bis 4 Äquivalenten Thionylchlorid versetzt. Die Umsetzung kann ohne Lösungsmittel oder in einem Lösungsmittel, wie Chloroform, durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft in 10 bis 20 Minuten bei Rückfluß. Nach der Umsetzung kann das Säurechlorid der allgemeinen Formel V aus dem Reaktionsgemisch durch Einengen unter vermindertem Druck erhalten werden.

In Schritt D der Umsetzung wird das Säurechlorid der allgemeinen Formel V einer Kupplungsreaktion mit einem Phosphonat der allgemeinen Formel Vl unterworfen. Geeignete Phosphonate weisen als Ri und R₂ die gleichen Substituenten auf, wie das gewünschte Produkt der allgemeinen Formel I. Die mit Y bezeichneten Alkylreste im Phosphonat bleiben im Endprodukt nicht erhalten. Das mit M bezeichnete Kation ist üblicherweise Li oder Zn. Die Phosphonate der allgemeinen Formel Vl und Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt.

Diese Kupplungsreaktion kann durch übliche Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise werden äquimolare Mengen des Phosphonats mit einer geeigneten Base, wie n-Butyllithium versetzt, um ein Kation des Phosphonats zu bilden. Dieses wird dann mit ungefähr einem 10Mol-%igem Überschuß des .Säurechlorids in Gegenwart eines Übergangsmetallkatalysators, wie Kupferiodid, versetzt. Der Katalysator ist in der Reaktionszone üblicherweise in einer äquivalenten Menge vorhanden. Die Reaktionspartner werden üblicherweise 2 bis 16 Stunden bei einer Temperatur von etwa —78°C bis Raumtemperatur zusammengebracht. Das erhaltene geschützte beta-Ketophosphonat der allgemeinen Formel VII kann aus der Reaktionszone entweder durch Einengen oder Extrahieren nach üblichen Verfahren erhalten werden. Gegebenenfalls kann das beta-Ketophosphonat durch bekannte Chromatographieverfahren, wie Blitzchromatographie, gereinigt werden. Die in Schritt E dargestellte Abspaltung der Schutzgruppe kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Diese Abspaltung der Schutzgruppen dient zur Entfernung der Benzylcarbamat- (Pg), der Oxazolonschuugruppe und der durch Y bezeichneten Alkylreste. Dadurch werden einige der beta-Ketophosphonate der allgemeinen Formel I hergestellt. Üblicherweise wird das geschützte beta-Ketophosphonat der allgemeinen Formel VII mit einer stöchiometrischen Menge Trimethylsilyljodid (TMSI, etwa 4 Äquivalente) in einem Lösungsmittel, wie Methylendichlorid, versetzt. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird üblicherweise etwa 3 bis 5 Stunden bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Menge des verwendeten Trimethylsilyljodids ist wichtig. Wenn die stöchiometrischen Mengen an TSMI nicht eingehalten werden, erhält man eine Verbindung, bei der nicht alle · der Schutzgruppen abgespalten sind.

Wenn Z einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeuten soll, muß man gemäß Schritt F fakultativ die Veresterung durchführen. Diese Veresterung kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Geeignete Verfahren zur Veresterung umfassen das Kochen des beta-Ketophosphonats mit einem Alkohol unter Rückfluß in Gegenwart einer Säure. Dieser Alkohol soll in der Struktur dem gewünschten Esterrest entsprechen. Andere übliche Verfahren können ebenfalls angewendet werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R ein Wasserstoffatom ist und B ein Oxazolon;

bedeutet, können ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Diese Verbindungen können nach dem Verfahren von Reaktionsschema I hergestellt werden, mit Ausnahme einer kleinen Änderung. Die einzige Änderung besteht darin, daß beim Schritt E der Abspahuno der Schutzgruppe die eingesetzte Menge an TSMI geändert ist. Mit ungefähr 3 Äquivalenten TMSI kann man ein ß-Ketophosphanat der allgemeinen Formel I herstellen, bei dem die Benzylcarbamat-Schutzgruppe und der durch Y bezeichnete AJkylrest entferrw worden sind, aber bei dem der Oxazolonrest im Molekül erhalten bleibt. Die Verbindungen der sAgemeinen Formel I, bei denen B eine Piperazingruppe bedeutet, können ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt werden.Zum Beispiel können sie nach dem Verfahren des nachstehenden Reaktionsschemas III hergestellt werden:

Schritt A

Reaktionsschema III

OY OE

Br-A-C=C-PO(OY) N-Alkylieruna

+ ι

COOY ^Rl ^

Formel VIII

Schr^-t 3

ΥΟ-Ρ0-ΟΞ

COOY

Formel IX

Abspaltung der Schutzgruppen

Hydrolyse

Formel X

HO-PO-OR

I R₁CH

COOY

COOH

Formel X

Formel

I, Z-U

Schritt C, fakultativ

HO-PO-OR R₁CH

Veresterung

COOH

HO-PO-OR

RlCH

COOZ

Im ersten Schritt des Reaktionsschemas III wird eine N-Alkylierung zwischen einem Piperazinderivat der allgemeinen Formel VIII, bei dem Y einen Ci_*-Alkylrest bedeutet, und einem Halo-Enolphosphonderivat der allgemeinen Formel IX, bei dem R₁ und A die mit der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedeutungen aufweisen, E einen C^-Alkylrest oder eine CF₃-Gruppe bedeutet und jedes Y unabhängig voneinander einen Ci-«-Alkylrest bedeutet. Durch diese N-Alkylierung wird das Enolphosphonatderivat der allgemeinen Formel X hergestellt, in der Y, E, R₁ und A die vorstehenden Bedeutungen aufweisen. Das Enolphosphonatderivat der allgemeinen Formel X wird dann einer Hydrolyse unterworfen, die dazu dient, die durch Y bezeichneten Schutzgruppen zu entfernen und die Enolgruppe in eine Carbonylgruppe überführt. Diese Hydrolyse kann ebenfalls die durch E bezeichnete Schutzgruppe in Abhängigkeit der Konzentration der verwendeten Säure entfernen. Wenn R ein Wasserstoffatom in der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel I bedeutet, wird diese gesamte Hydrolyse durchgeführt. Wenn Z einen Ester im gewünschten Produkt der allgemeinen Formel I darstellen soll, wird danach die fakultative Veresterung von Schritt C durchgeführt.

Eines der Ausgangsverbindungen ist ein Piperazin der allgemeinen Formel VIII, bei dem Y einen C^-Alkylrest bedeutet. Dieser Alkylrest verbleibt nicht im Endprodukt und dessen Art ist deshalb ohne Bedeutung. Die andere Ausgangsverbindung ist ein Halo-Enolphosphonat der allgemeinen Formel IX, bei dem jedes Y unabhängig voneinander einen Ci-4-Alkylrest bedeutet, E einen C^-Alkylrest oder eine CF₃-Gruppe bedeutet und R₁ und A die Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I aufweisen. Die mit R₁ und A bezeichneten Reste verbleiben im Endprodukt; deshalb soll das eingesetzte Halo-Enolphosphonat die gleichen Reste an diesen Stellen aufweisen, wie sie im Endprodukt der allgemeinen Formel I gewünscht werden. Die mit Y bezeichneten Alkylreste verbleiben nicht im Endprodukt und deshalb ist deren Art ohne Bedeutung. Die mit E bezeichneten Reste können im Endprodukt verbleiben, je nach dem, ob eine teilweise oder vollständige Hydrolyse durchgeführt wird. Wenn E entweder eine CF₃-Gruppe oder einen Ci_4-Alkylrest bedeuten soll, dann soll das eingesetzte Halo-Enolphosphonatdiesen Rest in der E-Stellung enthalten. Die Piperazine der allgemeinen Formel VIII und die Halo-Enolphosphonate der allgemeinen Formel IX und das Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt.

Die N-Alkylierung kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise werden ungefähr äquimolare Mengen des Piperazinderivats und des Halo-Enolphosphonats 0,5 bis 18 Stunden in einem polaren Lösungsmittel wie Wasser zusammengebracht. Die N-Alkylierung wird üblicherweise bei Raumtemperatur in Gegenwart einer Base, wie Natriumhydroxid durchgeführt. Die Base ist üblicherweise in einer Menge von etwa 1 bis 3 Äquivalenten anwesend. Das dadurch hergestellte Enol-Piperazinderivat der allgemeinen Formel X kann aus der Reaktionszone durch übliche Verfahren, wie Extrahieren oder Einengen, erhalten werden. Gegebenenfalls kann das Enol-Piperazinderivat der allgemeinen Formel X durch übliche Chromatographieverfahren, wie lonenaustauschchromatographie gereinigt werden.

Das Enol-Piperazin der allgemeinen Formel X wird dann einer hydrolytischen Abspaltung der Schutzgruppen unterworfen, die dazu dient, die mit Y bezeichneten Schutzgruppen zu entfernen und kann die durch E bezeichnete Schutzgruppe je nach Reaktionsbedingungen entfernen. Um sowohl die durch Y als auch durch E bezeichneten Schutzgruppen zu entfernen, wird das Enol-Piperazinderivat der allgemeinen Formel X mit einer etwa 6molaren Lösung einer Mineralsäure wie Salzsäure versetzt. Diese Hydrolyse wird etwa 1 bis 18 Stunden bei etwa 60^eC bis Rückflußtemperatur durchgeführt. Eine andere Möglichkeit zur Entfernung der Schutzgruppen istderEinsaUvon TMSI auf die Weise, wie sie vorstehend bei Reaktionsschema !erläutert ist. Die teilweise Hydrolyse, bei der E nicht aus dem Molekül entfernt wird, wird durch Versetzen des Enol-Piperazins mit einer 1 M molaren Lösung wie einer Mineralsäure, wie Salzsäure bei 6O⁰C bis Rückflußtemperatur für 1 bis8 Stunden durchgeführt. Unabhängig von der Art der Entfernung der Schutzgruppe kann die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel I aus dem Reaktionsgemisch entweder durch Einengen oder Extrahieren erhalten werden. Sie kann anschließend durch Chromatographieverfahren, wie lonenaustauschchromatographie oder Umkristallisation aus einem Lösungsmittelsystem, wie Wasser und Alkohol, gereinigt werden.

Wenn Z eine Estergruppe bedeutet, muß die Veresterung durchgeführt werden, um den gewünschten Rest in die Z-Stellung zu bringen. Diese Veresterung kann auf gleiche Weise wie beim Veresterungsschritt Fin Reaktionsschema I durchgeführt werden. Das veresterte Produkt kann ebenfalls auf gleiche Weise erhalten und gereinigt werden.

15- 295 63ί

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen B eine α-substituierte Aminosäure (d. h. H₂N-CX-CC)OZ) bedeutet, kann™ nach dem nachstehend in Realctionsschema IV aufgeführten Verfahren hergestellt werden;

Schritt A

H3CO

Reaktionsschema IV

OY OE Alkylierung 1 I

CH₃

Formel XI

Br-A-C=C-PO(OY) BuLi

Formel IX

H₃CO

CH₃

YO-PO-OE

Schritt B

YO-PO-OE

R₁C

CH₃O

Abspaltung der Schutzgruppen

Hydrolyse

Schritt C, fakultativ

HO-PO-OR

I RlCH

I co

Veresterung

H₂N

A X COOH

KO-PO-OR RlCH

CO

A X

COOH H₂N

Formel I, Z=H

HO-PO-OR

I RiCH

CO I

H₂N

COOZ

In Schritt A des Reaktionsschemas IV wird eine Alkylierung zwischen einem 3,6-Dimethoxy-ptperazinderivat der allgemeinen Formel Xl, bei dem X die in Formel I aufgeführten Bedeutungen aufweist und einem Halo-Enolphosphonat der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel IX durchgeführt, bei dem R₁ und A wie bei der allgemeinen Formel I definiert sind, jedes Y unabhängig voneinander einen C^-Alkylrest bedeutet und E einen C,_4-Alkylrest oder eine CF₃-Gruppe bedeutet. Durch diese Alkylierung wird das Piperazinphosphonatderivat der allgemeinen Formel XII hergestellt, bei der X, A, R₁, E und Y die vorstehenden Bedeutungen aufweisen. In Schritt B wird das Piperazinphosphonatderivat der allgemeinen Formel XII eirsr Hydrolyse unterworfen, die den Piperazinring spartet, die durch Y bezeichneten Alkylreste entfernt, und den durch E bezeichneten Rest entfernen kann, in Abhängigkeit von der Art, nach der die Hydrolyse durchgeführt wird. Durch diese Hydrolyse erhak ma π ein beta-Ketophosphonat der allgemeinen Formel I, bei der B eine α-substituierten Aminosäure (d. h. H₂N-CX-COOZ) bedeutet. Wenn Z einen Esterrest bedeuten soll, muß man die Veresterung von Schritt C durchführen.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 3,6-Dimethoxypiperazin sollte in X-Stellung den gleichen Rest aufweisen, der i— Endprodukt der allgemeinen Formel I gewünscht wird. Das eingesetzte Halo-Enolphosphonat der allgemeinen Formel IX sollte in A- und RrStellung den gleichen Rest aufweisen, der im Endprodukt der allgemeinen Formel I gewünscht wird. Die durcri Y bezeichneten Alkylreste verbleiben nicht im Endprodukt und deren besondere Gleichheit ist nicht kritisch. Wenn E entwec-ireine CF₃-Gruppe oder einen Ci_«-Alkylrest bedeutet, soll das eingesetzte Halo-Enolphosphonat diesen Rest in Ε-Stellung enth=uen. Die Halo-Enolphosphonate der allgemeinen Formel IX und die 3,6-Dimethoxypiperazine der ellgemeinen Formel XII unc sas Verfahren zu deren Herstellung sind bekannt.

Die in Schritt A beschriebene Alkylierung kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise wird das 3,6-Dimethoxy-piperazin zuerst mit einer ungefähr äquivalenten Menge einer Base, wie N-Butyllithium versetzt. Sie wertfen üblicherweise etwa 0,5 bis 8 Stunden bei —78°C bis 0°C in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran zusammengebracht Die Reaktionszone wird dann auf eine Temperatur von etwa 30"C erwärmt und mit einer ungefähr äquimolaren Menge d=s Halo-Enolphosphonats der allgemeinen Formel IX versetzt. Die Reaktionspartner werden dann etwa 1 bis 18 Stunden verrührt. Die Umsetzung wird dann mit Wasser beendet, und das Piperazinphosphonatderivat der allgemeinen Formel XII wird aus der Reaktionszone entweder durch Extrahieren oder Einengen erhalten. Gegebenenfalls kann das Piperazinphosphonatderiv=: der allgemeinen Formel XII durch übliche Chromatographieverfahren, wie Blitzchromatographie oder durch Umkristallisatioi aus einem Lösungsmittelsystem, wie Essigsäureethylester/Hexan auf übliche Weise gereinigt werden.

Der nächste Schritt in der Verfahrensfolge ist die Hydrolyse des Piperazinphosphonatderivats der allgemeinen Formel Xl I, de in Schritt B erläutert ist. Diese Hydrolyse kann nach üblichen Verfahren durchgeführt werden. Wenn eine vollständige Hydrolyse gewünscht wird, (d. h. R soll ein Wasserstoffatom sein), wird das Piperazinphosphonat mit einet 0,25- bis 6molaren Lösung einer Mineralsäure, wie Salzsäure versetzt. Die Abspaltung der Schutzgruppe wird üblicherweise 1 bis 18 Stunden bei etwa 20 bis 100°C durchgeführt.

Wenn eine teilweise Hydrolyse gewünscht wird, (der durch E bezeichnete Rest soll im Endprodukt erhalten bleiben), wire ds Hydrolyse 1 bis 2 Stunden mit einer 0,2- bis Imolaren Lösung von Salzsäure durchgeführt. Des erhaltene beta-Ketophoszhonat der allgemeinen Formel I, das auf eine der Hydrolyseverfahren hergestellt wurde, kann aus dem Reaktionsgemisch durch Einengen oder Extrahieren erhalten werden. Das beta-Ketophosphonatderallgemeinen Formel I kann dann gemäß Schnr £ des Reaktionsschemas III gereinigt werden.

Wie bei den anderen Reaktionssschemata muß die Veresterung gemäß Schritt C durchgeführt werden, wenn Z eine Estergruppe darstellen soll.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine andere Bedeutung als ein Wasserstoffatom hat und B eine Aminosäure oder ein Derivat einer Aminosäure (d. h. H₂N-CH-COOZ), können ebenfalls nach den Verfahren des Reaktionsschemas IV hergestellt werden. Die einzige Änderung an der Reaktionsfolge besteht in den eingesetzten Ausgangsverbindungen. Das eingesetzte 3,6-Dimethoxypiperazin der allgemeinen Formel XII sollte ein Wasserstoffatorn in X-Stellung aufweisen. Da R einen anderen Rest als ein Wasserstoffatom bedeutet, soll die Abspaltung der Schutzgruppe nach Schritt B eine teilweise Hydrolyse sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen B eine α-substituierte Aminosäure bedeutet, kann ebenfalls durch eine Alkylierung zwischen einem Halo-Enolphosphonat der vorstehenden allgemeinen Formel IX und einem Imin der nachstsrend aufgeführten allgemeinen Formel XIII hergestellt werden, bei derX die Bedeutungen der allgemeinen Formel I aufweist ?τ. einen Phenylring bedeutet und Alk einen C₁^-Alkylrest bedeutet:

Ph-CH=N-CH Formel XlIi

COOAIk

Diese Alkylierung kann auf gleiche Weise wie die Alkylierung von Schritt A des Reaktionsschemas IV durchgeführt w»rde:-. Durch diese Alkylierung erhält man ein Iminphosphonat der nachstehend aufgeführten allgemeinen Formel XIV, bei der -., und A die Bedeutungen wie in der allgemeinen Formel I aufweisen und Ph und Alk wie vorstehend definiert sind:

-17- 2951 HO-PO-OR

Il

Formel XIV

-CH=IT^ (

Ph-CH=IT COOAIk Ein beta-Ketophosphonat der allgemeinen Formel I kann dann hergestellt werden, indem man das Iminphosphonat der allgemeinen Formel XIV einer sauren Hydrolyse auf gleiche Weise unterwirft, wie die Abspaltung der Schutzgruppe von Schritt B in Reaktionsschema IV. Wie bei den anderen Reaktionsschemata muß eine Veresterung durchgeführt werden, wenn Z einen Esterrest bedeutet. Diese Veresterung kann auf die gleiche Welse wie die Veresterung von Schritt F im Reaktionsschema I durchgeführt werden.

Die Verbindungen der Formel la können ebenfalls nach üblichen Verfahren hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen ist nachstehend in Reaktionsschema V aufgeführt:

Reaktionsschema V

O Il	P-OR	CONDENSATION RXN	C=O	XV	0 Il
HO-	CR₁R₂	H₂M			HO-P-OR I
	Formel			ι CRiR

A I B	A I 13

C=M

Formel I Formel Ia

In Reaktionsschema V wird eines der beta-Ketophosphonate der allgemeinen Formel I mit entweder einem Oxim oder einem Hydrazinderivat der allgemeinen Formel XV, bei der M die Bedeutungen der allgemeinen Formel I a aufweist, einer Kondensationsreaktion unterworfen. Man erhält eines der beta-Hydrazone oder beta-Oxime der allgemeinen Formel I a. <

Die geeigneten Reaktionspartner für die Kondensationsreaktion sind beta-Ketophosphonate, bei denen A, B, R₁, R₂ und R die j gleichen Reste bedeuten, die in den Endprodukten gewünscht werden und in geeigneterweise substituierte Oxime oder Hydrazine, bei denen M die gleiche Bedeutung aufweist, die im Endprodukt gewünscht ist. Die Kondensationsreaktion kann durch übliche Verfahren durchgeführt werden. Üblicherweise werden ungefähr äquimolare Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel XV und des beta-Ketophosphonats der allgemeinen Formel I in einer gepufferten Lösung zusammengegeben. Natriumacetat ist ein geeigneter Puffer. Die Umsetzung verläuft üblicherweise 1 bis 24 Stunden bei 25 bis 80°C. Die gewünschte Verbindung der allgemeinen Formel la kann dann aus dem Reaktionsgemisch erhalten werden und entweder durch Gelfiltration oder lonenaustauschchromatographie gereinigt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I a sind Antagonisten gegen reizende Aminosäuren. Sie wirken den Wirkungen, die die reizenden Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex ausüben, entgegen. Sie verbinden sich mit der Stelle auf dem NMDA-Rezeptorkomplex, an die sich Glutamat bindet. Sie erweisen sich bei der Behandlung einer Anzahl von Krankheitszuständen nützlich.

Die Verbindungen zeigen krampflösende Eigenschaften und sind bei der Behandlung von Epilepsie nützlich. Sie sind auch bei der Behandlung von schweren epileptischen Anfällen, leichten epileptischen Anfällen, psychomotoris'chen Anfällen und autondmischen Anfällen nützlich. Ein Verfahren zum Aufzeigen ihrer antiepileptischen Eigenschaften wird durch die Fähigkeit der Verbindungen, durch Schall ausgelöste Krämpfe bei DBA/2-Mäusen zu hemmen. Dieser Test kann auf die folgende Weise durchgeführt werden.

Üblicherweise wird einer Gruppe von 6 bis 8 männlichen DBA/2J-schallempfindlichen Mäusen etwa 0,01 Mg bis etwa 100pg der Testverbindung verabreicht. Die Testverbindung wird intrazerebral in die seitliche Gehirnkammer verabreicht Einer zweiten Gruppe von Mäusen wird auf gleichem Wege eine gleiche Menge einer Kochsalzlösung verabreicht. 5 Minuten später werden die Mäuse einzeln in Glasgefäße gesetzt und 30 Sekunden einem Schallreiz von 110 Dezibel ausgesetzt. Jede Maus wird während der Beschallung nach Anzeichen von Anfalltätigkeit beobachtet. Die Vergleichsgruppe zeigt ein statistisch höheres Auftreten von Anfällen, als die Gruppe, die die Testverbindung erhält.

Ein anderes Verfahren zum Aufzeigen der Eigenschaften dieser Verbindungen gegen Epilepsie wird aufgrund deren Fähigkeit, die Anfälle zu hemmen, die durch die Verabreichung von Chinolinsäure verursacht wird, durchgeführt. Dieser Test kann auf nachstehende Weise durchgeführt werden.

Einer aus 10 Mäusen bestehenden Gruppe werden 0,01 bis 100 pg Testverbindung in die Kammer des Großhirns in einem Volumen von 5μΙ Kochsalzlösung verabreicht. Einer zweiten Vergleichsgruppe aus der gleichen Anzahl von Mäusen wird ein gleiches Volumen Kochsalzlösung als Vergleich verabreicht. Ungefähr S Minuten später werden beiden Gruppen 7,7 μg Chinolinsäure in einem Volumen von 5μΙ Kochsalzlösung in die Kammer des Großhirns verabreicht. Die Tiere werden 15 Minuten später nach Anzeichen von krampfhaften Anfällen beobachtet. Die Vergleichsgruppe weist eine statistisch höhere Zahl von krampfhaften Anfällen als die Testgruppe auf.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und I a erweisen sich nützlich beim Verhindern oder Herabsetzen der Schaden auf ein Mindestmaß, die Nervengewebe im ZNS durch Einwirkung von ischämischen, hypoxischen oder hypoglykämischen Zuständen erleiden. Repräsentative Beispiele solcher ischämischen, hypoxischen oder hypoglykämischen Zustände umfassen Schlaganfälle oder Störungen von Gehirngefäßen, Kohlenmonoxidvergiftung, Hyperinsulinämie, Herzstillstand, Ertrinken, Ersticken und Schaden durch Sauerstoffmangel bei Neugeborenen. Die Verbindungen sollten am Patienten innerhalb von 24 Stunden nach Auftreten des hypoxischen, ischämischen oder hypoglykämischen Zustandes verabreicht werden, damit die Verbindungen wirksam den Schaden am ZNS, den der Patient erleidet, auf ein Mindestmaß herabsetzen. Die Verbindungen erweisen sich ebenfalls nützlich bei der Behandlung von Krankheiten mit Entartungen von Nerven, wie Huntington-Krankheit, Alzheimer-Krankheit, Altersdemenz, Glutarsäureacidämie Typ I, Mehrfach-Infarkt-Demenz und Nervenschäden mit unkontrollierten Krämpfen. Die Verabreichung dieser Verbindungen an einen Patienten, der an einem solchen Zustand leidet, dient dazu, den Patienten vom Erleiden weiterer Entartungen von Nerven zu bewahren oder verringert die Geschwindigkeit, mit der die Entartung von Nerven auftritt. Die Verbindungen bilden aber keine Schaden am ZNS zurück, die entweder durch Krankheit oder Mangel an Sauerstoff oder Zucker verursacht worden sind. Der Ausdruck .Behandlung von" bezieht sich auf die Fähigkeit der Verbindungen, weiteren Schaden zu verhindern oder die Geschwindigkeit herabzusetzen, mit der weiterer Schaden entsteht.

Die Verbindungen zeigen eine angstlösende Wirkung und sind deshalb bei der Behandlung von Angstzuständen nützlich. Diese angstlösenden Eigenschaften können durch ihre Fähigkeit gezeigt werden. Notschreie bei sehr jungen Ratten zu hemmen. Dieser Test ist auf dem Phänomen begründet, daß eine sehr junge Ratte, die von ihrem Wurf entfernt wird. Ultraschallschreie aussendet. Man hat festgestellt, daß angstlösende Stoffe diese Schreie hemmen. Die Testverfahren wurden beschrieben von C. R. Gardner, Distress vocalization in rat pups: a simple screening method für anxiolyticdrugs. J. Pharmacol. Methods, 14: (1985), 181-187 und Insel und Mitarb., Rat pup ultrasonic isolation calls: Possible mediation by the benzodiapine receptor complex, Pharmacol. Biochem. Behav., 24: (1986), 1263-1267. Die Verbindungen zeigen ebenfalls eine schmerzlindernde Wirkung und erweisen sich beim Eindämmen von Schmerzen als nützlich.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und l'a sind muskelentspannende Stoffe und erweisen sich deshalb bei der Behebung von Muskelkrämpfen als nützlich. Ein Verfahren zum Aufzeigen ihrer Nützlichkeit als muskelentspannende Stoffe verläuft nach dem Schwanztest nach Sträub. Dieses Untersuchungsverfahren beruht auf der Beobachtung, daß die Verabreichung von Morphin an Mäuse eine verzögerte Kontraktion ihres Muskels an Kreuz- und Steißbein verursacht. Dadurch wird ihr Schwanz in einem Winke! von ungefähr90° angehoben. Ein muskelentspannender Stoff verhindert die Kontraktion dieses Muskels und hemmt die Anhebung des Schwanzes. Diese Tests wurden beschrieben von K. O. Ellis und Mitarb., Neuropharmacology, Bd. 13, (1974), Seite 211-214.

U m irgendeine dieser therapeutischen Eigenschaften zu zeigen, müssen die Verbindungen in einer Menge verabreicht werden, die genügen, die Wirkung zu hemmen, welche die reizenden Aminosäuren auf den NMDA-Rezeptorkomplex ausüben. Der Dosisbereich, in dem diese Verbindungen diese antagonistische Wirkung zeigen, kann sehr unterschiedlich sein und hängt von der bestimmten behandelten Krankheit ab, von der Schwere der Krankheit des Patienten, von der bestimmten verabreichten Verbindung, vom Verabreichungsweg, von der Anwesenheit anderer zugrunde liegender Krankheitszustände im Patienten und dgl. Üblicherweise zeigen die Verbindungen ihre therapeutische Wirkung in einem Dosisbereich von etwa 1 mg/kg/Tag bis etwa 500mg/kg/Tag für eine der vorstehend erwähnten Krankheiten oder Zustände. Wiederhohe tägliche Verabreichung kann erforderlich sein und hängt von den vorstehend erwähnten Zuständen ab.

Die Verbindungen der Erfindung können auf einer Vielzahl von Wegen verabreicht werden. Sie sind wirksam, wenn sie oral verabreicht werden. Die Verbindungen können ebenfalls parenteral (d.h. subkutan, intravenös, intramuskulär, intraperitoneal, oder intrathekal) verabreicht werden.

Pharmazeutische Zusammensetzungen können durch übliche Verfahren hergestellt werden. Üblicherweise wird eine antagonistisch wirksame Menge der Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger vermischt. Für die orale Verabreichung können die Verbindungen zu festen oder flüssigen Präparaten, wie Kapseln, Pillen, Tabletten, Pastillen, Schmelzen, Puder, Suspensionen oder Emulsionen verarbeitet werden. Feste Einheitsdosisformen können Kapseln des gewöhnlichen Gelatinetyps sein, die beispielsweise oberflächenaktive Stoffe, Schmiermittel und inerte Füller, wie Lactose, Saccharose und Kornstärke enthalten, oder sie können langzeitwirkende Präparate sein. In einer anderen Ausführungsform können die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und I a mit üblichen Tablettengrundstoffen, wie Lactose, Saccharose und Kornstärke, zusammen mit Bindemitteln, wie Akazia, Kornstärke oder Gelatine, Sprengmrtteln, wie Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Schmiermittel, wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert werden. Flüssige Präparate werden hergestellt, indem man den Wirkstoff in einem wäßrigen oder nichtwäßrigen pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel löst, das ebenso übliche Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel enthalten kann. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen in einem physiologisch verträglichen pharmazeutischen Träger . gelöst werden und entweder als Lösung oder Suspension verabreicht werden. Beispiele für geeignete pharmazeutische Träger' sind Wasser, Kochsalzlösung, Glucoselösungen, Fructoselösungen, Ethanol oder Öle tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs. Der pharmazeutische Träger kann ebenfalls übliche Konservierungsmittel, Puffer und dgl. enthalten. Wenn die Verbindungen intrathekal verabreicht werden, können sie in üblicher cerebrospinaler Flüssigkeit gelöst werden.

(a) Der Ausdruck Patient betrifft Warmblüter, wie Meerschweinchen. Mäuse, Ratten, Katzen, Kaninchen, Hunde, Affen, Schimpansen und Menschen.

(b) Oer Ausdruck Behandeln bezeichnet die Fähigkeit der Verbindungen, das Fortschreiten der Krankheit des Patienten entweder zu verhindern, zu lindern oder zu verlangsamen.

(c) Der Ausdruck Entartung von Nerven betrifft den fortschreitenden Tod und das Verschwinden einer Population von Nervenzellen, das auf charakteristische Weise für ein Krankheitsstadium auftritt und zu Gehirnschädigung führt.

Die Verbindungen können ebenfalls mit jedem inerten Träger vermischt werden und in Laborversuchen verwendet werden, um die Konzentration der Verbindungen im Serum, Urin und dgl. des Patienten auf übliche Weise zu bestimmen. Krankheiten mit Entartung von Nerven gehen üblicherweise mit einem Verlust an NMOA-Rezeptoren einher. Deshalb erweisen sich die Verbindungen der allgemeinen Formeln I und la bei Diagnoseverfahren nützlich, um Ärzten bei der Diagnose von Krankheiten mit Entartung von Nerven zu helfen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können mit Isotopen enthaltenden Verbindungen durch übliche Verfahren gekennzeichnet werden und als Szinitgraphiemittel verwendet werden. Sie können dann einem Patienten verabreicht werden, um zu bestimmen,ob der Patient eine verringerte Zahl an NMDA-Rezeptoren aufweist und um die Geschwindigkeit zu bestimmen, mit der dieser Verlust auftritt

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

In diesem Beispiel wird die Herstellung der geschützten Aminosäure der allgemeinen Formel III nach dem Verfahren von Schritt A des Reaktionsschemas I und den Verfahren von V.J. Lee & K. L. Rinehart J. Am. Chem. Soc. 100 (1978), 4237 erläutert

A) N-Benzyloxycarbonyl-D-asparaginsäure

25g (0,188 Mol) D-Asparaginsäure und 34,3ml (0,282mot) Chlorameisensäurebenzylester wurden zu 22,9g (0,564 Mol) Natriumhydroxid in 600 ml Wasser gegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde dann mit 6 M HCI auf pH 1 angesäuert und mit 3x 250ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 50,2g eines klaren Öles. ¹H NMR (90MHz CDCI₃): 53,05 (2,bm), 4,65 (1,bm), 5,25 (2,s), 6,2 (1,bs), 7,4 (5,s>, 10 (1, bs).

B) N-Benzyloxycarboxyl-3-methyl-D,L-asparaginsäure

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurden 10,0g (67 mMol) 3-Methyl-D,L-asparaginsäure und 12ml (10OmMoI) Chlorameisensäurebenzylester in 16,7g (208mMol) 50%iger Natronlauge in 125 ml Wasser umgesetzt. Man erhielt 19,0g N-Benzyloxycarbonyl-S-methyl-D.L-asparaginsäure als tiefschmelzenden Feststoff. ¹H NMR (90MHz,CDCI₃/d₆DMSO): δ 1,1 (3,d) 2,9 (1,dt),4,4 (1,m),4,95 (2,s), 5,9 (1,bd), 7,2 (5,6), 7,9 (I.bsl.

C) N-Benzoylcarbonyl-D-2-aminoadipinsäure

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurden 4,0g (24,8mMol) D-2-Aminoadipinsäure, 4,5ml (37,2mMol) Chlorameisensäurebenzylester und6,0g (74,4mMol) 50%ige Natronlauge umgesetzt. Man erhielt 7,og N-Benzoylcarbonyl-D-2-aminoadipirtsäure als niedrigschmelzenden Feststoff. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 1,65 (2,m) 1,78 (2,m) 2,41 (2,t) 3,8 (1,t) 5,1 (2,s) 7,4 (5,m).

Beispiel 2

In diesem Beispiel wird die Herstellung der Oxazolonderivate der allgemeinen Formel IV nach den Verfahren von Schritt B des Reaktionsschemas I und den Verfahren von M. ITOH Chem. Pharm. Bull. 17, (1969), 1679, beschrieben.

A) R-S-Oxo-4-essigsäure-3-oxazolidincartjonsäure-3-4phenylmethyl(-ester

16g Paraformaldehyd und 1 g p-Toluolsulfonsäure in 1 Liter Benzol wurden mit 52g (195 mMol) N-Benzyloxycarbonyl-D-asparaginsäure versetzt. Das sich lösende Gemisch wurde zum Sieden erhitzt und 4 Vi Stunden mit azetropem Entfernen von Wasser unter Rückfluß gekocht (mit einer Falle von Dean & Starke). Das Gemisch wurde dann abgekühlt und in 500 ml 1M HCI gegossen. Das erhaltene Gemisch wurde3x mit 25OmI Essigsäureethylester extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit 2 χ SOOmI 5%igem Natriumbicarbonat gewaschen. DieBicarbonatextrakte wurden vereinigt, mit 6M HCI angesäuert und mit 3x 250ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten Essigsäureethylesterextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt 25,9g eines niedrigschmelzenden weißen Feststoffs. ¹H HMR (90MHz,CDCI₃) 6 3,05 (2,m), 4,25 (1,t),5,05 (2,s).5,25 (2,dd),7,2 (5,s),7.5 (1,bs).

B) S-5-Oxo-4-essig5äure-3-oxazolindincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurden 3g Paraformaldehyd und 0,25g p-Toluolsulfonsäure in 250ml Benzol mit 10g (37mMol) N-Benzyloxyearbonyl-L-asparaginsäure versetzt. Man erhielt 10,1 g eines niedrigschmelzenden Feststoffs

Ή NMR (90MHz, CDCI₃) δ 3,05 (2,m), 4,25 (1,t) 5,05 (2,s) 5,25 (2,dd),7,2 (5,s), 7,5 (1,bs).

C) R.S-S-Oxo^-ta-methylessigsäurel-S-oxazolidincarbonsäure-S-phenyKmethyO-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurden 6g Paraformaldehyd und 0,5g p-Toluolsulfonsäure in 500ml Benzol mit 18,8g (67mMol) N-Benzyloxycarbonyl-3-methyl-D,L-asparaginsäure versetzt. Man erhielt 13,5g eines niedrigschmelzenden Feststoffs

¹H NMR (90MHz,CDCI₃) δ 1,5 (3,d), 3,25 (1,m).4,2 (1,D), 5,2 (2,s(,5,35 (2,dd), 7,2 (5,6), 9,2 (1,bs).

D) R-5-Oxo-4-buttersäure-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurden 5g Paraformaldehyd und 0,5g p-Toluolsulfonsäure in Benzol mit 7,5g (24,8mMol) N-Benzyloxycarbonyl-D-2-aminoadipinsäure versetzt Man erhielt 5,83g eines klären Öls. _:

¹H NMR (90MHz. CDCI₃) δ 1,7 (2,m), 1,952,35(2,m),4,3 (1,m), 5,2 (2,s), 5,35 (2,dd), 7,4 (5,s). £

Beispiel 3

In diesem Beispiel wird die Herstellung der Säurechloride der allgemeinen Formel V nach den Verfahren von Schritt C von Reaktionsschema I und dem Verfahren von B. H. Lee & M. J. Miller Tetrahedron Lett. 25 (1984) 927, beschrieben.

A) R-S-Oxo-MacetylchloridJ-S-oxazolidincarbonsäure-S-fphenylrnethyO-ester

9,8g (35,1 mMol) R-50xo-4-essigsäure-3-oxazolidirrarbonsäure-3-(phenylinethyl)-ester wurden mit 20ml Thionylchlorid versetzt und 10 Minuten unter Rückfluß gekocht Die Lösung wurde abgekühlt und mit einem trockenen Strom von N₂ durchgeblasen. Der dabei erhaltene Rückstand wurde unter vermindertem Druck eingedampft Man erhielt 10,4g eines blassen gelben Öls. ¹H NMR (90MHz, CDCI₃) δ3,5 (2,d), 4,2 α (1 ,t), 5,1 (2,s), 5,25 (1 ,dd), 7,2 (5,s).

B) S-S-Oxo-A-iacetylchloridl-S-oxazolidincarbonsäure-S-fphenylmethyO-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurden 10,1 g (36mMol) S-5-Oxo-4-essigsäure-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester mit 18ml Thionylchlorid versetzt. Man erhielt 10,8g eines gelben Öls.

C) R.S-S-Oxo^-la-methyl-acetYlchloridl-S-oxazolidincarbonsäure-S-iphenylmethyli-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurde R,S-5-Oxo-4-(a-methyl-acetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester mit 15ml Thionylchlorid versetzt. Man erhielt 7,4g eines strohfarbenen Öls.

D) R-S-Oxo^^butyrylchloridl-S-oxazolidincarbonsäure-S-fphenylmethyO-ester

Nach einem Verfahren.das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, wurden 5,8g (18,9 mMol) R-5-Oxo-4-buttersäure-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester mit 8 ml Thionylchlorid versetzt. Man erhielt 6,1 g eines farblosen Öls.

Beispiel 4

In diesem Beispiel wird die Herstellung des geschützten beta-Ketophosphonats der allgemeinen Formel VII nach den Kupplungsverfahren von Schritt D von Reaktionsschema I und dem Verfahren von J.M. Vaslet, N. Collignon & P. Savignac Can J. Chem. 57 (1979), 3216 beschrieben.

A) R^-CS-iDiethoxyphosphinyD^-oxopropyll-S-oxo-S-oxazolidincarbonsäure-a-tphenylmethyD-ester

25,1 g (165mMol) Diethylmethylphosphonat wurde in 25CmI THF unter N₂ gelöst und auf —65"C gekühlt. Danach wurde die Lösung mit 61 ml (165mMol)2,7M "BuLi in Hexan 15 Minuten tropfenweise versetzt und weitere.10 Minuten bei -65° gerührt. 34,7 g (182 mMol) Kupfer(l)-jodid wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurde auf —30°C erwärmt und dann eine weitere Stunde gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit 54,2g (182 mMol) R-5-Oxo-4-(acetylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester in 250 ml Ether versetzt, daß eine Temperatur von —30 °C aufrechterhalten wurde und danach weitere 18 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 750ml Wasser gegossen. Das wäßrige Gemisch wurde dann mit 3x 250 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden durch eine Celiteschicht filtriert, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem blaßjelben Öl eingedampft. Nach Flashchromatographie über Kieselgel mit 100% Essigsäureethylester erhielt man 31,9g eines farblosen Öls.

¹HNMR (300MHz, CDCI₃) δ 1,24 (6,t),2,95 (2,d),3,32 (2,m), 3,98 (4,m),4,15 (1 ,m), 5,1 (2,s), 5,35 (2,dd), 7,28 (5,5); MS (Cl), M/Z414 (MH⁺).

B) S-4-[3(DiethyloxyphosphinyO-2-oxopropyl]-5-oxo-3-oxazolinwrbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 10,8g (36,3mMol) S-5-Oxo-4-(acetylchloridJ-S-oxazolidincarbonsäure-S-lphenylmethylJ-ester,5,0g(33mMol) Methyldiethylphosphonat, 12,2ml (33mMol) 2,7 M "BuLi und 6,91 g (36,3mMol) Kupfer(l)-jodid in 50ml THF und 50ml Ether 5,0g eines farblosen Öls.

¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 1,25 (6,t), 2,95 (2,d), 3,32 (2,m), 3,98 (4,m), 4,15 (1,m), 5,1 (2,s), 5,35 (2,dd), 7,28 (5,s); Ms (Cl), M/2 (MH*).

C) 4-[3-(DiethoxYphosphinyl)-1-methyl-2-oxopropyl]-5-oxo-3-diethylphosphonat)-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethYl)· ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 7,4g (23,7mMol) 5-Oxo-4-(amethylacetylchloridl-S-oxazolidincarbonsäure-S-lphenylmethyD-ester, 3,28g (21,5mMol) Diethylmethylphosphonat, 8,0ml (21,5 mMol) 2,7 M "BuLi und 4,5 g (23,7 mMol) Kupfer(l)-jodid in 40ml THF und 40ml Ether 3,17g eines farblosen Öls. ¹H NMR (90MHz, CDCI₃) δ 1,2 (6,t), 1,4 (3,d), 2,95 (2,d), 4,1 (4,m),5,1 (2,s), 5,25 (2,dd), 7,25 (5,s), MS (CCZ), M/Z 428 (MH").

D) 4-[3-(Diethoxyphosphinyl)-1,3-dimethyl-2-oxopropyl-5-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 6,9g (22mMol) 5·0χο-4-(α· methylacetylchloridJ-S-oxazolidincarbonsäure-S-lphenylmethyD-ester, 3,32g (2OmMoI) Diethylethylphosphonat und 4,19g (22 mMol) K.upfer(l)-jodid in 50ml THF und 50ml Ether 2,1 g eines farblosen Öls.

¹HNMR (300MHz, CDCI₃) 1,1 (6,m), 1,12 <3,m), 1,96 (3,m),3,4(1 ,m),3,6 (1 ,m),4,25 (1 ,m),5,2 (2,s),5,35 (2,dd), 7,4 (5,s). MS (Cl) M/Z 442 (MH⁺).

E) R^-p-iDiethoxyphosphinyO-S-methyl-Z-oxopropyll-S-oxo-S-oxazolidincarbonsäure-S-lphenylmethyO-ester

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 4,79g (16,1 mMol) R-5-Oxo-4^ (acetylchloridJ-S-oxazolidincarbonsäure-S-fphenylmethyO-ester^^Sg (14,6mMol) Ethyldiethylphosphonat, 5,4ml (14,6mMol) 2,7 M "BuLi und 31 g (16,1 mMol) Kupfer(l)-jodid in 30 ml THF und 40 ml Ether 2,1 g eines klären Öls. ¹H NMR (90 MH₂, CDCI₃), 1,2 (6,m), 1,25 (3,s), 3,1 (1 ,m), 3,8 (1 ,m), 4,05 (4,m), 5,1 (2,s), 5,25 (2,dd), 7,2 (5,s), MS (Cl) M/Z 428 (MH⁺).

»·

F) R-4-t5-(Diethoxyphosphinvl)-4-oxopentyl]-5-oxo-3-ox«o«din«*rt)OOsiure,3-(Phenvlniethvl)-ester Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 6,1 g (18,7 mMol) R-5-oxo~4-

(butyrylchlorid)-3-oxazolidincarbonsäure, 3-<Phenytmethy1)-ester, Z6g (17 mMol) Methyldiethylphosphonat, 6,3 ml (17 mMol)

2,7Mn-BuLi und 3,6g (18,7mMol) Kupferiodid in50mlTHFund 50ml Ether 2,51 g eines klaren Öls.

¹H NMR (300MHz, CDCI₃) δ 1,32 (6,t), 1.59 (2,m), 1.80 <1,m). 1,99 (1.rn), 2,61 (2,m), 3,04 (2,d), 4,13 <4,m), 4,35 (1 ,m), 5,2 (2,s), 5,35(2,dd), 7,4 (5,s).

Beispiel 5 In diesem Beispiel wird die Herstellung des beta-Ketophosphonats der allgemeinen Formel I nach den Verfahren von Schritt E

von Reaktionsschema I erläutert

A) R^-Oxo-S-phosphononorvalin

20,0g (48mMol) R^-(3-IDiethoxyphosphiny1)-2-oxopropyl]-5-oxo-3K}xazolidin<arbonsäure-3-(phenylrnethyl)-ester wurden in750 ml Dichlormethan und 750 ml Acetonitril gelöst und in einer Atmosphäre von trockenem N₂ auf 0°C gekühlt. 27,6ml(20,1 mMol)Trimethyl$ilyljodid wurden 10 Minuten tropfenweise zugegeben. Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperaturerwärmt und 4Vs Stunden gerührt. Danach wurden 20 ml Wasser zugegeben und das Reaktionsgemisch mit einem

Stickstoffstrom durchblasen. Der erhaltene Rückstand wurde in 250ml Dichlormethan und 200 ml Wasser aufgenommen. Die

wäßrige Phase wurde mit 10x 20ml Dichlormethan und dann mit 3x 300ml Diethylether gewaschen und anschließendgefriergetrocknet. Man erhielt ein gelbes Pulver, das im erforderlichen Mindestvolumen an Wasser aufgenommen wurde undaus einem BIORAD AG50W-X8 Harz in H*-Form mit Wasser eluiert wurde. Die mit Ninhydrin positiven Fraktionen wurdengefriergetrocknet. Man erhielt 6,2g eines schmutzigweißen Feststoffs. Der Feststoff wurde in der erforderlichen Mindestmenge

Wasser aufgenommen und aus einem BIORAD AG50W-X4 Harz in H~-Form mit Wasser eluiert. Man erhielt 4,8 g eines weißen Feststoffs mit F. 154"C (unter Zersetzung).

¹H NMR (300MHz, D₂O) 3,05 (2,dd),3,35(2,m) 4,2 (1.m);³¹PNMR (121MH₂, D₂O) 12,4 (s); MS (FAB) M/2 212 (MH⁺)

CsH₁₀NO₆P V2H_?0: CHN

ber.: 27,28 5,04 6,45

gef.: 27,27 4,82 6,35

Der Gewichtsverlust durch Thermogravimetrie entspricht4,8Gew.-% Wasser. B) S-4-Oxo-5-phosphononorvalin Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 5,0g (12mMol) S-4-I3-

(DiethoxyphosphinyD^-oxopropylJS-oxo-S-oxazolidincerbonsäure-S-lphenylmethyD-ester und 6,9ml (48mMol)

Trimethylsilyljodid in 250ml Dichlormethan und 300ml Acetonitril 0,28g eines weißen Feststoffs vom F. 155°C (unter Zersetzung).

¹H NMR (300MH₂, D₂O) 3,05 (2,dd), 3_r35 (2,m),4,2 <1,m); ⁵¹PNMR (121 NM₂, D₂O) 12,4 MS (FAB) m/z212 (MH*).

C₅H₁₀NO₆PV₂H₂O: CHN

ber.: 27,28 5,04 6,45

gef.: 27,07 4,98 6,37.

Der Gewichtsverlust durch Thermogravimetrie entspricht 3,9 Gew.-% Wasser. C) 3,4-Dimethyl-4-oxo-5-phosphononorvalin Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 2,0g (4,5mMol) 4-(3-

(Diethoxyphosphinyl)-1,3-dimethyl-2-oxopropyl|-S-oxo-3-oxazolidincarbonsäure-3-(phenylmethyl)-esterund2,6ml (18,1 mMol)

Trimethylsilyljodid in 100ml Dichlormethan und 100ml Acetonitril 21,4mg eines weißen Feststoffs vom F. 72"C (unter Zersetzung).

¹H NMR 1.25 (6,m), 2,49 (1,m),4,22 (1,m); ³¹PNMR (121 MHz, D₂O) 16,1 (s); Ms (FAB) m/z 240 (MH*).

C₇H₁₄NO₆PVjH₂O: CHN

ber.: 35,15 5,90 5,86

gef.: 34,13 5,16 5,22-

Der Gewichtsverlust durch Thermogravimetrie entspricht 7,3 Gew.-% Wasser. D) 3-Methyl-4-oxo-5-phosphononorvalin Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 3,17g (7,4 mMol) 4-[3-

(DiethoxyphosphinyD-i-methyl^-oxopropyll-Ö-oxo-S-oxazolidincarbonsäure-S-lphenylmethyD-ester und 4,3 ml (30,2mMol)

Trimethylsilyljodid in 200ml Dichlormethan und 200ml Acetonitril 310mg eines weißen Feststoffs vom F. 145"C (unter Zersetzung).

¹H NMR (300MHz, D₂O) δ 135 (3,d), 3,21 (2,dd), 3,61 <6,ml,4,35 (1,m); ³¹PNMR (121 MHz, D₂O) 11,90; !MS FAB) 226 (MH*).

C₆H₁₂NOePVzH₂O: CHN

ber.: 30,78 5,60 5.98

gef.: 30,90 5.4S 5.93.

Der Gewichtsverlust durch Thermogravimetrie entsprich: 4,3 Gew!-% Wasser. E) R-S-MethyM-oxo-ö-phosphononorvalin Nach einem weiteren Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 2,1 g (4,9 mMol) R-4-[3-

(DiethoxyphosphinyD-S-methyl^-oxopropyll-S-oxo-S-oxazolidincarbonsäure-S-fphenylmethyD-ester und 2.9ml (20,4mMol)

Trimethylsilyljodid in 150ml Dichlormethan und ISOmI Acetonitril 70mg eines weißen Feststoffs vom F. 140^eC (unter Zersetzung).

¹H NMR (300MH₂, D₂O) 1,35 (3,m), 3,31 (2,m), 3,54 (1,m),4.28 (1,m), ³¹P NMR (121MH,, D₂O) δ 16,3 (s); M S (FAB) M/Z 226 (MH*)

C₆H₁₂NO₆VjH₂O: CHN

ber.: 30,78 5,60 5,98

gef.: 30,45 5,24 5,86.

Der Gewichtsverlust durch Thermogravimetrie entspricht 5,2 Mol-% Wasser.

F) R-2-Amino-6-oxo-7-phosphonoheptansäure

Nach einem Verfahren, das dem vorstehend beschriebenen Verfahren ähnelt, erhielt man aus 2,5g (5,7 mMol) R-4-[5- \ (DiethoxyphosphinyO^-oxopentyll-Ö-oxo-S-oxazolidincarbonsäure, 3-(Phenylmethyl)-ester und 3,2ml (22,8mMol)

Trimethylsilyljodid in 150ml Dichlormethan und 150ml Acetonitril 400mg eines weißen Feststoffs vom F.82°C (unter Zersetzung).

¹H NMR (300MHz, d₆DMSO) 1,65 (2,m), 1,90 (2,m),2,8 (2,m),3,1 (2,D),4,4 (1,m); ³¹P NMR (121 MHz, D₂O), 9,3 (s); M S (FAB) 240 (ΜΗ*).

C₇H₁₁NO₆P: CHN

ber.: 35,15 5,90 5,86

gef.: 35,38 5,60 5,80.

Beispiel 6

In diesem Beispiel wird die Herstellung des beta-Ketophosphonats der allgemeinen Formel I, bei der B ein Piperazinderivat bedeutet, nach den Verfahren von Reaktionsschema III erläutert.

* j 4-(2-Oxo-3-phosphonopropyl)-2-piperazincarbonsäure

/ j 1,2 g (7,2mMol) Piperazin^-carbonsäurehydrochlorid wurde in 25ml Wasser gelöst und mit 1,4g80%igem Natriumhydroxid

J und 2,4g (9,3mMol) Dimethyl-i-brom-2-methoxypropenyl-phosphonat versetzt. Das erhaltene Gemisch wurde 18 Stunden

unter einer N₂-Atmosphäre gerührt und dann mit 1M HCI auf pH 3,0 angesäuert. Das Reaktionsgemisch wurde mit einem

. ! N₂-Strom durchgeblasen. Das erhaltene Gemisch wurde in dem erforderlichen Mindestvolumen Wasser aufgenommen und aus

.; einem BIORAD Ag 1-X8 Harz in Acetatform mit Wasser eluiert. Die mit Ninhydrin positiv reagierenden Fraktionen wurden

,; j gefriergetrocknet und 6 Stunden mit 50 ml 6M HCI unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Rückstand

durchblasen und aus einem AmberliteCG-SO-lonenaustauscherharz mit Wasser eluiert. Nach Gefriertrocknen erhielt man 71 mg eines weißen Feststoffs,

j ¹H NMR (300MHz, D₂O) 63,02 (2,d), 3,3-3,6 (3,m), 3,6-3,8 (2,m),3,7 (1,0m), 3,71 (2,m). ³¹PNMR (121 MHz, D₂O) 12,25.

Beispiel 7

In diesem Beispiel wird die Herstellung der betasubstituierten beta-Ketophosphonate der allgemeinen Formel I nach dem Verfahren von U.Schollkopf, V.Groth,K.-O.Westphalen und C.Deng, in Synthesis (1981), 969 erläutert.

Herstellung von 2-Methyl-4-oxo-5-phosphononorvalin

6,6ml (65,1 mMol) Benzaldehyd, 6g Magnesiumsulfat und 20ml Triethylamin in 50ml Dichlormethan wurden mit 10,0g (65,1 mMol) D.L-Alaninethylesterhydrochlorid versetzt und 18 Stunden bei Raumtemperatur verrührt. Die Feststoffe wurden abfiltriert und das Filtrat zwischen 250ml Ether und 250 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Man erhielt 11,3g eines klären Öls.

¹H NMR (90MHz, CDCI₃) δ 1,2 (3,t), 1,4(3,d),4,0 (1,m)4,1 (2,q),7,4 (5,0),8,2 (1,s).

2,62g (12,8 mMol) des vorstehend hergestellten Öls wurden zu 200 ml THFgegeben und V2 Stunde auf -78^eC gekühlt. 12,8mMol 1,0M Lithiumhexamethylsirylamin in Hexan wurde zugegeben und V2 Stunde gerührt. Das Gemisch wurde tropfenweise mit 3,3g (12,8mMol) Dimethyl-3-brom-2-methoxypropenyl-phosphonat in 75ml THF V2 Stunde versetzt, und die erhaltene Lösung wurde 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 500 ml Wasser gegossen und 2x mit 500ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft, der durch Kieselgel mit Essigsäureethylester blitzchromatographiert wurde. Man erhielt 1,8g eines klären Öls. ¹H NMR (300MHz, CDCI₃) 1,23 (3,6), 1,49 (3,s), 3,3-3,8 (11,m), 4,19 (1,q),4,49 (1,d), 7,5 (m,5), 8,32 (1,s).

Die 1,8 g (4,6 mMol) des vorstehend hergestellten Öls wurden mit 400 ml 6 M HCI versetzt. Das Gemisch wurde zu m Sieden erhitzt und 6 Stunden in einer N₂-Atmosphäre unter Rückfluß gekocht. Die Lösung wurde dann zu einem Rückstand eingedampft. Der Rückstand wurde in 10ml Ethanol aufgenommen und mit 3ml Isopropanol und 1 ml Propylenoxid versetzt. Der erhaltene Feststoff wurde filtriert und getrocknet. Man erhielt 0,75g vom F. 130X (unter Zersetzung).

¹H NMR (300MHz, D₂O) 1,55 (3,s), 3,05t1,ddd),3,45 (1,dd); MS (FAB) M/Z 226 (MH⁺).

Beispiele

In diesem Beispiel wird die teilweise Hydrolyse erläutert, bei der die Phosphonatestergruppe im Endprodukt erhalten bleibt. —'

5-(Hydroxymethoxyphosphinyl)-4-oxonorvalin

3,1 g (11,6mMol) N-(Diphenylmethylen)-glycinethylester wurden in 50ml THF gelöst und in einer trockenen N₂-Atmosphäreauf -78°C gekühlt. 12 ml (12 mMol) IM Lithiumhexamethylsilylamin in Hexan wurde zugegeben und die erhaltene orangefarbene Lösung wurde Vj Stunde bei —78°C gerührt. 3g (12mMol) Dimethyl-3-brom-2-methoxypropeny!phosphat wurde zugegeben.

Die Lösung wurde gerührt und in 18 Stunden auf Raumtemperatur erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde dann in 200 ml Wasser gegossen und 2 χ mit 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Rückstand eingedampft. Nach Blitzchromatographie durch Kieselgel mit

Essigsäureethylester/Hexan (75:25) erhielt man 3,2g eines hellgelben Öls.

2,63g (5,9mMol) des vorstehend erhaltenen Öls wurden mit 50ml 1 M HCI versetzt und 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wurde zu einem Rückstand eingedampft und mit Wasser aus einem BIORAD 50 W:X8-Harz in H^-Form eluiert.

Man erhielt 0,65g eines weißen Feststoffs vom F.111X (unter Zersetzung).

¹H NMR (300MHz, D₂O) 53,15 (1,d), 3,45 (1,m).3,61 (3,d),4,31 (1,m); MS (FAß) M/Z 226(MH*).

CeH₁JNO₆PViH₂O:	C	H	N
ber.:	30,78	5.60	5,98
gef.:	31,11	5,57	6,07.

Beispiel 9 In diesem Beispiel wird die Herstellung der Oxime der allgemeinen Formel la erläutert. A) 4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin

0,25g (1,1 mMol) R~4~Oxo-5-phosphononorvalin wurden über Nacht bei 40"C mit 1,0g (12,2 mMol) Natriumacetat und 0,5g (7,2 mMol) Hydroxylamin-hydrochlorid in 5ml Wasser verrührt. Das Verschwinden der Ausgangsverbindung im HPLC zeigte die Vervollständigung der Umsetzung an. Oas Reaktionsgemisch wurde durch eine Sephadex* 6-10 mit entsalztem Wasser eluiert. Oie Fraktionen, die mit Ninhydrin positiv waren, wurden vereinigt und durch Gefriertrocknen entwässert. Man erhielt 153 mg (59%)4-(Hydroxyimino)-5-phosphononorvalin als weißen hygroskopischen Feststoff, vom F. 128°C (Zersetzung). FAB MS M + H 227,1; 300MHz NMR in O₂O ¹H: 4,25M, 4.15M (insgesamt 1 H) 30 M(2H), 3,1 M(2H) ³¹P(I H entkoppelt): 14,8, 15,75; ¹³C: 32-340,38, 55,1570,177.

CHN

ber. als wasserfrei: 26,56 4,90 12,39

gef.: 21,13 4,45 9,85

Thermogravimetrie: 9,7% Verlust. B) 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin

0,21 g R-4-Oxo-5-phosphononorvalin und 0,5g O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid wurden wie in Beispiel 9(A) umgesetzt.

Man erhielt 52% 4-(Methoxyimino)-5-phosphononorvalin als weißen hygroskopischen Feststoff, vom F. 170*C (unter Zersetzung). FABMS: M + Hof 241,1; 300MHz: ¹H(D₂O): 4,1 M(1 H),3,85Dsyn/anti(3H),3,0M(2H)2,9M(2H)^3lP(1Hentkoppelt)15 + 16,4

(syn/anti).

CHN ber.: 30,01 5,46 11,67

gef.: 21,22 4,48 8,10

Thermogravimetrie: 6,1 % Verlust. C) 4-[(Phenylmethoxy)-imino]-5-phosphononorvalin

0,2g R-4-Oxo-5-phosphononorvalin und 0,5g O-Benzylhydroxylamin-hydrochlorid wurden wie in Beispiel 9(A) umgesetzt Manerhielt 100mg (33%) 4-[(Phenylmethoxy)-iminol-5-phosphononorvalin als weißes hygroskopisches Pulver, vom F.153°C (unter

Zersetzung). FAB MS: M + H317,1; 300MHz ¹H (D₂O) 7.45M (5H), 5.15D (2H),4,1 M (1 H),3,OM (2H), 2,9M (2H).

CHN ber.: 45,58 5,42 8,86

gef.: 40,08 4,81 7,67

Thermogravimetrie: 9,8% Verlust. D) 4-[(2'-Phenylethoxy)-imino]-5-phosphononorvalin

4-[(2'-Phenylethoxy)-imino)-5-phosphononorvalin kann nach dem Verfahren von Beispiel 9(A-C) hergestellt werden, wenn man R-4-oxo-5-phosphononorvalin durch 0-(2-Phenylethyl)-hydroxylamin-hydrochlorid als Ausgangsverbindung ersetzt.

Beispiel 10

In diesem Beispiel wird die Herstellung einer Verbindung der Formel la erläutert, wobei M eine Hydrazongruppe bedeutet. 4-(Benzylhydrazino)-5-phosphononorvalin kann nach dem Verfahren der Beispiele 9 (A-C) hergestellt werden, wenn man R-4-Oxo-S-phosphononorvalin durch Benzylhydrazindihydrochlorid als Ausgangsverbindung ersetzt

Beispiel 11 In diesem Beispiel wird die Herstellung der Ester der allgemeinen Formel la erläutert. A) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-methylester

25ml frisch destilliertes Acetylchlorid wurden 15 Minuten bei 0^eCunterN₂tropfenweise zu 500 ml trockenem Methanol gegeben.

1,25 g R-4-Oxo-S-phosphononorvalin wurden zugegeben, und das erhaltene Gemisch wurdezum Sieden erhitzt und 16 Stundenunter Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wurde zu einem Öl eingedampft, das in 500 ml trockenem Methanol aufgenommenwurde. Durch diese Lösung wurde ein langsamer Strom HCI geleitet. Gleichzeitig wurde die Lösung weitere 16 Stunden unter

Rückfluß gekocht. Die erhaltene Lösung wurde abgekühlt, mit Nj-Strom zu einem Rückstand durchblasen, der durch BIORAD Ag 1-X8 200-400mesh Harz in Acetatform mit Wasser eluiert wurde. Die Fraktionen mit dem gewünschten Produkt

wurden gefriergetrocknet. Man erhielt 590mg eines weißen Feststoffs vom F. 88°C (unter Zersetzung).

MS (FAB) M/Z 226 (MH*); 300MHz ¹H NMR (D₂O) 4,42 (1 H,e), 3,82 (3H.S), 3,51 (2 H.m), 3,14 (2 H.dd). ³¹P NMR (D₂O), ¹H entkoppelt

CHN ber.: 32,01 5,37 6,22

gef.: 30,17 5,90 5,87.

Thermogravimetrie: 5,7Mol-% Verlust.

β) R-4-Oxo-5-phosphononorvalin-ethylester0,5g R^-Oxo-5-phosphononorvalin wurden in 250ml wasserfreies Ethanol gegeben und das erhaltene Gemisch mitwasserfreiem HCI gesättigt. Das erhaltene Gemisch wurde S Stunden unter Rückfluß gekocht, dann abgekühlt und eingedampft.

Der erhaltene Rückstand wurde in 100 ml Wasser aufgenommen und gefriergetrocknet. Man erhielt einen weißen Feststoff vom F.98°C (unter Zersetzung). MS (FAB) M/2240 (MH⁺); 300MHz ¹H NMR (D₂O) 4,42 (1 H,t),4,29 (2H,q), 3,51 (2H,m), 3,25 (2M,d), 1,28 (3 H,t); ³¹P NMR (D₂O), ¹H NMR (D₂O), ¹H entkoppelt 14,6ppm.

CHN ber.: 30,50 5,49 5,08

gef.: 29,51 5,69 5,04

Thermogravimetrie: 0,4Mol-% Verlust.

Claims

1. Verbindungen der allgemeinen Formeln I und la:
O O

Il Il

HO-P-OR HO-P-OR

CR1R2 CR1R2

C=O C=M

I I

B (D B

in denen R ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkylrest odereine Trifluormethyl-Gruppe bedeutet; R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C,_4-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylphenylrest, eineTrifluormethyl-, Phenyl-oder substituierte Phenylgruppe bedeuten; M einen Rest N-O-R3 oder N-NH-R₃ bedeutet, wobei R₃ ein Wasserstoffatom« einen C₁^rAIlCyI- oder Alkylphenylrest bedeutet; A eine Methylen- oder Trimethylenbrückengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Trifluormethyl-Gruppen, C^-Alkyl-, Cycloalkyl- oder Alkylphenylresten und/oder Phenyl- oder substituierten Phenylgruppen substituiert sein können; und 6 einen der nachstehenden Reste bedeutet:

CO₂Z

oder H₂N-CX-COOZ

in denen Z ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylamino-, Alkylphenylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet; und X einen Alkyl-, Alkylphenylrest oder eineTrifluormethylgruppe bedeutet; einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, pharmazeutisch verträglichen ßasenadditionssalzen und deren optischen Isomeren, geometrischen Isomeren und Tautomeren; mit den nachstehenden Maßgaben: a) daß die L-lsomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, wenn R, R₁ und R2 ein Wasserstoffatom bedeuten, A eine unsubstituierte Methylengruppe bedeutet und B den Rest H₂N-CX-COOZ bedeutet, in dem Z und X ein Wasserstoffatom bedeuten; b) daß mindestens einer der Reste R, Ri und R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet; c) daß, wenn B entweder ein Piperazinderivat oder eine α-substituierte Aminosäure bedeutet, mindestens einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet, und d) daß, wenn B ein Oxazoloncerivat bedeutet, R ein Wasserstoffatom ist.

2. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Methylengruppe ist

3. Verbindungen nach Anspruch 1, wobei A eine Trimethylengruppe ist

4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R ein Wasserstofratom oder einen C₁^- Alkylrest bedeutet.

5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei Ri ein Wasserstoffatom oder einen C₁^- Alkylrest bedeutet.

6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei B einen H₂N-CX-COOZ-ReSt bedeutet.

7. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei B einen Rest

bedeutet.
8. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei B die Gruppe

bedeutet.
9. Verbindungen nach eihem der Ansprüche 1 bis 7, wobei Z ein Wasserstoffatom ist.

10. Verbindungen nach einem der Ansprüche 2oder4bis9, wobei die Methylengruppe mit einem C₁^₄-Al ky I rest substituiert ist.

11. Verfahren zurHerstellung von Verbindungen der allgemeinen Formeln I und la

O O

" ii

HO-P-OR HO-P-OR

I I

CRiR₂ CRiR₂

C=O C=M

A A

i I

B B

Formel I Formel Ia

in denen R ein Wasserstoffatom, einen C₁^j-Al ky I rest oder eine Trifluormethyl-Grupe bedeutet; R₁ und R₂ jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Ci_4-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylphenylrest, eine Trifluormethyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten; M einen Rest N-O-R3 oder N-NH-R₃-R bedeutet, wobei R₃ ein Wasserstoffatom, einen C₁^₄-Al kyl- oder Alkylphenylrest bedeutet; A eine Methylen- oderTrimethylenbrückengruppe bedeutet, die gegebenenfalls mit bis zu 2 Trifluormethyl-Gruppen, C-i^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkylphenylresten und/oder Phenyl- oder substituierten Phenylgruppen substituiert sein können; und B einer der Reste der nachstehenden Formeln ist:

CO₂Z , j I H₂N-CH-COOZ

oi€r H₂N-CX-COOZ

in denen Z ein Wasserstoffatom, einen C^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylamino-, Alkylphenylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet; und X einen Alkyl-, Alkylphenylrest oder eine Trifluormethylgruppe bedeutet; einschließlich ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen, pharmazeutisch verträglichen Basenadditionssalzen, Tautomeren, optischen Isomeren und geometrischen Isomeren; mit den nachstehenden Maßgaben: a) daß die L-Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I ausgenommen sind, wenn R, R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom bedeuten, A eine unsubstituierte Methylengruppe bedeutet und B einen Rest H₂N-CH-COOZ bedeutet, in dem Z ein Wasserstoffatom ist; b) daß mindestens einer der Reste R, R₁ und R2 ein Wasserstoffatom bedeutet; c) daß, wenn B entweder ein Piperazinderivat oder eine α-substituierte Aminosäure bedeutet, mindestens einer der Reste R₁ und R₂ ein Wasserstoffatom bedeutet; und d) wenn B einen Oxazolonrest bedeutet, R ein Wasserstoffatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß

A) Schutzgruppen in an sich bekannter Weise von Verbindungen der allgemeinen Formel VII |

abgespalten werden,

YO-PO-OY

RlCR₂

CO

(VII)

wobei R₁, R₂ und A die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, Y einen C₁_₄-Alkylrest bedeutet und Pg eine Benzylcarbamatschutzgruppe bedeutet, wobei die Verbindungen der allgemeinen || Formel I hergestellt werden, in der B einen der Reste der nachstehenden Formeln

H2N-CH-COOZ

bedeutet, R₁, R₂ und A die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, und R und Z jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und daß diese Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verestert werden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei Z einen C₁^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylamino-, Alkylphenylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeuten und R, R₁, R₂, A und B die vorstehenden Bedeutungen aufweisen; oder
B) Verbindungen der allgemeinen Formel X in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden

YO-PO-OE 1

R₁C Il C-OY

(X)

, COOY

wobei R₁ und A die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, jedes Y unabhängig voneinander einen C^-Alkylrest bedeutet und E einen C₁^-Alkylrest oder eine CF₃-Gruppe bedeutet, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der B den Rest der Formel ·— ι

CO₂Z

bedeutet, R, Ri und A die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und R₂ und Z jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und daß diese Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannter Weise verestert werden zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, wobei Z einen C₁^₄-AIkVl-, Cycloalkyl-, Trialkylamino-, Alkylphenylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet und R, R₁, R₂, A und B die vorstehenden Bedeutungen aufweisen; oder
Verbindungen der allgemeinen Formel XII in an sich bekannterWeise hydrolysiert werden,

YO-PO-OE

CH₃O

(XII)

OCH₃

CH₃

wobei R₁, A und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen, jedes Y unabhängig voneinander einen C^-Alkylrest bedeuten und E einen C₁^-Alkylrest oder eine -CF₃-GrUpPe bedeutet, wobei die Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt werden, in der B den Rest der Formel

H₂N-CX-COOZ

bedeutet, R, R₁, A und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen und R₂ und Z jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und daß diese Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls in an sich bekannterWeise verestert werden zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel I, wobei Z einen C^-Alkyl-, Cycloalkyl-, Trialkylamino-, Alkylphenylrest, eine Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, und R, R₁, R₂, A, B und X die vorstehenden Bedeutungen aufweisen; oder

D) Verbindungen der allgemeinen Formel XIV in an sich bekannter Weise hydrolysiert werden HO-PO-OR

RlC

Ii

C-OY
ι Formel XIV